TWI694838B - 用於疏水性藥物傳送的新穎以聚合物爲基礎的增溶物 - Google Patents

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Abstract

本文所揭示之發明係關於一種聚合物共軛物，該聚合物共軛物特徵在於聚合物之主鏈為陰離子聚合物且疏水性部分共價連接於該聚合物之主鏈；一種衍生自聚合物共軛物的聚合物微胞；一種包含聚合物微胞的組合物；以及一種使用上述物質治療疾病或病狀的方法。

Description

用於疏水性藥物傳送的新穎以聚合物為基礎的增溶物
本文揭示關於有機化學、醫藥化學、生物化學、分子生物學及醫學領域之組合物及方法。詳言之，本文所揭示之實施例係關於製備藥物囊封聚合物增溶物之聚合物共軛物、組合物及將藥物傳送至細胞中的方法，且係關於組合物對於治療及減輕諸如癌症之疾病及病症的用途。
聚合物微胞係廣泛使用的藥物傳送系統(drug delivery systems；DDS)之一，用於增溶各種難溶性藥物(諸如大部分抗癌藥物)，並且亦用於將藥物傳送至靶位點。通常，利用由水溶性聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)及水不溶性聚合物組成的嵌段共聚物來形成聚合物微胞，從而提供親水性外殼及疏水性內核。經由與共聚物之疏水性部分的疏水性相互作用將難溶性藥物囊封於疏水性內核中，並保持在親水性外殼內。對於以PEG為基礎的嵌段共聚物微胞，將以PEG為基礎的共聚物之聚(胺基酸)錯合物(諸如PEG-嵌段-聚(α,β-天冬胺酸)及PEG-嵌段-聚(L-離胺酸))報導為用於DDS的顯 著功能材料。
最近，作為改良疏水性藥物之溶解度的有用化合物，增溶性化合物引起注意。據先前報導稱，從60多種市售增溶物中篩選，二乙基菸鹼醯胺被認定為以劑量依賴方式改良太平洋紫杉醇之溶解度的最佳者(Kinam等人，Pharmaceutical Research，第20卷，2003年，1022-1030)。在此報導之後，同一作者進一步報導稱，帶有二乙基菸鹼醯胺(diethylnicotinamide；DENA)及二甲基苯甲醯胺(dimethylbenzamide；DMBA)部分的以PEG為基礎的嵌段共聚物能夠囊封太平洋紫杉醇(Kinam等人，Journal of Controlled Release，第152卷，2011年，13-20)。另外，已報導稱，DENA係針對太平洋紫杉醇的優良增溶劑，並且改良太平洋紫杉醇於聚(聚乳酸甘醇酸)(poly(lactic-co-glycolic acid)；PLGA)基質中之釋放曲線(Baek等人，J.Biomater Sci.Polymer Edn，第15卷，第4號，第527頁-第542頁(2004年))。
【引文列表】 【非專利文獻】
【非專利文獻1】Kinam等人，Pharmaceutical Research，第20卷，2003年，1022-1030
【非專利文獻2】Kinam等人，Journal of Controlled Release，第152卷，2011年，13-20
【非專利文獻3】Baek等人，J. Biomater. Sci. Polymer Edn，第15卷，第4號，第527頁-第542頁(2004年)
本文所描述的本發明之一個態樣係針對一種聚合物共軛物，該聚合物共軛物特徵在於：聚合物之主鏈為陰離子聚合物，及疏水性部分共價連接於聚合物之主鏈。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，該聚合物共軛物由式(I)及可選地式(II)表示的單體單元組成：
Figure 103130601-A0305-02-0005-1
Figure 103130601-A0305-02-0005-2
 其中，M獨立地選自由疏水性部分或陽離子組成之群組；其中疏水性部分佔總M量的20-50莫耳%，且陽離子獨立地選自氫、銨或鹼金屬；X選自由O、S及NR組成之群組；R選自由H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基及雜芳基組成之群組。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，該聚合物共 軛物由式(III)表示；
Figure 103130601-A0305-02-0006-3
 其中，m與n兩者皆為整數，其中m為0或定義為使得m：n之比率為1：9至5：5。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中疏水性部分由式(VI)表示；
Figure 103130601-A0305-02-0006-4
 其中，a與b獨立地為0至4之整數；Ar獨立地為芳基或雜芳基；Z獨立地選自由O、S、SO、SO2、NR、CR2組成之群組；Y為CH或N；As為獨立地選自由鹵基、OR、NR2、COOR、CONR2或CN組成之群組中的一至三個取代基；且R獨立地選自本文所描述之群組。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中As為一個CONR2取代基。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中R選自乙基或甲基。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中a與b 兩者皆為1。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中Ar為芳基。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中Z為O。
