KR20170016822A - 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 - Google Patents
소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170016822A KR20170016822A KR1020167030960A KR20167030960A KR20170016822A KR 20170016822 A KR20170016822 A KR 20170016822A KR 1020167030960 A KR1020167030960 A KR 1020167030960A KR 20167030960 A KR20167030960 A KR 20167030960A KR 20170016822 A KR20170016822 A KR 20170016822A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydrophobic
- polymer
- group
- drug
- rti
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 73
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 title description 29
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 22
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 claims description 6
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 13
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 5
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- LEQLJLMGZRVDSC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1O LEQLJLMGZRVDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1C QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- UBAYZMJYXBTDBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1O UBAYZMJYXBTDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QROVRJYBLXNIFV-UHFFFAOYSA-N OCC1=CC=C(COC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound OCC1=CC=C(COC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1 QROVRJYBLXNIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- -1 elodipine Chemical compound 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- JBFYFLXEJFQWMU-WDSKDSINSA-N gamma-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O JBFYFLXEJFQWMU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-oxazol-3-ide Chemical class O1N=[C-]C=C1 GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SXUZNSFKXOCLQF-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(C1=C(N=CC=C1)OCC1=CC=C(C=C1)CO)=O)CC Chemical compound C(C)N(C(C1=C(N=CC=C1)OCC1=CC=C(C=C1)CO)=O)CC SXUZNSFKXOCLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZPCAJXKPAUBR-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(COc2ncccc2C(NCC)=O)cc1 Chemical compound CCc1ccc(COc2ncccc2C(NCC)=O)cc1 QMZPCAJXKPAUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGALXJIOJZXBBP-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CCl)C=C1 OGALXJIOJZXBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A61K47/48315—
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A61K47/488—
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 폴리머의 골격은 음이온성 폴리머이고, 소수성 부분은 상기 폴리머 골격에 공유적으로 결합된 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트, 상기 폴리머 컨쥬게이트로부터 형성된 마이셀, 상기 마이셀을 포함하는 조성물, 이를 사용하여 질환 또는 상태의 치료방법에 관한 것이다.
Description
여기에 개시된 조성물 및 방법은 유기 화학, 의약 화학, 생화학 및 분자 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 약물 봉입된 폴리머 하이드로트로프를 제조하기 위한 폴리머 컨쥬게이트, 상기 약물을 세포로 전달하기 위한 조성물 및 방법 및 암과 같은 질환 및 장애의 치료 및 경감을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
폴리머 마이셀은 항암제의 많은 부분과 같이 다양한 난용성 약물의 가용화 및 상기 약물을 표적 부위에 전달하기 위한 약물 전달 시스템(DDSs)으로 널리 사용되는 것 중 하나이다. 일반적으로, 수용성 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 불용성 폴리머로 구성된 블럭 공중합체는 친수성 외부 쉘 및 소수성 내부 코어를 제공하는 폴리머 마이셀을 형성하기 위하여 사용된다. 난용성 약물은 공중합체의 소수성 부분과 소수성 상호작용을 통해 후자에 봉입되어 소수성 외부 쉘 내에 유지된다. PEG계 공중합체 마이셀에 대해서, PEG-블럭-폴리(알파, 베타-아스파르트산) 및 PEG-블럭-폴리(L-라이신)과 같은 PEG계 블럭 공중합체의 폴리(아미노산) 복합체는 DDS를 위한 현저한 기능성 물질로서 보고되었다.
최근 하이드로트로픽 화합물은 소수성 약물의 용해도의 향상을 위한 유용한 화합물로서 주목 받고 있다. 종래 약 60개의 상용화적으로 이용가능한 하이드로트로프에 대하여 스크리닝으로부터 투여량의 파클리탁셀의 용해도를 향상시키기 위한 최선으로서 디에틸니코틴아마이드가 보고되었다((Kinam et al., Pharmaceutical Research, Vol. 20, 2003, 1022-1030). 이러한 보고 이후, 동일 저자는 파클리탁셀을 봉입할 수 있는 디에틸니토킨아마이드(DENA) 및 디메틸벤즈아마이드(DMBA) 부분을 가지는 PEG계 블럭 공중합체를 더 보고하였다(Kinam et al., Journal of Controlled Release, Vol. 152, 2011, 13-20). 또한, DENA는 파클리탁셀의 우수한 하이드로트로픽 시약이고 폴리(락틴-코-글리콜산)(PLGA) 매트릭스에서 파클리탁셀의 발현 관점이 향상된 것이 보고되었다(Baek et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 15, No. 4, pp. 527-542 (2004)).
Kinam et al., Pharmaceutical Research, Vol. 20, 2003, 1022-1030
Kinam et al., Journal of Controlled Release, Vol. 152, 2011, 13-20
Baek et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 15, No. 4, pp. 527-542 (2004)
본 발명의 목적은 폴리머의 골격은 음이온성 폴리머이고, 소수성 부분은 상기 폴리머 골격에 공유적으로 결합된 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트를 제공한다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예는 하기 화학식(I) 및 선택적으로 하기 화학식(II)로 나타내는 모노머 단위로 이루어진다.
[화학식 (I)]
[화학식 (II)]
(여기서,
M은 독립적으로 소수성 부분 또는 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, 상기 소수성 부분은 전체 M의 양의 20-50 몰%을 차지하고, 상기 양이온은 독립적으로 수소, 암모늄 또는 알칼리 금속으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예는 하기 화학식(III)으로 나타내어진다.
[화학식 (III)]
(여기서,
m 및 n은 정수이고, 이때, m은 0 또는 m:n의 비가 1:9 내지 5:5이다).
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예는 소수성 부분은 하기 화학식(IV)으로 나타내어진다.
[화학식 (IV)]
(여기서,
a 및 b는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
Ar은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 독립적으로 O, S, SO, SO2, NR 및 CR2으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이고;
As는 할라이드, OR, NR2, COOR, CONR2 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고; 및
R은 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예에서, As는 CONR2의 1개의 치환기이다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예에서, R은 에틸 또는 메틸이다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예에서, a 및 b는 모두 1이다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예에서, Ar은 아릴이다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 일실시예에서, Z는 O이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 폴리머 컨쥬게이트로 형성된 폴리머 마이셀을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴리머 컨쥬게이트를 포함하는 담체(carrier) 및 상기 담체와 동작적으로(operatively) 관련된 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 폴리머 컨쥬게이트를 포함하는 담체 및 상기 담체와 동작적으로(operatively) 관련된 소수성 약물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 치료 조성물의 일실시예에서, 소수성 약물은 항암 약물이다.
본 발명의 치료 조성물의 일실시예에서, 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 타네스피마이신(tanespimycin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 니페디핀(nifedipine), 프로게스테론(progesterone) 및 프로부콜(probucol)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 조성물의 일실시예에서, 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 타네스피마이신(tanespimycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 조성물의 일실시예에서, 상기 폴리머 컨쥬게이트는 폴리머 마이셀을 형성하고, 소수성 치료 약물은 상기 폴리머 마이셀 내에 봉입되어 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 질환 또는 상태의 치료를 위하여, 상기 치료 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것에 의해 질환 또는 상태의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 일실시예에서, 상기 질환 또는 상태는 암(cancer), 전염병(infectious diseases), 고혈압(hypertension), 협심증(angina), 부인과 질환(gynecological diseases) 및 고지혈증(hyperlipidemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 일실시예에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
[도 1] 도 1은 폐암(위) 및 췌장암(아래)에 관한 종양 성장 곡선을 나타낸 것이다. TX-PGGA Hydrotrope-III (Nitto X)는 투여량 의존적으로 종양 성장을 억제할 수 있는 것이 입증되었다.
