KR102205795B1 - 백금 항암제인 카보플라틴을 폴리숙신이미드에 결합시킨 개량 항암제 - Google Patents

백금 항암제인 카보플라틴을 폴리숙신이미드에 결합시킨 개량 항암제 Download PDF

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Abstract

백금 항암제인 카보플라틴을 폴리숙신이미드에 결합시킨 개량 항암제에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 공중합체 기반 개량 항암제는, 항암제 전달 소재로서 생체친화성과 생체분해성을 갖는 폴리숙신이미드(PolySuccinimide, PSI)와 수용성인 아민 함유 치환체를 포함함으로써, 백금 항암제인 카보플라틴이 암 세포만 높은 선택적으로 표적 및 죽임으로서 높은 효율성을 나타내는 반면, 종래 항암제에 의해서 발생되는 2차적인 부작용을 현저히 경감시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

백금 항암제인 카보플라틴을 폴리숙신이미드에 결합시킨 개량 항암제{Polysuccinimide conjugated platinum-carboplatin as a modified anticancer drug}
백금 항암제인 카보플라틴을 폴리숙신이미드에 결합시킨 개량 항암제에 관한 것이다.
암에 대한 항암화학요법의 발달은 융모막암(choriocarcinoma)에 메토트랙사이트(methotrexate)를 사용하여 완치효과를 얻음으로써 본격적으로 시작되었다. 오늘날 약 50 여종의 항암제가 사용되고 있고 특히 융모막암, 백혈병, 윌름즈(Wilms) 종양, 어윙(Ewing) 육종, 횡문근육종, 망막모세포종, 림프종, 균상식육종, 고환암 등은 항암제 투여로 좋은 치료효과를 얻고 있다.
그런데 항암제 사용의 가장 큰 문제점은 다른 약물과 달리 암세포에 대한 특이성이 없다는 점이다. 즉 항암제는 분열이나 증식이 빠른 세포에는 모두 작용하므로 정상적으로 세포분열이 왕성한 세포(골수세포, 위장관 상피세포, 모낭)에도 피해를 입혀, 정도의 차이는 있으나 골수억제, 위장장애, 탈모 등의 부작용이 거의 모든 환자에서 발생한다. 이러한 문제점을 보완하기 위해서 최근에는 타켓치료 기술로서 암세포만 찾아서 암을 제거하는 기술과 제품들이 개발되고 있다.
다만, 정상세포와 암세포에 대한 항암제의 효과는 질적인 차이라기보다 양적인 차이여서, 암세포가 좀 더 예민하게 반응하므로 정상세포에 비해 많이 파괴되고 또한 정상세포의 재생능력이 빠르기 때문에 치료효과를 거둘 수 있다. 항암제는 항암 효과 이외에 면역성을 억제하는 작용이 있어 장기 이식 수술 후 거부반응을 억제시킬 목적으로도 사용되나 암환자에서는 면역성을 저하시켜 감염의 위험이 증가하게 된다.
한편, 약물전달 시스템은 독성약물을 체내 목적지에 전달할 수 있는 가장 큰 장점을 가지고 있다. 기존 많이 사용되는 약물전달 소재는 PEG를 포함하여 몇 가지 소재들이 있으며 리포좀과 같은 약물전달 소재도 공지되어 왔다. 약물전달의 효능은 여러 부분에서 효과를 발휘할 수 있으며, 그 중에서 항암제와 같은 특정 질환까지 전달할 수 있는 약물전달은 매우 중요한 이슈 중의 하나이다. 특히 소재의 특성에 따라서 약물을 결합할 수 있는 방법적으로 차이가 있다. 이러한 차이는 약물전달 후 체내에서 방출되는 시간과도 매우 밀접한 관계가 있으며, 또한 전달 소재로서 사용되기에는 생체친화성, 체내 생분해성 등의 조건을 갖추고 있어야 한다.
폴리숙신이미드(PolySuccinimide, PSI)는 전달물질로서 생체친화성, 생분해성 특성을 나타낼 수 있어 약물결합 소재로서의 가능성을 보여준다. PSI와 도파민과의 결합을 통하여 PSI가 특정 다른 화합물과의 결합 가능성이 있음이 제시된바 있다(Acta Biomater. 2018 Aug;76:225-238). 하지만, 현재까지 PSI와 기존 개발된 항암제와의 결합은 시도된 바가 없다.