一些實施例係關於本文所描述之聚合物共軛物，其中疏水性部分獨立地選自
Figure 103130601-A0305-02-0007-5
本發明之另一態樣係針對一種衍生自本文所描述之聚合物共軛物的聚合物微胞。
本發明之另一態樣係針對一種包含本文所描述之聚合物共軛物載體及與該載體操作性締合的疏水性化合物的組合物。
本發明之另一態樣係針對一種包含本文所描述之聚合物共軛物載體及與該載體操作性締合的疏水性藥物的治療性組合物。
一些實施例係關於本文所描述之治療性組合物，其中該疏水性藥物為抗癌藥物。
一些實施例係關於本文所描述之治療性組合物，其中該藥物選自由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、灰黃黴素(griseofulvin)、尼菲迪平(nifedipine)、孕酮(progesterone)及普布可(probucol)組成之群組。
一些實施例係關於本文所描述之治療性組合物，其中該藥物選自由太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋黴素組成之群組。
一些實施例係關於本文所描述之治療性組合物，其中聚合物共軛物形成聚合物微胞且疏水性治療劑係囊封於聚合物微胞中。
本發明之另一態樣係針對一種治療疾病或病狀之方法，該方法藉由向有需要的受試者投與有效量的本文所描述之治療性組合物來治療疾病或病狀。
一些實施例係關於本文所描述之方法，其中該疾病或病狀選自由癌症、傳染性疾病、高血壓、心絞痛、婦科疾病及高脂血症組成之群組。
一些實施例係關於本文所描述之方法，其中該疾病或病狀為癌症。
在下文中將更詳細描述該等及其他實施例。
【第1圖】
第1圖分別圖示肺癌(上圖)與胰腺癌(下圖)之腫瘤生長曲線。PTX-PGGA-增溶物III(Nitto X)經論證能夠以劑量依賴方式抑制腫瘤生長。
【第2圖】
第2圖在肺癌模型中比較PTX-PGGA-增溶物III與太平洋紫杉醇(Abraxane®)之習知劑型的功效(上圖)及給藥後第21天 的腫瘤重量(下圖)。
【第3圖】
第3圖展示帶有NCI-H460異種移植之動物體內的PTX-PGGA-增溶物III與Abraxane®比較之腫瘤PK曲線。
【第4圖】
第4圖描繪帶有NCI-H460異種移植之動物體內的PTX-PGGA-增溶物III之PK/PD關聯，其中將乙醯化微管蛋白用作PD生物標記(上圖)。亦將Ki67之表現用作第二生物標記以驗證PD資料，腫瘤組織中Ki67之IHC染色(右下圖)及對應量化資料曲線圖(左下圖)。
【第5圖】
第5圖列出PTX-PGGA-增溶物III毒性評估之結果。
【第6圖】
第6圖描繪形成本文所描述的本發明之藥物囊封聚合物微胞之示意圖。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術術語及科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。本文所引用之所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物以引用之方式全部併入本文。在一術語存在複數個定義的情況下，除非另有說明，否則該術語以本章節中之定義為準。
聚合物共軛物
本發明之一個態樣提供一種聚合物共軛物，在該聚合物共軛物中主鏈為陰離子聚合物且疏水性部分共價連接於聚合物主鏈。本發明之聚合物共軛物可包含聚合物主鏈，該聚合物主鏈具備陰離子、親水性側鏈(例如，聚-(L-γ-麩胺醯基麩醯胺酸))(poly-(L-γ-glutamylglutamine)；PGGA，請參見例如WO2007/067417、WO2010/014117及Sang Van等人，Int J Nanomedicine.2010；5：825-837，上述將以引用之方式全部併入本文)以及疏水性部分，例如，二乙基菸鹼醯胺(DENA)及二甲基苯甲醯胺(DMBA)。疏水性部分共價連接於主鏈作為側鏈的一部分。基於在水性介質中疏水性化合物與連接於主鏈之疏水性部分之間的強烈相互作用，藉由使用常見快速混合法可使聚合物共軛物輕易囊封疏水性化合物，從而產生水溶性聚合物微胞。由於聚合物共軛物之主鏈為陰離子性(亦即，帶負電荷)，所以由本發明之聚合物共軛物製備的聚合物微胞不應與亦主要帶負電荷的血漿蛋白或細胞膜締合。此不僅增強該等聚合物微胞之遷移率，而且延長用於傳送至腫瘤位點的血漿循環時間。此外，疏水性藥物與本文所描述之聚合物微胞之間的相互作用比以傳統PEG-共聚物為基礎的聚合物微胞中的彼等相互作用更少，如由前者具有較低臨界微胞濃度(critical micelle concentration；CMC)所反映。此意味著本文所描述的本發明之藥物囊封聚合物微胞在腫瘤位點處釋放其藥物負載及增強治療功效相對較容易。