[도 2] 도 2는 폐암 모델에서 파클리탁셀 (ABRAXANE(R))의 통상적인 제형과 TX-PGGA Hydrotrope-III의 유효성(위) 및 21일째 종양의 무게(아래)를 비교하여 나타낸 것이다.
[도 3] 도 3은 동물 베어링 NCI-H460 이종 이식에서 아브락산(ABRAXANE(R))에 대한 PTX-PGGA - Hydrotrope III의 종양 PK 프로파일을 나타낸 것이다.
[도 4] 도 4는 PD 바이오 마커로 사용된 아세틸레이트화된 튜불린의 동물 베어링 NCI-H460 이종 이식에서 PTX-PGGA - Hydrotrope III PK / PD 상관 관계를 나타낸 것이다. Ki67의 발현은 종양 조직에서 Ki67의 IHC 염색(아래 오른쪽) 및 이에 해당하는 정량화 데이터 곡선(아래 왼쪽), 상기 PD 데이터를 확인하는 세컨드 바이오 마커로 사용하였다.
[도 5] 도 5는 PTX-PGGA - Hydrotrope III 독성 평가의 결과를 나타낸 것이다.
[도 6] 도 6은 본 발명의 약물 봉입 폴리머 마이셀을 형성하는 개략적인 도면이다.
[도 2] 도 2는 폐암 모델에서 파클리탁셀 (ABRAXANE(R))의 통상적인 제형과 TX-PGGA Hydrotrope-III의 유효성(위) 및 21일째 종양의 무게(아래)를 비교하여 나타낸 것이다.
[도 3] 도 3은 동물 베어링 NCI-H460 이종 이식에서 아브락산(ABRAXANE(R))에 대한 PTX-PGGA - Hydrotrope III의 종양 PK 프로파일을 나타낸 것이다.
[도 4] 도 4는 PD 바이오 마커로 사용된 아세틸레이트화된 튜불린의 동물 베어링 NCI-H460 이종 이식에서 PTX-PGGA - Hydrotrope III PK / PD 상관 관계를 나타낸 것이다. Ki67의 발현은 종양 조직에서 Ki67의 IHC 염색(아래 오른쪽) 및 이에 해당하는 정량화 데이터 곡선(아래 왼쪽), 상기 PD 데이터를 확인하는 세컨드 바이오 마커로 사용하였다.
[도 5] 도 5는 PTX-PGGA - Hydrotrope III 독성 평가의 결과를 나타낸 것이다.
[도 6] 도 6은 본 발명의 약물 봉입 폴리머 마이셀을 형성하는 개략적인 도면이다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 알 수 있는 의미를 가진다. 여기에서 참조된 모든 특허, 응용, 출판물 및 기타 간행물은 그의 전체가 참조로 인용된다. 용어에 대한 정의의 복수가 존재하는 경우, 별도로 명시하지 않는다.
폴리머
컨쥬게이트
(Polymer conjugate)
본 발명의 하나의 목적은 폴리머의 골격은 음이온성 폴리머이고, 소수성 부분은 상기 폴리머 골격에 공유적으로 결합된 폴리머 컨쥬게이트를 제공한다. 본 발명의 폴리머 컨쥬게이트는 예를 들면, 폴리-(L-감마-글루타밀글루타민) (PGGA, WO 2007/067417, WO2010/014117 및 Sang Van et al., Int J Nanomedicine. 2010; 5: 825-837, 참조로서 이의 전체가 여기에 병합된다)와 같은 음이온, 친수성 잔기를 갖춘 폴리머 골격과 예를 들면, 디에틸니코틴아마이드 (DENA) 및 디메틸벤즈아마이드(DMBA)의 소수성 부분을 포함할 수 있다. 후자는 잔기의 부분으로서 골격에 공유적으로 결합된다. 수성 매체에서 상기 골격에 부착된 소수성 부분과 소수성 화합물의 강한 상호작용에 기초하여, 전자는 통상적인 빠른 혼합 방법을 사용하여 물에 용해되는 폴리머 마이셀을 제조하는 폴리머 컨쥬게이트에 의해 쉽게 캡슐화될 수 있다. 폴리머 컨쥬게이트의 골격이 음이온, 예를 들면, 음적 전하일 경우, 본 발명의 폴리머 컨쥬게이트로부터 제조된 폴리머 마이셀은 주로 음적 전하인 혈장 단백질 또는 세포막과 관련되지 않아야 한다. 이는 이들의 유동성 향상 뿐만 아니라 종양 부위에 전달하기 위한 혈장 순환 시간을 연장시킨다. 게다가, 소수성 약물과 본 발명의 폴리머 마이셀의 상호작용은 낮은 임계적 마이셀 농도(CMC)를 가지는 형성을 미루어 봤을 때, 전형적인 PEG 코폴리머계 폴리머 마이셀 보다 낮다. 이는 본 발명의 폴리머 마이셀에 봉입된 약물이 상대적으로 약물 로딩 및 종양 부위에 치료 효과의 향상이 발현되기 용이한 것을 의미한다.
상기 언급한 바와 같이, PEG계 공중합체는 폴리머 마이셀 컨쥬게이트로 예전부터 통상적으로 사용되었다. PEG계 공중합체의 문제점은 생분해성이 아니다. 따라서, 본 발명의 바람직한 일실시예로, 상기 폴리머 컨쥬게이트는 생분해성이다. 본 발명의 폴리머 컨쥬게이트를 제조하는데 사용되는 생분해성 폴리머는 이에 제한되는 것은 아니나, 소수성 화합물과 폴리머 컨쥬게이트 사이의 상호작용에 악영향을 주지 않는 것이다. 상기 생분해성 폴리머로는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 폴리-(L-감마-글루타밀글루타민) (PGGA), 폴리-L-글루탐산(PGA), 폴리-(감마-L-아스파틸글루타민) (PGAA), 폴리-(락틴산-코-글리콜산) (PLGA) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일실시예로 하기 화학식 (I) 및 선택적으로 화학식 (II)를 반복적으로 하는 모노머 단위로 구성된 폴리머 컨쥬게이트를 제공한다:
[화학식 (I)]
[화학식 (II)]
(여기서,
M은 독립적으로 소수성 부분 또는 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, 상기 소수성 부분은 전체 M의 양의 20-50 몰%을 차지하고, 상기 양이온은 독립적으로 수소, 암모늄 또는 알칼리 금속으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
여기에서 사용되는 "아릴(aryl)"은 비편재화된 파이-전자 시스템을 가지는 카보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 아로마틱 고리 시스템을 의미한다. 아릴기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 여기에서 사용되는 " 헤테로아릴(heteroaryl)"은 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지 않는 탄소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 아로마틱 고리 시스템(비편재화된 파이 전자 시스템을 가지는 고리 시스템)을 의미한다.
여기에서 사용되는 "알킬(alkyl)"은 포화(이중 또는 삼중결합이 아닌) 탄화수소기의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 사슬을 의미한다. "C1- 4알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4의 탄소 원소를 나타낸다. 예를 들어, 상기 알킬 체인은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert 부틸 및 기타를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 여기에서 사용되는 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 사슬을 포함하는 알킬기를 의미한다. 여기에서 사용되는 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 사슬을 포함하는 알킬기를 의미한다.
여기에서 사용되는 "소수성 부분(hydrophobic moiety)"은 폴리머 잔기에 결합되어 다른 소수성 부분 또는 소수성 약물과 상호작용하는 부분을 의미한다. 해당 분야에 잘 알려진 소수성 부분은 폴리머 컨쥬게이트의 특성에 영향을 미치지 않는 수준으로 사용될 수 있다. 일실시예로, 소수성 부분은 DENA 및 DMBA으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
여기에서 사용되는 "양이온(cation)"은 음이온성의 기, 예를 들면, 폴리머 골격의 잔기 상의 카르복실기의 카운터 이온을 의미한다. 양이온의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 수소, 암모늄, 알칼리 메탈 및 알칼리 토금속을 포함할 수 있다. 일실시예로 양이온은 소듐(sodium)이다.
