RU2505315C2 - Носители лекарственных средств - Google Patents

Носители лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2505315C2
RU2505315C2 RU2011107076/15A RU2011107076A RU2505315C2 RU 2505315 C2 RU2505315 C2 RU 2505315C2 RU 2011107076/15 A RU2011107076/15 A RU 2011107076/15A RU 2011107076 A RU2011107076 A RU 2011107076A RU 2505315 C2 RU2505315 C2 RU 2505315C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carrier
therapeutic composition
composition according
therapeutic
group
Prior art date
Application number
RU2011107076/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011107076A (ru
Inventor
Йоширо НИИЦУ
Лей ЙУ
Ганг ЧЖАО
Санг ВАН
Фу ЧЭНЬ
Original Assignee
Нитто Денко Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нитто Денко Корпорейшн filed Critical Нитто Денко Корпорейшн
Publication of RU2011107076A publication Critical patent/RU2011107076A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2505315C2 publication Critical patent/RU2505315C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает терапевтическую композицию для лечения и облегчения заболеваний и расстройств, характеризующихся фиброзом, содержащую: носитель, выбранный из группы, включающей некатионный полимерный носитель, липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель и мицеллярный носитель; нацеливающий агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный нацеливающий агент содержит ретиноид; и терапевтический агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный терапевтический агент проявляет терапевтическую активность после доставки в целевой орган или ткань; при этом указанная терапевтическая активность выбрана из группы, включающей ингибирование фиброза в указанном целевом органе или целевой ткани. Изобретение обеспечивает повышение селективности и эффективности доставки терапевтического агента в пораженный фиброзом орган или ткань. 2 н. и 37 з.п. ф-лы, 10 пр., 9 ил.

Description

ИНФОРМАЦИЯ О РОДСТВЕННЫХ ЗАЯВКАХ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США 61/084939, поданной 30 июля 2008; 61/084947, поданной 30 июля 2008; 61/084977, поданной 30 июля 2008; 61/084968, поданной 30 июля 2008; 61/084955, поданной 30 июля 2008; и 61/084964, поданной 30 июля 2008; содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] В настоящем документе описаны композиции и способы, относящиеся к области органической химии, фармацевтической химии, биохимии, молекулярной биологии и медицины. В частности, варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к композициям и способам доставки активного агента в клетку и к применению указанных композиций для лечения и облегчения заболеваний и расстройств, характеризующихся фиброзом.
Описание уровня техники
[0003] Фиброз или рост избыточной фиброзной соединительной ткани в организме, связан с рядом заболеваний и расстройств, таких как фиброз печени, фиброз поджелудочной железы, рубцевание голосовых связок и многочисленные формы рака.
[0004] Известны различные подходы к ингибированию фиброза в органе или ткани. Согласно одному подходу, осуществляют ингибирование активации одной или более звездчатых клеток, при этом активация указанных клеток характеризуется повышенным образованием внеклеточного матрикса (ВКМ). Другие подходы могут относиться к ингибированию образования коллагена, например, путем стимуляции распада коллагена или контроля метаболизма коллагена. Однако направленно воздействовать на требуемый конкретный орган или ткань может быть трудно.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Некоторые варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может содержать носитель, нацеливающий агент (называемый также агентом направленного действия), функционально связанный с указанным носителем, при этом указанный нацеливающий агент включает ретиноид, и терапевтический агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный терапевтический агент проявляет терапевтическую активность после доставки в целевой орган или ткань и указанная терапевтическая активность выбрана из ингибирования фиброза в указанном целевом органе (называемом также «орган-мишень») или целевой ткани (называемой также «ткань-мишень») и ингибирования роста раковой клетки в указанном целевом органе или целевой ткани.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, и дополнительно содержащей по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя и разбавителя.
[0007] Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом, который может включать введение терапевтически эффективного количества терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
[0008] Согласно другим вариантам реализации предложено применение терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.
[0009] Согласно еще одним вариантам реализации предложена терапевтическая композиция, указанная в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.
[0010] Эти и другие варианты реализации более подробно описаны ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] На Фиг.1 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-L-глутаминовую кислоту и ретинол.
[0012] На Фиг.2 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин) и ретинол.
[0013] На Фиг.3 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-L-глутаминовую кислоту, ретинол и паклитаксел (paclitaxel).
[0014] На Фиг.4 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин), ретинол и паклитаксел.
[0015] На Фиг.5 показан липосомный носитель согласно примеру реализации.
[0016] На Фиг.6 показаны два дендритных носителя согласно примерам реализации: дендример и дендрон соответственно.
[0017] На Фиг.7 показан мицеллярный носитель согласно примеру реализации.
[0018] Фиг.8 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-некатионный полимерный носитель-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-некатионный полимерный носитель-холестерин.
[0019] Фиг.9 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-декстран-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-декстран-олеиновая кислота.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, понятные для специалиста в данной области техники. Содержание всех патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, указанных в настоящем описании, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае если для какого-либо термина существует множество определений, решающее значение имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.
[0021] В настоящем описании термин «носитель» может быть использован в отношении различных типов соединений, таких как некатионный полимерный носитель, липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель или мицеллярный носитель. Носитель может быть функционально связан с одним или более агентами, например, терапевтическим агентом и/или нацеливающим агентом. В данном случае термин «функционально связанный» относится к электронному взаимодействию между указанным носителем и указанным агентом (агентами). Такое взаимодействие может представлять собой химическую связь, включая, но не ограничиваясь ими, ковалентную связь, полярную ковалентную связь, ионную связь, электростатическую связь, координационную ковалентную связь, ароматическую связь, водородную связь, диполь или ван-дер-ваальсово взаимодействие. Для специалиста в данной области техники понятно, что относительные силы указанных.взаимодействий могут изменяться в широком диапазоне.
[0022] Носитель представляет собой вещество, облегчающее перенос одного или более агентов, с которыми оно функционально связано, из одной части организма к целевой клетке или целевой ткани и/или в целевую клетку или целевую ткань. Указанный носитель может быть электронно заряженным (например, отрицательно заряженным или положительно заряженным) или электронно-нейтральным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при определении того, является ли носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным, нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с полимерным носителем, не рассматривают как часть указанного носителя. Другими словами, заряд, который несет какой-либо нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с носителем, не учитывают при определении того, является ли указанный носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным.
[0023] В настоящем описании термин «некатионный полимерный носитель» относится к анионному (т.е. отрицательно заряженному) или электронно-нейтральному полимеру, который может быть функционально связан с одним или более агентами.
[0024] В настоящем описании термин «липид» относится к любой жирорастворимой (т.е. липофильной) молекуле. Липид может включать, но не ограничивается следующими веществами: масло, воск, стерол, моноглицерид, диглицерид, триглицерид и фосфолипид.
[0025] Термин «липосомный носитель» относится к липидной бислойной структуре, содержащей липиды, присоединенные к полярным гидрофильным группам, что приводит к образованию в водных средах по существу закрытой структуры, которая может быть функционально связана с одним или более агентами. Пример липосомного носителя показан на Фиг.5. Липосомный носитель может состоять из одного липидного бислоя (т.е. быть однослойным) или может состоять из двух или более концентрических липидных бислоев (т.е. быть многослойным). Липосомный носитель может быть почти сферической или эллипсоидной формы.
[0026] Термин «дендритный носитель» относится к дендримеру, дендрону или их производным, которые могут быть функционально связаны с одним или более агентами.
[0027] Термин «дендример» относится к макромолекуле, содержащей ядро и имеющей множество оболочек разветвленной структуры, исходящих из указанного ядра. Термин «дендрон» представляет собой вид дендримера, обладающий разветвлениями, исходящими из фокальной точки. Иллюстративные примеры дендримера и дендрона показаны на Фиг.6. Как для дендримера, так и для дендрона разветвления могут быть соединены с ядром напрямую или через связывающую группу. Дендример как правило содержит многочисленные оболочки или «поколения», например, G1, G2, G3 и т.д., как показано на Фиг.6. Для присоединения каждого поколения к дендримеру часто используют повторяющуюся последовательность реакций.
[0028] Форма и размер дендритного носителя могут варьировать. В некоторых случаях указанный дендритный носитель может быть почти сферической или глобулярной формы. Кроме того, дендритный носитель может обладать диаметром в диапазоне от примерно 15 ангстрем (А) до примерно 250 А с соответствующим диапазоном молекулярных масс, например, от примерно 500 Дальтон до примерно 2 миллионов Дальтон. Дендримеры коммерчески доступны от различных производителей (например, Dendritech, Midland, Michigan) или могут быть синтезированы способами, известными специалисту в данной области техники.
[0029] В настоящем описании термин «носитель на основе наноматериала» относится к материалу, самое большое измерение которого находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм и который может быть функционально связан с одним или более агентами. Типичные носители на основе наноматериала включают наночастицы, нанополимеры и наносферы.
[0030] Термин «наночастица» относится к частице, все измерения которой составляют от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм. Наночастица может обладать любой формой и любой морфологией. Примеры наночастиц включают нанопорошки, нанокластеры, нанокристаллы, наносферы, нановолокна и нанотрубки.
[0031] Термин «нанополимер» относится к полимеру, который при полимеризации «собирается» с образованием наночастицы, такой как, например, наностержень, нановолокно или наносфера.
[0032] Термин «наносфера» относится к наночастице, обладающей почти сферической формой. В некоторых случаях наносфера может содержать полое ядро, в пределах которого один или более агентов могут быть связаны функционально.
[0033] Термин «фуллерен» относится к аллотропу углеродных молекул, включающему, но не ограничивающемуся следующими структурами: сферический фуллерен (например, С60), углеродная нанотрубка, производные фуллерена и производные нанотрубок. В зависимости от размера фуллерена он может представлять собой наночастицу.
[0034] Термин «микрочастица» относится к частице, размер которой находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1000 нм во всех измерениях. Микрочастица может обладать любой формой и любой морфологией.
[0035] В настоящем описании термин «биоструктурный носитель» относится к полимеру или соединению, в котором большинство звеньев биоструктурного носителя представляют собой аминокислоты и/или сахариды и который функционально связан с одним или более агентами. Примеры биоструктурных носителей включают сахара, белки и пептиды, а также полусинтетические производные указанных веществ.
[0036] В настоящем описании термин «сахар» относится к моносахаридам, олигосахаридам и полисахаридам. «Полисахарид» представляет собой полимер, состоящий из повторяющихся моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. «Олигосахарид» представляет собой полисахарид, состоящий из 2-10 моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. Сахар может быть натуральным или синтетическим. Неограничивающие примеры сахаров включают глюкозу (декстроза), фруктозу, галактозу, ксилозу, рибозу, сахарозу, целлюлозу, циклодекстрин и крахмал.
[0037] Термин «циклодекстрин» относится к циклическому полисахариду, состоящему из повторяющихся глюкопиранозных звеньев, соединенных гликозидными связями α-(1,4). Циклодекстрин может представлять собой олигосахарид. Примеры циклодекстринов включают α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Циклодекстрин может не содержать заместители или содержать заместители.
[0038] В настоящем описании термин «белок» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 50 или более аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Белок может представлять собой цепь аминокислот, которая свернута с образованием трехмерной структуры, например, третичной структуры. В настоящем описании термин «пептид» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 2-49 аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Пептид может обладать линейной или свернутой конформацией. Аминокислоты, присутствующие в белке и пептиде, могут быть встречающимися в природе и/или не встречающимся в природе.
[0039] Термин «альбумин» относится к классу водорастворимых белков, сворачивающихся при нагревании. Обычно альбумин может быть обнаружен, например, в сыворотке крови, молоке и/или яйце.
[0040] Термин «мицеллярный носитель» относится к агрегату амфифильных молекул, который может быть функционально связан с одним или более агентами. Мицеллярный носитель может содержать либо гидрофобное ядро, либо гидрофильное ядро. Пример мицеллярного носителя показан на Фиг.7. Мицеллярный носитель может иметь различную форму, включая почти сферическую форму.
[0041] Термин «нацеливающий агент» относится к соединению, проявляющему селективность в отношении конкретного целевого органа или ткани. Нацеливающий агент способен нацеливать композицию, с которой он функционально связан, к конкретному целевому органу или ткани. Нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем и/или по меньшей мере одним другим соединением.
[0042] «Ретиноид» является представителем класса соединений, состоящих из четырех изопреноидных звеньев, соединенных в конфигурации голова-к-хвосту, см. G.Р. Moss, "Biochemical Nomenclature and Related Documents," 2nd Ed. Portland Press, pp.247-251 (1992). «Витамин А» представляет собой родовой дескриптор для ретиноидов, проявляющих в качественном отношении биологическую активность ретинола. В настоящем описании термин «ретиноид» относится к природным и синтетическим ретиноидам, включая ретиноиды первого поколения, второго поколения и третьего поколения. Неограничивающими примерами встречающихся в природе ретиноидов являются (1) 11-цис-ретиналь, (2) полностью транс-ретинол, (3) ретинилпальмитат, (4) полностью транс-ретиноевую кислоту и (5) 13-цис-ретиноевые кислоты. Кроме того, термин «ретиноид» включает ретинолы, ретинали и ретиноевые кислоты.
[0043] Термин «терапевтический» относится к облегчению, предупреждению или ингибированию каких-либо нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени. Указанные нежелательные признаки могут включать признаки, ухудшающие общее хорошее самочувствие или внешний вид субъекта. Данный термин не обязательно означает полное излечение или избавление от заболевания или состояния. «Терапевтический агент» представляет собой соединение, которое после введения млекопитающему в терапевтически эффективном количестве обеспечивает полезный терапевтический эффект для указанного млекопитающего. В настоящем описании терапевтический агент может называться лекарственным средством. Для специалиста в данной области техники очевидно, что термин «терапевтический агент» не ограничен лекарственными средствами, которые были одобрены регулирующим органом. «Терапевтический агент» может быть функционально связан по меньшей мере с одним носителем и/или другим агентом.
[0044] Термин «фиброз» используется в настоящем описании в обычном смысле и относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани как части восстановительного или ответного процесса. Термин «аномальный фиброз» относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани в такой степени, что приводит к нарушению функции указанного органа или ткани.
[0045] В настоящем описании термины «линкер» или «связывающая группа» относятся к одному или более атомам, соединяющим одну химическую группу с другой химической группой. Примеры связывающих групп включают группы с относительно низкой молекулярной массой, такие как амид, сложный эфир, карбонат и простой эфир, а также связывающие группы с более высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).
[0046] В настоящем описании термин «Cm-Cn», в котором «m» и «n» представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Т.е. алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от «m» до «n», включительно, атомов углерода. Таким образом, например, термин группа «C1-C4 алкил» относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2СН-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- и (СН3)3C-. Если «m» и «n» не указаны в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, предполагается самый широкий диапазон в данных определениях.
[0047] В настоящем описании термин «алкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) углеводородной группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью. Алкильная группа может содержать от 1 до 50 атомов углерода (во всех случаях, когда она появляется в настоящем описании, числовой диапазон, такой как «1-50» относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, термин «1-50 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., до 50 атомов углерода включительно, несмотря на то, что настоящее определение также предусматривает появление термина «алкил», где числовой диапазон не указан). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 30 атомов углерода. Алкильная группа может также представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена «C1-C4 алкил» или схожими обозначениями. Только в качестве примера, термин «C1-C4 алкил» означает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.д.
[0048] Алкильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда алкильная группа содержит заместители, замещающая группа (группы) представляет (представляют) собой одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.
[0049] В настоящем описании термин «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкенильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0050] В настоящем описании термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкинильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0051] В настоящем описании термин «арил» относится к карбоциклической (все атомы углерода) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей полностью делокализованную π-электронную систему. Неограничивающие примеры арильных групп включают бензол, нафталин и азулен Кольцо арильной группы может содержать от 5 до 50 атомов углерода. Арильная группа может содержать заместители или не содержать заместителей. В случае, когда арильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу(группы), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и.защищенных производных указанных групп, если не указаны иные замещающие группы.
[0052] В настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевая система с полностью делокализованной π-электронной системой), содержащей один или более гетероатомов, т.е. содержащей элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Кольцо гетероарильной группы может содержать от 5 до 50 атомов. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. Неограничивающими примерами гетероарильных колец являются фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда гетероарильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу (группы), которая (которые) представляет (представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.
[0053] В настоящем описании термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. В случае, когда циклоалкил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкильные группы могут находиться в диапазоне от C3 до C8, в других вариантах реализации - в диапазоне от C3 до C8. Циклоалкильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. Типичные, но никоим образом не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Если циклоалкил содержит заместители, заместитель (заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0054] В настоящем описании термин «циклоалкенил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более двойных связей в кольце, несмотря на то, что если присутствует более, чем одна, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе указанная группа представляла бы собой «арил», как определено в настоящем описании). В случае, когда циклоалкенил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда циклоалкенил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0055] В настоящем описании термин «циклоалкинил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более тройных связей в кольце. В случае, когда циклоалкинил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкинильная группа может не содержать заместители или может содержать заместители. В случае, когда циклоалкинил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.
[0056] В настоящем описании термины «гетероциклил» и «гетероалициклил» относятся к устойчивому 3-18-членному кольцу, состоящему из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. «Гетероциклил» или «гетероалициклил» может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, кольца которой могут быть соединены друг с другом с помощью конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы; и атомы азота, углерода и серы в «гетероциклиле» или «гетероалициклиле» могут быть окислены; азот может быть кватернизирован; и кольца могут также содержать одну или более двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную тг-электронную систему во всех кольцах. Гетероциклильная и гетероалициклильная группы могут не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда гетероциклильная и гетероалициклильная группы содержат заместители, заместитель (заместители) может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил, гетероаралкил, (гетероалициклил)алкил, гидрокси, защищенный гидроксил, алкокси, арилокси, ацил, эфир, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, O-тиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенный C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силил, галогеналкил (моно-, ди-и тризамещенный галогеналкил), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенный галогеналкокси), тригалогенметансульфонил, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенные производные указанных групп. Неограничивающие примеры указанного «гетероцикла» или «гетероалициклила» включают азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолинил, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолинил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидонил, пиразолин, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и их бензо-конденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).
[0057] Термин «сложный эфир» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)n-C(=O)OR', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1.
[0058] Термин «амид» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)n-C(=O)NHR' или -(R)n-NHC(=O)R', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1. Амид может быть включен в аминокислоту или молекулу пептида, присоединенную к молекуле лекарственного средства, как указано в настоящем описании, тем самым образуя пролекарство.
[0059] Любая амино, гидрокси или карбоксильная боковая цепь соединений, указанных в настоящем описании, может быть этерифицирована или амидирована. Процедуры и конкретные группы, используемые для достижения данной цели, известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочных материалах, таких как публикация Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, полностью включенная в настоящее описание посредством ссылки.
[0060] Во всех случаях, когда группа описана как «возможно содержащая заместители», данная группа может не содержать заместители или содержать один или более указанных заместителей. Подобным образом, когда группа описана как «не содержащая заместители или содержащая заместители», в случае, если она содержит заместители, заместитель может быть выбран из одного или более указанных заместителей.
[0061] Если не указано иное, когда заместитель рассматривается как «возможно содержащий заместители» или «содержащий заместители», это означает, что указанный заместитель представляет собой группу, которая может содержать в качестве заместителей одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в источниках, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, тем самым полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки.
[0062] Очевидно, что в любом указанном в настоящем описании соединении, содержащем один или более хиральных центров, в случае, если абсолютная стереохимия точно не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или быть их комбинацией. Таким образом, соединения, приведенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, очевидно, что в любом соединении, содержащем одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь. Подобным образом также включены все таутомерные формы.
[0063] В настоящем описании аббревиатуры любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, соответствуют общепринятому использованию, принятым аббревиатурам или правилам Комиссии IUPAC-IUP по биохимической номенклатуре (См. Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0064] Варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может включать носитель, нацеливающий агент, функционально связанный с указанным носителем, и терапевтический агент, функционально связанный с указанным носителем. В композициях, раскрытых в настоящем описании, могут быть использованы различные носители. В некоторых вариантах реализации носитель может быть выбран из некатионного полимерного носителя, липосомного носителя, дендритного носителя, носителя на основе наноматериала, биоструктурного носителя и мицеллярного носителя.
Некатионный полимерный носитель
[0065] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой некатионный полимерный носитель. В композициях, указанных в настоящем описании, могут быть использованы различные некатионные полимерные носители. Подходящие некатионные полимерные носители известны специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть анионным (т.е. отрицательно заряженным). В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть электронно-нейтральным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть линейным; в других вариантах реализации он может быть разветвленным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть водорастворимым. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть не растворимым в воде. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть биоразлагаемым. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть не биоразлагаемым. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может включать гомополимер. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-L-глутаминовую кислоту (PGA). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA). В еще одном варианте реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой поли-(γ-L-аспартилглутамин) (PGAA). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер. Примером сополимера является сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). В еще одних вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать смесь по меньшей мере двух полимеров.
[0066] В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может находиться в форме микрочастицы. В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может находиться в форме наночастицы.
[0067] Некатионный полимерный носитель может содержать множество повторяющихся звеньев. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (I):
Figure 00000001
где группа R1 может представлять собой водород, аммоний или щелочной металл. В случае, когда группа R1 представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (I) представляет собой повторяющееся звено глутаминовой кислоты.
[0068] В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (II):
Figure 00000002
[0069] где каждый А1 может представлять собой кислород или NR4, где R4 может представлять собой водород или возможно содержащий заместители C1-4алкил; и каждый R2 независимо выбран из водорода, возможно содержащего заместители C1-10алкила, возможно содержащего заместители C6-20арила, аммония и щелочного металла. В одном из вариантов реализации каждый А1 может представлять собой кислород, и каждый R2 может быть независимо выбран из водорода и щелочного металла, например, натрия. В случае, когда каждый А1 представляет собой кислород и каждая из групп R2 представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (II) представляет собой повторяющееся звено L-аспартилглутамина.
[0070] В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (III):
Figure 00000003
[0071] где каждый А2 может представлять собой кислород или NR5, где R5 может представлять собой водород или возможно содержащий заместители C1-4алкил; и каждый R3 независимо выбран из водорода, возможно содержащего заместители C1-10алкила, возможно содержащего заместители C6-20арила, аммония и щелочного металла. В одном из вариантов реализации каждый А2 может представлять собой кислород, и каждый R3 может быть независимо выбран из водорода и щелочного металла, например, натрия. В случае, когда каждый А2 представляет собой кислород и каждая из групп R3 представляет собой водород, повторяющееся звено формулы (III) представляет собой повторяющееся звено L-глутамилглутамина. Примеры щелочных металлов включают литий (Li), натрий (Na), калий (K), рубидий (Rb) и цезий (Cs). В одном из вариантов реализации щелочной металл в повторяющемся звене (звеньях) формул (II) и/или (III) может представлять собой натрий.
[0072] В одном из вариантов реализации предложен некатионный полимерный носитель, который может содержать повторяющееся звено формулы (IV):
Figure 00000004
[0073] В другом варианте реализации предложен некатионный полимерный носитель, который может содержать повторяющееся звено формулы (V):
Figure 00000005
[0074] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено, выбранное из формулы (IV) и формулы (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V). В случае, когда некатионный полимерный носитель содержит как повторяющееся звено формулы (IV), так и повторяющееся звено формулы (V), указанный носитель может представлять собой PLGA.
[0075] Как указано ранее, некатионный полимерный носитель может представлять собой гомополимер. Например, некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (I). В качестве альтернативы, некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (II). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (III). В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может содержать только повторяющиеся звенья формулы (IV) или формулы (V).
[0076] Однако некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер. В случае, когда некатионный полимерный носитель представляет собой сополимер, указанный сополимер может содержать одно, два или более повторяющихся звеньев формул (I), (II), (III), (IV) и (V). В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий по меньшей мере два разных повторяющихся звена, выбранных из формул (I), (II), (III), (IV) и (V). В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий другие повторяющиеся звенья, например, повторяющиеся звенья, образованные способами сополимеризации с использованием мономеров, легко сополимеризуемых с мономерами, используемыми для образования повторяющихся звеньев формул (I), (II), (III), (IV) и (V). Руководствуясь описанием, предложенным в настоящем документе, можно идентифицировать указанные сомономеры и условия проведения полимеризации с использованием стандартных методик проведения экспериментов.
[0077] Некатионный полимерный носитель может содержать один или более хиральных атомов углерода. Хиральный атом углерода (который может быть обозначен звездочкой *) может обладать конфигурацией rectus (правовращающая) или sinister (левовращающая) и таким образом повторяющееся звено может быть рацемическим, энантиомерным или энантиомерно обогащенным.
[0078] Процент повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (I) и/или формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0079] Подобным образом, процент повторяющихся звеньев формулы (III) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от „примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0080] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III). Некатионные полимерные носители, содержащие повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III), могут представлять собой сополимеры, содержащие другие повторяющиеся звенья, которые не отвечают формуле (II) и формуле (III). Примеры других повторяющихся звеньев, не отвечающих формуле (II) или формуле (III), включают, но не ограничиваются ими, повторяющиеся звенья формул (I), (IV) и (V).
[0081] Процент повторяющихся звеньев формулы (II) исходя из общего количества повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе, содержащем повторяющиеся звенья формул (II) и (III), может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III).
[0082] Что касается повторяющегося звена формулы (III), в одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (II) и (III).
[0083] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать повторяющееся звено формулы (I), повторяющееся звено формулы (II) и повторяющееся звено формулы (III). Процент повторяющихся звеньев формулы (II) исходя из общего количества повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе, содержащем повторяющиеся звенья формул (I), (II) и (III), может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (II) исходя из общего количества молей повторяющихся.звеньев формул (I), (II) и (III).
[0084] Что касается повторяющегося звена формулы (III), в одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (III) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
[0085] Как и в случае повторяющихся звеньев формул (II) и (III), процент повторяющихся звеньев формулы (I) может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (I) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (I), (II) и (III).
[0086] В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (V). В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V).
[0087] Процент повторяющегося звена формулы (IV) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0088] Подобным образом процент повторяющегося звена формулы (V) в некатионном полимерном носителе может варьировать в широком диапазоне. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе. В другом варианте реализации.некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев в некатионном полимерном носителе.
[0089] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (IV) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V).
[0090] В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 99 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 50 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 30 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 20 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V). В другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может содержать от примерно 1 мольного % до примерно 10 мольных % повторяющегося звена формулы (V) исходя из общего количества молей повторяющихся звеньев формул (IV) и (V).
[0091] Некатионные полимерные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны и/или получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (II), может быть получен с использованием в качестве исходных веществ полиглутаминовой кислоты и аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота. В качестве альтернативы в другом варианте реализации некатионный полимерный носитель может быть получен сначала путем превращения исходного вещества, представляющего собой полиглутаминовую кислоту, в форму соли. Форма соли полиглутаминовой кислоты может быть получена путем осуществления взаимодействия полиглутаминовой кислоты с подходящим основанием, например, бикарбонатом натрия. Группа аспарагиновой кислоты может быть присоединена к боковой карбоновой кислоте или карбоксилатной группе полиглутаминовой кислоты. Средняя молекулярная масса полиглутаминовой кислоты не ограничена, но предпочтительно она составляет от примерно 10000 до примерно 500000 дальтон и наиболее предпочтительно от примерно 25000 до примерно 300000 дальтон. Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (III), может быть получен следуя той же или подобной процедуре с использованием глутаминовой кислоты вместо аспарагиновой кислоты. Вышеуказанные реакции могут быть использованы для получения поли-(γ-L-аспартилглутамина) или поли-(γ-L-глутамилглутамина). Дополнительные сведения относительно некоторых некатионных полимерных носителей, указанных выше, и их синтеза могут быть найдены в публикации патентной заявки США №2007-0128118 под названием «Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы их получения» ("POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS"), поданной 1 декабря 2006 и полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0092] Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (IV), может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (IV), может быть получен с использованием молочной кислоты в качестве исходного вещества. Молочная кислота может быть подвергнута взаимодействию с получением лактида, который затем может быть полимеризован. Некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (V), также может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации некатионный полимерный носитель, содержащий повторяющееся звено формулы (V), может быть получен путем осуществления взаимодействия хлоруксусной кислоты с подходящим основанием, например, гидроксидом натрия. Как указано ранее, некатионный полимерный носитель может представлять собой сополимер, содержащий повторяющееся звено формулы (IV) и повторяющееся звено формулы (V). В случае, когда некатионный полимерный носитель содержит как повторяющееся звено формулы (IV), так и повторяющееся звено формулы (V), указанный носитель может представлять собой PLGA. Данный сополимер может быть коммерчески доступен и может быть получен в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.
[0093] Для специалиста в данной области техники очевидно, что для того, чтобы сделать носитель некатионным, можно использовать форму соли исходного мономера. Подобным образом, после полимеризации на полученный полимер можно воздействовать основанием для нейтрализации любого остаточного положительного заряда.
Липосомный носитель
[0094] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой липосомный носитель. Различные липосомные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие липосомные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны исходя из различных свойств, таких как жесткость липидного бислоя, электронный заряд липидного бислоя и/или совместимость липосомного носителя с одним или обоими агентами. В некоторых вариантах реализации липосомный носитель может включать фосфолипид. В одном из вариантов реализации липосомный носитель может включать природный фосфолипид, такой как фосфатидилхолин яйца, фосфатидилэтаноламин яйца, фосфатидилхолин соевых бобов, лецитин и сфингомиелин. В других вариантах реализации липосомный носитель может включать синтетический фосфолипид. Синтетические фосфолипиды включают, но не ограничиваются следующими веществами: синтетический фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислоту, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и производные указанных веществ. Производные синтетических фосфолипидов могут быть получены различными способами, например, синтетический фосфолипид может представлять собой так называемый «пегилированный» фосфолипид, содержащий одну или более групп полиэтиленгликоля.
[0095] В некоторых вариантах реализации липосомный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации липосомный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации липосомный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные липиды для получения необходимого суммарного электронного заряда липосомного носителя.
Дендритный носитель
[0096] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой дендритный носитель. Различные дендритные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие дендритные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны, а также от требуемых свойств дендритного носителя. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может представлять собой дендример. В одном из вариантов реализации дендритный носитель может представлять собой дендрон.
[0097] Как описано ранее, дендритный носитель содержит центральную молекулу, которая является ядром дендритный носителя. Неограничивающими примерами центральных молекул являются алкилдиамин, такой как этилендиамин, 1,4-диаминобутан, 1,6-диаминогексан и 1,12-диаминодекан; амин, такой как аммиак; цистамин; алкилимин, такой как поли(этиленимин) (ПЭИ); и молекулы хлористого фосфора, такие как циклотрифосфазен и тиофосфорил. Дендритный носитель, как правило, содержит одну или более ответвляющихся групп. Неограничивающими примерами ответвляющихся групп являются алкилимин, такой как поли(пропиленимин) (PPI) (например, DAB-Am-16); третичный амин, такой как поли(амидоамин) (РАМАМ), поли(аминокислоту), такую как поли(лизин) и феноксиметил(метилгидразоно) (РММН).
[0098] В некоторых вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(пропиленимин). В других вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(амидоамин). В еще одних вариантах реализации ответвляющиеся группы не могут включать поли(лизин). В некоторых вариантах реализации дендритный носитель не может включать поли(пропиленимин). В других вариантах реализации дендритный носитель не может включать поли(амидоамин). В еще одних вариантах реализации дендритный носитель не может включать лизин и/или поли(лизин). В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой РАМАМ. В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой DAB-Am-16. В одном из вариантов реализации дендритный носитель не может представлять собой поли(лизин).
[0099] Количество ответвлений дендритного носителя может варьировать. В одном из вариантов реализации дендритный носитель может содержать два или более ответвлений. В другом варианте реализации дендритный носитель может содержать три или более ответвлений. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может содержать четыре или более ответвлений. Кроме того, как описано ранее, дендритный носитель может содержать одно или несколько поколений. Каждое поколение ответвляющихся групп может быть синтезировано путем повторной или повторяющейся.химической реакции. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может содержать одно поколение ответвляющихся групп. В других вариантах реализации дендритный носитель может содержать два поколения ответвляющихся групп. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может содержать два или более поколений ответвляющихся групп. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть дендритного носителя может быть гидрофобной. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть дендритного носителя может быть гидрофильной. В одном из вариантов реализации часть дендритного носителя может быть гидрофобной, а другая часть указанного дендритного носителя может быть гидрофильной. В некоторых вариантах реализации дендритный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации дендритный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации дендритный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что различные исходные вещества могут быть выбраны для получения дендритного носителя, проявляющего необходимые свойства.
Носитель на основе наноматериала
[0101] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой носитель на основе наноматериала. Различные носители на основе наноматериала могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие носители на основе наноматериала известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны на основе указаний, содержащихся в настоящем описании, в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны. В некоторых вариантах реализации носитель на основе наноматериала может представлять собой наночастицу. В некоторых вариантах реализации наночастица может включать металл. В одном из вариантов реализации наночастица может представлять собой наночастицу золота. В одном из вариантов реализации наночастица золота может быть положительно заряжена. В другом варианте реализации наночастица золота может быть отрицательно заряжена. В некоторых вариантах реализации наночастица может представлять собой наносферу.
[0102] В одном из вариантов реализации наночастица может представлять собой нанополимер. Неограничивающими примерами полимеров, которые могут представлять собой нанополимеры, являются сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиалкилцианоакрилат (РАСА), поли-эпсилон-капролактон (PCL) и полилактид (PLA). В одном из вариантов реализации носитель на основе наноматериала включает PLGA и полиэтиленгликоль (ПЭГ).
[0103] В других вариантах реализации наночастица может представлять собой фуллерен. Фуллерен может существовать во множестве форм, включая, но не ограничиваясь следующими формами: сферической, эллипсоидной, цилиндрической и плоской. В некоторых вариантах реализации фуллереновая наночастица цилиндрической формы может представлять собой углеродную нанотрубку. В одном из вариантов реализации углеродная нанотрубка может быть одностенной. В другом варианте реализации углеродная нанотрубка может быть многостенной. Углеродная нанотрубка может иметь различные ориентации, включая, но не ограничиваясь следующими: «кресло», «зигзаг» и хиральной. Диаметр углеродной нанотрубки может находиться в диапазоне от примерно 0.1 нм до примерно 10 нм. Типичный диаметр составляет приблизительно 1 нм. В одном из вариантов реализации дополнительная функциональная группа может быть присоединена к углеродной нанотрубке. В некоторых вариантах реализации дополнительная функциональная группа может быть присоединена к углеродной нанотрубке, чтобы способствовать переносу через клеточную мембрану. Например, одна или более гидрофильных групп могут быть присоединены к концу углеродной нанотрубки.
Биоструктурный носитель
[0104] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой биоструктурный носитель. В композициях, указанных в настоящем описании, могут быть использованы различные биоструктурные носители. Подходящие биоструктурные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны на основе, указаний, содержащихся в настоящем описании, в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны.
[0105] В некоторых вариантах реализации большинство звеньев в биоструктурном носителе могут представлять собой сахаридные звенья. Одним из таких биоструктурных носителей, в которых большинство звеньев представляют собой сахариды, является сахар. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может представлять собой моносахарид или его полусинтетическое производное. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может представлять собой олигосахарид или его полусинтетическое производное. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может включать полисахарид или его полусинтетическое производное, такой как циклический полисахарид, линейный полисахарид и разветвленный полисахарид. Типичный нециклический полисахарид представляет собой декстран. В некоторых вариантах реализации декстран может обладать молекулярной массой в диапазоне от примерно 1 килодальтона (кДа) до примерно 2000 «Да. В других вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1 кДа до примерно 500 кДа. В еще одних вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 10 кДа до примерно 500 кДа. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса декстрана может быть выбрана из: приблизительно 1 кДа, приблизительно 10 кДа, приблизительно 20 кДа, приблизительно 40 кДа, приблизительно 60 кДа, приблизительно 70 кДа и приблизительно 500 кДа.
[0106] Примером циклического полисахарида является циклодекстрин. Неограничивающими примерами декстринов являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Циклодекстрин может не содержать заместители или содержать заместители. В некоторых вариантах реализации одна или более боковых гидроксильных групп могут быть замещены на другой заместитель. Неограничивающими примерами заместителей являются алкил, диалкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, алкокси, сульфоалкил и/или группу глюкозы. Неограничивающими примерами биоструктурных носителей на основе содержащего заместители циклодекстрина являются метил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, карбоксиметил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин, три-О-метил-β-циклодекстрин и глюкозил-β-циклодекстрин. Для специалиста в данной области техники очевидно, что выбор конкретного заместителя, а также степень замещения могут варьировать в соответствии с требуемыми свойствами биоструктурного носителя, например полярностью и/или гидрофобностью.
[0107] Количество сахаридных звеньев, присутствующих в биоструктурном носителе, может варьировать. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать одно или более сахаридных звеньев. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать пять или более сахаридных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать семь или более сахаридных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать десять или более сахаридных звеньев. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до пятидесяти сахаридных звеньев. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до двадцати сахаридных звеньев. В еще одном варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от пяти до пятнадцати сахаридных звеньев.
[0108] В некоторых вариантах реализации большинство звеньев в биоструктурном носителе могут представлять собой аминокислотные звенья. В некоторых вариантах реализации аминокислотные звенья не представляют собой лизин, такой как L-лизин. Примерами биоструктурного носителя, в котором большинство звеньев представляют собой аминокислоты, являются белки и пептиды. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может включать альбумин. Неограничивающими примерами альбумина являются C-реактивный белок, кональбумин, лактальбумин, овальбумин, парвальбумин, сывороточный альбумин и технеций ТС 99m агрегированный альбумин. Неограничивающими примерами сывороточного альбумина являются сывороточный альбумин человека (HSA) и бычий сывороточный альбумин (BSA). В некоторых вариантах реализации белок или пептид может быть природным; в других вариантах реализации белок или пептид может быть синтетическим (например, рекомбинантный сывороточный альбумин человека (rHSA)). В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель не включает поли-L-лизин. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель не может представлять собой поли-L-лизин.
[0109] Количество аминокислотных звеньев, присутствующих в биоструктурном носителе, может варьировать. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 2 до 1500 аминокислотных звеньев. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 2 до 50 аминокислотных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 8 до 35 аминокислотных звеньев. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может содержать от 15 до 30 аминокислотных звеньев. В одном из вариантов реализации биоструктурный носитель может содержать от 80 до 1250 аминокислотных звеньев. В другом варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от 100 до 1000 аминокислотных звеньев. В еще одном варианте реализации биоструктурный носитель может содержать от 200 до 700 аминокислотных звеньев. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть биоструктурного носителя может быть гидрофобной. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере часть биоструктурного носителя может быть гидрофильной. В одном из вариантов реализации часть биоструктурного носителя может быть гидрофобной, а другая часть указанного биоструктурного носителя может быть гидрофильной. В некоторых вариантах реализации биоструктурный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации биоструктурный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации биоструктурный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные исходные вещества для получения биоструктурного носителя, проявляющего необходимые свойства, как указано в руководстве, предложенном в настоящем описании.
[0110] Различные молекулярные массы биоструктурного носителя могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. В случае, когда биоструктурный носитель содержит множество сахаридных звеньев, молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 500 Дальтон до примерно 2500 Дальтон. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1000 Дальтон до примерно 2000 Дальтон. В еще одних вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 1000 Дальтон до примерно 1500 Дальтон. В случае, когда биоструктурный носитель содержит множество аминокислотных звеньев, молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 20000 Дальтон до примерно 100000 Дальтон. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 30000 Дальтон до примерно 70000 Дальтон. В других вариантах реализации молекулярная масса может находиться в диапазоне от примерно 50000 Дальтон до примерно 100000 Дальтон. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при определении молекулярной массы биоструктурного носителя молекулярную массу агента(агентов) не учитывают.
[0111] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой мицеллярный носитель. Различные мицеллярные носители могут быть использованы в композициях, указанных в настоящем описании. Подходящие мицеллярные носители известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от агентов, с которыми они функционально связаны. В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может включать липид. Неограничивающими примерами липидов являются жирная кислота и фосфолипид. В других вариантах реализации мицеллярный носитель может включать полимер. В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель может включать гомополимер. Неограничивающими примерами гомополимеров являются поли(алкиленгликоль), такой как поли(этиленгликоль) (ПЭГ), поли(аминокислоту), такую как поли(аспарагиновая кислота) и поли(глутаминовая кислота) (PGA), поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA), поли(фениленоксид) (РРО), поли(ε-капролактон) (PCL) и поли(молочную кислоту). В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель может включать поли-(γ-L-глутамилглутамин) (PGGA). В других вариантах реализации мицеллярный носитель может включать сополимер, такой как сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может включать блок-сополимер. Типичный блок-сополимер представляет собой диблок-сополимер. В некоторых вариантах реализации указанный диблок-сополимер может содержать неполярное повторяющееся звено и полярное повторяющееся звено. Неограничивающими примерами полярных повторяющихся звеньев являются алкиленгликоль, такой как этиленгликоль, алкиленоксид, такой как этиленоксид, и гидрофильная аминокислота. Неограничивающие примеры неполярных повторяющихся звеньев включают γ-L-глутамилглутамин, глутаминовую кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислот, фениленоксид, ε-капролактон, молочную кислоту, стирол, бутиленоксид, углеводород и гидрофобную аминокислоту, такую как аспарагиновая кислота. Могут быть использованы другие блок-сополимеры, содержащие более двух разных повторяющихся звеньев, такие как триблок-сополимер. В других вариантах реализации мицеллярный носитель не может включать полимер. В одном из вариантов реализации мицеллярный носитель представляет собой неполимерный мицеллярный носитель.
[0112] В некоторых вариантах реализации мицеллярный носитель может быть катионным. В других вариантах реализации мицеллярный носитель может быть электронно-нейтральным. В еще одних вариантах реализации мицеллярный носитель может быть анионным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что могут быть выбраны различные исходные вещества для получения необходимого суммарного электронного заряда мицеллярного носителя.
[0113] Как и в случае носителя, различные нацеливающие агенты могут быть использованы в терапевтической композиции. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может включать ретиноид, такой как указан в настоящем описании. Подходящие ретиноиды включают ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту, рексиноид или производные, или аналоги указанных соединений. Примеры ретинолов включают витамин A, полностью транс-ретинол, ретинилпальмитат и ретинилацетат. Одним примером ретиналя является 11-цис-ретиналь. Рексиноиды представляют собой ретиноидные соединения, обладающие селективностью в отношении ретиноидных X-рецепторов (RXR). Примером рексиноида является бексаротен (bexarotene). Другие производные и аналоги ретиноидов включают этретинат (etretinate), ацитретин (acitretin), тазаротен (tazarotene), бексаротен, адапален (adapalene) и фенретинид (fenretinide). В некоторых вариантах реализации ретиноид может быть выбран из ретинола, ретиналя, ретиноевой кислоты, полностью транс-ретинола, полностью транс-ретиноевой кислоты, ретинилпальмитата, 11-цис-ретиналя и 13-цис-ретиноевой кислоты. В одном из вариантов реализации ретиноид может включать витамин А.
[0114] Как указано ранее, нацеливающий агент может повышать селективность доставки терапевтической композиции в конкретный целевой орган или ткань. Целевые органы могут включать, например, печень, поджелудочную железу, почку, легкое, пищевод, гортань, костный мозг и головной мозг. В некоторых вариантах реализации повышение селективности доставки может быть по меньшей мере примерно двукратным по сравнению с повышением вызванным сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, не содержащей нацеливающий агент. В одном из вариантов реализации повышение селективности доставки может быть по меньшей мере трехкратным. В некоторых вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 10% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В других вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 25% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В еще одних вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 50% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент. В еще одних вариантах реализации терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут повышать доставку терапевтического агента в целевой орган по меньшей мере на 75% по сравнению с доставкой осуществляемой сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, но не содержащей нацеливающий агент.
[0115] Количество нацеливающего агента, присутствующего в терапевтической композиции, может варьировать в широком диапазоне. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 1% до примерно 50% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (при этом масса нацеливающего агента включена в общую массу терапевтической композиции). В других вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 10% до примерно 30% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип). В еще одних вариантах реализации нацеливающий агент может составлять от примерно 20% до примерно 40% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип).
[0116] Множество терапевтических агентов может быть включено в терапевтические композиции, указанные в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации терапевтическая активность терапевтического агента может ингибировать рост раковых клеткок. Терапевтический агент может напрямую и/или опосредованно ингибировать рост раковых клеток. Например, терапевтический агент может индуцировать апоптоз путем прямого воздействия на раковую клетку. Терапевтический агент также может опосредованно ингибировать рост раковой клетки путем прицельного воздействия на одну или более фибробластных клеток, поддерживающих указанную раковую клетку. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может быть цитотоксическим.
[0117] В некоторых вариантах реализации терапевтическая активность терапевтического агента может включать ингибирование фиброза в целевом органе или целевой ткани, таких как описаны ранее. Например, терапевтический агент может ингибировать активацию звездчатой клетки после доставки указанного терапевтического агента в целевой орган или ткань. В настоящем описании «активация» в виде термина описывает аномальное состояние звездчатой клетки, характеризующееся повышенной.пролиферацией, уменьшенной концентрацией витамина А и/или повышенным образованием коллагена.
[0118] В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может представлять собой противораковый агент. Примером противоракового агента является паклитаксел. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может представлять собой малую молекулу. В данных вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из ингибитора трансформирующего фактора роста бета (TGFB), промотора матриксной металлопротеиназы (ММР), промотора фактора роста гепатоцитов (HGF), тканевого ингибитора образования металлопротеиназы (TIMP), лиганда рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма-типа (PPARγ), ингибитора активности ангиотензима, ингибитора фактора роста тромбоцитов (PDGF), ингибитора натриевых каналов и индуктора апоптоза.
[0119] В других вариантах реализации терапевтический агент может включать аминокислоту. В этих вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из siPHK, ДНК, РНК и антисмысловой нуклеиновой кислоты. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может представлять собой siPHK. В некоторых вариантах реализации siPHK включает РНК, содержащую от 5 до 50 пар оснований, предпочтительно от 10 до 35 пар оснований и более предпочтительно от 19 до 27 пар оснований. siPHK может также включать смешанные молекулы РНК/ДНК или смешанные молекулы белок/РНК. В одном из вариантов реализации терапевтический агент может ингибировать секрецию коллагена. После доставки в целевой орган терапевтический агент может по существу ингибировать активность тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP) или молекулярного шаперона. В некоторых вариантах реализации молекулярный шаперон, ингибируемый путем доставки терапевтического агента в целевой орган, может быть специфичным по отношению к коллагену, как, например, белок теплового шока 47 (HSP47).
[0120] Количество терапевтического агента, присутствующего в терапевтической композиции, может варьировать в широком диапазоне. Терапевтический агент может составлять от примерно 25% до примерно 75% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (при этом масса терапевтического агента включена в общую массу терапевтической композиции). В других вариантах реализации терапевтический агент может составлять от примерно 30% до примерно 60% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип). В еще одних вариантах реализации терапевтический агент может составлять от примерно 40% до примерно 70% (масс.) от общей массы терапевтической композиции (тот же принцип).
[0121] Терапевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть получены различными способами. Один или более из нацеливающих агентов и/или терапевтических агентов, указанных в настоящем описании, могут быть функционально связаны с носителем посредством электростатической связи. В одном из вариантов реализации нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем посредством электростатической связи. Подобным образом, терапевтический агент может быть функционально связан с носителем посредством электростатической связи. В некоторых вариантах реализации, в которых терапевтический агент связан с носителем посредством электростатической связи, указанный терапевтический агент может включать аминокислоту. Например, терапевтический агент siPHK может быть электростатически связан с носителем.
[0122] В качестве альтернативы в некоторых вариантах реализации один или более агентов могут быть функционально связаны с носителем посредством ковалентной связи. В случае функциональной связи посредством ковалентной связи, один или более агентов могут быть напрямую связаны с носителем. Множество механизмов, известных специалисту в данной области техники, может быть использовано для образования ковалентной связи между одним или более агентами и носителем, как например, реакция конденсации. Дополнительные способы прямого связывания одного или более агентов с носителем известны специалисту в данной области техники и могут быть идентифицированы путем рутинного проведения экспериментов, руководствуясь описанием, предложенным в настоящем документе.
[0123] В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем посредством ковалентной связи. Например, в случае использования некатионного полимерного носителя, ретинол может быть напрямую связан с одним или более повторяющимися звеньями (например, формулы (I), (II), (III), (IV) и (V)), указанными в настоящем описании, путем реакции конденсации. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может быть функционально связан с носителем посредством ковалентной связи. Например, противораковый агент может быть напрямую связан с носителем. В одном из вариантов реализации паклитаксел может быть функционально связан с носителем через атом кислорода, присоединенный к C2'-углероду. В другом варианте реализации паклитаксел может быть функционально связан с носителем через атом кислорода, присоединенный к C7-углероду. В некоторых вариантах реализации носитель может содержать паклитаксел, присоединенный через атом кислорода, присоединенный к C2'-углероду и/или атом кислорода, присоединенный к C7-углероду.
[0124] В других вариантах реализации один или более агентов, указанных в настоящем описании, могут быть функционально связаны с носителем через связывающую группу. Примеры связывающих групп включают группы с относительно низкой молекулярной массой, такие как амид, сложный эфир, карбонат и простой эфир, а также связывающие группы с более высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ). В одном из вариантов реализации связывающая группа может быть неустойчивой к действию кислот. В некоторых вариантах реализации внутренняя и/или внешняя группа или поверхность носителя может быть модифицирована таким образом, чтобы содержать связывающую группу. Связывающая группа(группы) может быть введена путем модификации одного или более из: нацеливающего агента, терапевтического агента и носителя таким образом, чтобы содержать фрагмент, образующий связывающую группу, когда указанный нацеливающий агент, терапевтический агент и/или носитель подвергают взаимодействию друг с другом. Типичный фрагмент представляет собой двойную связь. Затем модифицированный нацеливающий агент, терапевтический агент и/или носитель могут быть подвергнуты взаимодействию друг с другом с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, например посредством реакции Михаэля (см. J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed., pp.711-712 (1985)). Альтернативные способы присоединения одного или более агентов к носителю через связывающую группу известны специалисту в данной области техники и могут быть идентифицированы с использованием стандартных методик проведения экспериментов, на основании информации, содержащейся в настоящем документе.
[0125] Функциональное связывание терапевтического агента и носителя, как указано в настоящем описании, можно осуществлять рядом разных способов, известных специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации функциональное связывание может происходить в растворе. В других вариантах реализации функциональное связывание может происходить в твердой фазе. Один из способов функционального связывания терапевтического агента и носителя заключается в использовании нагревания (например, нагревание с использованием микроволнового способа). В одном из вариантов реализации реакционная смесь может быть нагрета до температуры в диапазоне от примерно 100° до примерно 150°C. В другом варианте реализации время нагревания веществ находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 40 минут. При необходимости, реакционная смесь может быть охлаждена до комнатной температуры. Данные этапы могут быть осуществлены вручную, автоматизированными системами или их комбинацией.
[0126] В некоторых вариантах реализации терапевтический агент и нацеливающий агент отдельно или в комбинации могут быть приведены во взаимодействие с носителем с образованием смеси. Указанную смесь можно обработать (например, инкубировать) в подходящих условиях, в результате чего нацеливающий агент и/или терапевтический агент становятся функционально связанными с носителем. При необходимости один из агентов и носитель могут быть приведены во взаимодействие перед добавлением другого агента. В некоторых вариантах реализации нацеливающий агент может быть комбинирован с носителем перед добавлением терапевтического агента. В других вариантах реализации терапевтический агент может быть комбинирован с носителем перед добавлением нацеливающего агента. В еще одних вариантах реализации нацеливающий агент и терапевтический агент могут быть комбинированы с носителем приблизительно одновременно.
[0127] В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с группой перед образованием носителя, при этом указанная группа образует часть носителя. Примеры групп включают липид, сахар, белок или предшественник пептида (например, аминокислоту или моносахарид), амфифильную молекулу, полимер или мономер.
[0128] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой некатионный полимерный носитель, нацеливающий агент и/или терапевтический агент может быть присоединен к мономеру, который будет использован для образования части указанного некатионного полимерного носителя. Затем указанный мономер может быть полимеризован с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с образованием некатионного полимерного носителя. Например, нацеливающий агент и/или терапевтический агент могут быть присоединены к мономеру глутаминовой кислоты перед полимеризацией. Затем полученный мономер с присоединенным нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом может быть полимеризован с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с образованием некатионного полимерного носителя.
[0129] В других вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с носителем после его образования. В некоторых вариантах реализации носитель может быть функционально связан с нацеливающим агентом перед тем, как он будет функционально связан с терапевтическим агентом. В других вариантах реализации носитель может быть функционально связан с нацеливающим агентом после того как он был функционально связан с терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации, как нацеливающий агент, так и терапевтический агент могут быть электростатически связаны с носителем. В других вариантах реализации как нацеливающий агент, так и терапевтический агент могут быть ковалентно связаны с носителем. В еще одних вариантах реализации один вид агента (например, нацеливающий агент или терапевтический агент) может быть электростатически связан с носителем, а другой вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть ковалентно связан с носителем.
[0130] В некоторых вариантах реализации, в которых используют носитель на основе наноматериала, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с указанным носителем на основе наноматериала посредством синтеза эмульсии. В одном из вариантов реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с носителем на основе наноматериала посредством способа диффузии растворителя двойной эмульсии, такого как способ диффузии растворителя эмульсии «вода в масле» в воде. В другом варианте реализации может быть использован способ испарения эмульсии.
[0131] Биоструктурные носители, включая сахар, могут быть функционально связаны с нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом множеством способов, включая, но не ограничиваясь следующими способами: совместное измельчение, смешивание, диспергирование твердого вещества, испарение растворителя, совместное осаждение, сушку распылением, микроволновый нагрев и сушку методом сублимации. Подобным образом, в случае, когда биоструктурный носитель представляет собой белок или пептид, может быть использовано множество способов для функционального связывания указанного биоструктурного носителя с нацеливающим агентом и/или терапевтическим агентом. Типичные способы функционального связывания агента с белком или пептидом включают обработку ультразвуком, кавитацию и ультразвуковое эмульгирование.
[0132] Вышеуказанные реакции могут протекать при любой подходящей температуре, такой как комнатная температура. Подходящие растворители, связывающие агенты, катализаторы и/или буферы, известные специалисту в данной области техники и/или указанные в настоящем описании, могут быть использованы для функционального связывания терапевтического агента, нацеливающего агента и носителя.
[0133] Кроме того, подходящие способы, известные специалисту в данной области техники, могут быть использованы для выделения и/или очистки терапевтической композиции. Например, реакционную смесь можно фильтровать в кислый водный раствор. Затем любой образующийся осадок можно фильтровать и промывать водой. Возможно, осадок может быть очищен любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники. Например, осадок можно переносить в ацетон и растворять, а полученный раствор снова фильтровать в раствор бикарбоната натрия. При необходимости, полученный реакционный раствор может быть диализирован в воде с использованием целлюлозной мембраны и полимер может быть лиофилизирован и выделен. После образования терапевтической композиции любое свободное количество нацеливающего агента или терапевтического агента, не связанного функционально с носителем, также может быть измерено. Например, тонкослойная хроматография (ТСХ) может быть использована для подтверждения отсутствия по существу свободного терапевтического агента, оставшегося в терапевтической композиции.
[0134] Нацеливающий агент и терапевтический агент могут быть функционально связаны с носителем в различных положениях относительно носителя. Указанные положения могут быть фиксированными (например, в середине, на концах или в боковых цепях некатионного полимерного носителя) или условными, например, носитель может демонстрировать конфигурацию в конкретной среде (такой как водная среда) такую, при которой он содержит внутренние и внешние части. В одном из вариантов реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней группой или поверхностью носителя. В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней группой или поверхностью носителя. В одном из вариантов реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут по меньшей мере частично содержаться внутри носителя. В другом варианте реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут по существу полностью содержаться внутри носителя.
[0135] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой некатионный полимерный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с группой боковой цепи указанного некатионного полимерного носителя. В других вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с конечным или терминальным повторяющимся звеном некатионного полимерного носителя. В еще одних вариантах реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с серединой некатионного полимерного носителя. В еще одних вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с остовом некатионного полимерного носителя.
[0136] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой липосомный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут частично или полностью содержаться в липидном бислое. Например, нацеливающий агент и/или терапевтический агент могут частично или полностью содержаться между двумя липидными слоями липидного бислоя липосомного, носителя.
[0137] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель представляет собой дендритный носитель, один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней группой ответвления указанного дендритного носителя. В некоторых вариантах реализации один или более из нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней группой ответвления или ядром дендритного носителя.
[0138] В некоторых вариантах реализации, в которых носитель выбран из носителя на основе наноматериала, биоструктурного носителя и мицеллярного носителя, один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внешней поверхностью указанного носителя. В другом варианте реализации один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть функционально связаны с внутренней поверхностью носителя. В качестве примера, один или более из: нацеливающего агента и терапевтического агента могут быть частично или полностью инкапсулированы в носитель.
[0139] В некоторых вариантах реализации один вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем в одной части, тогда как другой вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем в другой части. В качестве примера нацеливающий агент может быть функционально связан с внешней группой или поверхностью носителя, а терапевтический агент может быть функционально связан с внутренней группой или поверхностью носителя. В качестве альтернативы терапевтический агент может быть функционально связан с внешней поверхностью носителя, а нацеливающий агент может быть функционально связан с внутренней поверхностью или внутренней группой, такой как ядро, носителя. В других вариантах реализации один вид агента (например, терапевтический агент или нацеливающий агент) может быть функционально связан с носителем приблизительно в одной и той же части. В качестве примера оба агента могут быть связаны с внутренней группой или поверхностью носителя. В качестве альтернативы оба агента могут быть связаны с внешней группой или поверхностью носителя. В случае, когда один или более агентов связаны с внутренней группой или поверхностью, каждый агент может быть частично или полностью инкапсулирован в носитель. Для специалиста в данной области техники очевидно, что положение и ориентация связи может варьировать в зависимости от свойств конкретного нацеливающего агента, терапевтического агента и носителя.
[0140] Полимерные некатионные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии с множеством способов в дополнение к описанным выше. Многие из носителей, указанных в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.
[0141] Липосомные носители, указанные в настоящем описании, могут быть доступны, например, от NDF Corporation под торговым названием Coatsome EL. В качестве альтернативы липосомные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. См., например, источник Liposome Technology, 3d Ed., Informa Healthcare, New York (2006), полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки.
[0142] Дендритные носители могут быть коммерчески доступны из множества источников, например, Dendritech, Midland, Michigan. В качестве альтернативы дендритные носители, указанные в настоящем описании, могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь дивергентным синтезом и конвергентным синтезом. См., например, J. Peterson, et al., Synthesis and CZE Analysis of РАМАМ Dendrimers with an Ethylenediamene Core, Proc. Estonian Acad. Sci. Chem., 50(3):156-166 (2001); CJ. Hawker, J.M.J. Frechet, Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture, A New Convergent Approach to Dendritic Macromolecules, J. Am. Chem. Soc. 112: 7638-7647 (1990).
[0143] Носители на основе наноматериала, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии со множеством способов. Многие из носителей на основе наноматериала, указанных в настоящем описании, такие как PLGA, наночастицы золота и углеродные нанотрубки, могут быть коммерчески доступны или получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Например, углеродная нанотрубка может быть получена из коммерческих источников или получена множеством способов, включая, но не ограничиваясь следующими способами: дуговой разряд, лазерная абляция, монооксид углерода высокого давления и химическое осаждение из паровой фазы.
[0144] Биоструктурные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Например, циклодекстрин и многие его производные могут быть коммерчески доступны из множества источников, таких как Cyclodextrin Technologies Development, Inc., High Springs, Florida. Любой из множества способов может быть использован для экспрессии, очистки и получения белков. Способы экспрессии, очистки и получения белков известны в данной области техники, например, приведенные в Current Protocols in Protein Science, John Wiley and Sons, Inc. (2007), тем самым включенного в настоящее описание посредством ссылки только с целью описания способов экспрессии, очистки и получения белков. Способы получения наночастиц альбумина могут быть известны специалисту в данной области техники. Например, Das, Saikat, et al., Aspirin Loaded Albumin Nanoparticles by Coacervation: Implications in Drug Delivery, Trends Biomater. Artif. Organs, 18(2):203-212 (2005).
[0145] Мицеллярные носители, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники. Для специалиста в данной области техники очевидно, что многие мицеллярные носители могут «самособираться» из исходных амфифильных молекул, таких как липиды и/или полимеры, при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) и критической температуре мицеллообразования (КТМ) для данных амфифильных молекул.
[0146] Нацеливающие агенты, указанные в настоящем описании, могут быть коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. Кроме того, терапевтические агенты, указанные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии с множеством способов, известных специалисту в данной области техники. Некоторые терапевтические агенты, такие как паклитаксел, могут быть коммерчески доступны. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может содержать нуклеиновую кислоту, такую как siPHK, ДНК, РНК или антисмысловую нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации нуклеиновая кислота может быть особым образом «настроена» так, чтобы способствовать распаду конкретной молекулы. Указанная молекула может представлять собой, например, тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP) или молекулярного шаперона. Молекулярный шаперон, ингибируемый путем доставки терапевтического агента в целевой орган или ткань, может быть специфичным по отношению к коллагену, как, например, белок теплового шока 47 (HSP47). В некоторых вариантах реализации siPHK может быть получена с конкретной последовательностью для распознавания HSP47. Для специалиста в данной области техники очевидно, что таким образом доступны различные технологии создания нуклеиновых кислот и что химически синтезированные нуклеиновые кислоты могут быть коммерчески доступны.
[0147] Согласно другому варианту реализации предложена фармацевтическая композиция, которая может содержать одну или более терапевтических композиций, указанных в настоящем описании, и которая дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя, фармацевтического носителя (отличающегося от носителя, указанного в настоящем описании) и разбавителя. В некоторых вариантах реализации предложены пролекарства, метаболиты, стереоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и фармацевтически приемлемые соли соединений, указанных в настоящем.
[0148] Если изготовление фармацевтических составов включает тщательное смешивание фармацевтических наполнителей и активного компонента в форме соли, то может быть желательным использование фармацевтических наполнителей, которые являются неосновными, т.е. либо кислых, либо нейтральных наполнителей.
[0149] В различных вариантах реализации композиции, указанные в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями, указанными в настоящем описании, или в комбинации с одним или более другими агентами активными в терапевтических областях, указанными в настоящем описании.
[0150] В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более физиологически приемлемых поверхностно-активных агентов, фармацевтических носителей, разбавителей, наполнителей, смягчающих агентов, суспендирующих агентов, пленкообразующих веществ и вспомогательных веществ для покрытия или комбинацию указанных веществ; и к композиции (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), указанной в настоящем описании. Приемлемые дополнительные фармацевтические носители или разбавители для терапевтического использования хорошо известны в фармации и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и т.д. могут быть включены в фармацевтическую композицию. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты могут быть добавлены в качестве консервантов. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты. В различных вариантах реализации: спирты, эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.д. могут быть использованы в качестве поверхностно-активных агентов; сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метасиликат-алюминат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.д. могут быть использованы в качестве наполнителей; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и т.д. могут быть использованы в качестве смягчающих агентов; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов или смазывающих веществ; ацетатфталат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или сополимер метилацетат-метакрилат в качестве производного поливинила могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов; и пластификаторы, такие как эфир-фталаты и т.д. могут быть использованы в качестве суспендирующих агентов.
[0151] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси композиции, указанной в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), с другими химическими компонентами, такими как разбавители или дополнительные фармацевтические носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существуют многочисленные способы введения фармацевтической композиции, включая, но не ограничиваясь следующими спрсобами: пероральное введение, инъекция, аэрозольное введение, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.д.
[0152] Термин «фармацевтический носитель» относится ко второму химическому соединению, отличающемуся от носителя и используемому в дополнение к нему, облегчающему введение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой широко используемый носитель, т.к. он облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями организма.
[0153] Термин «разбавитель» относится к химическим соединениям, разведенным в воде, которые будут растворять представляющую интерес композицию (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент), а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в качестве разбавителей в данной области техники. Один из широко используемых буферных растворов представляет собой фосфатный буферный раствор, т.к. он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора в низких концентрациях, буферный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения. В настоящем описании термин «наполнитель» относится к инертному веществу, которое добавляют в композицию для придания, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, способности к распаду и т.д. указанной композиции. «Разбавитель» представляет собой вид наполнителя.
[0154] Термин «физиологически приемлемый» относится к фармацевтическому носителю или разбавителю, который не отменяет биологическую активность и свойства соединения.
[0155] Фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть введены пациенту-человеку как таковые или в фармацевтических композициях, в которых их смешивают с другими активными компонентами, как в комбинированной терапии, или подходящими фармацевтическими носителями или наполнителем (наполнителями). Способы изготовления и введения соединений согласно настоящей заявке могут быть найдены в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
[0156] Подходящие способы введения могут, например, включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включающую внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные или интраокулярные инъекции. Соединения (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) также могут быть введены в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, включающих инъекции веществ замедленного всасывания, осмотические помпы, пилюли, трансдермальные (включая электроперенос) пластыри и т.д., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с заданной скоростью.
[0157] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены известным способом, например, способами традиционного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, «захвата» или таблетирования.
[0158] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены любым традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых фармацевтических носителей, включающих наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие переработку активных соединений в препараты, которые могут быть фармацевтически использованы. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Любые из хорошо известных способов, фармацевтических носителей и наполнителей могут быть использованы в качестве подходящих и понятных в данной области техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.
[0159] Лекарственные средства для инъекций могут быть получены в традиционных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, при необходимости фармацевтические композиции для инъекций могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, буферные агенты и т.д. Физиологически совместимые буферы включают, но не ограничиваются следующими: раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический буферный раствор. При необходимости, могут быть использованы усиливающие абсорбцию препараты.
[0160] Для трансмукозального введения в составе могут быть использованы проникающие вещества, подходящие для прохождения через барьер.
[0161] Фармацевтические составы для парентерального введения, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы. Составы для инъекции могут находиться в дозированной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы активный компонент может находиться в форме порошка для разбавления подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой перед применением.
[0162] Для перорального введения композиция может быть легко изготовлена путем комбинирования представляющих интерес композиций (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) с фармацевтическими носителями, хорошо известными в данной области техники. Указанные фармацевтические носители, которые могут быть использованы в дополнение к носителю(носителям), описанному выше, позволяют изготавливать композиции в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий и т.д. для перорального приема внутрь пациентом. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений с твердым наполнителем, возможно путем измельчения полученной смеси и путем обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты в частности представляют собой наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости, могут быть добавлены дезинтегранты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Драже ядер получают с подходящими покрытиями. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в покрытия таблеток или драже для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия драже для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения.
[0163] Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые (push-fit) капсулы из желатина, а также мягкие герметично закрытые капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит Твердые капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и возможно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны находиться в дозировках, подходящих для указанного способа введения.
[0164] Композиции для трансбуккального введения могут находиться в форме таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом.
[0165] Композиция для введения путем ингаляции может быть подходящим образом доставлена в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением контейнеров или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно определить путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
[0166] В настоящем описании также указаны различные фармацевтические композиции, хорошо известные в фармации, для применения, включающего интраокулярную, интраназальную и интрааурикулярную доставку. Подходящие проникающие вещества для данных видов применения в целом известны в данной области техники. Указанные подходящие фармацевтические составы наиболее часто и предпочтительно изготавливают стерильными, изотоническими и забуференными для стабильности и удобства. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки могут также включать капли и спреи, часто получаемые для имитации во многих отношениях носовых секретов для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как указано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки, и как хорошо известно специалисту в данной области техники, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоническими, слегка забуференными для поддержания pH, равного от 5.5 до 6.5, и наиболее часто и предпочтительно содержат противомикробные консерванты и подходящие стабилизаторы лекарственных средств. Фармацевтические составы для интрааурикулярной доставки включают суспензии и мази для местного применения в ухе. Типичные растворители для указанных ушных составов включают глицерин и воду.
[0167] Композиции также могут быть изготовлены в виде композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
[0168] В дополнение к составам, описанным ранее, композиции также могут быть изготовлены в виде депо-препарата. Указанные составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть изготовлены совместно с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
[0169] Для гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Типичная используемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3% масс./об. бензилового спирта, 8% масс./об. неполярного поверхностно-активного вещества Полисорбата 80™ и 65% масс./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема в абсолютном этаноле. Очевидно, что пропорции в системе сорастворителей могут быть значительно изменены без нарушения характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, идентичность компонентов сорастворителей может быть изменена: например, могут быть использованы другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо Полисорбата 80™; может быть изменен фракционный размер полиэтиленгликоля; другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например, поливинилпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут заменять декстрозу.
[0170] В настоящем описании указаны способы лечения состояния, характеризующегося аномальным фиброзом, которые могут включать введение терапевтически эффективного количества терапевтических композиций, указанных в настоящем описании. Состояния, характеризующиеся аномальным фиброзом, могут включать раковое и/или фиброзное заболевание. Виды раковых заболеваний, которые можно лечить или облегчать терапевтической композицией, указанной в настоящем описании, включают, но не ограничиваются следующими: рак легкого, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак печени, рак желудка и рак толстой кишки. В одном из вариантов реализации раковое зоболевание, которое можно лечить или облегчать, представляет собой рак поджелудочной железы. В другом варианте реализации раковое заболевание, которое можно лечить или облегчать, представляет собой рак легкого. Виды фиброзного заболевания, которые можно лечить или облегчать терапевтической композицией, указанной в настоящем описании, включают, но не ограничиваются следующими: фиброз печени, цирроз печени, панкреатит, фиброз поджелудочной железы, кистозный фиброз, рубцевание голосовых связок, фиброз слизистой голосовых связок, фиброз гортани, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кистозный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз и нефрогенный системный фиброз. В одном из вариантов реализации состояние, которое можно лечить или облегчать, представляет собой фиброз печени.
[0171] Композиции или фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, могут быть введены субъекту любыми подходящими способами. Неограничивающие примеры способов введения включают в том числе: (а) введение через рот, включающее введение в капсуле, таблетке, грануле, спрее, сиропе или в других указанных формах; (b) введение не через рот, такое как ректальное, вагинальное, интрауретральное, интраокулярное, интраназальное или интрааурикулярное, включающее введение в виде водной суспензии, масляного препарата и т.д. или в виде капель, спрея, суппозитории, крема, мази и т.д.; (с) введение путем инъекции, подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально и т.д., включая доставку посредством инфузионной помпы; (d) локальное введение, например, путем инъекции напрямую в область почки или сердца, например, путем имплантации депо; а также (е) местное введение; по усмотрению специалиста в данной области для приведения активного соединения в контакт с живой тканью.
[0172] Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, в которых активные компоненты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Терапевтически эффективное количество соединений, указанных в настоящем описании, необходимое в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида животного, включая человека, которого лечат, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Доза может быть скорректирована для достижения необходимого эффекта, но будет зависеть от таких факторов, как масса, питание, сопутствующее лечение, и других факторов, очевидных для специалиста в области медицины. В частности, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для предупреждения, уменьшения или облегчения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, которого лечат. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного описания, предложенного в настоящем документе.
[0173] Для специалиста в данной области техники очевидно, что подходящая дозировка in vivo для введения и конкретный способ введения будут варьировать в зависимости от возраста, массы и вида млекопитающего, которого лечат, конкретных используемых соединений и конкретного назначения, для которого используют данные соединения. Определение эффективных уровней дозировки, т.е. уровней дозировки, необходимых для достижения необходимого результата, может быть выполнено специалистом в данной области техники с использованием стандартных способов фармакологии. Как правило, клиническое применение продуктов у человека начинают на более низких уровнях дозировки и уровень дозировки увеличивают до достижения необходимого эффекта. В качестве альтернативы, подходящие исследования in vitro могут быть использованы для определения подходящих дозировок и способов введения композиций, идентифицированных настоящими способами с использованием известных способов фармакологии.
[0174] В исследованиях с участием животных, не относящихся к человеку, применение потенциальных продуктов начинают на более высоких уровнях дозировки и дозировку уменьшают до тех пор пока становится уже невозможным достичь необходимого эффекта или пока не исчезают неблагоприятные побочные эффекты. Дозировка может широко варьировать в зависимости от необходимых эффектов и терапевтического показания. Как правило, дозы могут составлять от примерно 10 микрограмм/кг до примерно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 100 мк/кг до примерно 10 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы дозы могут быть основаны и рассчитаны исходя из площади поверхности тела пациента, как известно специалисту в данной области техники.
[0175] Точный состав, способ введения и дозировка фармацевтических композиций могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента (см., например, источник Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки, в частности гл. 1, стр.1). Как правило, диапазон доз композиции, вводимой пациенту, может составлять от примерно 0.5 до примерно 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может представлять собой однократную дозу или серию двух или более доз, вводимых в течение одного или более дней, в зависимости от того, что необходимо пациенту. В тех случаях, когда человеческие дозы соединений были определены по меньшей мере для какого-либо состояния, дозы будут приблизительно такими же или составлять от примерно 0.1% до примерно 500%, более предпочтительно от примерно 25% до примерно 250% от определенной человеческой дозы. В случае, когда человеческая доза не определена, как будет в случае вновь открываемых фармацевтических композиций, подходящая человеческая доза может быть получена из значений ED50 или ID50, или других подходящих значений, полученных в результате исследований in vitro или in vivo, определенных исследованиями токсичности и исследованиями эффективности у животных.
[0176] Следует отметить, что лечащему врачу известно, как и когда прекращать, прерывать или корректировать введение из-за токсичности или дисфункций органов. Напротив, лечащему врачу также известно, как перевести лечение на более высокие уровни, если не был получен достаточный клинический ответ (исключая токсичность). Величина вводимой дозы в лечении представляющего интерес расстройства будет варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое лечат, и способа введения. Тяжесть состояния может, например, быть оценена отчасти стандартными прогностическими способами оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения дозы, также будут варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Программа, сопоставимая с описанной выше, может быть использована в ветеринарии.
[0177] Несмотря на то, что точная дозировка будет определена в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно дозировки. Ежедневный режим приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу, равную от примерно 0.1 мг до примерно 2000 мг каждого активного компонента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 500 мг, например, от 5 до 200 мг. В других вариантах реализации используют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного компонента, равную от примерно 0.01 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0.1 мг до примерно 60 мг, например, от примерно 1 до примерно 40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли, дозы могут быть рассчитаны в виде свободного основания. В некоторых вариантах реализации композицию вводят от 1 до 4 раз в сутки. В качестве альтернативы, композиции могут быть введены путем непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозировке каждого активного компонента до примерно 1000 мг в сутки. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в некоторых ситуациях может быть необходимым введение соединений, указанных в настоящем описании, в количествах, превышающих или даже значительно превышающих вышеприведенный предпочтительный диапазон доз для эффективного и «агрессивного» лечения наиболее агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах реализации соединения будут вводить на протяжении непрерывной терапии, например, в течение недели или больше, или в течение нескольких месяцев или лет.
[0178] Величина дозы и интервал могут быть скорректированы индивидуально для обеспечения уровней активного вещества в плазме, достаточных для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьировать для каждого соединения, но может быть определена исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будет зависеть от индивидуальных особенностей и способа введения. Однако анализы ВЭЖХ или биоанализы могут быть использованы для определения концентраций в плазме.
[0179] Интервалы между введением лекарственного средства также могут быть определены с использованием значения МЭК. Композиции должны быть введены с использованием режима, при котором поддерживаются уровни в плазме выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%.
[0180] В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
[0181] Количество вводимой композиции может зависеть от вылечиваемого субъекта, массы субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.
[0182] Композиции, указанные в настоящем описании (например, терапевтическая композиция, которая может содержать нацеливающий агент и терапевтический агент) могут быть оценены на предмет эффективности и токсичности с использованием известных способов. Например, токсикология конкретного соединения или подмножества соединений, обладающих некоторыми общими химическими группами, может быть установлена путем определения токсичности in vitro в отношении линии клеток, такой как линия клеток млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты указанных исследований часто прогнозируют токсичность у животных, таких как млекопитающие и, в частности, люди. В качестве альтернативы токсичность конкретных соединений в модели у животных, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны, может быть определена с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения может быть определена с использованием некоторых известных способов, таких как способы in vitro, моделей у животных или клинических испытаний с участием человека. Существуют известные модели in vitro почти для каждой группы состояния, включая, но не ограничиваясь следующими: раковое заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и различные виды иммунной дисфункции. Подобным образом подходящие модели у животных могут быть использованы для определения эффективности химических соединений для лечения указанных состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист может руководствоваться существующим уровнем техники для выбора подходящей модели, дозы и способа введения, и режима. Конечно, клинические испытания с участием человека также могут быть использованы для определения эффективности соединения у людей.
[0183] При необходимости, композиции могут быть предложены в упаковке или устройстве для распыления, которое может содержать одну или более дозированных лекарственных форм, содержащих активный компонент. Указанная упаковка может, например, включать металлическую фольгу или пластиковую пленку, как, например, блистерная упаковка. К упаковке или устройству для распыления может прилагаться инструкция по применению. К упаковке или устройству для распыления также может прилагаться памятка, содержащаяся в контейнере, в форме, предусмотренной государственным органом по контролю производства, применения или продажи фармацевтической продукции, отражающая разрешение государственным органом указанной формы лекарственного средства для введения человеку или использования в ветеринарии. Указанная памятка, например, может представлять собой маркировку, разрешенную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или вкладыш разрешенного продукта. Композиции, содержащие соединение, полученное в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в подходящий контейнер и помечены как предназначенные для лечения указанного состояния.
ПРИМЕРЫ
[0184] Следующие примеры приведены для дополнительного описания вариантов реализации, указанных в настоящем документе, и не ограничивают объем данного изобретения.
ПРИМЕР 1
[0185] Композицию поли-L-глутаминовая кислота (PGA)-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.1, следующим образом: поли-L-глутаминовую кислоту (PGA, 200 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли ретинол (10 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт PGA-ретинол лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали 1Н-ЯМР. Тот же продукт, PGA-ретинол, также получали и подтверждали 1Н-ЯМР, начиная с 5 мг ретинола.
ПРИМЕР 2
[0186] Композицию поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA)-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.2, следующим образом: поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA, 200 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли ретинол (5 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2H раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт PGGA-ретинол лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 3
[0187] Композицию паклитаксел-PGA-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.3, следующим образом: PGA-ретинол из Примера 1 (150 мг) подкисляли 0.2Н раствором HCl. Кислотную форму PGA-ретинола выделяли путем центрифугирования и лиофилизировали. Затем кислотную форму (100 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли паклитаксел (10 мг) и EDC (30 мг), и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 4
[0188] Композицию паклитаксел-PGGA-ретинол получали согласно общей схеме, показанной на Фиг.4, следующим образом: PGGA-ретинол из Примера 2 (150 мг) подкисляли 0.2Н раствором HCl. Кислотную форму PGGA-ретинола выделяли путем центрифугирования и лиофилизировали. Затем кислотную форму (100 мг) растворяли в ДМФ (10 мл). К раствору добавляли паклитаксел (10 мг), EDC (30 мг) и DMAP (5 мг). Раствор помещали в условия микроволновой печи на 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0.2Н раствор HCl. Белый осадок выделяли путем центрифугирования. Осадок снова растворяли в 0.5 М растворе бикарбоната натрия. Раствор подвергали диализу в воде. Продукт лиофилизировали. Идентичность указанного продукта подтверждали 1Н-ЯМР.
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-глутаминовая кислота)-холестерин (TR-PGA-холестерин)
[0189] Поли-L-глутаминовую кислоту (PGA, 99.7 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (15 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли холестерин (5.9 мг), EDC (10.7 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCl (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO3 (приблизительно 60 мл). Раствор подвергали диализу против деионизованной воды, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGA-холестерин (90 мг) и получали характеристики путем 1Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 6
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-глутаминовая кислота)-ретиноид (TR-PGA-ретиноид)
[0190] Поли(L-глутаминовую кислоту) (PGA, 95.6 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (15 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли ретинол (5.5 мг), EDC (12.7 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCI (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость сливали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO3 (приблизительно 60 мл). Затем раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGA-ретиноид (93 мг) и получали характеристики путем 1Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 7
Синтез комплекса техасский красный-поли(L-γ-глутамилглутамин)-ретиноид (TR-PGGA-ретиноид)
[0191] Поли(L-γ-глутамилглутамин) (PGGA, 95.5 мг) помещали в 50 мл круглодонную колбу. В колбу добавляли безводный ДМФ (6 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли ретинол (5.0 мг), EDC (16.3 мг) и малое количество DMAP. Смесь перемешивали в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли техасский красный (1 мг в 1 мл ДМФ), EDC (300 мкл, 5 мг/мл ДМФ) и HOBt (300 мкл, 1 мг/мл ДМФ). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 0.2Н водный раствор HCl (75 мл). Полученную смесь переносили в пробирки для центрифуги и центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали. Твердое вещество растворяли в 0.5Н водном растворе NaHCO3 (приблизительно 60 мл). Раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.45 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали TR-PGGA-ретиноид (91 мг), который характеризовывали с помощью 1Н-ЯМР и спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 8
Синтез комплекса техасский красный-декстран-олеиновая кислота (TR-декстран-олеиновая кислота)
[0192] Получали следующие концентрации соединений в ДМФ:
[EDC и HOBt] в ДМФ = 5 мг/мл
[TR-декстран-Лиз] в ДМФ = 5 мг/мл
[Олеиновая кислота] в ДМФ = 3.2 мг/мл
[0193] Раствор олеиновой кислоты (25 мкл, 3.2 мг/мл в ДМФ) добавляли к раствору EDC и HOBt (500 мкл, 5 мг/мл в ДМФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут. Суспензию комплекса TR-декстран-Лиз (1000 мкл, 5 мг/мл в ДМФ) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Раствор подвергали диализу в деионизованной воде, фильтровали через 0.22 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали комплекс TR-декстран-олеиновая кислота (5 мг), характеристики которого определяли путем спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 9
Синтез комплекса техасский красный-декстран-ретиноид (TR-декстран-ретиноид)
[0194] Получали следующие концентрации соединений в ДМФ:
[EDC и HOBt] в ДМФ = 5 мг/мл
[TR-декстран-Лиз] в ДМФ = 5 мг/мл
[Ретиноевая кислота] в ДМФ = 1,2 мг/мл
[0195] Раствор ретиноевой кислоты (100 мкл, 1.2 мг/мл в ДМФ) добавляли к раствору EDC и HOBt (500 мкл, 5 мг/мл в ДМФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут. Суспензию комплекса TR-декстран-Лиз (1000 мкл, 5 мг/мл в ДМФ) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Раствор подвергали диализу в деионизованной воде. Раствор фильтровали через 0.22 мкм шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы и лиофилизировали. Получали комплекс TR-декстран-ретиноид (5 мг), характеристики которого определяли путем спектроскопии в УФ и видимой области.
ПРИМЕР 10
Поглощение клетками HSC-T6 ретиноидных соединений
[0196] Клетки HSC-T6, экспрессирующие рецептор белка, связывающего витамин А, высевали за один день до эксперимента в 96-луночный планшет (100 мкл культурной среды на лунку). TR-PGA-холестерин, TR-PGA-ретиноид, TR-PGGA-ретиноид, TR-декстран-олеиновая кислота и TR-декстран-ретиноид, полученные в Примерах 5-9, растворяли в воде с получением исходных растворов с концентрацией приблизительно 2-4 мг/мл. Растворы разбавляли культурной средой и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. К клеткам добавляли 15 мкл. После инкубации клеток в растворе культурную среду удаляли. Клетки" промывали один раз DPBS и добавляли свежую культурную среду (100 мкл культурной среды на лунку). Поглощение (длины волн возбуждения и излучения составляли 560 нм и 590 нм соответственно) определяли ридером флуоресценции для 96-луночного планшета BioTek FLx800 и фиксировали. Результаты показаны на Фиг.8-9.
[0197] На Фиг.8 показано сравнение поглощения клетками комплекса техасский красный-некатиннный полимерный носитель-ретиноид с поглощением клетками комплекса техасский красный-некатинный полимерный носитель-холестерин. Большее поглощение указывает на большую оптическую плотность и большее поглощение клетками. Таким образом, на Фиг.8 показано, что композиции ретиноида приводили к большему поглощению клетками, чем композиция холестерина. На Фиг.9 показано сравнение поглощения клетками комплекса техасский красный-декстран-ретиноид с поглощением клетками комплекса техасский красный-декстран-олеин ей новая кислота. Подобно Фиг.8 большее поглощение указывает на большую оптическую плотность и большее поглощение клетками. Таким образом, на Фиг.9 показано, что композиция ретиноида приводила к большему поглощению клетками, чем композиция олеиновой кислоты.
[0198] Для специалиста в данной области техники очевидно, что возможны многочисленные различные модификации в пределах сущности настоящего изобретения. Поэтому следует четко понимать, что варианты реализации настоящего изобретения являются только иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Claims (39)

1. Терапевтическая композиция для лечения и облегчения заболеваний и расстройств, характеризующихся фиброзом, содержащая:
носитель, выбранный из группы, включающей некатионный полимерный носитель, липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель и мицеллярный носитель; нацеливающий агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный нацеливающий агент содержит ретиноид;
и терапевтический агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный терапевтический агент проявляет терапевтическую активность после доставки в целевой орган или ткань; при этом указанная терапевтическая активность выбрана из группы, включающей ингибирование фиброза в указанном целевом органе или целевой ткани.
2. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ретиноид выбран из группы, включающей ретинол, ретиналь и ретиноевую кислоту.
3. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ретиноид выбран из группы, включающей полностью транс-ретинол, полностью транс-ретиноевую кислоту, ретинилпальмитат, 11-цис-ретиналь и 13-цис-ретиноевую кислоту.
4. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что целевой орган выбран из группы, включающей печень, поджелудочную железу, почку, легкое, пищевод, гортань, костный мозг и головной мозг.
5. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что нацеливающий агент обеспечивает повышение селективности доставки терапевтической композиции при доставке в целевой орган или ткань по меньшей мере примерно в два раза по сравнению с повышением, вызванным сопоставимой в других отношениях терапевтической композицией, не содержащей нацеливающий агент.
6. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что нацеливающий агент функционально связан с носителем посредством электростатической связи.
7. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что нацеливающий агент функционально связан с носителем посредством ковалентной связи.
8. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит связывающую группу между носителем и нацеливающим агентом.
9. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент функционально связан с носителем посредством электростатической связи.
10. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент функционально связан с носителем посредством ковалентной связи.
11. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит связывающую группу между носителем и терапевтическим агентом.
12. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что носитель является электронно-нейтральным, анионным или катионным.
13. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что носитель выбран из группы, включающей липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель, мицеллярный носитель и некатионный полимерный носитель.
14. Терапевтическая композиция по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что носитель представляет собой липосомный носитель.
15. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что носитель представляет собой некатионный полимерный носитель.
16. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель представляет собой линейный полимер или разветвленный полимер.
17. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель представляет собой гомополимер, сополимер или содержит смесь по меньшей мере двух полимеров.
18. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что
некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено Формулы (I):
Figure 00000006

где каждый R1 выбран из группы, включающей водород, аммоний и щелочной металл.
19. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено Формулы (II):
Figure 00000007

где каждый А1 независимо выбран из группы, включающей кислород и NR4;
каждый R2 независимо выбран из группы, включающей водород, возможно содержащий заместители C1-10 алкил, возможно содержащий заместители C6-20 арил, аммоний и щелочной металл; и
R4 выбран из группы, включающей водород и C1-4алкил.
20. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено Формулы (III):
Figure 00000008

где каждый А2 независимо выбран из группы, включающей кислород и NR5;
каждый R3 независимо выбран из группы, включающей водород, возможно содержащий заместители C1-10 алкил, возможно содержащий заместители C6-20арил, аммоний и щелочной металл; и
R5 выбран из группы, включающей водород и C1-4алкил.
21. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит повторяющееся звено, выбранное из группы, включающей Формулу (IV) и Формулу (V):
Figure 00000009
Figure 00000010
22. Терапевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит как повторяющееся звено Формулы (IV), так и повторяющееся звено Формулы (V).
23. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит поли-глутаминовую кислоту (PGA).
24. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит поли(у-L-глутамилглутамин) (PGGA), поли(у-L-аспартилглутамин) (PGAA) и/или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).
25. Терапевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что некатионный полимерный носитель содержит микрочастицу или наночастицу.
26. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент является цитотоксическим.
27. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей ингибитор TGFβ, промотор MMP, промотор HGF, ингибитор образования TIMP, лиганд PPARy, ингибитор активности ангиотензима, ингибитор PDGF, ингибитор натриевых каналов и индуктор апоптоза.
28. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент, по существу, ингибирует активацию звездчатых клеток после доставки в целевой орган или ткань.
29. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент содержит нуклеиновую кислоту.
30. Терапевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что терапевтический агент, по существу, ингибирует образование коллагена после доставки в целевой орган или ткань.
31. Терапевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что терапевтический агент после доставки в целевой орган или ткань, по существу, ингибирует активность агента, выбранного из группы, включающей тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP) и молекулярный шаперон.
32. Терапевтическая композиция по п.31, отличающаяся тем, что молекулярный шаперон представляет собой HSP47.
33. Терапевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей siPHK, ДНК, РНК и антисмысловую нуклеиновую кислоту.
34. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
35. Терапевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что указанный противораковый агент представляет собой паклитаксел.
36. Терапевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя и разбавителя.
37. Применение терапевтически эффективного количества одной или более терапевтических композиций по любому из пп.1-36 в получении лекарственного средства для лечения состояния, характеризующегося фиброзом.
38. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное состояние выбрано из группы, включающей фиброзное заболевание.
39. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное состояние выбрано из группы, включающей фиброз печени, фиброз поджелудочной железы, кистозный фиброз, рубцевание голосовых связок, фиброз слизистой голосовых связок, фиброз гортани, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кистозный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, нефрогенный системный фиброз.
RU2011107076/15A 2008-07-30 2008-09-12 Носители лекарственных средств RU2505315C2 (ru)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8497708P 2008-07-30 2008-07-30
US8495508P 2008-07-30 2008-07-30
US8493908P 2008-07-30 2008-07-30
US8496408P 2008-07-30 2008-07-30
US8496808P 2008-07-30 2008-07-30
US8494708P 2008-07-30 2008-07-30
US61/084,955 2008-07-30
US61/084,968 2008-07-30
US61/084,977 2008-07-30
US61/084,939 2008-07-30
US61/084,964 2008-07-30
US61/084,947 2008-07-30
PCT/US2008/076295 WO2010014117A1 (en) 2008-07-30 2008-09-12 Drug carriers

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013146387/15A Division RU2013146387A (ru) 2008-07-30 2013-10-17 Носители лекарственных средств

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011107076A RU2011107076A (ru) 2012-09-10
RU2505315C2 true RU2505315C2 (ru) 2014-01-27

Family

ID=40627040

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011107076/15A RU2505315C2 (ru) 2008-07-30 2008-09-12 Носители лекарственных средств
RU2013146387/15A RU2013146387A (ru) 2008-07-30 2013-10-17 Носители лекарственных средств

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013146387/15A RU2013146387A (ru) 2008-07-30 2013-10-17 Носители лекарственных средств

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20100028416A1 (ru)
EP (1) EP2323693B1 (ru)
JP (3) JP2011529492A (ru)
KR (2) KR20110051214A (ru)
CN (1) CN102159247A (ru)
AU (1) AU2008359989A1 (ru)
CA (1) CA2732412C (ru)
ES (1) ES2657214T3 (ru)
RU (2) RU2505315C2 (ru)
TW (1) TW201004646A (ru)
WO (1) WO2010014117A1 (ru)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2575925C1 (ru) * 2014-11-06 2016-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) Тетравалентные неогликоконъюгаты с углеводным разветвляющим ядром и способ их получения
RU2703624C2 (ru) * 2017-11-10 2019-10-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Коаксиальные регулярные нано-мезоструктуры, способ их получения и способ получения микрокапсул из этих структур
RU2721558C2 (ru) * 2015-09-15 2020-05-20 Самьянг Байофармасьютикалз Корпорейшн Фармацевтическая композиция, содержащая анионное лекарственное средство, и способ ее получения
RU2756253C2 (ru) * 2014-12-26 2021-09-28 Нитто Денко Корпорейшн Терапевтические композиции и способы против злокачественных опухолей с молекулами рнки, направленными против hsp47
RU2756892C2 (ru) * 2016-09-06 2021-10-06 Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч Композиции с паклитакселом, альбумином и связывающим средством и способы их применения и получения
US11241387B2 (en) 2015-08-18 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
US11285221B2 (en) 2014-06-16 2022-03-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating myelomas
US11305020B2 (en) 2016-03-21 2022-04-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
US11427637B2 (en) 2016-09-06 2022-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating PD-L1 expressing cancer
US11548946B2 (en) 2016-09-01 2023-01-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-PD-L1 binding agent compositions for treating cancers
US11571469B2 (en) 2016-01-07 2023-02-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon wherein the cancer cells are HLA negative or have reduced HLA expression
US11590098B2 (en) 2016-09-06 2023-02-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
US11655301B2 (en) 2016-04-06 2023-05-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
US11660339B2 (en) 2015-10-06 2023-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins with antibody pretreatment
US11878061B2 (en) 2016-03-21 2024-01-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7358223B2 (en) 2004-10-04 2008-04-15 Nitto Denko Corporation Biodegradable cationic polymers
SI2730277T1 (sl) 2004-12-22 2020-07-31 Nitto Denko Corporation Nosilec zdravila in komplet za nosilec zdravila za zaviranje fibroze
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
US9393315B2 (en) 2011-06-08 2016-07-19 Nitto Denko Corporation Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity
JP2009221164A (ja) * 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
JP5342834B2 (ja) * 2008-09-05 2013-11-13 日東電工株式会社 骨髄線維症処置剤
US9572886B2 (en) * 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
US20080312174A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-18 Nitto Denko Corporation Water soluble crosslinked polymers
JP2010539245A (ja) 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体
EP2337587A4 (en) * 2008-09-12 2015-02-18 Nitto Denko Corp IMAGING AGENTS FOR FIBROTIC DISEASES
ES2562499T3 (es) 2009-12-09 2016-03-04 Nitto Denko Corporation Modulación de la expresión de HSP47
KR101967868B1 (ko) * 2010-06-17 2019-08-19 닛토덴코 가부시키가이샤 신장 섬유증 치료 물질
JP5950428B2 (ja) 2010-08-05 2016-07-13 日東電工株式会社 線維化組織から正常組織を再生するための組成物
CN102652835A (zh) * 2010-12-10 2012-09-05 邹长坪 缓释高分子维甲酸
KR102029657B1 (ko) * 2011-06-08 2019-10-08 닛토덴코 가부시키가이샤 표적 약물 전달체 및 ｓｉＲＮＡ 활성을 증가시키는 화합물
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
RU2639459C2 (ru) 2011-06-21 2017-12-21 Нитто Денко Корпорейшн Апоптоз-индуцирующее средство
CA2856016C (en) 2011-11-18 2020-09-22 Tokiyoshi AYABE Agent for treating fibrosis of the intestine
ES2633765T3 (es) * 2012-05-07 2017-09-25 Nitto Denko Corporation Conjugados poliméricos con un ligador
CN111544601A (zh) * 2012-10-30 2020-08-18 粒子科学有限公司 具有靶向部分的药物递送粒子制剂
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
JP6076076B2 (ja) 2012-12-21 2017-02-08 日東電工株式会社 組織再生促進剤
US9839694B2 (en) * 2013-04-26 2017-12-12 Nitto Denko Corporation Reduction of endotoxins from polyanionic polymer conjugates
KR102091588B1 (ko) * 2013-05-27 2020-03-24 주식회사 바이오리더스 폴리감마글루탐산을 함유하는 점액 분산 또는 수화용 조성물
EP2823811A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 OTC GmbH Targeted active release system comprising solid lipid nano-particles
WO2015034930A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 William Marsh Rice University Treatment of inflammatory diseases by carbon materials
US11430024B2 (en) * 2013-09-04 2022-08-30 Amos M. Cohen System and method of providing a virtual guestbook
IN2013MU03918A (ru) * 2013-12-13 2015-09-25 Cipla Ltd
EP3127915B1 (en) 2014-04-02 2020-08-26 Nitto Denko Corporation Rbp-derived targeting molecule and utilization thereof
CA2943733C (en) 2014-04-07 2022-03-01 Nitto Denko Corporation Polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery
CN106573062B (zh) 2014-06-17 2020-08-25 日东电工株式会社 细胞凋亡诱导剂
US11607388B2 (en) 2017-12-18 2023-03-21 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
US11590080B2 (en) 2017-12-18 2023-02-28 C.R. Bard, Inc. Drug-loaded biodegradable microbead compositions including drug-containing vesicular agents
KR20200087594A (ko) * 2019-01-11 2020-07-21 한국화학연구원 레티노익산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법
WO2021067914A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination therapy for acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes and other blood diseases and disorders
KR20220128568A (ko) * 2021-03-12 2022-09-21 주식회사 엑소스템텍 비타민 a로 표면개질된 엑소좀을 포함하는 간 섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6379683B1 (en) * 1999-03-02 2002-04-30 L'oreal Nanocapsules based on dendritic polymers
WO2002092600A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation
US20030161791A1 (en) * 2001-10-30 2003-08-28 Bentley Michael David Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
WO2004009538A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
US20040126886A1 (en) * 2000-09-25 2004-07-01 Industrial Technology Research Institute Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances
EP0932399B1 (en) * 1996-03-12 2006-01-04 PG-TXL Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
US5541297A (en) * 1988-04-01 1996-07-30 Immunomedics, Inc. Therapeutic conjugates of toxins and drugs
FR2664500B1 (fr) * 1990-07-13 1994-10-28 Lille Ii Universite Droit Sant Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile, lipoproteine modifiee ainsi obtenue et composition pharmaceutique ou cosmetique la contenant.
US6093706A (en) * 1992-03-04 2000-07-25 Bioresponse, L.L.C. Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JP3631755B2 (ja) * 1994-03-23 2005-03-23 明治製菓株式会社 ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体
US6326356B1 (en) * 1996-10-18 2001-12-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Suppression of neu overexpression using a mini-E1A gene
US5824685A (en) * 1995-02-01 1998-10-20 The Johns Hopkins University School Of Medicine Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
US6033849A (en) * 1995-05-26 2000-03-07 The Salk Institute For Biological Studies Method for isolation of extrachromosomal amplified genes
EP0778768B1 (en) * 1995-06-09 2004-05-26 Euroceltique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US6183774B1 (en) * 1996-01-31 2001-02-06 Collaborative Laboratories, Inc. Stabilizing vitamin A derivatives by encapsulation in lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
ZA972087B (en) * 1996-03-15 1997-10-24 Theratech Inc Targeting macromolecular produgs to T lymphocytes.
WO1997035012A1 (en) * 1996-03-20 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Sensitization of her-2/neu overexpressing cancer cells to chemotherapy
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US6120751A (en) * 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6683048B1 (en) * 1997-04-10 2004-01-27 Mcgill University Compounds and methods for stimulating gene expression and cellular differentiation
AU756301B2 (en) * 1997-08-20 2003-01-09 Somagenics, Inc. Antisense and antigene therapeutics with improved binding properties and methods for their use
US6399383B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-04 Maxygen, Inc. Human papilloma virus vectors
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6596770B2 (en) * 2000-05-05 2003-07-22 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
EP1140106B1 (en) * 1998-12-18 2005-08-03 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation
US6900187B2 (en) * 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
IL144910A0 (en) * 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6319510B1 (en) * 1999-04-20 2001-11-20 Alayne Yates Gum pad for delivery of medication to mucosal tissues
US6663606B1 (en) * 1999-10-28 2003-12-16 Scimed Life Systems, Inc. Biocompatible medical devices
US20020041898A1 (en) * 2000-01-05 2002-04-11 Unger Evan C. Novel targeted delivery systems for bioactive agents
WO2001051127A1 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL150486A0 (en) * 2000-01-31 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
AU2001261031A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-30 Childrens Hospital Research Foundation Inhibition of bone tumor formation using antisense cdna therapy
EP1280757B1 (en) * 2000-05-02 2005-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
US20040047910A1 (en) * 2000-07-07 2004-03-11 Christian Beckett Suppository and composition comprising at least one polyethylene glycol
US6660034B1 (en) * 2001-04-30 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent for increasing blood flow to ischemic tissues and a method of using the same
US6827926B2 (en) * 2001-05-31 2004-12-07 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
US20040122080A1 (en) * 2002-03-22 2004-06-24 Vivat-Hannah Valerie S Synergist combinations of retinoid receptor ligands and selected cytotoxic agents for treatment of cancer
US6869591B2 (en) * 2002-03-26 2005-03-22 Barnes-Jewish Hospital Paramagnetic particles that provide improved relaxivity
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
WO2004050101A2 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Gpc Biotech Ag Formulations useful against hepatitis c virus infections
US20040138154A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-15 Lei Yu Solid surface for biomolecule delivery and high-throughput assay
US8969543B2 (en) * 2003-04-03 2015-03-03 Bioneer Corporation SiRNA-hydrophilic polymer conjugates for intracellular delivery of siRNA and method thereof
US7064127B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-20 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Treatment of hepatic fibrosis with imatinib mesylate
US7284401B2 (en) * 2004-01-12 2007-10-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent reducing system and device
US7304045B2 (en) * 2004-10-05 2007-12-04 Hsing-Wen Sung Nanoparticles for targeting hepatoma cells
SI2730277T1 (sl) * 2004-12-22 2020-07-31 Nitto Denko Corporation Nosilec zdravila in komplet za nosilec zdravila za zaviranje fibroze
CN102125695B (zh) * 2005-12-05 2014-02-19 日东电工株式会社 聚谷氨酸盐-氨基酸轭合物及方法
JP5342834B2 (ja) * 2008-09-05 2013-11-13 日東電工株式会社 骨髄線維症処置剤
US7700541B2 (en) * 2006-04-06 2010-04-20 Nitto Denko Corporation Biodegradable cationic polymers
JP2010539245A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 日東電工株式会社 薬物担体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0932399B1 (en) * 1996-03-12 2006-01-04 PG-TXL Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US6379683B1 (en) * 1999-03-02 2002-04-30 L'oreal Nanocapsules based on dendritic polymers
US20040126886A1 (en) * 2000-09-25 2004-07-01 Industrial Technology Research Institute Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances
WO2002092600A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation
US20030161791A1 (en) * 2001-10-30 2003-08-28 Bentley Michael David Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
WO2004009538A1 (en) * 2002-07-23 2004-01-29 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chun Li et al. Complete Regression of Well-established Tumors Using a Novel Water-soluble Poly(L-Glutamic Acid)-Paclitaxel Conjugate. Cancer Res June 1, 1998 58; 2404-2409. *
Lorenzo Stella et al. Electrostatic association of glutation transferase to the nuclear membrane. Journal of biological chemistry, v.282, No. 9, 02.03.2007. *
Melichar B. et al. Serum alpha-tocopherol, retinol and neopterin during paclitaxel/carboplatin chemotherapy. Anticancer Res. 2007 Nov-Dec; 27(6C):4397-401. PMID: 18214051 [PubMed - indexed for MEDLINE]. *
Melichar B. et al. Serum alpha-tocopherol, retinol and neopterin during paclitaxel/carboplatin chemotherapy. Anticancer Res. 2007 Nov-Dec; 27(6C):4397-401. PMID: 18214051 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Lorenzo Stella et al. Electrostatic association of glutation transferase to the nuclear membrane. Journal of biological chemistry, v.282, № 9, 02.03.2007. *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11285221B2 (en) 2014-06-16 2022-03-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating myelomas
RU2575925C1 (ru) * 2014-11-06 2016-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) Тетравалентные неогликоконъюгаты с углеводным разветвляющим ядром и способ их получения
RU2756253C2 (ru) * 2014-12-26 2021-09-28 Нитто Денко Корпорейшн Терапевтические композиции и способы против злокачественных опухолей с молекулами рнки, направленными против hsp47
US11241387B2 (en) 2015-08-18 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
RU2721558C2 (ru) * 2015-09-15 2020-05-20 Самьянг Байофармасьютикалз Корпорейшн Фармацевтическая композиция, содержащая анионное лекарственное средство, и способ ее получения
US11660339B2 (en) 2015-10-06 2023-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins with antibody pretreatment
US11571469B2 (en) 2016-01-07 2023-02-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon wherein the cancer cells are HLA negative or have reduced HLA expression
US11878061B2 (en) 2016-03-21 2024-01-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
US11305020B2 (en) 2016-03-21 2022-04-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
US11655301B2 (en) 2016-04-06 2023-05-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
US11548946B2 (en) 2016-09-01 2023-01-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-PD-L1 binding agent compositions for treating cancers
US11311631B2 (en) 2016-09-06 2022-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Paclitaxel-albumin-binding agent compositions and methods for using and making the same
US11590098B2 (en) 2016-09-06 2023-02-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
US11427637B2 (en) 2016-09-06 2022-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating PD-L1 expressing cancer
RU2756892C2 (ru) * 2016-09-06 2021-10-06 Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч Композиции с паклитакселом, альбумином и связывающим средством и способы их применения и получения
US11872205B2 (en) 2016-09-06 2024-01-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
RU2703624C2 (ru) * 2017-11-10 2019-10-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Коаксиальные регулярные нано-мезоструктуры, способ их получения и способ получения микрокапсул из этих структур

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110051214A (ko) 2011-05-17
EP2323693B1 (en) 2017-11-08
CA2732412A1 (en) 2010-02-04
AU2008359989A1 (en) 2010-02-04
JP2014129364A (ja) 2014-07-10
JP2011529492A (ja) 2011-12-08
WO2010014117A1 (en) 2010-02-04
ES2657214T3 (es) 2018-03-02
TW201004646A (en) 2010-02-01
CA2732412C (en) 2014-12-09
KR20140065017A (ko) 2014-05-28
JP2016104732A (ja) 2016-06-09
US20100028416A1 (en) 2010-02-04
CN102159247A (zh) 2011-08-17
US20140212474A1 (en) 2014-07-31
RU2011107076A (ru) 2012-09-10
RU2013146387A (ru) 2015-04-27
EP2323693A1 (en) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2505315C2 (ru) Носители лекарственных средств
Sun et al. Rational design of cancer nanomedicine: nanoproperty integration and synchronization
Chen et al. Recent advances in nanomaterials for therapy and diagnosis for atherosclerosis
US8003621B2 (en) Drug carriers
Abdellatif et al. Approved and marketed nanoparticles for disease targeting and applications in COVID-19
Li et al. Enhanced cellular internalization and on-demand intracellular release of doxorubicin by stepwise pH-/reduction-responsive nanoparticles
Al-Hilal et al. Oral drug delivery systems using chemical conjugates or physical complexes
Luo et al. Well-defined, size-tunable, multifunctional micelles for efficient paclitaxel delivery for cancer treatment
Fernandez et al. N-Succinyl-(β-alanyl-l-leucyl-l-alanyl-l-leucyl) doxorubicin: an extracellularly tumor-activated prodrug devoid of intravenous acute toxicity
JP2011513412A (ja) ポリマーパクリタキセル結合体を含む癌を治療するための薬学組成物
JP2015520197A (ja) 粘膜付着性ナノ粒子送達系
US11850309B2 (en) Cationic materials and formulations for drug delivery
JP2010528122A (ja) 白金薬剤と結合されたポリマー
Liu et al. Self-assembled pH and redox dual responsive carboxymethylcellulose-based polymeric nanoparticles for efficient anticancer drug codelivery
JP7032406B2 (ja) ダクチノマイシン組成物並びに骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病の治療方法
Zhang et al. Zwitterionic targeting doxorubicin-loaded micelles assembled by amphiphilic dendrimers with enhanced antitumor performance
Mirza-Aghazadeh-Attari et al. Nanotechnology-based advances in the efficient delivery of melatonin
Chhikara et al. Nanotherapeutics and HIV: Four decades of infection canvass the quest for drug development using nanomedical technologies
CA2863307C (en) Retinoid-targeted drug carriers
Wang et al. Peptide‐Based Supramolecular Therapeutics for Fighting Major Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170913