如上所述，迄今為止，以PEG為基礎的共聚物習知 用於聚合物微胞共軛物。以PEG為基礎的共聚物的一個問題為PEG之不可生物降解本質。因此，在本文所描述的本發明之一些較佳實施例中，聚合物共軛物為可生物降解的。用於製備本文所描述的本發明之聚合物共軛物之可生物降解聚合物並不受限制，只要該聚合物不會對疏水性化合物與聚合物共軛物之間的相互作用產生不良影響。可生物降解聚合物之實例包括但不限於聚(L-γ-麩胺醯基麩醯胺酸)(PGGA)、聚-L-麩胺酸(poly-L-glutamic acid；PGA)、聚-(γ-L-天冬胺醯基麩醯胺酸)(poly-(γ-L-aspartylglutamine)；PGAA)、聚-(聚乳酸甘醇酸)(PLGA)及其混合物。
本文所描述的本發明之一些實施例提供一種聚合物共軛物，該聚合物共軛物由以下式(I)及可選地式(II)表示的單體單元組成：
Figure 103130601-A0305-02-0011-6
Figure 103130601-A0305-02-0011-7
 其中，M獨立地選自由疏水性部分或陽離子組成之群組；其中疏水性部分佔總M量的20-50莫耳%；且陽離子獨立地選自氫、銨或鹼金屬；X選自由O、S及NR組成之群組；R選自由H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基及雜芳基組成之群組。
如本文所使用，「芳基」係指碳環(全碳)單環或多環芳香環系統，該系統具有完全非定域π電子系統。芳基之實例包括但不限於苯、萘及薁。如本文所使用的，「雜芳基」係指單環或多環芳香環系統(一種具有完全非定域π電子系統的環系)，該系統中含有一或更多個雜原子，亦即，含有除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫。
如本文所使用的，「烷基」係指直鏈或支鏈烴鏈完全飽和(無雙鍵或三鍵)的烴基。「C1-4烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成之群組。典型烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及類似基團。如本文所使用的，「烯基」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或更多個雙鍵的烷基。如本文所使用的，「炔基」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或更多個三鍵的烷基。
如本文所使用的，「疏水性部分」係指連接於聚合物側鏈且與另一疏水性部分或疏水性藥物相互作用的部分。 此項技術中已知的任何疏水性部分可用於本發明，只要其不對聚合物共軛物之性質產生不良影響。在一個實施例中，疏水性部分選自由DENA及DMBA組成之群。
如本文所使用的，「陽離子」係指陰離子基團之反離子，例如，聚合物主鏈之側鏈上的羧基。陽離子之實例可包括但不限於氫、銨、鹼金屬及鹼土金屬。在一個實施例中，陽離子為鈉。
聚合物主鏈之分子量可變化。在一些實施例中，聚合物主鏈之分子量可處於約15kDa至約80kDa之範圍內。
在本文所描述的本發明之一些實施例中提供一種聚合物，該聚合物由下式表示：
Figure 103130601-A0305-02-0013-8
 其中，m與n兩者皆為整數，其中m為0或定義為使得m：n之比率為1：9至5：5。
在一些實施例中，疏水性部分由式(VI)表示；
Figure 103130601-A0305-02-0013-9
 其中，a與b獨立地為0至4之整數，較佳地兩者皆為1；Ar獨立地為芳基或雜芳基，較佳地為芳基；Z獨立地選自由O、S、SO、SO2、NR、CR2組成之群組，較佳地為O；Y為CH或N；As為獨立地選自由鹵基、OR、NR2、COOR、CONR2或CN組成之群組中的一至三個取代基，較佳地為CONR2；以及R獨立地選自如上文所定義之群組，較佳地為乙基或甲基。
在一些較佳實施例中，疏水性部分獨立地選自
Figure 103130601-A0305-02-0014-10
上文所描述之聚合物共軛物能夠聚集且形成聚合物微胞。因此，本發明之一個態樣涵蓋由本文所描述之聚合物共軛物形成的聚合物微胞。
本文所描述之聚合物共軛物可由習知程序產生，該程序諸如疏水性部分與聚合物主鏈羧基殘基之脫水縮合。下文將描述本發明之聚合物共軛物之製備的非限制性實例。
可將本文所描述之聚合物共軛物用作在體內運輸化合物的載體，尤其是運輸疏水性化合物(諸如疏水性藥物)的載體。本文所描述之聚合物共軛物可用於形成作為奈米微粒載體的聚合物微胞，該聚合物微胞可用於將囊封化合物運輸至體內的腫瘤位點。
組合物
本文所描述的本發明之另一態樣提供一種組合物，該組合物包含上文所描述之聚合物共軛物載體及與聚合物共軛物之疏水性部分操作性締合以形成疏水性核心的疏水性化合物。在一些實施例中，疏水性化合物可為治療性藥物、標記化合物等。在一個實施例中，該組合物為一種治療性組合物，該治療性組合物包含上文所描述之聚合共軛物載體及與該載體操作性締合的疏水性藥物。
如本文所使用的，術語「載體」可用於指代各種類型物質，包括聚合物載體或微胞載體。載體可與一或更多種化合物(例如，治療性藥物及/或靶向劑)操作性締合。在此情形中，「操作性締合」係指載體與一或多種試劑之間的電子相互作用。此相互作用可採取化學鍵之形式，包括但不限於：共價鍵、極性共價鍵、離子鍵、靜電締合、配位共價鍵、芳族鍵、氫鍵、偶極或凡得瓦爾力相互作用。一般熟習此項技術者應理解，此類相互作用之相對強度可廣泛變化。