상기 폴리머 골격의 중량(molecular weight)은 다양할 수 있다. 일실시예로, 상기 폴리머 골격의 중량의 범위는 약 15 kDa 내지 80 kDa일 수 있다.
본 발명의 일실시예는 하기 화학식(III)으로 나타내는 폴리머를 제공한다:
[화학식 (III)]
(여기서,
m 및 n은 정수이고, 이때, m은 0 또는 m:n의 비가 1:9 내지 5:5이다).
본 발명의 일실시예는 하기 화학식(VI)으로 나타내는 폴리머를 제공한다:
[화학식 (IV)]
(여기서,
a 및 b는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 모두 1이고;
Ar은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 아릴이고;
Z는 독립적으로 O, S, SO, SO2, NR, CR2이고, 바람직하게는 O이고;
Y는 CH 또는 N이고;
As는 할라이드, OR, NR2, COOR, CONR2 또는 CN이고, 바람직하게는 CONR2 이고; 및
R은 독립적으로 상기 정의된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다).
바람직한 일실시예로, 상기 소수성 부분은 독립적으로 하기로부터 선택된다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트는 응집(aggregate)할 수 있고, 폴리머 마이셀을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 여기에 기재된 폴리머 컨쥬게이트에 의해 형성되는 폴리머 마이셀을 포함한다.
본 발명의 폴리머 컨쥬게이트는, 폴리머 골격 카르복실릭 잔류물을 가지는 소수성 부분의 탈수소 축합(dehydrated condensation)과 같은 통상적인 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 폴리머 컨쥬게이트의 제조 방법의 한정 없는 예시는 하술한다.
여기에 개시된 폴리머 컨쥬게이트는 화합물, 특히 소수성 화합물(예를 들면, 소수성 약물)을 체내로 수송하는 담체(carrier)로 사용될 수 있다. 여기에 개시된 폴리머 컨쥬게이트는 체내의 종양 부위에 캡슐화된 화합물을 수송하는데 사용할 수 있는 나노입자를 띠는 담체로서 폴리머 마이셀을 형성할 수 있다.
조성물(Composition)
본 발명의 다른 목적은 상술한 폴리머 컨쥬게이트 담체 및 소수성 코어를 형성하는 폴리머 컨쥬게이트의 소수성 부분과 동작적으로 관련된 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일실시예로, 상기 소수성 화합물은 치료 약물(therapeutic drug,), 표지 화합물(labeling compound) 등일 수 있다. 일실시예로, 상기 조성물은 상기의 폴리머 컨쥬게이트 담체 및 상기 담체와 동작적으로 관련된 소수성 약물 포함하는 치료 조성물이다.
여기에서 사용된 "담체(carrier)"의 용어는 폴리머 담체 또는 마이셀 담체를 포함하는 물질의 다양한 유형의 의미로 사용될 수 있다. 담체는 하나 이상의 화합물, 예를 들면 치료 약물 및/또는 타겟팅 시약(targeting agent)과 동작적으로 관련될 수 있다. 본 명세서에서, "동작적으로 관련된(operatively associated)"은 담체와 시약(agent) 간의 전자적 상호작용을 의미한다. 이러한 상호작용은 이에 한정되지 않으나 공유 결합(covalent bond), 극성 공유 결합(polar covalent bond), 이온 결합, 정전기적 관련(electrostatic association), 코디네이트 공유 결합(coordinate covalent bond), 아로마틱 결합, 수소 결합, 다이폴(dipole), 또는 반데르 발스 상호작용 등을 포함하는 화학적 결합의 형성일 수 있다. 해당 분야의 통상의 기술자는 이러한 상호작용의 상대적인 강도가 다양할 수 있다는 것으로 이해된다.
"치료적(therapeutic)" 용어는 질병 또는 상태의 어느 정도의 예기치 않은 신호(undesired sign) 또는 증상의 완화(alleviation), 예방(alleviation), 억제(inhibition)를 의미한다.
예기치 않은 신호는 대상자의 좋지 않은 느낌 또는 외모가 나빠지는 것을 포함할 수 있다. 이 용어는 질병 또는 상태의 전체의 치유 또는 정지를 반드시 나타내는 것은 아니다. "치료 약물(therapeutic drug)"은 포유 동물에게 투여하는 치료학적으로 유효한 양의 화합물로 포유 동물에게 치료학적 장점을 제공한다. 일실시예에서, 치료 시약(therapeutic agent )은 소수성 약물일 수 있다. 통상의 기술자는 "치료 약물(therapeutic drug)"이 정식 승인을 받은 약물로 한정되지 않음을 이해할 수 있다. "치료 약물(therapeutic drug)"은 적어도 하나의 담체 및/또는 다른 시약과 동작적으로 관련될 수 있다.
바람직한 일실시예로서, 여기에 기재된 본 발명의 폴리머 하이드로트로프(hydrotrope)는 변형된 PGGA계 마이셀을 포함한다. PGGA는 폴리머 약물 컨쥬게이트 뿐만 아니라 폴리머 마이셀 제형을 제조하기 위한 높은 수용성, 생체 적합성, 생분해성, 비면역원성(non-immunogenic), 비용혈성(non-hemolytic) 및 다목적성을 제공한다. 상기 PGGA계 폴리머 마이셀은 하기와 같은 장점을 가진다: i) 높은 약물 적재성; ii) 인공의 비-생분해성 PEG 또는 기타 높은 독성의 가용화 첨가제의 사용의 제거; iii) 향상된 종양 축적; iv) 전신 독성 감소; 및 v) 치료 효과 향상.
담체는 폴리머 마이셀 내에서 캡슐화된 소수성 화합물과 다른 어떠한 화합물 관련될 수 있다. 상기 캡슐화된 소수성 화합물과 다른 어떠한 화합물의 예로는 이에 한정되지 않으나, 표지(label), 표적 시약 및 추가적인 치료 약물을 포함할 수 있다. 상기 추가적인 치료 약물은 소수성 일수도 있고 아닐 수도 있다. 표적 시약의 한정되지 않는 예로는 Xu et al., Adv Drug Deliv Rev. 2013; 65(1):121-38; Yu et al., Mol Membr Biol. 2010; 27(7):286-98 and Kamaly et al., Chem Soc Rev. 2012; 41(7):2971-3010 등으로부터 알 수 있다.
여기에서 다른 일실시예로, 상기 치료 약물은 한정되지 않으나 소수성이다. 치료 약물의 예로는 이에 한정되지 않으나, 탁산(taxane)의 페밀리, 거대고리 폴리케타이드 및 리소시닐릭 이속사졸 아마이드를 포함할 수 있다. 일실시예로서, 상기 치료 약물은 이에 한정되지 않으나, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 타네스피마이신(tanespimycin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 니페디핀(nifedipine), 프로게스테론(progesterone), 프로부콜(probucol), 클로피브레이트(clofibrate), 코엔자임 Q10(coenzyme Q10), 글리벤클아미드(glibenclamide),펠로디핀(elodipine), 펠노피브레이트(fenofibrate), 이트라코나졸(itraconazole), 안트라센(anthracene) 및 디하이드로안트라센(dihydroanthracene)을 포함할 수 있다. 일실시예로, 상기 치료 약물은 항암 약물(anticancer drug)일 수 있다. 상기 항암 약물의 예로는 이에 한정되지 않으나, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 타네스피마이신을 포함할 수 있다. 다른 실시예로서, 상기 치료 약물은 항생제, 호르몬, 및 기타일 수 있다.