카보플라틴(Carboplatin)은 백금 항암제로서 현재 임상적으로 중요하게 처방되고 있다. 특히 난소암 및 폐암 환자에게 가장 효과가 있는 것으로 보고되어 현재 가장 많이 암 치료제고 처방되고 있다. 난소암은 부인 암 중에서 사망률이 가장 높은 암으로 알려져 있다. 대부분 초기에는 증상이 없으며, 적절한 선별검사 방법이 없다. 최초 진단에서 이미 국소 림프절이나 다른 기관, 일례로 원위부로 전이가 되어 있는 경우가 많다. 조기에 진단할 경우 5년 생존율은 90%에 달하나 원위부로 전이가 되어있는 경우 생존율이 20%로 매우 낮다. 현재 난소암 환자에게 적용되는 항암제는 카보플라틴 이외에도 파클리탁셀, 토포테칸 등의 항암제가 사용되고 있다. 최근에는 기존 항암제의 기능을 살리면서 항암제의 독성을 감소시키는 개량 항암제가 개발되고 있다. 항암 효능을 가지면서 부작용이 없는 항암제는 환자의 2차적인 암의 전이 예방 및 삶의 질 향상 측면에서 매우 중요하다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 백금 항암제인 카보플라틴을 높은 선택성으로 암세포에 표적할 수 있는 공중합체 기반 개량 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 공중합체 기반 개량 항암제와, 다른 종류의 항암제를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 공중합체 기반 개량 항암제를, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 공중합체 기반 개량 항암제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 공중합체 기반 개량 항암제의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019034267433-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은
Figure 112019034267433-pat00002
또는
Figure 112019034267433-pat00003
이고,
상기 R2 및 R3은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 p는 1 내지 10의 정수이고; 및
m 및 n은 독립적으로 5 내지 100000의 정수이다).
본 발명의 다른 일 측면은 상기 약학적 조성물 및 항암제를 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 공중합체 기반 개량 항암제를, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 공중합체 기반 개량 항암제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 공중합체 기반 개량 항암제의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 공중합체 기반 개량 항암제는, 항암제 전달 소재로서 생체친화성과 생체분해성을 갖는 폴리숙신이미드(PolySuccinimide, PSI)와 수용성인 아민 함유 치환체를 포함함으로써, 백금 항암제인 카보플라틴을 높은 선택성으로 암세포에 표적할 수 있으므로, 종래 항암제가 나타내는 부작용을 현저히 경감시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, PSI-카보플라틴 개량 항암제와 카보플라틴 및 토포테칸과 같은 기존 사용되고 있는 항암제와 병합투여시에 항암 효과뿐만 아니라 항암제가 갖는 부작용을 현저하게 줄일 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제 제조과정을 요약한 반응식을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제의 NMR Data를 나타낸다.
도 3은 SK-OV3 난소암 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 난소암 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 SK-OV3 난소암 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 난소암 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 CHO 정상 난소 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 정상 난소 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 SK-OV3 난소암 세포주에 항암제를 처리할 때 mRNA 발현에 어떤 변화가 발생하는지 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 SK-OV3 난소암 세포주에 항암제를 처리할 때 단백질 발현에 어떤 변화가 발생하는지 평가한 결과를 나타내는 그림이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019034267433-pat00004
(상기 화학식 1에서,
R1은
Figure 112019034267433-pat00005
또는
Figure 112019034267433-pat00006
이고,
상기 R2 및 R3은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 p는 1 내지 10의 정수이고; 및
m 및 n은 독립적으로 5 내지 100000의 정수이다).
다른 측면에서, 상기 R2 및 R3은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 상기 p는 1 내지 5의 정수일 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 R2 및 R3는 메틸이고, 상기 p는 2의 정수일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 항암제는 수용성 및 생분해성일 수 있다. 특히, 상기 R1이 아민을 함유하는 치환체이므로, 상기 R1에 의해 상기 공중합체 기반 개량 항암제는 수용성을 띌 수 있다.
상기 화학식 1의 주쇄를 이루는 PSI의 중량 평균 분자량 범위는 1,000 내지 200,000 범위일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 공중합체 기반 개량 항암제는 m에 해당하는 단량체와 n에 해당하는 단량체가 교차, 랜덤, 블록 형태로 배열될 수 있으며, 바람직하게는 m에 해당하는 단량체 4개가 연속적으로 배열된 후, n에 해당하는 단량체 1개가 배열되는 순서로 형성될 수 있다.
상기 암은 난소암, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 음경암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 다만, 상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제는 난소암 세포주에 대해 선택적인 사멸 활성을 나타내어, 난소암을 예방 또는 치료하는 것일 수 있다.
상기 공중합체 기반 개량 항암제는 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 항암제를 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 약학적 조성물 및 항암제를 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 개량 항암제는 파클리탁셀, 토포테칸, 독소루비신, 빈크리스틴, 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 액티노마이신-D(actinomycin-D), 도세탁셀, 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 비산트렌 (bisantrene), 호모해링토닌(homoharringtonine), 글리벡(Gleevec; STI-571), 시스플라틴, 5-플로오로우라실, 아드리아마이신, 메토트렉세이트, 부설판(busulfan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜팔란 (melphalan), 니트로겐 무스타드(nitrogen mustard) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 공중합체 기반 개량 항암제를, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 공중합체 기반 개량 항암제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 공중합체 기반 개량 항암제의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 공중합체 기반 항암제는, 항암제 전달 소재로서 생체친화성과 생체분해성을 갖는 폴리숙신이미드(PolySuccinimide, PSI)와 수용성인 아민 함유 치환체를 포함함으로써, 백금 항암제인 카보플라틴을 높은 선택성으로 암세포에 표적할 수 있으므로, 종래 항암제가 나타내는 부작용을 현저히 경감시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, PSI-카보플라틴 개량 항암제와 카보플라틴 및 토포테칸과 같은 기존 사용되고 있는 항암제와 병합투여시에 항암 효과뿐만 아니라 항암제가 갖는 부작용을 현저하게 줄일 수 있다. 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> PSI- 카보플라틴 결합 항암제 제조
단계 1: 열 중축합 (thermal polycondensation )을 통한 PSI 준비
Figure 112019034267433-pat00007
L-아스파르트산(L-aspartic acid) 및 산 촉매인 o-인산(o-phosphoric acid)을 플라스크에 넣고 회전 증발기에서 교반하였다. 교반 시 온도는 상온에서 180℃까지 증가시켰고, 압력은 6.5시간 동안 대기압에서 5 bar 진공으로 감소시켰다. 이에 합성이 진행되며, 180℃에서 혼합물은 모두 녹고, 완전히 반투명한 유체가 형성된다. 상기 산 촉매는 색 형성을 억제한다. 액체가 끓기 시작하면, 고분자의 단단한 형태로 흰색의 PSI가 합성된다. 이후 경화를 위해 가열을 중지하였다. 본 단계 1에서 제조한 PSI의 중량 평균 분자량 범위는 10,000 내지 20,000 이다.
단계 2: 25 w/ w% PSI- DMF 용액의 준비
상기 단계 1에서 경화된 PSI에 DMF를 첨가하여 용해시켰다. 이에, 점성이 있는 갈색 용액이 형성되고, 강렬한 교반을 수행하여 약 1800 ml의 양으로 침전시켰다. PSI의 가수분해가 시작되고 고분자가 녹기 때문에, 교반은 10분을 넘기지 않고 수행하였다. 생성되는 흰색의 고분자는 유리 필터를 통해 여과하였다. pH가 최소 6 이상이 될 때까지 세척과 여과 단계를 여러 번 반복하여 DMF와 인산에서 PSI를 제거하였다. 여과된 흰색의 고분자는 45℃의 건조 오븐에 위치시켜 3일 동안 건조시켰으며, 이에 점성이 높은 용액으로 서서히 변화한다. 건조된 혼합물은 파라 필름 커버 비커에서 자식 교반기로 3일 동안 교반하였다. 이에, 점성이 높은 PSI-DMF 용액(25 w/w%)이 제조된다.
단계 3: PSI- 카보플라틴 결합체 제조
30mg의 카보플라틴이 용해된 4ml의 DMF 용액 샘플을 준비하였다. PSI와 카보플라틴의 혼합 몰 비가 5:1이 되도록, 상기 단계 2에서 준비한 PSI-DMF 용액에 상기 샘플을 첨가하였다. 60℃, 500 rpm 조건으로 7일 동안 교반하여 합성을 진행하였다. 카보플라틴은 PSI 고분자에 5의 grafting degree로 결합한다. 즉, 매 5번째 PSI 단량체에 카보플라틴이 결합된다.
단계 4: 수용성 및 생체적합성 부여를 위한 치환체 도입
상기 단계 3의 합성 용액에, 127 mg의 2-아미노에탄올(2-aminoethanol, AE) 또는 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)을 첨가하고, 60℃에서 500 rpm으로 교반하였다. (PSI: AE 또는 EMAP = 1:4 몰 비)
이후, DMF 용액으로부터 PSI-카보플라틴 결합체를 투석 및 추출하였다. 결합된 화합물을 추출하기 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 응집시키고 일반 필터로 여과를 하였다. 여과가 끝난 후 14 kDa 투과막을 가진 투석 멤브레인을 사용하여 2차 투석을 하였다. 투석막을 증류수에 넣고 결합체를 막 내부에 넣어 투석을 하였다. 멤브레인은 14 kDa보다 작은 물 분자 및 PSI에 결합하지 않은 용매와 분자를 투과함으로서, PSI-카보플라틴 결합체만을 보유하므로 결과적으로 PSI-카보플라틴 결합체를 분리해낼 수 있다. 분리된 용액을 회전 증발기에서 약 2 ml가 될 때까지 증발시켰다. 이때 온도와 압력은 빠르고 효과적인 증발을 위해서 65 mbar, 90℃로 조절하였다. 동결 건조를 통해 약 100 mg의 PSI-카보플라틴 결합체를 얻었다. 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)을 도입한 경우 흰색이었고, 2-아미노에탄올(2-aminoethanol, AE)을 도입한 경우 옅은 노란색이었다.
실시예 1의 PSI-카보플라틴 결합 항암제 제조과정을 요약한 반응식을 도 1에 나타내었다.
< 실험예 1> 실시예 1에서 제조한 PSI- 카보플라틴 결합 항암제의 NMR Data
실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제의 NMR Data를 확인하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 1번은 카보플라틴 단독 스펙트럼, 2번은 PSI-CP-DMAP 스펙트럼, 3번은 PSI-CP-AE 스펙트럼, 4번은 PSI-AE 스펙트럼을 나타낸다. 도 2에 나타난 바와 같이 4번 대조군 대비, 2번 및 3번은 스펙트럼이 화학적으로 시프트된 것을 확인할 수 있으며, 이로부터 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP, PSI-CP-AE)가 제조되었음을 확인하였다.
< 실험예 2> 난소암 세포주에 대한 독성평가
실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP)와, 다른 종류의 항암제, 그리고 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP) 및 다른 종류의 항암제를 병합 처리하였을 때, 난소암 세포주의 생존률을 평가하였다.
SK-OV3 난소암 세포주(한국생명공학원 생물자원센터)에 카보플라틴, 파클리탁셀, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP), 토포테칸, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP) + 파클리탁셀, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP) + 토포테칸을 각각 동일한 농도(0.1mg/mL)로 처리하였으며, 24시간 후 난소암 세포주의 생존률을 MTS Assay를 통해 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 SK-OV3 난소암 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 난소암 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3에 나타난 바와 같이,
항암제를 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP)를 단독으로 처리한 군을 제외하고는, 모든 실험 군에서 약 20%~40% 정도의 세포 생존률 감소가 확인되었다.
항암제 처리 후 96시간 후 난소암 세포주의 생존률을 도 4에 나타내었다.
도 4는 SK-OV3 난소암 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 난소암 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4에 나타난 바와 같이,
항암제를 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 모든 항암제 처리 군에서 약 50%~70% 정도의 세포 생존률 감소가 확인되었다.
< 실험예 3> 정상 난소 세포주에 대한 독성평가
SK-OV3 난소암 세포주에 항암제를 처리하는 대신 CHO 정상 난소 세포주(한국생명공학원 생물자원센터)에 항암제를 처리하는 것을 제외하고, 상기 실험예 2와 동일한 과정을 통해 세포 독성을 평가하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 CHO 정상 난소 세포주에 다양한 종류의 항암제를 처리한 후, 정상 난소 세포주의 생존률을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5에 나타난 바와 같이,
항암제를 처리하지 않은 대조군과 비교하여, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP)를 단독으로 처리하거나, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제(PSI-CP-DMAP) + 파클리탁셀을 병합 처리한 실험군은 세포 생존률 감소 차이가 없는 것으로 나타났다.
이로부터, 실시예 1에서 제조한 PSI-카보플라틴 결합 항암제는 단독으로 투여하거나, 다른 종류의 항암제와 병용으로 투여하여도 항암제 부작용이 현저히 낮아질 수 있음을 확인하였다.
< 실험예 4> 난소암 세포주에서 mRNA 발현 평가
SK-OV3 난소암 세포주에 개량 항암제를 처리할 때 mRNA 발현에 어떤 변화가 발생하는지 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
항체 및 시약 준비
항 액틴 토끼 모노클론 항체와, 항 토끼-HRP 염소 항체는 Santa cruz biotechnology (CA, USA) 에서 구매하였다. 항 iNOS 토끼 모노클론 항체는 Abcam (MA, USA)에서 구매했다.
세포 배양
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포들은 10% 소태아혈청과 (FBS, Gibco BRL, Grand Islandm NY, USA) 1% 항생물질을 (Lonza, Rockland, ME, USA) 함유한 알파 미니멈 에센셜 미디움에 (α-MEM, Lonza, Rockland, ME, USA) 배양되었다. SK-OV-3 (인간 난소암 세포계) 세포들은 5% 소태아혈청 (FBS, Gibco BRL, Grand Islandm NY, USA), 10 μg/ml 인간 트랜프페린 (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA), 3x10-8M 소듐 셀레나이트 (Sigma-Aldrich)가 추가된 DMEM 배지 (Lonza, Rockland, ME, USA)에 배양되었다.
세포 생존력 평가(Cell viability assay)
세포 생육능력은 3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 (MTS) 분석을 이용해 판단하였다. CHO 세포들과 SK-OV-3 세포들은, 96 웰 플레이트에 웰당 5x103 개 밀도로 약물 처리하여 24시간 동안 배양되었다. 배양된 세포들에 셀티터 96 아큐어스 원 솔루션 (Promega, Madison, WI)을 웰당 20μl씩 더하고, 배지 100μl를 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 마이크로플레이트 리더를 이용해 490nm에서의 흡수를 측정하였다.
웨스턴 블롯 분석(Western blot analyses)
SK-OV-3 세포들은 약물 처리를 위해, 100π 플레이트에 웰당 2x106개의 밀도로 배양되었다. 세포 전부를 약물처리 후에 24시간 동안 방사선 면역 촉진 분석 (RIPA) 버퍼에 (10mM Tris-HCL [pH 7.4], 0.15 M NaCl, 0.5% SDS, 1% NP-40, 1% Na-deoxycholate, 1 mM EDTA, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride [PMSF], 1 μg/ml pepstatin, and 1 μg/ml leupeptin) 용해시켰고, 단백질 농도를 브래드포드 단백질 분석 키트로 (Bio-Rad, CA) 측정하였다. 단백질들은 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔에서 분리되었고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 막으로 옮겨졌다. 막은 상온에서 1시간 동안 0.1% 트윈20(TBS-T 버퍼)를 함유한 트리스-완충식염수(TBS)(20 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl [pH 7.4])내에서 5% 스킴-밀크 파우더로 차단되었다. 웨스턴 블롯 분석은 항 iNOS 모노클론항체 (Abcam) 또는 항 액틴 모노클론항체로 (Santacruz) 행해졌다. 1차 항체들이 TBS-T 버퍼에 1:1000 희석되어 더해졌고, 상온에서 90분 동안 배양되었다. 이후 상온에서 1시간 동안 겨자무과산화효소(HRP)와 컨쥬게이션된 항 토끼 염소항체와(1:5000 희석; Santa Cruz Biotechnology) 배양되었다. 강화 화학 발광 탐지 시스템을 (GE Healthcare) 이용하여 단백질들을 탐지하였다.
Real-time PCR
SK-OV-3 세포들은 약물 처리를 위해 6 웰 플레이트에 웰당 3x105 개의 밀도로 배양되었다. 전체 RNA들은 TRIzol 시약(Invitogen, Carlsbadm, CA)을 사용하여 24시간 동안 처리한 후 세포들로부터 분리되었다. 제조자의 설명서에 따라 수퍼스크립트 Ⅱ RT (Invitrogen)를 사용하여, 전체 RNA의 1μg으로부터 상보적 DNA가 (cDNA) 합성되었다. 액틴 mRNA 레벨의 상대적 수량화를 위해, SYBR 그린 PCR 마스터 믹스 (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용하여 실시간 PCR이 수행되었다. 프라이머들은 프라이머익스프레스 소프트웨어 (Applied Biosystems)를 사용하여 디자인하였다.
그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 SK-OV3 난소암 세포주에 항암제를 처리할 때 mRNA 발현에 어떤 변화가 발생하는지 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6에서 A는 iNOS; B는 CYP3A4; C는 CYP1A1; D는 CYP2B6 mRNA를 의미하고, 그래프에서 x축에 숫자는 1은 항암제 무처리군(대조군); 2는 PSI 단독처리군; 3은 카보플라틴 단독처리군; 4는 파클리탁셀 단독처리군; 5는 PSI-CP-DMAP 단독처리군; 6은 PSI-CP-DMAP + 파클리탁셀 병합처리군; 7은 PSI-CP-AE 단독처리군; 8은 토포테칸 단독처리군; 9는 PSI-CP-AE + 파클리탁셀 병합처리군; 10은 PSI-CP-AE + 토포테칸 병합처리군에 해당한다.
도 6에 나타난 바와 같이,
iNOS, CYP3A4, CYP1A1, CYP2B6 네 종류의 유전자에 대한 mRNA 발현 분석결과 PSI-카보플라틴과 파클리탁셀의 병행처리한 그룹의 mRNA 발현이 크게 증가하는 결과를 얻었다.
단백질 발현결과도 도 7에 나타내었는데, 파클리탁셀을 포함하여 항암제를 처리한 4번, 6번, 9번 실험군은 모두 단백질의 발현이 전혀 없었다. 도 7에서 1번 내지 10번이 의미하는 바는 도 6과 동일하다.
전술한 실험예를 통해, PSI와 카보플라틴과의 결합을 확인하였으며, 결합된 개량항암제가 암세포에 대해서 96시간째 항암 효능이 있는 것을 확인하였다. 또한, 난소 정상세포에 대해서도 독성이 없는 것을 확인하였으며, 추가적으로 PSI-카보플라틴 결합된 그룹에 파클리탁셀 항암제를 병행 처리하였을때도 독성이 없는 것을 확인하였다. 병행처리의 중요성은 현행 병원 암센터에서 암환자에게 2종류 이상의 항암제를 처방하는 것과 대비해서 볼 때 매우 의미가 있다고 할 수 있다. PSI 카보프라틴 개량 항암제는 다른 항암제와 같이 처방되었을 때 항암제의 독성을 감소시키면서 암을 죽이는 역할을 나타냄이 입증되었다. mRNA 발현에서 iNOS의 발현이 크게 상승한 반면 iNOS의 단백질은 발현이 없는 결과로 볼 때 PSI 카보플라틴 결합이 mRNA와 단백질의 발현에 크게 영향을 끼치는 것으로 보여진다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 파클리탁셀; 및
    하기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제를 포함하는,
    암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020140828605-pat00008

    (상기 화학식 1에서,
    R1은
    Figure 112020140828605-pat00009
    이고,
    상기 R2 및 R3은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
    m 및 n은 독립적으로 5 내지 100000의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는 메틸인 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제는 수용성, 생분해성 및 생체친화성인 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 암은 난소암, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 음경암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제는 난소암 세포주에 대해 선택적인 사멸 활성을 나타내어, 난소암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 공중합체 기반 개량 항암제는 R1에 의해 수용성을 띄는 것을 특징으로 하는 병용 투여용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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