術語「治療性」係指減輕、預防或抑制疾病或病狀之任何非所欲徵象或症狀至任何程度。此類非所欲徵象可包括惡化受試者整體健康感或外表之彼等徵象。此術語不一定指示完全治癒或消除疾病或病狀。「治療性藥物」係在以治療有效量向哺乳動物投藥之後對哺乳動物提供治療性益處的化合物。在一些實施例中，治療劑可為疏水性藥物。熟習此項技術者將瞭解，術語「治療性藥物」不受限於已接收監管 批準的藥物。「治療性藥物」可與至少一個載體及/或其他試劑操作性締合。
在一些較佳實施例中，本文所描述的本發明之聚合物增溶物含有修飾的以PGGA為基礎的聚合物微胞。由於PGGA經證明在製備聚合物藥物共軛物以及聚合微胞調配物兩方面為高水溶性、生物相容、可生物降解、非免疫原性、非溶血性及多功能的，以PGGA為基礎的聚合物微胞將具有以下優點：i)高藥物負載容量；ii)消除非天然不可生物降解PEG或其他高毒性增溶賦形劑之使用；iii)增強腫瘤累積；iv)全身性毒性減小；及v)治療功效增強。
載體可與除聚合物微胞中所囊封的疏水性化合物以外的一些化合物締合。除聚合物微胞中所囊封的疏水性化合物以外的化合物之實例包括但不限於標記、靶向劑及額外治療性藥物。額外治療性藥物可為疏水性或可不為疏水性。例如，在Xu等人，Adv Drug Deliv Rev.2013；65(1)：121-38；Yu等人，Mol Membr Biol.2010；27(7)：286-98及Kamaly等人，Chem Soc Rev.2012；41(7)：2971-3010中可發現靶向劑等之非限制性實例。
在本文所描述之態樣之實施例中，治療性藥物不受限，只要其為疏水性。治療性藥物之實例可包括但不限於紫杉烷、大環聚酮化合物及間苯二酚異噁唑醯胺(resorcinylic isoxazole amides)之家族。在一些實施例中，治療性藥物可包括但不限於太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、坦螺旋黴素、灰黃黴素、尼菲迪平、孕酮、普布可、氯苯丁酯、輔酶Q10、格 力本、菲洛的平、非諾貝特、伊曲康唑、蒽及二氫蒽。在一些實施例中，治療性藥物可為抗癌藥物。抗癌藥物之實例可包括但不限於太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋黴素。在另一實施例中，治療性藥物可為抗生素、荷爾蒙及類似者。
在一些實施例中，本發明之組合物為用於治療疾病之組合物，或換言之為醫藥組合物，其中該組合物包含本文所描述之聚合物共軛物及本文所描述之疏水性藥物。在一些較佳實施例中，疾病包括但不限於癌症、傳染性疾病、高血壓、心絞痛、婦科疾病、內分泌疾病及高脂血症。
本文所描述之醫藥組合物可以本身投與於人類患者，或在與其他活性成份混合(如在組合療法中)或與適合醫藥載體或賦形劑混合的情況下以醫藥組合物投與。在「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中可獲知本申請案之化合物之調配及投藥技術。
適合投藥路徑可例如包括口服、直腸、經黏膜、局部或腸內投藥；非經腸傳送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。亦可以緩釋或控釋劑型投與組合物，該等劑型包括積存注射、滲透泵、丸劑、經皮(包括電遷移)貼片及類似者，用於以預定速率延長及/或定時脈衝式投藥。
可使用包含賦形劑及助劑之一或更多種生理上可接受的醫藥載體以任何習知方式調配醫藥組合物，從而促進活性化合物處理成醫藥製劑。適當調配取決於所選投藥路徑。 任何熟知技術、醫藥載體及賦形劑可在適合時及按此項技術中所理解(例如，根據上文Remington’s Pharmaceutical Sciences)來使用。
適於投藥的醫藥組合物包括其中含有用以有效達成其所欲目的的量之活性成份的組合物。作為劑量所需要的本文所揭示化合物之治療有效量將取決於投藥路徑、正受治療之動物類型(包括人類)及納入考慮的特定動物之生理特性。劑量可經訂製以達成所欲效果，但將取決於諸如體重、飲食、同服藥物之因素及熟習醫藥技術者將識別出的其他因素。更特定而言，治療有效量意謂可有效預防、減輕或改善疾病症狀或者延長正受治療之受試者之存活時間的化合物之量。治療有效量之決定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其是鑒於本文所提供之詳細揭示內容來決定。
對熟習此項技術者將顯而易見的是，待投與之活體內適用劑量及特定投藥模式將取決於所治療之年齡、體重及哺乳動物種類、所使用之特定化合物及使用該等化合物之特定用法而變化。有效劑量水平係達成所欲結果所需之劑量水平，可由熟習此項技術者使用常規醫藥學方法完成該等有效劑量水平之決定。通常，以較低劑量水平開始產品之人類臨床應用，隨之增加劑量水平，直至達成所欲效果。或者，可使用可接受之活體外研究以使用已建立的醫藥學方法來建立藉由本發明方法確認的組合物之適用投藥劑量及路徑。
可由個別醫師鑒於患者病狀選擇醫藥組合物之確切調配、投藥路徑及劑量。(參見例如Fingl等人，1975年， 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」，藉此以引用之方式全部併入本文，尤其參考第1章，第1頁)。通常，向患者投與組合物之劑量範圍可為每公斤患者體重約0.5至約1000mg。根據患者需要，劑量可為在一或更多天之療程中提供單種劑量或一系列兩種或更多種劑量。在針對至少一些病狀已建立化合物之人類劑量之情形中，劑量將大致相同，或劑量為已建立人類劑量之約0.1%至約500%，更佳地約25%至約250%。在未建立人類劑量的情況下，如將針對新發現的醫藥組合物的情況，可自ED50或ID50值或衍生自活體外或活體內研究的其他適當值推斷適合人類劑量，如藉由對動物的毒性研究及功效研究所評定。