일실시예로서, 본 발명의 조성물은 질병의 치료에 사용되는 조성물, 다른 말로 약학적 조성물이고, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 폴리머 컨쥬게이트 및 본 발명의 소수성 약물을 포함한다. 바람직한 일실시예로, 상기 질병은 이에 한정되지 않으나, 암, 감염성 질환, 고혈압, 협심증, 부인과 질환, 내분비계 질환 및 고지혈증을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 자체로 인간 환자에게 투여될 수 있거나 병행 요법과 같이 다른 활성 성분 또는 알맞은 약학적 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 상기 즉각적 적용의 상기 화합물의 제형 및 투여의 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.에서 알 수 있다.
투여의 적절한 경로는 예를 들면, 경구, 직장, 점막, 국소 또는 장 투여; 척추 강내, 직접 심실 내, 복강 내, 비강 내, 또는 안구 내 주입 뿐만 아니라 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 를 포함하는 직접 전달일 수 있다. 상기 조성물은 또한 예상되는 속도로 장기간 및/또는 시간적, 간격적 투여를 위하여 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피전달(전기수송을 포함) 패치 등을 포함하는 지속되는 또는 방출되는 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적 제조를 통하여 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제 및 보조제를 포함하는 약학적 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 통상의 기술자에게 잘 알려진 기술, 약학적 담체 및 부형제는 당해 기술 분야에서 이해되는 공지 기술을 적절히 사용할 수 있다; 예를 들면, 레밍톤의 제약 화학.
투여에 적절한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함되는 조성물을 포함한다. 여기에 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 투여 경로, 처리됨 및 고려되는 특정한 동물의 신체적 특성을 포함하는 동물의 유형에 의존되는 투여량이 요구된다. 의학 분야의 통상의 기술자는 인식하는 것처럼, 상기 투여량은 요구되는 효과를 달성하도록 맞출 수 있으나, 몸무게, 식이, 병행되는 약제 및 기타 요소에 의존된다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선 또는 치료되는 대상자의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 결정은 특히, 여기에서 개시된 상세한 내용에 비추어 통상의 기술자의 능력 내에 충분하다.
당업자에게 용이하고 명백한 것과 같이, 투여되는 생체 내 유용성 및 투여의 특정 모드는 대상의 나이, 몸무게, 치료되는 포유 동물의 종류, 공급되는 특정 화합물에 다양하게 의존된다. 요구되는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량의 수준, 효과적인 투여량 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 용량 수준에서 요구되는 효과가 달성될 때까지 증가되는 용량 수준으로 개시된다. 대안적으로, 허용되는 시험관 내 연구는 설립된 약리학적 방법을 사용하여 본 방법에 의해 확인된 조성물의 사용할 수 있는 용량 및 투여 경로가 설립되도록 사용될 수 있다.
정확한 제형, 투여 경로 및 약학적 조성물에 대한 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별적 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들면 Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 그 전체가 참조로 인용되고, 특히 Ch. 1, p. 1 참고). 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자 체중의 0.5 내지 1000 mg/kg 이다. 상기 용량은 환자의 필요에 따라 단일의 하나 및 하루 이상의 과정에서 둘 이상 주어지는 시리즈 일 수 있다. 적어도 어떤 조건이 설정된 화합물의 인간 투여량의 경우에, 상기 투여량은 설정된 인간 투여량의 동일하거나 또는 약 0.1% 내지 약 500%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 250% 일 수 있다. 인간 투여량이 설정되지 않은 경우, 새로 발견된 약학적 조성물의 경우, 적절한 인간 투여량으로 ED50 또는 ID50 값, 또는 생체 내 또는 시험관 내 연구로부터 파생되는 적절한 값에 의해 추론할 수 있다.
비록 정확한 투여량은 약물에 의한 약물에 기초(drug-by-drug basis)에 의해 결정된다고 하더라도, 대부분의 경우에, 투여에 관한 어떤 일반화를 할 수 있다. 성인 인간 환자의 일일 투여량은, 예를 들면, 각각의 활성 성분의 약 0.1 mg 내지2000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 5 내지 200 mg의 경구 투여량이다. 다른 일실시예에서, 활성 성분의 정맥 내, 피하 또는 근육 내의 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 예를 들면 약 1 내지 약 40 mg이 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우에는, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 일실시예에서, 상기 조성물은 하루 당 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로 상기 조성물은 바람직하게 각 활성 성분이 하루 약 1000 mg 의 투여량으로 지속적인 정맥 투입에 의해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적이고 적극적으로 치료하기 위하여, 특정 상황에서 여기에 기재된 화합물의 양이 초과 또는 훨씬 초과된 양으로 투여가 필요할 수 있다. 일실시예에서, 상기 화합물은 지속적인 치료기간 예를 들면, 일주일 이상, 또는 수개월 또는는 수년 동안 투여될 수 있다.
방법(Method)
본 발명은 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 치료용 조성물의 투여하여 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 치료되는 질환은 한정되지 않으나, 치료 약물은 소수성이고, 상기 약물은 질환의 상태를 향상시킬 수 있음을 제공한다. 상기 질환의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 암, 감염성 질환, 고혈압, 협심증, 부인과 질환, 내분비계 질환을 포함한다. 일실시예로 상기 질환은 암이다.
본 발명의 목적은 상술한 치료 조성물을 투여하는 형태를 포함한다. 따라서, 여기에 개시된 투여 경로, 투여 형태, 대상의 양 및 기타에 대한 예와 같은 모든 예시는 여기에 개시된 질환의 치료 방법에 적용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 기재된 일실시형태를 더욱 구체적으로 설명하기 위한 목적일 뿐 이에 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
폴리머
하이드로트로프의
합성
실시예
1:
pGG
-
DENA
폴리머
하이드로트로프
N,N-디에틸-2-하이드록시니코틴아마이드(2)
2-하이드록시니코틴산(1, 20 g, 143.8 mmol)과 1,1'-카르보닐이미다졸(CDI, 25.6 g, 158.2 mmol)을 900 mL의 무수 THF 에서 70℃로 반응시켰다. 24시간 후, 400 mL의 THF를 상기 반응 용액에 넣고 30 mL의 디에틸아민 (DEA, 299.0 mmol)을 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가적으로 18시간 70℃로 더 가열하였다. 50 mL THF에서 반복적인 재결정으로 흰색 결정의 N,N-디에틸-2-하이드록시니코틴아마이드(2)를 얻었다(25.2 g, 90% 수율).
LC-MS m/z =195.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 1.00 (t, 3H, J=6.96 Hz), 1.08 (t, 3H, J=6.96 Hz), 3.12 (q, 2H, J=6.96 Hz), 3.35 (q, 2H, J=6.96 Hz), 6.21 (t, 1H, J=6.60 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 1H)
N,N-다이에틸-2-((4-(하이드록시메틸)벤질)옥시)니코틴아마이드 (4)
N,N-다이에틸-2-하이드록시니코틴아마이드 (2) (5g, 25.7 mmol), K2CO3 (7.12g, 51.5 mmol)의 150 mL 무수 아세톤 용액에 (4-(클로로메틸)페닐)메탄올(3)을 60oC에서 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 존재 하에 20시간 교반하였다. 상기 미정제 반응 혼합물을 필터하고, 실리카겔의 1:1/THF:Hex 을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정성의 흰색 고체인 7.31g의 N,N-다이에틸-2-((4-(하이드록시메틸)벤질)옥시)니코틴아마이드 (4)를 얻었다(90.3% 수율).
LC-MS m/z = 315.4 [M+H]+, 1H NMR (400 Hz, CDCl3) delta 1.09 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 2.29 (bs, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.64 (d, 2H, J=5.48 Hz), 5.10 (bs, 2H), 6.17 (t, 1H, J=6.96 Hz), 7.28 (m, 6H).
pGG-40mol% DENA-Na
250 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 100 mL의 무수 DMF 용액에 5.0 g의 PGGA를 넣고, 상기 혼합물을 투명한 용액이 되도록 모든 고체 물질이 녹을때까지 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5.57 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보이미드(EDC) 및 1.18 g의 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 순차적으로 넣었다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 4.87 g의 4 를 한 번에 넣고, 상기 반응 용액을 28시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 600 mL의 0.2 N HCl 용액에 붓고 마그네틱 교반기로 교반하였다. 10분 동안 교반한 후, 흰색 잔류물을 원심분리하였다. 상기 미정제물을 0.2 N HCl 및 MilliQ으로 순차적으로 세척하고, 500 mL의 0.3N NaHCO3 용액에 녹이고, 투명한 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 상기 용액을 필터하고, 여과물을 삼투 용액 전도도가 0.05 mS/cm이 될 때까지 TFF 시스템(3 kDa, mPES 컬럼)으로 정제하였다. 상기 투과물은 동결 건조하여 10.5 g의 pGG-40mol%DENA-Na 컨쥬게이트를 얻었다(94% 수율).
GPC-MALS: 83.2 kDa, PDI: 1.558, UV loading: 38%, Zave: 24 nm.
또한, 다른 pGG-DENA-Na 컨쥬게이트는 4의 다른 정량으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
2:
pGG
-
DMBA
폴리머
하이드로트로프
2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아마이드(6)
2-하이드록시벤조산(7, 20 g, 144.8 mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 23 g, 159.3 mmol)을 900 mL의 무수 THF에서 70oC으로 반응시켰다. 20시간 후, 145 mL의 디메틸아민(DMA, 2.0M의 THF 용액, 290 mmol) 을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 70oC으로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 0.2N HCl (2x800 mL) 및 브라인 (500 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조하고 필터한 후 미정제 고체로 농축하였다. EtOAc/헥산을 사용하여 재결정하여 흰색 결정의 2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아마이드(6)을 얻었다(20g, 84% 수율).
LC-MS m/z =166.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) delta 3.13 (s, 6H), 6.82 (t, 1H, J=5.56 Hz), 6.98 (d, 1H, J=5.56 Hz), 7.29 (m, 2H).
2-((4-(하이드록시메틸)벤질)옥시)-N,N-디메틸벤즈아마이드(7)
2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아마이드(6) (5g, 30.3 mmol) 및 K2CO3 (8.37 g, 60.5 mmol)의 100 mL 무수 아세톤 용액에 (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (3) (7.11 g, 45.4 mmol)을 60oC에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 존재 하에 20 시간 동안 65oC에서 교반하였다. 상기 미정제 반응 혼합물을 필터하고, 필터물을 실리카겔 상에서 1:1/EtOAc:Hex를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정 고체의 2-((4-(하이드록시메틸)벤질)옥시)-N,N-디메틸벤즈아마이드(7) 를 얻었다(92% 수율).
LC-MS m/z = 286.3 [M+H]+, 1H NMR (400 Hz, CDCl3) delta 2.37 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.078 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.30 (m, 6H).
pGG-30 mol% DMBA-Na
250 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 100 mL의 무수 DMF 용액에 5.0 g의 PGGA를 넣고, 상기 혼합물을 투명한 용액이 되도록 모든 고체 물질이 녹을때까지 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4.83 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보이미드(EDC) 및 0.71 g의 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 순차적으로 넣었다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 3.32 g의 7을 한 번에 넣고, 상기 반응 용액을 28시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 600 mL의 0.2 N HCl 용액에 붓고 마그네틱 교반기로 교반하였다. 10분 동안 교반한 후, 흰색 잔류물을 원심분리하였다. 상기 미정제물을 0.2 N HCl 및 MilliQ으로 순차적으로 세척하고, 500 mL의 0.3N NaHCO3 용액에 녹이고, 투명한 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 상기 용액을 필터하고, 여과물을 삼투 용액 전도도가 0.05 mS/cm이 될 때까지 TFF 시스템(3 kDa, mPES 컬럼)으로 정제하였다.상기 투과물은 동결 건조하여 9.1 g의 pGG-40 mol% DENA-Na 컨쥬게이트를 얻었다(97% 수율).
GPC-MALS: 69.7 kDa, PDI: 1.417, UV loading: 29%, Zave: 20 nm.
또한, 다른 pGG-DENA-Na 컨쥬게이트는 7의 다른 정량으로 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
약물
봉입된
pGG
-
하이드로트로프
PMs의
제조
실시예
3: 약물
봉입된
pGG
-
하이드로트로프
폴리머
마이셀
모든 약물 봉입된 pGG-하이드로트로프 PMs는 산업 기준의 빠른 혼합 방법에 따라 제조하였다. 즉, 약물의 에탄올 용액과 PBS의 버퍼의 pGG-하이드로트로프의 용액을 소정의 질량비로 연동펌프에 의해 T-조인트에서 빠르게 혼합하고, 상기 혼합물을 다른 펌프로 유도된 버퍼로 빠르게 희석하였다. 투석 여과 시스템은 미정제 제제를 농축할 뿐만 아니라 에탄올을 제거하는데 사용된다. 최종 Ready-To-Use (RTU) 복용 형태는 0.2 um 멤브레인 필터링 매체로 여과 후 사용할 수 있다. 소수성 약물의 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 타네스피마이신을 포함하는 pGG-하이드로트로프에 의해 봉입될 수 있다.
pGG-하이드로트로프 | 파클리탁셀 | 캡슐화 content(wt%) | 크기(nm) | PDI |
III | 파클리탁셀 | 31 wt% | 137 | 0.05 |
IV | 파클리탁셀 | 30 wt% | 114 | 0.05 |
I | 파클리탁셀 | 28 wt% | 14 | 0.12 |
II | 파클리탁셀 | 27 wt% | 13 | 0.16 |
I | 도세탁셀 | 7 wt% | 13 | 0.34 |
II | 도세탁셀 | 21 wt% | 11 | 0.18 |
II | 타네스피마이신 | 11.0 wt% | 138 | 0.08 |
I=pGG-30mol% DMBA; II=pGG-40mol% DMBA;
III=pGG-30mol% DENA; IV=pGG-40mol% DENA.
본 발명의 폴리머 하이드로트로프는 소수성 약물과 상호 작용하고 안정한 폴리머 마이셀을 형성 할 수 있는 것이 입증되었다. 상기 폴리머 하이드로프로부터, pGG-30mol% DENA 폴리머 마이셀(PTX-PGGA-Hydrotrope III, Nitto X라고도 함)에 캡슐에 봉입된 파클리탁셀은 후속 연구에 사용되었다. PTX-PGGA-Hydrotrope III의 물리적 특성은 하기 표에 나타내었다.
크기 | 크기 분포 | pH | 표면 전압 |
Zave < 140 nm | 0.05 | 7.4 ±0.5 | -40 mV |
생체 내 효능 분석(In
vivo
efficacy assay)
실시예 4: Mia- Paca -2 췌장암 이종 이식 모델 종양 이종이식의 설립
Mia-Paca-2 세포주는 ATCC에서 구입하고 10% 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 ug/ml 스트렙토마이신으로 공급되는 RPMI-1640으로 유지하였다. 세포주는 가볍게 트립신-EDTA로 트립신 처리 후 조직 배양으로부터 성장 로그 상에서 얻었다. 생존 세포 수는 트리판 블루(생존 세포수만 계수) 존재 하에 계수하고 혈구 측정하였다. 각각의 마우스는 25G 바늘과 실린지를 사용하여 2 x 106 의 Mia-Paca-2 세포 접종의 0.1 mL로 오른쪽 측면에 피하 접종하였다(한 마리당 1회 접종). 종양의 부피는 1주일에 2회 측정하였다. 또한, 체중도 측정하였다. 종양 부피는 다음의 식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피= (길이 X (넓이)2)/2.