儘管將在逐一藥物分析基礎上決定確切劑量，但在大多數情況下，可產生關於劑量的一些通用原則。用於成人患者的每日劑量方案可為例如每種活性成份約0.1mg至2000mg之口服劑量，較佳地為約1mg至約500mg，例如5mg至200mg。在其他實施例中，使用的每種活性成份之靜脈內、皮下或肌內劑量為約0.01mg至約100mg，較佳地約0.1mg至約60mg，例如約1至約40mg。在醫藥學上可接受之鹽之投藥情況下，可按游離鹼來計算劑量。在一些實施例中，每日投與組合物1至4次。或者，可藉由連續靜脈內輸注投與組合物，較佳地每日每種活性成份之劑量高達約1000mg。如熟習此項技術者將理解的，在某些情形中，可需要以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍的量投與本文所揭示之化合物，以便有效且攻擊性地治療特定侵襲性疾病或感染。在一 些實施例中，將於一段連續療法期(例如，一週或多週，或者數月或數年)中投與該等化合物。
方法
本文所描述的本發明包含一種用於治療疾病或病狀之方法，該方法經由以達成所欲目的的有效量向有需要的受試者投與本發明之治療性組合物來進行。可治療之疾病不受限制，前提條件為治療性藥物係疏水性及該藥物可改良疾病之病狀。疾病之實例可包括但不限於癌症、傳染性疾病、高血壓、心絞痛、婦科疾病、內分泌疾病及高脂血症。在一個實施例中，疾病為癌症。
本發明之態樣涵蓋投與上文所描述之治療性組合物之實施例。因此，上文治療性組合物之實施例中所描述的每一實例(諸如投藥路徑、劑型、劑量、受試者及類似者的實例)亦將應用於治療本文所描述之疾病的方法中。
【實例】
出於進一步描述本文所描述之實施例之目的提供以下實例，且該等實例並不限制本發明之範疇。
聚合物增溶物之合成 實例1：pGG-DENA聚合物增溶物
Figure 103130601-A0305-02-0020-11
N,N-二乙基-2-羥基菸鹼醯胺(2)
在70℃下，於900mL之無水THF中使2-羥基菸鹼酸(1：20g，143.8mmol)與1,1’-羰基二咪唑(CDI：25.6g，158.2mmol)反應。在24小時後，將400mL之THF添加至粗溶液中及隨後逐滴滴加30mL之二乙胺(DEA：299.0mmol)。在70℃下將反應混合物再進一步加熱18小時。藉由在50mL THF中重複再結晶獲得N,N-二乙基-2-羥基菸鹼醯胺(2)之白色晶體(25.2g，產出率：90%)。
LC-MS m/z=195.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00(t,3H,J=6.96Hz),1.08(t,3H,J=6.96Hz),3.12(q,2H,J=6.96Hz),3.35(q,2H,J=6.96Hz),6.21(t,1H,J=6.60Hz),7.42(m,2H),7.65(s,1H)。
Figure 103130601-A0305-02-0021-12
N,N-二乙基-2-((4-(羥甲基)苄基)氧基)菸鹼醯胺(4)
在60℃下，向含有K2CO3(7.12g，51.5mmol)的150mL無水丙酮中的N,N-二乙基-2-羥基菸鹼醯胺(2)(5g，25.7mmol)之溶液中逐滴滴加(4-(氯甲基)苯基)甲醇(3)，且將反應混合物在氮氣下攪拌20小時。隨後過濾粗反應混合物且藉由在矽膠上使用1：1/THF：Hex的快速管柱層析法純化產物。藉由自EtOAc/Hex再結晶執行進一步純化以提供呈結晶白色固體的7.31g之N,N-二乙基-2-((4-(羥甲基)苄基)氧基)菸鹼醯胺(4) (產出率：90.3%)。
LC-MS m/z=315.4[M+H]+,1HNMR(400Hz,CDCl3)δ1.09(m,3H),1.21(m,3H),2.29(bs,1H),3.23(m,2H),3.50(m,2H),4.64(d,2H,J=5.48Hz),5.10(bs,2H),6.17(t,1H,J=6.96Hz),7.28(m,6H)。
Figure 103130601-A0305-02-0022-13
pGG-40莫耳%DENA-Na
向250mL圓底燒瓶中的100mL無水DMF之溶液添加5.0g PGGA，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘，直至溶解所有固體材料以提供澄清溶液。隨後相繼添加5.57g之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide；EDC)及1.18g之N,N-4-二甲胺基吡啶(N,N-4-dimethylaminopyridine；DMAP)。在室溫下攪拌15分鐘後，以一份添加4.87g之(4)，並將所得溶液在周圍溫度下攪拌28小時。隨後將反應混合物緩慢倒入由磁性攪拌器攪拌的600mL之0.2N HCl溶液中。在攪拌10分鐘後，藉由離心分離白色粗產物。在用0.2N HCl及MilliQ相繼洗滌後，將粗產物溶解於500mL之0.3N NaHCO3溶液中並攪拌直至獲得澄清溶液。首先過濾溶液且隨後藉由TFF系統(3kDa，mPES管柱)純化濾液，直至滲透 溶液傳導率小於0.05mS/cm。最後凍乾保留物以提供10.5g之pGG-40莫耳%DENA-Na共軛物(產出率：94%)。
GPC-MALS：83.2kDa,PDI：1.558,UV負載：38%,Zave：24nm。亦以不同量之(4)，使用相同協定製備其他pGG-DENA-Na共軛物。
實例2：pGG-DMBA聚合物增溶物
Figure 103130601-A0305-02-0023-14
2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺(6)
在70℃下，於900mL之無水THF中使2-羥基苯甲酸(7：20g，144.8mmol)與1,1'-羰基二咪唑(CDI：23g，159.3mmol)反應。在20小時後，隨後逐滴滴加145mL二甲胺(DMA：THF中的2.0M溶液，290mmol)。在70℃下將反應混合物再進一步加熱20小時。在冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑後，用EtOAc(1000mL)稀釋殘餘物且用0.2N HCl(2x800mL)及鹽水(500mL)洗滌殘餘物。最後經無水Na2SO4乾燥、過濾及濃縮有機層以提供粗固體。藉由使用EtOAc/己烷再結晶獲得2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺(6)之白色晶體(20g，產出率：84%)。
LC-MS m/z=166.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.13(s,6H),6.82(t,1H,J=5.56Hz),6.98(d,1H,J=5.56Hz), 7.29(m,2H)。
Figure 103130601-A0305-02-0024-15
2-((4-(羥甲基)苄基)氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(7)
在60℃下，向具有K2CO3(8.37g，60.5mmol)的100mL無水丙酮中2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺(6)(5g，30.3mmol)之溶液中逐滴滴加(4-(氯甲基)苯基)甲醇(3)且在65℃下將反應混合物在氮氣下攪拌20小時。隨後過濾粗反應混合物且藉由在矽膠上使用1：1/EtOAc：Hex的快速管柱層析法純化產物以提供呈結晶白色固體的8.5g之2-((4-(羥甲基)苄基)氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(7)(產出率：92%)。
LC-MS m/z=286.3[M+H]+,1HNMR(400Hz,CDCI3)δ 2.37(bs,1H),2.83(s,3H),3.078(s,3H),4.64(s,2H),5.08(s,2H),6.93(m,2H),7.30(m,6H)。
Figure 103130601-A0305-02-0024-16
pGG-30莫耳%DMBA-Na
向250mL圓底燒瓶中的100mL無水DMF之溶液添加5.0g之PGGA，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘，直至溶解所有 固體材料以提供澄清溶液。隨後相繼添加4.83g之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺(EDC)及0.71g之N,N-4-二甲胺基吡啶(DMAP)。在室溫下攪拌15分鐘後，以一份添加3.32g之(7)，並將所得溶液在周圍溫度下攪拌28小時。隨後將反應混合物緩慢倒入由磁性攪拌器攪拌的600mL之0.2N HCl溶液中。在攪拌10分鐘後，藉由離心分離白色粗產物。在用0.2N HCl及MilliQ相繼洗滌後，將粗產物溶解到500mL之0.3N NaHCO3溶液中並攪拌直至獲得澄清溶液。首先過濾溶液及隨後藉由TFF系統(3kDa，mPES管柱)純化濾液，直至滲透溶液傳導率小於0.05mS/cm。最後凍乾保留物以提供9.1g之標題化合物(產出率：97%)。
GPC-MALS：69.7kDa,PDI：1.417,UV負載：29%,Zave：20nm。亦以不同量之(7)，使用相同協定製備其他pGG-DMBA-Na共軛物。
藥物囊封pGG-增溶物PM之製造 實例3：藥物囊封pGG-增溶物聚合物微胞之製備
遵循工業標準快速混合法製備所有藥物囊封pGG-增溶物PM。簡言之，在T形接合(T-joint)處藉由一個蠕動泵以給定質量比快速混合藥物之乙醇溶液及PGG-增溶物於PBS緩衝液中之溶液，隨後用另一泵所得到的緩衝液快速稀釋該混合物。隨後使用透濾系統移除乙醇以及濃縮粗調配物。在經由0.2μm膜過濾介質的過濾後，將可獲得最終即用(Ready-To-Use；RTU)劑型。可由pGG-增溶物囊封的疏水性藥物之實例包括太平洋 紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋黴素。
Figure 103130601-A0305-02-0026-17
Figure 103130601-A0305-02-0026-18
 標號：I=pGG-30莫耳%DMBA；II=pGG-40莫耳%DMBA；III=pGG-30莫耳%DENA；IV=pGG-40莫耳%DENA。
上文所描述的本發明之聚合物增溶物已經論證能夠與疏水性藥物相互作用及形成穩定聚合物微胞。自該等聚合物增溶物，將pGG-30莫耳%DENA聚合物微胞中所囊封的太平洋紫杉醇(PTX-PGGA-增溶物III，亦稱為Nitto X)用於後續研究。下表展示PTX-PGGA-增溶物III之物理性質。
Figure 103130601-A0305-02-0026-19
活體內功效分析法 實例4：Mia-Paca-2胰腺癌異種移植模型腫瘤異種移植之建立
Mia-Paca-2細胞株購自ATCC及維持於補充有10%胎牛血清、100U/ml青黴素及100μg/ml鏈黴素的RPMI-1640中。在用胰蛋白酶-EDTA輕微胰蛋白酶化後，在生長之對數期自組織培養物收穫細胞。在錐蟲藍存在下用血球計數器計數且測定活細胞數目(僅對活細胞計數)。使用25G針及注射器用0.1mL的2x106之Mia-Paca-2細胞的接種原在右側腹對每一小鼠進行皮下接種(每只小鼠一個接種原)。每週兩次監測腫瘤體積。亦採取體重量測。使用下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(長度x(寬度)2)/2。
實例5：劑量反應效果
一旦實例4中所建立的腫瘤達到大約200-220mm3(平均腫瘤體積處於209mm3)，即將小鼠指派至媒劑對照群與各種治療群組中，以使得治療群組中的平均腫瘤體積處於媒劑對照群組中的平均腫瘤體積之10%以內，且腫瘤體積之CV%小於25%。在同一天，以10mL/kg之劑量體積，以每公斤40、60及80mg(PTX當量)之劑量經由尾部靜脈注射新製備之試驗製品(例如，PTX-囊封PGGA-增溶物III PM，NittoX)及媒劑對照群組。每週兩次監測腫瘤體積。亦採取體重量測。隨後使用上文所提供之公式計算腫瘤體積。一旦個別腫瘤體積達到3000mm3或腫瘤形成潰瘍，即將基於IACUC規則犧牲動物。
第1圖圖示結果。如從圖式中所理解，在變化劑量下完全抑制腫瘤生長，其中最低劑量為40mg/kg。結果論證PTX-囊封PGGA-增溶物III PM具有優良的抗癌功效。由於完全抑制使得劑量反應不明顯。
實例6：與習知藥物相比之藥物封裝的PGGA-增溶物聚合物微胞之效果
用與實例4相同的方式製備帶有衍生自NCI-H460細胞株(購自ATCC)的肺癌異種移植物之小鼠。以與實例5相同的方式將小鼠指派至媒劑對照群及各種治療群中。對於分析法，以類似但略微修改之方式執行試驗，以使得以80mg/kg之劑量投與Abraxane®(白蛋白鍵合太平洋紫杉醇)，作為與相同劑量之PTX-PGGA-增溶物III的比較。
第2圖圖示結果。如從圖式中所理解，PTX-PGGA-增溶物III之腫瘤抑制效果優於相同劑量之FDA所批準的藥物Abraxane®。
實例7：腫瘤PK/PD研究
用與實例6相同的方式製備帶有肺癌異種移植物之小鼠。簡言之，在用胰蛋白酶-EDTA輕微胰蛋白酶化後，在生長之對數期自組織培養物收穫細胞。在錐蟲藍存在下用血球計數器計數且測定活細胞數目(僅對活細胞計數)。使用25G針及注射器用0.1mL的2×106之NCI-H460細胞的接種原在右側腹對每一小鼠進行皮下接種(每只小鼠一個接種原)。每週兩次監測腫瘤體積。亦採取體重量測。使用下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(長度×(寬度)2)/2。
一旦腫瘤大小達到500-600mm3，即以100mg/kg對動物投與PTX-PGGA-增溶物III(IV，每日一次×1)。在指示時間點處採集血漿、腫瘤及肝。將腫瘤分成兩個部分，一個用於量測太平洋紫杉醇濃度作為藥物動力學(pharmacokinetics；PK)分析，且另一個用於量測PD(Pharmacodynamics；藥效學)生物標記，包括乙醯化微管蛋白及Ki67。自肝右葉解剖肝的一個切片用於PK分析。藉由LC/MS/MS量化PTX以供PK分析。對於PD分析，使用ELISA方法評估乙醯化微管蛋白。簡言之，根據製造商說明書，使用組織溶解緩衝液(Cat：FNN0071,Life Technology)分解腫瘤樣本且隨後量化所討論的蛋白質。使用ELISA方法(Cat：7204,Cell Signaling)檢驗乙醯化微管蛋白之表現。對於Ki67之PD生物標記，樣本製備與上文描述的相同。使用ELISA方法(#_CSB-E16294)量測Ki67之表現。
第3圖及第4圖圖示結果。對於腫瘤PK曲線，PTX-PGGA-增溶物III證明在腫瘤中與Abraxane®相比高三倍之C最大及AUC(0-168h)，指示藉由PTX-PGGA-增溶物III達成更理想的腫瘤累積。然而，觀察到PTX-PGGA-增溶物III與Abraxane®之間的血漿及肝PK曲線無實質差異。對於PD，首先增加乙醯化微管蛋白水平，但隨後24小時內恢復回來。此與對應PK資料非常良好地統一。另外，亦監測Ki67之表現作為第二生物標記以驗證PD資料。Ki67水平在4小時內下降至小於40%及在實驗之剩餘時間中保持40%左右。此與PK資料再次完全一致。
實例8：毒性評估
7-8週齡的雌性及雄性幼年Balb/C小鼠兩者皆購自Charles River。在受控環境中籠養及維持動物，並根據Nitto NDT及UCSD IACUC規則執行所有程序。在適應環境5天後，以20、30及40mpk對動物投與PTX-PGGA-增溶物III(IV，每日一次×5)。每日兩次監測籠側臨床觀察且每日量測體重。在給藥後48小時，採集血液樣本及遞交用於血液學參數分析，包括全血計數(complete blood count；CBC)、白血球分類計數以及血小板及網狀紅血球計數。使用Prism Graphpad處理資料。
第5圖圖示結果。在相同劑量水平下，PTX-PGGA-增溶物III已在毒性方面展示比Abraxane®稍微較佳的耐受性。觀察到在毒性上無性別差異。
該等實例中所描述之結果指示如下：
(i)在相同劑量水平下，在NCI-H460肺癌異種移植物中，本文所描述之組合物在統計學上顯著比Abraxane®更有效。在體重損失及存活率方面，動物對劑量具有良好的耐受性。除NCI-H460之外，亦發現本文所描述之組合物在各種腫瘤模型中顯著有效，該等腫瘤模型包括胰腺癌及乳癌。
(ii)推測改良的功效歸因於組合物優良的血漿及腫瘤藥物動力學曲線。本文所描述之組合物不僅增強對Abraxane®的循環穩定性，並且與Abraxane®相比偏好以高三倍之C最大及AUC(0-168h)傳送太平洋紫杉醇。同時，該等結果亦與衍生自微管蛋白聚合變化及後續腫瘤細胞增殖抑制之藥效分析的彼等結果一致。觀察到腫瘤PK與PD之間的強關聯。
(iii)本文所描述之組合物亦已展示比Abraxane®稍微較好的血液學毒性。
(iv)綜合起來，該等臨床前資料明確表明，本文所描述之組合物具有潛力成為優於Abraxane®之更有效的以紫杉烷為基礎的奈米藥物。
熟習此項技術者應將理解，可在不脫離本發明之精神的情況下實行眾多及各種修改。因此，應清楚理解，本發明之形式僅為說明性且不欲限制本發明之範疇。

Claims (16)

  1. 一種聚合物共軛物，該聚合物共軛物特徵在於：該聚合物之主鏈為一陰離子聚合物，且疏水性部分共價連接於該聚合物主鏈，該聚合物共軛物由以式(I)表示的單體單元組成，或者以式(I)及式(II)表示的單體單元組成：
    Figure 103130601-A0305-02-0032-20
    Figure 103130601-A0305-02-0032-21
     其中，M獨立地選自由疏水性部分或陽離子組成之群組；其中該疏水性部分佔總M量的20-50莫耳%；且該陽離子獨立地選自氫、銨或鹼金屬，其中疏水性部分由式(VI)表示；
    Figure 103130601-A0305-02-0032-22
     其中，a與b獨立地為0至4之一整數； Ar為苯基；Z獨立地選自由O、S、SO、SO2、NR、CR2組成之群組；Y為CH或N；As為獨立地選自由鹵基、OR、NR2、COOR、CONR2或CN組成之群組中的一至三個取代基；X選自由O、S及NR組成之群組；以及R選自由H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及苯基組成之群組。
  2. 如請求項1所述之聚合物共軛物，其中該聚合物共軛物由式(III)表示：
    Figure 103130601-A0305-02-0033-23
     其中，m與n兩者皆為一整數，其中m為0或定義為使得m：n之比率為1：9至5：5。
  3. 如請求項1所述之聚合物共軛物，其中As為一個CONR2取代基。
  4. 如請求項3所述之聚合物共軛物，其中R是選自乙基或甲基。
  5. 如請求項1所述之聚合物共軛物，其中a與b兩者皆為1。
  6. 如請求項1所述之聚合物共軛物，其中Z為O。
  7. 如請求項1所述之聚合物共軛物，其中該疏水性部分獨立地選自
    Figure 103130601-A0305-02-0034-24
  8. 一種聚合物微胞，該聚合物微胞由如請求項1至7中任一項所述之聚合物共軛物所形成。
  9. 一種治療性組合物，該治療性組合物包含：包含如請求項1至7中任一項所述之聚合物共軛物的一載體，以及與該載體操作性締合的一疏水性藥物。
  10. 如請求項9所述之治療性組合物，其中該疏水性藥物為一抗癌藥物。
  11. 如請求項9所述之治療性組合物，其中該藥物選自由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、灰黃黴素(griseofulvin)、尼菲迪平(nifedipine)、孕酮(progesterone)及普布可(probucol)組成之群組。
  12. 如請求項9至11中任一項所述之治療性組合物，其中該藥物選自由太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇及坦螺旋黴素組成之群組。
  13. 如請求項9至11中任一項所述之治療性組合物，其中該聚合物共軛物形成一聚合物微胞且將該疏水性治療劑囊封於該聚合物微胞中。
  14. 一種如請求項9至13中任一項所述之治療性組合物在製造用以治療疾病或病狀的醫藥品的用途。
  15. 如請求項14所述之用途，其中該疾病或病狀選自由癌症、傳染性疾病、高血壓、心絞痛、婦科疾病及高脂血症組成之群組。
  16. 如請求項15所述之用途，其中該疾病或病狀為癌症。
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