실시예
5: 복용량 반응 효과(Dose response effect)
실시예 4에서 설립된 종양이 대략 200-220 mm3 (평균 종양 부피 209 mm3)에 도달하면 상기 마우스는 대조군(vehicle control)과 처리군의 평균 종양 부피가 대조군 평균 종양 부피가 10% 이내인 군 및 종양 부피의 CV%가 25% 미만인 군과 같은 다양한 처리군으로 할당하였다. 동일한 날, 검사 아티클(e.g. PTX-encapsulated PGGA-hydrotrope III PMs, NittoX) 을 바로 준비하고, 상기 대조군에 꼬리 정맥을 통하여 10 mL/kg의 투여 부피로 40, 60, 및 80 mg (PTX equiv.)의 복용량을 주사하였다. 일주일 간격으로 종양 부피를 측정하였다. 체중 측정도 수행하였다. 종양 부피는 상기 식으로 계산하였다. 각각의 종양 부피가 3,000 mm3 에 도달하거나 종양이 궤양되면, 해당 동물은 IACUC 규정에 의해 희생시켰다.
상기 결과를 도 1에 나타내었다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 종양의 성장은 다양한 투여량에서 완전히 억제되었고, 최저 투여량은 40 mg/kg이였다. 상기 결과는 PTX-encapsulated PGGA-hydrotrope III PMs가 우수한 항암 효능을 가지고 있음을 보여준다. 상기 투여량의 반응은 완전한 억제로 인하여 분명하지 않다.
실시예
6: 종래 약물에 비해
PGGA
-
하이드로트로프
폴리머
마이셀에
봉입된
약물의 효과
NCI-H460 세포주(ATCC로부터 구입)로 유도된 폐암 이종 이식 마우스는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 준비하였다. 상기 마우스는 실시예 5와 동일한 방법으로 대조군과 다양한 처리군으로 배정하였다. 에세이를 위하여 상기 실험은 약간 변형한 유사한 방법으로 PTX-PGGA-Hydrotrope III의 동일한 용량의 비교로서 Abraxane(R)(알부민 결합된 파클리탁셀)은 80 mg/kg의 용량으로 투여하였다.
상기 결과를 도 2에 나타내었다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, PTX-PGGA-Hydrotrope III 의 종양 억제 효과는 FDA-승인 약물 Abraxane(R)의 동일한 용량에서 우수하다.
실시예
7. 종양 PK/PD 연구
NCI-H460 세포주(ATCC로부터 구입)로 유도된 폐암 이종 이식 마우스는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 준비하였다. 세포주는 가볍게 트립신-EDTA로 트립신 처리 후 조직 배양으로부터 성장 로그 상에서 얻었다. 생존 세포 수는 트리판 블루(생존 세포수만 계수) 존재 하에 계수하고 혈구 측정하였다. 각각의 마우스는 25G 바늘과 실린지를 사용하여 2 x 106 의 NCI-H460 세포 접종의 0.1 mL로 오른쪽 측면에 피하 접종하였다(한 마리당 1회 접종). 종양의 부피는 1주일에 2회 측정하였다. 또한, 체중도 측정하였다. 종양 부피는 다음의 식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피 = (길이 x (넓이)2)/2.
종양의 크기가 500-600 mm3에 도달하면, 그 동물에 100 mg/kg (IV, qd x1)으로 PTX-PGGA-Hydrotrope III 을 투여하였다. 혈장, 종양 및 간은 지정된 시점에서 수확하였다. 종양은 두 부분으로 나누고, 한 부분은 약동학(PK) 분석으로서 파클리탁셀 농도의 측정용, 다른 부분은 아세틸화 튜블린 및 Ki67을 포함하는 약역학 바이오 마커의 측정용으로 하였다.
간의 한 조각은 PK 분석을 위하여 간 우엽에서 해부하였다. PTX는 PK 분석을 위하여 LC/MS/MS로 정량하였다. PD 분석을 위하여, 아세틸화 튜블린은 ELISA 방법을 이용하여 평가하였다. 설명하면, 종양 샘플은 제조사의 지시에 따라 조직 용해 완충 용액 (Cat: FNN0071, Life Technology)을 사용하여 분해하고, 문제 내 단백질은 후속 정량하였다. 아세틸화 튜블린의 발현은 ELISA 방법(Cat: 7204, Cell Signaling)을 사용하여 조사하였다. Ki67의 PD 바이오 마커를 위해서, 샘플의 준비는 상술한 바와 동일하다. Ki67의 발현은 ELISA 방법(#CSB-E16294)을 사용하여 조사하였다.
상기 결과는 도 3 및 도 4에 나타내었다. 종양 PK 프로파일로서, PTX-PGGA-Hydrotrope III는 종양 내 Abraxane(R) 에 비해 Cmax and AUC(0-168h) 의 세 배 상승을 보여, 보다 바람직한 종양의 축적은 PTX-PGGA-Hydrotrope III에 의해 달성됨을 나타내었다. 반면, PTX-PGGA-Hydrotrope III 및 Abraxane(R) 사이의 혈청 및 간의 PK 프로파일에 관찰되는 실실적인 차이는 없다. PD에 대하여, 아세틸화 튜블린 레벨은 증가되었으나 24시간 이내 다시 돌아왔다. 이는 PK 데이터와 매우 일치한다. 또한, Ki67의 발현은 PD 데이터를 확인하기 위한 두 번째 바이오 마커로서 모니터되었다. Ki67 레벨은 4 시간 내에 40% 보다 낮게 떨어졌고 실험의 휴식 동안 약 40% 으로 유지되었다. 이는 다시 PK 데이터와 완벽하게 일치하였다.
실시예
8: 독성 평가
7-8주령의 암컷 및 수컷의 naive Balb/C 마우스를 Charles River로부터 구입하였다. 동물은 컨트롤된 환경에서 통제 및 관리되었고, 모든 절차는 Nitto NDT 및 UCSD IACUC 규정에 따라 수행하였다. 5일 동안 적응 후, 동물에게 20, 30 및 40 mpk, (IV, qd x5)으로 PTX-PGGA-Hydrotrope III 을 투여하였다. 케이지 임상 관찰은 하루 두번 수행하였고, 체중은 매일 측정하였다. 투여 48시간 후, 혈액 샘플을 채취하여 혈소판 및 망상 적혈구 비율와 같은 전혈구 검사, 백혈구 검사를 포함하는 혈액학적 매개 변수 분석을 위하여 제출하였다.상기 데이터는 프리즘 그래프패드(Prism Graphpad)를 사용하여 처리하였다.
상기 결과는 도 5에 나타내었다. PTX-PGGA-Hydrotrope III 는 동일한 복용량 수준의 독성에서 Abraxane(R) 보다 약간 우수한 내성을 나타내었다. 독성에서 성별 차이는 나타나지 않았다.
이러한 실시예의 결과는 다음과 같다:
(i) 본 발명의 조성물은 동일 투여량 수준으로 NCI-H460 폐암 이종 이식에서 Abraxane(R) 보다 통계적으로 현저하게 효과적이다. 투여량은 체중 감소 및 생존의 관점에서 동물에게 허용된다. NCI-H460에 더하여, 본 발명의 조성물은 췌장암 및 유방암을 포함하는 다양한 종양 모델에서 현저하게 강함을 더 알 수 있다.
(ii) 향상된 효능은 아마도 대혈청 및 종양 약동학적 프로파일에 기인한다. 본 발명의 조성물은 Abraxane(R) 보다 순환 안정성의 향상 뿐만 아니라 Abraxane(R)과 비교하여 Cmax 및 AUC(0-168h)의 세 배 상승으로 파클리탁셀을 바람직하게 전달한다. 한편, 이러한 결과는 튜불린 중합 변화의 약역학 분석으로부터 유도된 것에 따르고 종양 세포 증식 억제 결과가 생긴다. 종양 PK 및 PD 사이의 강한 상관 관계가 나타난다.
(iii) 본 발명의 조성물은 Abraxane(R) 보다 혈액학적 독성이 약간 더 나타난다.
(iv) 이러한 임상데이터는 본 발명의 조성물이 Abraxane(R) 보다 강력한 탁산계 나노의학이 될 가능성이 틀림없이 제안된다.
이는 당업자에 의해 본 발명의 요지로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 많고 다양한 변형될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 형태는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 오직 예시하는 것으로 명백하게 이해되어야 한다.
Claims (20)
- 폴리머의 골격은 음이온성 폴리머이고,
소수성 부분은 상기 폴리머 골격에 공유적으로 결합된 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리머 컨쥬게이트는 하기 화학식(I) 및 선택적으로 하기 화학식(II)로 나타내는 모노머 단위로 이루어지는 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트:
[화학식 (I)]
[화학식 (II)]
(여기서,
M은 독립적으로 소수성 부분 또는 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, 상기 소수성 부분은 전체 M의 양의 20-50 몰%을 차지하고, 상기 양이온은 독립적으로 수소, 암모늄 또는 알칼리 금속으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 소수성 부분은 하기 화학식(IV)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트:
[화학식 (IV)]
(여기서,
a 및 b는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
Ar은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Z는 독립적으로 O, S, SO, SO2, NR 및 CR2으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이고;
As는 할라이드, OR, NR2, COOR, CONR2 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고; 및
R은 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
- 제4항에 있어서,
상기 As는 CONR2의 1개의 치환기인 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제5항에 있어서,
상기 R은 에틸 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 a 및 b는 모두 1인 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Ar은 아릴인 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Z는 O인 것을 특징으로 하는 폴리머 컨쥬게이트.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 폴리머 컨쥬게이트로 형성된 폴리머 마이셀.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 한의 폴리머 컨쥬게이트를 포함하는 담체(carrier) 및 상기 담체와 동작적으로(operatively) 관련된 소수성 화합물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 폴리머 컨쥬게이트를 포함하는 담체 및 상기 담체와 동작적으로(operatively) 관련된 소수성 약물을 포함하는 치료 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 소수성 약물은 항암 약물인 것을 특징으로 하는 치료 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 타네스피마이신(tanespimycin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 니페디핀(nifedipine), 프로게스테론(progesterone) 및 프로부콜(probucol)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 타네스피마이신(tanespimycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머 컨쥬게이트는 폴리머 마이셀을 형성하고, 소수성 치료 약물은 상기 폴리머 마이셀 내에 봉입되어(encapsulated) 있는 것을 특징으로 하는 치료 조성물.
- 질환 또는 상태의 치료를 위하여, 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 치료 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것에 의해 질환 또는 상태의 치료방법.
- 제18항에 있어서,
상기 질환 또는 상태는 암(cancer), 전염병(infectious diseases), 고혈압(hypertension), 협심증(angina), 부인과 질환(gynecological diseases) 및 고지혈증(hyperlipidemia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
- 제19항에 있어서,
상기 질환 또는 상태는 암인 것을 특징으로 하는 치료방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461976354P | 2014-04-07 | 2014-04-07 | |
US61/976,354 | 2014-04-07 | ||
PCT/JP2014/004480 WO2015155810A1 (en) | 2014-04-07 | 2014-09-01 | Novel polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170016822A true KR20170016822A (ko) | 2017-02-14 |
KR102256453B1 KR102256453B1 (ko) | 2021-05-25 |
Family
ID=51535486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167030960A KR102256453B1 (ko) | 2014-04-07 | 2014-09-01 | 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10080737B2 (ko) |
EP (1) | EP3129425B1 (ko) |
JP (1) | JP6480467B2 (ko) |
KR (1) | KR102256453B1 (ko) |
CN (1) | CN106133024B (ko) |
AU (1) | AU2014390729B2 (ko) |
CA (1) | CA2943733C (ko) |
RU (1) | RU2676680C2 (ko) |
TW (1) | TWI694838B (ko) |
WO (1) | WO2015155810A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105801847A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-07-27 | 华东师范大学 | 一种用于抗肿瘤药物递送的助溶高分子载体及制备方法 |
CN112402617B (zh) * | 2020-11-20 | 2023-06-09 | 汕头大学 | 血影紫杉醇及其制备方法与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007067417A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
WO2010014117A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
WO2013154707A1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Nitto Denko Corporation | Co-polymer conjugates |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4966773A (en) | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
US5811119A (en) | 1987-05-19 | 1998-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas | Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer |
AU654938B2 (en) | 1989-09-29 | 1994-12-01 | La Jolla Cancer Research Foundation | Inhibiting transforming growth factor beta to prevent accumulation of extracellular matrix |
US20040028682A1 (en) | 1989-09-29 | 2004-02-12 | Border Wayne A. | Inhibiting transforming growth factor beta to prevent accumulation of extracellular matrix |
US5234604A (en) | 1991-02-26 | 1993-08-10 | Betz Laboratories, Inc. | Water soluble block copolymers and methods of use therof |
AU670777B2 (en) | 1992-04-16 | 1996-08-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aqueous gel vehicles for retinoids |
JPH08268906A (ja) | 1995-03-31 | 1996-10-15 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 肺線維症予防剤 |
US6120794A (en) | 1995-09-26 | 2000-09-19 | University Of Pittsburgh | Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells |
US5851538A (en) | 1995-12-29 | 1998-12-22 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability |
US6183774B1 (en) | 1996-01-31 | 2001-02-06 | Collaborative Laboratories, Inc. | Stabilizing vitamin A derivatives by encapsulation in lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
JP2001514873A (ja) | 1997-08-20 | 2001-09-18 | ソーマジェニックス インコーポレイテッド | 結合特性が改善されたアンチセンスおよびアンチジーン治療薬並びにそれらの使用方法 |
JPH11269076A (ja) | 1998-01-22 | 1999-10-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 抗線維化剤 |
DE60045890D1 (de) | 1999-04-27 | 2011-06-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Arzneimittel zur präventiven oder therapeutische Behandlung von Lebererkrankungen |
US20020041898A1 (en) | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
CA2402613A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Igor Gonda | Cationic liposomes |
JP2002047211A (ja) | 2000-08-04 | 2002-02-12 | Japan Science & Technology Corp | 脂溶性物質と生理活性高分子物質結合体および細胞核内への導入方法 |
WO2002083186A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | The Population Council, Inc. | Nuclear receptor-mediated introduction of a pna into cell nuclei |
JP4547696B2 (ja) | 2001-06-07 | 2010-09-22 | 第一三共株式会社 | 肝硬変予防・治療剤 |
JP2002371006A (ja) | 2001-06-11 | 2002-12-26 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 肺線維症予防および/または進行防止剤 |
JP2003119138A (ja) | 2001-10-09 | 2003-04-23 | Tohoku Techno Arch Co Ltd | 間質性肺炎および/または肺線維症の予防治療剤 |
CA2464346A1 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid |
JP3803318B2 (ja) | 2001-11-21 | 2006-08-02 | 株式会社RNAi | 遺伝子発現阻害方法 |
CA2467936C (en) | 2001-11-21 | 2013-11-05 | Mitsubishi Chemical Corporation | Method of inhibiting gene expression |
AU2002343094A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Arachnova Therapeutics Ltd. | Use of ppar activators for the treatment of pulmonary fibrosis |
JP4814520B2 (ja) | 2002-05-15 | 2011-11-16 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
DE60335022D1 (de) | 2002-06-19 | 2010-12-30 | Raven Biotechnologies Inc | Internalisierende Antikörper spezifisch für das RAAG10 Zelloberflächenziel |
FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
JP2006502153A (ja) | 2002-08-27 | 2006-01-19 | インターミューン インコーポレイティッド | 特発性肺線維症の治療方法 |
US20050191302A1 (en) | 2002-08-29 | 2005-09-01 | University Of Southampton | Treatment for liver disease |
AU2004210136C1 (en) | 2003-01-27 | 2010-10-07 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
JP2006522158A (ja) | 2003-04-03 | 2006-09-28 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | iRNA複合体 |
FR2855521B1 (fr) * | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
WO2005084702A1 (ja) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Hokkaido Technology Licensing Office Co., Ltd. | 臓器線維症予防・治療剤 |
US20130171240A1 (en) | 2004-12-22 | 2013-07-04 | Nitto Denko Corporation | Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis |
JP2009221164A (ja) | 2008-03-17 | 2009-10-01 | Nitto Denko Corp | 肺線維症処置剤 |
US20120269886A1 (en) | 2004-12-22 | 2012-10-25 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for pulmonary fibrosis |
LT2727583T (lt) | 2004-12-22 | 2021-12-27 | Nitto Denko Corporation | Vaisto nešiklis ir vaisto nešiklio rinkinys, skirti fibrozės slopinimui |
GB0524987D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Ge Healthcare Ltd | Novel imaging agents for fibrosis |
JP5342834B2 (ja) | 2008-09-05 | 2013-11-13 | 日東電工株式会社 | 骨髄線維症処置剤 |
US9572886B2 (en) | 2005-12-22 | 2017-02-21 | Nitto Denko Corporation | Agent for treating myelofibrosis |
US20130210744A1 (en) | 2007-03-30 | 2013-08-15 | Nitto Denko Corporation | Targeting agent for cancer cell or cancer-associated fibroblast |
TWI407971B (zh) | 2007-03-30 | 2013-09-11 | Nitto Denko Corp | Cancer cells and tumor-related fibroblasts |
JP5341879B2 (ja) * | 2007-05-09 | 2013-11-13 | 日東電工株式会社 | 疎水性化合物及びポリアミノ酸複合体を含む組成物 |
US8003621B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-08-23 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
US20130011336A1 (en) | 2008-09-12 | 2013-01-10 | Nitto Denko Corporation | Imaging agents of fibrotic diseases |
WO2011072082A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Nitto Denko Corporation | Modulation of hsp47 expression |
RU2711531C2 (ru) | 2010-06-17 | 2020-01-17 | Нитто Денко Корпорейшн | Средство для лечения фиброза почек |
US20160015656A2 (en) | 2010-08-05 | 2016-01-21 | Nitto Denko Corporation | Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue |
JP5950428B2 (ja) | 2010-08-05 | 2016-07-13 | 日東電工株式会社 | 線維化組織から正常組織を再生するための組成物 |
AU2011371755B2 (en) | 2011-06-21 | 2017-09-07 | Nitto Denko Corporation | Apoptosis-inducing agent |
US20140323550A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-30 | Nitto Denko Corporation | Intestinal fibrosis treatment agent |
-
2014
- 2014-09-01 KR KR1020167030960A patent/KR102256453B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-01 EP EP14762103.1A patent/EP3129425B1/en active Active
- 2014-09-01 CA CA2943733A patent/CA2943733C/en active Active
- 2014-09-01 AU AU2014390729A patent/AU2014390729B2/en active Active
- 2014-09-01 CN CN201480077633.0A patent/CN106133024B/zh active Active
- 2014-09-01 WO PCT/JP2014/004480 patent/WO2015155810A1/en active Application Filing
- 2014-09-01 JP JP2016561865A patent/JP6480467B2/ja active Active
- 2014-09-01 RU RU2016143395A patent/RU2676680C2/ru active
- 2014-09-04 TW TW103130601A patent/TWI694838B/zh active
-
2015
- 2015-04-06 US US14/679,404 patent/US10080737B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007067417A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
WO2010014117A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
WO2013154707A1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Nitto Denko Corporation | Co-polymer conjugates |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Baek et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 15, No. 4, pp. 527-542 (2004) |
Kinam et al., Journal of Controlled Release, Vol. 152, 2011, 13-20 |
Kinam et al., Pharmaceutical Research, Vol. 20, 2003, 1022-1030 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014390729A1 (en) | 2016-11-17 |
US20150283253A1 (en) | 2015-10-08 |
WO2015155810A1 (en) | 2015-10-15 |
AU2014390729B2 (en) | 2018-11-29 |
CN106133024A (zh) | 2016-11-16 |
JP2017516883A (ja) | 2017-06-22 |
RU2016143395A3 (ko) | 2018-05-07 |
EP3129425B1 (en) | 2019-04-10 |
US10080737B2 (en) | 2018-09-25 |
KR102256453B1 (ko) | 2021-05-25 |
RU2016143395A (ru) | 2018-05-07 |
CA2943733C (en) | 2022-03-01 |
RU2676680C2 (ru) | 2019-01-10 |
CN106133024B (zh) | 2019-07-05 |
TWI694838B (zh) | 2020-06-01 |
JP6480467B2 (ja) | 2019-03-13 |
CA2943733A1 (en) | 2015-10-15 |
EP3129425A1 (en) | 2017-02-15 |
TW201540312A (zh) | 2015-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8747904B2 (en) | Polymeric micelles for polynucleotide encapsulation | |
JP5037684B2 (ja) | ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途 | |
US11857634B2 (en) | Cationic amphiphilic polymers for codelivery of hydrophobic agents and nucleic acids | |
KR20100065190A (ko) | 약물 담체 | |
CN101707888A (zh) | 用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合物缀合物治疗非霍奇金氏淋巴瘤 | |
AU2011252005A1 (en) | Ratiometric combinatorial drug delivery | |
US20230330021A1 (en) | Drug-loaded polymer vesicle having asymmetric membrane structure, preparation method therefor, and application thereof in preparation of drugs for treating acute myeloid leukemia | |
KR101743399B1 (ko) | 폴리에틸렌글리콜과 트리페닐포스포늄이 컨쥬게이트된 물질 및 이를 적용한 미토콘드리아 표적 자기조립형 나노약물 전달체 | |
US20160272762A1 (en) | Stearic acid derivatives and oleic acid derivatives of multi-arm polyethylene glycol | |
EP2657242A2 (en) | Amphiphilic cyclic phosphazene trimer, hydrophobic pharmaceutical formulation micellized by amphiphilic cyclic phosphazene trimer, and preparation methods thereof | |
KR102256453B1 (ko) | 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 | |
JP2021534162A (ja) | 癌を処置する方法に用いられるコンジュゲート | |
US11806407B2 (en) | Refillable drug delivery by affinity homing | |
US20220387596A1 (en) | Biodegradable hydrogel and methods for use thereof | |
CN109602694B (zh) | 喜树碱前药凝胶及其制备方法和用途 | |
US20160264523A1 (en) | Conjugate comprising folic acid and indole-3-carbinol for medical use | |
US20160129117A1 (en) | Novel Boronic Acid Compound Preparation | |
CN105687135A (zh) | 一类杂合型肿瘤靶向纳米胶束及其用途 | |
WO2024064661A2 (en) | Amino acid-modified lipids for rna delivery | |
JP6654057B2 (ja) | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 | |
KR20240130926A (ko) | 황화물을 포함하는 이온화 가능한 지질 및 이를 포함하는 지질나노입자 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |