TW201004646A - Drug carriers - Google Patents

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201004646 九、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2008年7月30曰申請之美國臨時申請 案第61/084,939號、2008年7月30曰申請之第61/084,947 號、2008年7月30日中請之第61/084,977號、2008年7 月30日申請之第61/084,968號、2〇〇8年7月3〇日申請之 第61/084,955號及2008年7月30日申請之第61/084,964 號的優先權，前述所有申請案可以全文引用之方式併入本 文中參考。 【發明所屬之技術領域】 本文中揭露與有機化學、藥物化學、生物化學、分子 生物學及醫學領域相關之組成物及方法。詳言之，本文中 所揭露之實關是騎㈣活賴至細胞+之組成物及方 ，以及所雜成物治療及減輕以纖維化為概之疾病 症的用途》 【先前技術】 纖維化或身體内纖維結締組織發展過度已知與多種諸 疾腺纖維化、輸痕及眾多形式之癌症的 目前湖各鮮时絲料_ =其中-種方法乃是抑制一或多種星狀細:之= 邮trix迷細活吝之特徵在於細胞外基質（她咖偷 生，諸如藉由增加。其他方法乃關於抑制膠原產 名如藉由促進膠原降解或控制膠原代謝。然而，可能 5 201004646 很難靶向有需要之特定器官或組織。 【發明内容】 可包本含文載中體所述與之載一 魏1"向·麵料素 2作性締合之治療劑，其中所㈣ 二現治療活性，且其中所述治療活性選 内之纖維化及抑制縣器官或組織内之癌 =發明之-些實施例是關於—種如本文中所述之 、上成物，且所述治療組成物更包含選自 >、 赋形劑及稀釋劑中之至少-者。 料上τ接又之 本發明之一些實施例提供一種治療至少部分以 之餘的方法’所述方法可包含向有需要之ϊ 體才又與療有效量之本文中所述之治療組成物。 本發明之其他實施例提供本文中所述之治療組成物用 於治療至少部分以異常纖維化為特徵之病狀的用途。 本發明.之其他實施例提供一種本文中所述之治療組成 物，其用於治療至少部分以異常纖維化為特徵之病狀。 下文所述及其他實施例更詳細地描述本發明之特 優點。 、 【實施方式】 除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學 術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含 6 201004646 義。本文中所引用之所有專利、申請案 他公開案以全文引用之方式併入本文中參者 義之情況下’除非另有說明，否則以本章節中°之定 如本文中所使用，術語“载體，，可用於 倾、晴紐 ❹ 多種藥劑(例如治療;載雜。載通可與-或 作用。所述相互作用可採用化學鍵電才 共價鍵、極性共價鍵、離子鍵、靜電缔合、配匕:於） 方=鍵、讀、偶極子或凡得瓦爾力（咖加^ 互作用。-般熟習此項技術者瞭解 強度可能相差甚遠。 糊之相對 助於將—或多種與其可操作性締合之藥劑自 身體某-部分料絲細胞歧織及/或傳 、 ==物質。繼帶電(例如帶 ί二二^習此項技術者應瞭解，在判定載 締合之”㈣或治療劑劑不視為載體之?::= 之，當判定載體為陽離子、陰離子或電子巾性載體: =載體可操作性締合之蝴及/或治療劑所帶； 如本文中所使用，術語“非陽離子聚合載體，，是指可 7 (亦即，帶負電）

201004646 與一或多種藥劑可操作性締合之陰離子 或電子中性聚合物。 即，中：使用’術語“脂質，，*指任何脂溶性（亦 醇、子。：質可包含(但不限於)*、犧、固 二酸甘紅、二酸甘赫、三酸甘㈣及鱗脂。 # 是指含料接於極性 親水性基®之脂質，從而形成可與—或多_劑可操作性 締合之在水性介質中實質上賴之結構的脂f雙層社構。 脂質體载體之實例展示於圖5中。脂質體載體可 一 脂質雙層（亦即’單層）或其可包括兩個或兩個以上同心 脂質雙層（亦即，多層）。脂質體之形狀可為大致球形 術語“樹枝狀載體”是指可與一或多種藥劑可操作性 締合之樹枝狀聚合物、樹枝狀大分子或其衍生物。 術語“樹枝狀聚合物dendrimer”是指具有核心及多 個自核心輻射之分枝結構外殻的巨分子。術語“樹枝狀大 分子為一類具有自焦點輻射之分枝的樹枝狀聚合物。樹 枝狀聚合物及樹枝狀大分子之圖示實例展示於圖6中。關 於樹枝狀聚合物與樹枝狀大分子’分枝可直接或經由鍵聯 基團連接於核心。如圖6中所說明’樹枝狀聚合物通常包 含多個外殼或“層級generation” ，例如gi、G2、G3等。 重複反應序列通常用於將各級加成至樹枝狀聚合物中。 樹枝狀載體之形狀及大小可不同。在一些情況下，樹 枝狀載體之形狀可為大致球形或球狀。此外，樹枝狀載體 8 201004646 可具有約15埃至約250埃範圍内之直徑，其中分子量之相 應範圍為例如約500道爾頓至約兩百萬道爾頓。樹枝狀聚 。物可在商業上自不同來源（例如以心融，應福， Michigan)獲得或由熟習此項技術者已知之方法合成。 如本文中所使用，術語“奈米材料載體，，是指最長尺 寸在約100奈米至約1奈来範圍内且可與一或多種藥劑可 操作性締合之材料。例示性奈来材料載體包含奈米粒子、 φ 奈米聚合物及奈米球體。 奈米粒子是指所有尺寸為約1〇〇奈米至約丨奈米 之粒子。奈米粒子可具有任何形狀及任何形態。奈米粒子 之實例包含奈米粉末、奈米蔟（nan〇cluster)、奈米晶體、 ' 奈米球體、奈米纖維及奈米管。 奈来聚合物”是指聚合後絲形成奈米粒子（諸如 奈米桿、奈米纖維或奈米球體）的聚合物。 奈米球體”是指-類形狀為大致球形之奈米粒子。 些情況下，奈米球體可具有空心核心，在空心核心内 _ 一或多種藥劑可操作性締合。 “芙（Fullerene)’，是指碳分子同素異形體，包含（但 =限於）球形芙（例如C6Q)、碳奈米管、芙衍生物及奈米 官衍生物。視芙之大小而定，其可能為奈米粒子。 微米粒子；I：#所有尺寸之大小在約1〇〇奈米至約 1000奈米範_之粒子。微綠子可具有任何形狀 形態。 j 如本文中所使用，術語“生物結構載體，，是指生物結 9 201004646 構載體之大部分單元為胺基酸及/或醣類且與—或多種藥 劑可操作性締合的聚合物或化合物。生物結構載體之實例 包含糖、蛋白質及肽以及其半合成衍生物。 “如本文中所使用，術語“糖，，是指單醣、寡醣及多醣。 醣”為包括由糖苷鍵接合之重複單醣單元的聚合物。 券酷為包括2-10個由糖苷鍵接合之單糖單元的多 醣。糖可為天然存在的糖或合成糖❶糖之實例包含（但不 • 限於）葡萄糖（右旋糖）、果糖、半乳糖、木糖、核糖、蔗 糖、纖維素、環糊精及澱粉。 術語“環糊精’’是指由α-(1，4)糖苷鍵連接之重複哌喃 葡萄糖單元所構成的環狀多醣。環糊精可為寡醣。例示性 . 環糊精包含心環糊精、Ρ-環糊精及γ_環糊精。環糊精可 經取代或經取代。 如本文中所使用，術語“蛋白質，，是指包括5〇個或 5〇個以上由肽鍵接合之胺基酸單元的天然或合成化人 物。蛋白質可為摺疊成三維結構（例如三級結構）之胺二 酸鏈。如本文中所使用，術語“肽，，是指包括2·49個由ς 鍵接合之胺基酸單元的天然或合成化合物。肽可具有 或摺疊構型。蛋白質及肽中所存在之胺基酸可為天 的胺基酸及/或非天然存在的胺基酸。 “白蛋白”是指一類加熱後凝結之水溶性蛋白質。白 蛋白可通常見於例如血清、牛乳及/或蛋中。 術語‘‘微胞載體”是指可與一或多種藥劑可操作 。之兩親媒性分子聚紐。微胞㈣可具有疏水性核心或 201004646 親水性核心。微胞載體之實例展示於圖7中。微胞載體可 具有不同形狀’包含大致球形。 術語“乾向劑，，是指對特定標靶器官或組織展現選擇 性之化合物。靶向劑能夠將與其可操作性締合之組成物引 導至特定標乾器官或組織。靶向劑可與載體及/或至少一種 其他化合物可操作性締合。 ‘‘類視色素”是由四個以頭-尾方式接合之類異戊二 φ 稀(lsoprenoid)單元組成之化合物類別的成員，參見G. P·

Moss, Biochemical Nomenclature and Related

Documents，”，第 2 版，Portland Press，第 247-251 頁 ( 1992)。‘‘維生素A”是定性地展現視黃醇生物活性之類 視色素之通用描述符。如本文中所使用，類視色素是指天 然及合成類視色素，包含第一代、第二代及第三代類視色 素。天然存在之類視色素之實例包含（但不限於）（〗） 順-視黃搭(retinal)、（2)全反視黃醇(retin〇i)、（3)棕禍酸 視黃醋(如心1?&1111細6)、（4)全反視黃酸(1^11(^如1(1)及 ® (5) 13順視黃酸。此外，術語“類視色素，，涵蓋視黃醇、 視黃醛及視黃酸。 術語“治療性’’是指任何程度地減輕、預防或抑制疾 病或病狀之任何不想要的病徵或症狀。所述不想要的病徵 可包含使個體之總體健康感覺或外觀惡化之病徵。所述術 語不一定指示全面治癒或消除疾病或病狀。“治療劑，，是 在以治療有效量向哺乳動物投與後對哺乳動物提供治療益 處之化合物。治療劑在本文中可稱為藥物。熟習此項技術 11 201004646 者應暸解，術語“治療劑”不限於已得到管理部門核準之 藥物。“治療劑”可與至少一種載體及/或其他藥劑可操作 性締合。 ' “纖維化在本文中以其普通含義使用且是指作為修 復性或反應性過程的一部分在器官或組織中發展纖維瘢痕 樣結締組織。“異常纖維化”是指在損害器官或組織功能 之程度上在器官或組織中發展纖維瘢痕樣結締組織。 如本文中所使用，“鍵聯子linker”及“鍵聯基團 linking group”是指使一個化學部分與另一化學部分連接 之一或多個原子。鍵聯基團之實例包含分子量相對較低之 基團，諸如醯胺、酯、碳酸酯及醚；以及分子量較高之鍵 聯基團’諸如聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG)。 如本文t所使用，“(^至^；，（其中“m”及“n” 是整數）是指烷基、烯基或炔基中之碳原子數或環烷基、 環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基之環中的碳原 子數。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、 環炔基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜脂環基之環可含 有“m”至“η”（包含“m”及“η”）個碳原子。因此， 舉例而言，“C!至C4烧基”是指具有1至4個碳之所有 院基，即，CH3-、CH3CH2-、ch3ch2ch2-、（CH3)2CH-、 CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C·。若關於烷 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳 基或雜脂環基未指定“m”及“η”，則假定所述定義中所 述之最寬範圍。 12 201004646 如本文中所使用’烧基是指直鍵或支鏈烴鏈完全 飽和（無雙鍵或參鍵）烴基。烷基可具有1至50個碳原子 (無論其何時在本文中出現，諸如“1至50”之數值範圍是 指給定範圍中之各整數；例如，“1至50個碳原子，，意謂 烧基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至5〇個 碳原子且包含50個碳原子組成’但本定義亦覆蓋存在不指 定數值範圍之術語“烷基”）。烷基亦可為具有丨至3〇^ 碳原子之中等大小的烷基。烷基亦可為具有1至5個碳原 子之低碳烧基。化合物之烷基可指定為“Crc4烷基”或類 似指定。僅舉例而言，“CrC4烷基”指示烷基鏈中存在j 至4個碳原子’亦即，烷基鏈選自由曱基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基(sec-butyl)及第三丁基 (t-butyl)所組成之族群。典型烷基包含（但無論如何不限於） 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戊基、己基及其類似基團。 烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基為一 或多個個別且獨立地選自以下各基之基團：烯基、炔基、 環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳 烷基、雜芳烷基、（雜脂環基)烷基、羥基、經保護羥基、 烷氧基、芳氧基、醯基、酯基、巯基、氰基、齒素、羰基、 硫幾基、〇_胺甲醯基(〇_carbamyl)、N-胺甲醯基、〇-硫代 胺曱醯基(O-thiocarbamyl)、N-硫代胺曱醯基、C-醯胺基、 N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護C-羧基、〇-幾基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、硝基、 13 201004646 矽烷基、次續酿基(sulfenyl)、亞項醯基(sulfinyl)、磺醯基 Mfonyl)、S烷基（單、二及三取代自烷基）、鹵烷氧基（單、 二及三取代ή烷氧基）、三画曱烷磺醯基、三鹵甲烷^醯胺 基及胺基（包含單及二取代胺基）及其經保護衍生物。 如本文中所使用，“烯基，，是指直鏈或支鏈烴鏈中含 有一或多個雙鍵之烷基。烯基可未經取代或經取代。當經

取代時’除非另有指示，否則取代基可選自以上關於烧基 取代所揭露之相同族群。 人如本文中所使用，炔基”是指在直鍵或支鏈烴鏈中 含有·;或多個參鍵之烷基。炔基可未經取代或經取代。當 經取代時，除非另有指示，㈣取代基可選自以上關於烧 基取代所揭露之相同族群。 如本文中所使用，“芳基，，是指具有完全非定域冗電 子系統之碳環（全碳）單環或多環芳族環系統。芳基之實 (但不限於）苯、萘及M。芳基之環可具有5至5〇 :碳原子。絲可經取代絲經取代。當經取代時，氯原 經取代基置換，除非對所述取代基另外指示，否則盆為 二3個獨立地選自以下各基之基團：垸基、稀基、快基 =基、環烯基、環絲、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳 雜芳燒基、（雜脂環基)炫基、經墓、經保護經基、 基、醯基、職、巯基、氰基、㈣、幾基、 j t 胺曱酿基、N-胺甲酿基、〇-硫代胺▼酿基、N- 甲酿基、C·醯胺基、⑽胺基、s··胺基、㈣ 胺基、C-叛基、經保護c_幾基、〇竣基、異氰氧基、硫 201004646 氰氧基、異硫氰氧基、硝基、矽烷基、次確酿基、亞項醯 基、磺醯基、i烷基（單、二及三取代i烷基）、_烷氧基 (單、二及三取代鹵烷氧基）、三齒曱烷磺醯基、三齒甲烧 磺醯胺基及胺基（包含單及二取代胺基）及其經保護衍生 物。 如本文中所使用’雜务基是指含有一或多個雜原 子（即除碳以外之元素，包含（但不限於）氮、氧及硫） 之皁環或多琢^'族％系統（具有完全非定域π電子系統之 環系統）。雜芳基之環可具有5至50個原子。雜芳基可經 取代或未經取代。雜芳基環之實例包含（但不限於夫喃、 呋咕（fUrazan)、噻吩、苯並噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯 並噁唑、1，2,3-嚼二唾、1，2,4-嚼二嗤、噻嗤、^3·嗟二唑、 1，2,4-嗟二》坐、苯並嘍n坐、味唾、苯並味唾、，嗓、，峻、 吡唑、苯並吡唑、異噁唑、苯並異噁唑、異噻唑、三唑、 笨並三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌 呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、D啉(dnn〇line) 及二嗪。雜芳基可經取代或未經取代。當經取代時，氫原 子經取代基置換，所述取代基為一或多個獨立地選自以下 各基，基團：烷基、烯基、炔基、環烷基'環烯基、環炔 ^、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、（雜脂 =基)烷基、羥基、經保護羥基、烷氧基、芳氧基、醒基、 酯基、巯基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、Ο-胺甲醯基、 N_胺甲醯基、〇-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺 基、N-酿胺基、s_續醯胺基、N_磺醯胺基、C-缓基、經保 15 〇〇如本文中所使用，“環烷基，，是指完全飽和（無雙鍵） 單環或夕環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，所 述環可以融合、橋聯或獅接方式接合在―起。環烧基可 在〇3至C1()範圍内，在其他實施例中其可在。至q範圍 ▲内。環垸基可未經取代或峰代。典㈣絲包含（但無 論^何不限於）環丙基 '環丁基、環戊基、環己基及其類 ^團。紐取代，則除非另有指示，否則取代基可為烧 基或選自以上關於烷基取代所指示之取代基。

201004646 ' C-幾基、〇邊基、異氰氧基、硫氛氧基、異硫氛氧基、 ，基夕烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、函烷基（單、 一及三;取代鹵烷基）、卣烷氧基（單、二及三取代鹵烷氧 基）、二卣甲炫績醯基、三_甲烷磺醯胺基及胺基（包含單 及二取代胺基）及其經保護衍生物。 雙鍵環稀基”是指環中含有-或多個 ^之環絲，但若存在超過—個雙鍵，财不能在環中 全，域4子系統（否則所述基團將為如本文中 環^之人方基^當由兩個或兩個以上環構成時，所述 環可以融合、橋魏螺連齡式連接在—起 ^取代或經取代。當經取代時，除料有指示，否 基可為烧基賴自以上絲取代所聽之取代基。 如本文中所使用，“環炔基，，是指 參鍵之環烧基。當由兩個或兩個以上環構I;所= 代或經取代。當經取代時，I環絲可未經取 f 、非另有指不，否則取代基可 201004646 為烧基或選自以上關於絲取代所揭露之取代臭。 如本文中所使用，“雜環基，，及“雜脂環i”是指由 碳原子及1至5铺自由氮、氧及硫組成之鱗的雜原子 ，，之穩定3至18員環。“雜環基”或“雜脂環基，，可為 單環、雙環、三環或四環系统，其可以融合、橋聯或螺連 接方式接合在一起，且雜環基，’或“雜脂環基，，中之 氮、碳及硫原子可視需要經氧化；氮可視需要經季錄化； 且環亦可含有-或多個雙鍵，其限祕件為所述雙鍵不遍 及整個環形成完全非定域π電子系統。雜環基及雜脂環基 可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可為一或多個

獨立地選自由以下各基組成之族群的基團：燒基、稀基、 块基、環烧基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環 基、芳烷基、雜芳烷基、（雜脂環基)烷基、羥基、經保護 羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯基、疏基、烧基硫基、 芳基硫基、氰基、鹵素、羰基、硫幾基、〇_胺甲醯基、Ν_ 胺曱醯基、Ο-硫代胺甲醯基、Ν-硫代胺曱酿基、c·醢胺基、 酿胺基、S—績酿胺基、Ν-確酿胺基、C-叛基、經保護c_ 羧基、Ο-羧基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、硝基、 矽烷基、齒烷基（單、二及三取代齒烷基）、齒烷氧基（單、 二及三取代_烷氧基）、三齒甲烷磺醯基、三齒甲烷磺醯胺 基及胺基（包含單及二取代胺基）及其經保護衍生物。所 述“雜脂環”或“雜脂環基”之實例包含（但不限於）氮 雜卓基（azepinyl )、咬基（acridinyl )、味峻基 (carbazolyl )、D 啉基（cinnolinyl )、1，3-二氧雜環己烯 17 201004646 (l，3-dioxin )、1，3-二 °惡烧（l，3-dioxane )、1，4-二 °惡烧 (l，4-dioxane)、1，2_二氧戊環基（l，2-dioxolanyl)、1,3-二氧 戊環基、1，4-二氧戊環基、1，3-噻噁烷（l，3-oxathiane)、1，4-噪售 （l，4-oxathiin )、1,3-氧硫雜環戊烧 (l，3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊稀（l，3-dithiole)、1，3-二硫雜環戊烷（l，3-dithiolane )、1，4-噻噁烷 (l，4-oxathiane)、四氫-1,4-嗟嗓（tetrahydro-l，4-thiazine)、 2Η·1,2-噁嗪（2H-l，2-oxazine )、順 丁烯二醯亞胺 (maleimide )、丁二醯亞胺（succinimide )、巴比妥酸 (barbituric acid)、硫巴比妥酸（thiobarbituric acid)、二氧 雜派嗪（dioxopiperazine )、乙内醯腺（hydantoin )、二氫 尿哺唆（dihydrouracil)、三°惡烧（trioxane)、六氳-1，3,5-三嗪（hexaliydro-l，3,5-triazine)、珠吐琳基（imidazolinyl)、 咪口坐咬（imidazolidine)、異°惡峻琳（isoxazoline)、異°惡口坐 咬（isoxazolidine )、°惡 °坐琳（oxazoline )、°惡 °坐咬 (oxazolidine )、°惡嗤咬酮（oxazolidinone )、嘆 °圭淋 (thiazoline )、嗟嗤咬（thiazolidine )、嗎琳基（morpholinyl)、 環氧乙烧基（oxiranyl )、旅唆基N-氧化物（piperidinyl N-Oxide)、派咬基（piperidinyl)、旅嗪基（piperazinyl)、 口比洛咬基（pyrrolidinyl)、°比洛咬酮（pyrrolidone)、°比略 咬二酮（pyrrolidione)、4-旅咬嗣基（4-piperidonyl)、°比唾 琳（pyrazoline)、°比啥咬基（pyrazolidinyl)、2-»惡°比略咬基 (2-oxopyrrolidinyl)、四氫派味（tetrahydropyran)、4H-口辰 喃（4H_pyran)、四氫硫旅味（tetrahydrothiopyran)、售嗎 18 201004646 琳基（thiamorpholinyl)、嘆嗎琳基亞礙（thiamorpholinyl sulfoxide)、嗔嗎嚇基颯（thiamorpholinylsulfone)及其苯 並融合類似物（例如苯並味峻咬酮（benzimidazolidinone)、 四氳噇:琳（tetrahydroquinoline )、3,4-亞曱基二氧苯基 (3,4-methylenedioxyphenyl))。 術語“酯”在本文中以其普通含義使用且因此包含具 有式-(ϊ〇η-(：(=0)〇Ι^之化學部分，其中R及R，獨立地選自 由烧基、環统基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）及雜脂 環基（經由環碳或雜原子鍵結）組成之族群，且其中η為 0或1。 術語“醯胺”在本文中以其普通含義使用且因此包含 具有式-(R)n-C(=0)NHR，或-(R)n-NHC(=〇)R，之化學部分，其 中R及R’獨立地選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基（經 由環碳鍵結）及雜脂環基（經由環碳或雜原子鍵結）組成 之族群，且其中n為0或丨。醯胺可包含在與如本文中所 述之藥物分子連接的胺基酸或肽分子内，從而形成前藥。 本文中所揭露之化合物上之任何胺、羥基或羧基側鏈 可經酯化或醯胺化。熟習此項技術者已知欲用於實現所述 目的之程序及特定基團且所述程序及特定基團可容易地見 ;參考源中諸如 Greene 及 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, f 3 )^, John Wiley & Sons, New York, NY，1999，其全文併入本文中參考。 、無論何時基團描述為“視需要經取代”，基團可未經 取代或經-❹個所指示之取代基取代。同樣地，當基團 19 201004646 描述為“未經取代或經取代，’時，若經取代，則取代基可 選自一或多個所指示之取代基。 除非另有指示，否則當取代基認為“視需要經取代” 或“經取代”時，意謂所述取代基為可經一或多個個別且 獨立地選自以下各基之基團取代之基團：烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基i 芳烷基、雜芳烷基、（雜脂環基)烷基、羥基、經保護羥基、 ❹ 烷氧基、芳氧基、醯基、酯基、巯基、氰基、鹵素、羰基、 硫羰基、0-胺曱醢基、N-胺甲醯基、〇-硫代胺曱醯基、N_ 硫代胺曱酿基、C-醯胺基、N-醯·胺基、S-續醢胺基、N-續 . 醯胺基、c-鲮基、經保護C-羧基、0-羧基、異氰氧基、硫 氰氧基、異硫氰氧基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯 基、㈣醯基、鹵烧基（單、二及三取代南燒基）、南燒氧基 (單、二及三取代_烷氧基）、三_甲烷磺醯基、三_甲烷 磺醯胺基及胺基（包含單及二取代胺基）及其經保護衍生 物。可形成上述取代基之保護性衍生物的保護基為熟習此 • 項技術者所知且可見於參考文獻中，諸如Greene &Wuts，

Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，：T〇hn Wiley & Sons，New York，NY，1999 ’以全文引用之方式併入本文 中參考。 應瞭解，在本文中所述之具有一或多個對掌性中心的 任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可 能獨立地具有R構型或S構型或其混合形式。因此，本文 中所提供之化合物可為對映異構純或立體異構混合物。另 20 201004646 外’應瞭解，在具有一或多個產生可定義為E或2之幾何 異構體之雙鍵的任何化合物巾，各雙鍵可社地為E或z 或其混合形式。同樣地，亦意欲包含所有互變異構形式。 如本文中所使用，除非另有指示，否則任何保護基、 胺基酸及其他化合物之縮R與其常見用法、钱縮寫或生 物化學命名法IUPAC_IUP委員會（參見Bi〇chem 11:942-944 (1972)) —致。 ’ 本文中所揭露之實施例是關於一種治療組成物，其可 包含載體、與㈣可操作性締合之㈣劑及與載體可接 :締：之治療劑。多種載體可用於本文中所揭露之組成物 中。在-些實關巾，賴可選自非陽離子聚合載體 質體載體、樹枝狀紐、奈米材料載體、生物 ^ 微胞載體。 傅戰體及 #陽離早帘合和辦 參 在-些實施射’載體可為非陽離子聚合栽體 非％離子聚合載體可用於本中 種 ，術者應已知合適的4=::=!:= 中，非陽齙工取人被. 二貫施例 非，離子聚合載體可為陰離子（亦即，帶^人 =二其，實施例中’非陽離子聚合倾可為電子匕 非陽離子 水溶 =載體。在-些實施例中，非陽離子聚合 =離子聚合載體。在其他實施例中，非陽離=容 可為水不溶性非陽離子聚合載體。在一些實施例 201004646 陽離子聚合載體可為生物可降解的非陽離子聚合载體。 其他實施例中，非陽離子聚合載體可為非生物;降解的非 陽離子聚合載體。在一些實施例中，非陽離子聚合載體可 包含均聚物。在一實施例中’非陽離子聚合載體可為聚L_ 楚胺酸（poly-L-glutamic acid，PGA)。在另一實施例中， 非陽離子聚合載體可為聚（γ-L-麩胺醯基麩醯胺酸） (poly-(Y-L-glutamylglutamine) ’ PGGA)。在另一實施例中， φ 非陽離子聚合載體可為聚(γ-L-天冬胺醯基麵酿胺酸) (P〇ly-(Y-L-aspartylglutamine)，PGAA)。在一實施例中，非 陽離子聚合載體可為共聚物。例示性共聚物為聚(乳酸_共_ 乙醇酸）（poly-(lactic acid-co-glyc〇lic acid)，PLGA)。在其 他實施例中，非陽離子聚合載體可包含至少兩種聚合物之 混合物。 在一些實施例中’非陽離子聚合載體可呈微米粒子形 式。在其他實施例中，非陽離子聚合載體可呈奈米粒子形 式。 ® 非陽離子聚合載體可包含多種重複單元。在一實施例 中，非陽離子聚合載體可包含式（〗）重複單元： 〇 II Hl

一一C—CH-N

22 (I)， 201004646 其中R1基團可為氫、銨或鹼金屬。當R1基團為氫時， 則式（I)重複單元為麩胺酸重複單元。 在其他實施例中，非陽離子聚合載體可包含式（II) 重複單元：

其中各A1可為氧或NR4，其中R4可為氳或視需要經 參 取代之Cm烷基；且各R2獨立地選自氫、視需要經取代之 C1-10烧基、視需要經取代之C6-20芳基、錄及驗金屬之中。 當各A1為氧且各R2基團為氩時，式（II)重複單元為L· 天冬胺醯基-麩醯胺酸重複單元。 在其他實施例中，非陽離子聚合載體可包含式（III) 重複單元： 201004646

其中各A2可為氧或NR5，其中R5可為氫或視需要經 取代之(^_4烷基；且各R3獨立地選自氫、視需要經取代之 C^u)烷基、視需要經取代之C6_2〇芳基、銨及鹼金屬之中。 當各A2為氧且各R3基團為氫時，式（III)重複單元為L-麩胺醯基-麩酿胺酸重複單元。鹼金屬之實例包含鋰（Li)、 鈉（Na)、鉀（K)、铷（Rb)及鉋（Cs)。在一實施例中， 式（II)及/或式（III)之重複單元中之鹼金屬可為鈉。 • 本文一實施例提供可包含式（IV)重複單元之非陽離 子聚合載體：

另一實施例提供可包含式（V)重複單元之非陽離子 24 201004646 聚合載體：

(v)〇 洛實施例中，非陽離子聚合載體包含選自式（ιν) 非i離子複單元中的重複單元。在另一實施例中， 藉显-。體可包含式（IV)重複單元及式（v)重 陽離子聚合載體包含^ (IV)重複單元與式 (V)重複兩料，賴可_LGA。 如t剛所提及，非陽離子聚合載體可為均聚物 舉例1^言’非陽離子聚合載體可完全由式 ❿ 去、t組成。或者，非陽離子聚合載體可完全由式 ^ 複單70組成。在一實施例中，非陽離子聚合載體可 元全由式（III)重複單元組成^在其他實施例中，非陽離 子聚合載體可完全由式（IV)或式（V)重複單元組成。 二而非^離子聚合載體可為共聚物(c〇p〇iymer)。當 非陽離子聚合載體為共聚物時，共聚物可包含式⑴、 (II)、（III)、（IV)及（v)之重複單元中的一種、兩種或 兩種以上。在一些實施例中，非陽離子聚合載體可為包含 選自式（I)、（II)、（III)、（IV)及（v)之重複單元中至 少兩種不同重複單元的共聚物。在一些實施例中，非陽離 子聚合載體可為包含其他重複單元之共聚物，所謂其他重 複單元例如是經由共聚合方法使用單體之間容易聚合而形 25 201004646 成的式⑴、（II)、（III)、（IV)及（ 使用由本文中提供之揭露内容指導 2卓^可 共聚單體及聚合條件。 衫㈣實驗_別所述 非陽離子聚合賴可含有—或多 掌性碳㈤星號*指示)可具有右(二== (WmWer)(左手）構型，且因此重複 戈左 對映異構性⑽映異構性富集重複單元。為卜消旋性、 =1)及/或式（11)重複單元树_子聚 ^百刀率可在概範_變化。在—實施财，非陽 t載體可包含以非_子聚合載體中之重複料神莫 1莫耳％至約99莫耳％之式⑴及/或式(V) 複單7C。在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包 ^陽離子聚合載體中之重複單元的總莫耳數所計的約^莫 =至約50莫耳％之式⑴及/或式（II)重複單元。在另 施例中，非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚合載 f中之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約3〇莫耳 b之式（I)及/或式（π)重複單元。在另一實施例中，非 陽離子聚合载體可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元 的總莫耳數所計的約1莫耳％至約20莫耳％之式（I)及/ 或式（II)重複單元。在另一實施例中，非陽離子聚合栽 ，可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總莫耳數所 δ十的約1莫耳％至約丨〇莫耳％之式（I)及/或式（π)重複 單元。 類似地’式（III)重複單元在非陽離子聚合載體中之 26 201004646 百分率可在頗寬範圍内變化。在一實施例中，非陽離子聚 合載體可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總莫耳 數所計的約1莫耳。/❶至約99莫耳％之式（ΠΙ)重複單元。 在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚 合載體中之重複單元的總莫耳數所計的約丨莫耳％至約5〇 莫耳％之式（III)重複單元。在另一實施例中，非陽離子 聚合載體可包含轉陽離子聚合鐘巾之重複單元的總莫 耳數所計的約1莫耳％至約3〇莫耳％之式（ΙΠ)重複單元 在另-實施例巾’麵離子聚合載體可包含以非陽離子聚 合載體中之重複單元的總莫耳數所計的約丨莫耳％至約 莫耳％之式（III)重複單元^在另—實施例中，非陽離子 聚合載體可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總 耳數所計的約1莫耳％至約1G莫耳％之式（ΠΙ)重複單元: 重複了η’非陽離子聚合載體可為包含式(11) 複單元之共聚物。包含式⑻重 複單元之非陽離子聚合载體可為共聚 單元且非式(m)重複單元的其他 單元。 个’）式⑴、（IV)及（V)之重複 載體中式(ΠΙ)重複單元之非陽離子聚合 ===總數目來計算，*⑻重複單元的 百刀率可在頗寬範圍内變化。 合載體可自實施例巾’非陽離子聚 ^ )及（Ιπ)之重複單元的總莫耳數 27

201004646 可包括以式⑻及（m) ^重L =離子聚合載體 的！曾m d 重複^的總莫耳數所計的 約1莫耳/。至約30莫耳％之式㈤重複單元。在另 施例I非陽離子聚合載體可包括以式（π)及（m)之 重複單兀的總莫耳數所計的約i莫耳％至約2〇莫耳％之式 (II)重複單元。在另-實施例中，非陽離子聚合載體可包 括以式（II)及（III)之重複單元的總莫耳數所計的約i 莫耳％至約10莫耳％之式（II)重複單元。 關於式（III)之重複單元，在一實施例中，非陽離子 聚合載體可包括以式（II)及（III)之重複單元的總莫耳 數所計的約1莫耳％至約99莫耳％之式（III)重複單元。 在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包括以式（II)及 (III)之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約50莫 耳％之式（III)重複單元。在另一實施例中’非陽離子聚 合載體可包括以式（II)及（III)之重複單元的總莫耳數 所計的約1莫耳％至約30莫耳％之式（III)重複單元。在 另一實施例中，非陽離子聚合載體可包括以式（II)及（III) 之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約20莫耳％之 式（III)重複單元。在另一實施例中’非陽離子聚合載體 可包括以式（II)及（III)之重複單元的總莫耳數所計的 約1莫耳％至約10莫耳％之式（III)重複單元。 28 201004646 在一實施例中，非陽離子聚合載體可包含式（複 單元、式㈤重複單元及式⑽重複單元。以包括式 ❿ (I) 、式（II)及式（III)之重複單元的非陽離子聚合載體 中之重複單元的總數來計算’式（Π)重複單元的百分率 可在頗寬範圍_化。在-實關巾，麵離子聚合載體 2括以式（I)、S (II)及式（111)之重複單元的總莫 耳數所計的約1莫耳％至約99莫耳％之式（11)重複單元。 在另-實施例中，非陽離子聚合載體可包括以式⑴、式 (II) 及式（III)之重複單元_莫耳數所計的約 ^約5〇莫耳％之式⑻重複單元。在另一實施例中，非 知離子聚合載體可包括以式⑴、式㈤及 之 重複單7C的總莫耳數所計的約丨莫耳％至約% ===實施例中，非陽離子聚合載體可包 ^ )及式（111)之重複單元的總莫耳數 約1 至約20莫耳％之式（11)重複單元。在 壬非_子聚合載體可包括以式⑴、式（11) 及式（III)之重複單元_莫耳數所 10莫耳％之式⑻重複單元。 旲斗/0至約 關於式（III)之重複單元，在—實施例中，非陽離子 聚σ載體可包括以式⑴、式⑻及式（111)之重複單 70的總莫耳數所計的約1莫耳％至約99莫耳％之式（冚） :複單元：在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包括以 2及式（111)之重複單元的總莫耳數所計 的約1莫耳/。至約50莫耳％之式（m)重複單元。在另一 29 201004646 實施例中’非_抒合㈣可包括叫⑴、式 單桃總莫耳數所計的約1莫耳％至約 子聚合載體可包括料⑴、式U)及式⑽^重複 單兀的總莫耳數所計的約丨莫耳％至約 =元二實施例中，非陽離子聚 ,,ττ,旲耳/〇之式（茁）重複單元。 如同式⑻及式（Ιιυ之重複單元一般 複单元之百分衬在觀範_變化。在非 陽離子聚合載體可包括以式⑴、式⑻ ^ =單元賴莫耳數所計_丨莫耳 ’ 括以式⑴、式⑻及式（Ιΐυ 所計的約!莫耳%至約50莫耳%之式重莫2 -實施例中’非陽離子聚合載體可包括另 及式（III)之重複單元的總莫耳數 ^ ^ 11 3〇莫耳。/。之式⑴重複單元。的約1莫耳〇/◎至約 聚合載體可包括以式⑴、式 =ΠΓΤ約1莫耳%至約2。== ί)施例Γ ’非陽離子聚合載體可包括以式 丄複單元的總莫耳數所計的約 1莫耳％至約1G莫耳％之式⑴重複單元。 在-些實施例中，非陽離子聚合載體可為包含式（IV) 30 201004646 重複單7L之共聚物。在一實施例中，非陽離子聚合載體可 為包含式（V)重複單元之共聚物。在一實施例中，非陽 離子聚合賴可為包含式（IV)重複單元及式（V 單元之共聚物。 式（IV)之重複單元在非陽離子聚合載體中之百分率 可在頗寬範圍内變化。在一實施例中，非陽離子聚合載體 可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總莫耳數所計 • 的約1莫耳％至約99莫耳％之式（IV)重複單元。在另一 實施例中，非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚合載體 中之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約5〇莫耳％ 之式（IV)重複單元。在另一實施例中，非陽離子聚合载 體可包含以非陽離子聚合载體中之重複單元的總莫耳數所 計的約1莫耳％至約30莫耳％之式（IV)重複單元。在另 一實施例中’非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚合載 體中之重複早元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約2〇莫耳 /〇之式（IV)重複單元。在另一實施例中，非陽離子聚合 ® 載體可包含以非陽離子聚合载體中之重複單元的總莫耳數 所計的約1莫耳％至約10莫耳％之式（ΪΥ)重複單元。 同樣地，式（V)之重複單元在非陽離子聚合載體中 之百分率可在頗寬範圍内變化。在一實施例中，非陽離子 聚合載體可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總莫 耳數所計的約1莫耳％至約99莫耳％之式（V)重複單元。 在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚 合載體中之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約5〇 201004646 莫耳％之式（v)重複單元。在另一實施例中，非陽離子 聚合載體可包含以非陽離子聚合载體中之重複單元的總莫 耳數所計的約1莫耳％至約30莫耳％之式（V)重複單元。 在另一實施例中’非陽離子聚合載體可包含以非陽離子聚 合載體中之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約20 莫耳％之式（V)重複單元。在另一實施例中，非陽離子 聚合載體可包含以非陽離子聚合載體中之重複單元的總莫 耳數所計的約1莫耳°/❶至約1〇莫耳％之式（V)重複單元。 在一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約 99莫耳％之式（IV)重複單元。在另一實施例中，非陽離 子聚合載體可包含以式（IV)及式（V)之重複單元的總 莫耳數所計的約1莫耳％至約50莫耳％之式（IV)重複單 元。在另一實施例中’非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約 30莫耳％之式（IV)重複單元。在另一實施例中，非陽離 子聚合載體可包含以式（IV)及式（V)之重複單元的總 莫耳數所計的約1莫耳％至約20莫耳％之式（IV)重複單 元。在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約 10莫耳％之式（IV)重複單元。 在一實施例中’非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約1莫耳％至約 99莫耳〇/0之式（V)重複單元。在另一實施例中，非陽離 32 201004646 子聚合載體可包含以式（ιν)及式（v)之重複單元的總 莫耳數所計的約1莫耳％至約50莫耳％之式（v)重複單 元。在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約丨莫耳％炱約 30莫耳％之式（V)重複單元。在另一實施例中，非陽離 子聚合載體可包含以式（IV)及式（v)之重複單元的總 莫耳數所計的約1莫耳％至約20莫耳％之式（v)重複單 0 元。在另一實施例中，非陽離子聚合載體可包含以式（IV) 及式（V)之重複單元的總莫耳數所計的約丨莫耳％炱約 10莫耳％之式（V)重複單元。 ' 本文中所揭露之非陽離子聚合載體可購得及/或根據 熟習此項技術者已知之方法製備。在一實施例中，包含式 (II) 重複單元之非陽離子聚合載體可以聚麵胺酸及諸如天 冬胺酸之胺基酸起始製備。或者，在另一實施例中，#陽 離子聚合載體可藉由首先使起始聚麩胺酸材料轉化為其鹽 形式而產生。聚麩胺酸之鹽形式可藉由使聚麩胺酸與合適 鲁 鹼（例如碳酸氫鈉）反應獲得。可使天冬胺酸部分與聚麩 胺酸之側接羧酸或羧酸酯基連接。雖然聚麵胺酸之重量平 均分子量不受限制’但較佳為約10,000至約500,000道爾 頓(Daltons)且更佳約25,000至約3〇〇,〇〇〇道爾頓。包含式 (III) 重複單元之非陽離子聚合載體可按照相同或類似程 序使用麩胺酸代替天冬胺酸來製備。可使用前述反應產生 聚(γ-L-天冬胺醯基-麵醯胺酸）或聚(丫丄_糙胺酿基·麵醯胺 酸）。關於一些以上所提及之非陽離子聚合載體及其合成的 33 201004646 更多細即可見於2006年12月1日申請之名稱為 POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS”的美國專利公開案第2007-0128118號中，且 所述專利以全文引用之方式併入本文中參考。 ❹ 包含式（IV)重複單元之非陽離子聚合載體可購得且 可根據熟習此項技術者已知之方法製備。在—實施例中， 包3式（IV)重複單元之非陽離子聚合載體可以乳酸起始 製備。乳酸可經反應以獲得丙交醋，丙交醋隨後可聚合。 is式（V)重複單元之非陽離子聚合載體亦可購得且可 ，據熟習此項技，者已知之方法製備。在一實施例中，包 重複單70之非陽離子聚合載體可藉由使氣乙酸 t適驗（例如氫氧化⑷反應來製備。如先前所提及， 舌^子聚合載體可為包含式（IV)重複單元及式（v) 2單元之共聚物。當非陽離子聚合載體包含式（IV)重 t几與式（V)重複單元時，載體可為 PLGA。所述共 物可構得且可根據熟習此項技術者已知之方法製備。 可你^熟習此項技術者應瞭解，為製備非陽離子載艘’ 所早體之鹽形式。囉地，聚合後，可用驗處理 侍聚〇物以中和任何殘餘正電荷。 ^-SA&MrLipnsnmp ^Ίη.^ΓΓ>| 載體揭==質體載體。多種脂質體 脂曾二ί_ ’且可根據不同性質加以選擇，諸如 之剛性、脂質雙層之電子電荷及域脂質體載艘與 34 201004646 一種或兩種藥劑之相容性。在一些實施例中，脂質體載體 可包含磷脂。在一實施例中，脂質體載體可包含天然磷脂， 諸如蛋磷脂醯膽鹼、蛋磷脂醯乙醇胺、大豆磷脂醯膽驗、 印磷脂及鞘磷脂。在其他實施例中，脂質體載體可包含合 成碟脂。合成磷脂包含（但不限於）合成磷脂醯膽鹼、溶 血磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷 脂醯絲胺酸及其衍生物。合成磷脂可以多種方式衍生，例 如，合成磷脂可為包括一或多個聚乙二醇部分之所謂的 “聚乙二醇化”磷脂。 .在一些實施例中，脂質體載體可為陽離子脂質體載 體。在其他實施例中，脂質體載體可為電子中性脂質體載 體。在其他實施例中，脂質體載體可為陰離子脂質體載體。 熟習此項技術者應認識到，可選擇不同脂質來使脂質體載 體獲得所要淨電荷。 樹枝狀载器 在一些實施例中，載體可為樹枝狀載體。多種樹枝狀 載體可用於本文t所揭露之組成射。熟胃此項技術者應 已知合適的樹枝狀載體，且其可視與其可操作性締合之藥 劑以及樹枝狀載體之所要性質而加以選擇。在一些實施例 中，樹枝狀載體可為樹枝狀聚合物。在一實施例中，樹枝 狀載體可為樹枝狀大分子。 如先前所討論，樹枝狀載體包含核心分子。例示性核 心分子包含（但不限於）垸基二胺，諸如乙二胺、M二 胺基丁垸、1，6-二胺基己烧及"2 ^胺基癸烧；胺諸如 35 201004646 ❹ 氨；胱胺；烷基亞胺，諸如聚（乙烯亞胺） (poly(ethyleneimine)，PEI);及氯化礎分子’諸如環二鱗 氮烯（cyclotriphosphazene)及琉代鱗醯基。樹枝狀載體通 常包含一或多個分枝基團。例示性分枝基團包含（但不限 於）烷基亞胺，諸如聚（丙烯亞胺）（PPI )(例如 DAB-Am-16 );三級胺，諸如聚（醯胺基胺） (poly(amidoamine)，PAMAM);聚(胺基酸)，諸如聚(離胺 酸）；及苯氧基甲基（曱基亞肼基） (phenoxymethyl(methylhydrazono) » PMMH) ° 在一些實施例中，分枝基團不能包含聚（丙烯亞胺）。 在其他實施例中’分枝基團不能包含聚（醯胺基胺）。在其 他實施例中，分枝基團不能包含聚(離胺酸）。在一些實施 例中，樹枝狀載體不能包含聚（丙烯亞胺）。在其他實施例 中，樹枝狀載體不能包含聚(醯胺基胺）。在其他實施例中， 樹枝狀載體不能包含離胺酸及/或聚(離胺酸”在一實施例 中，樹枝狀載體不能為PAMAM。在一實施例中，樹枝狀 能為DAB如16。在一實施例中樹枝狀載體不能 為聚(離胺酸）。 狀體之分枝數目可不同。在-實關中，樹枝 戈兩個以上分枝。在另-實施例中，樹 樹枝狀載二:二個或三似上分枝。在其他實施例中， 二可包含一或多層(級)。分枝基團之各級 5複化學反應合成。在一些實施例中，樹枝 36

201004646 狀載體可包含—層分枝基®。在其他實補中，樹枝狀載 體可包含兩層分枝基團。在其他實施例中，樹枝狀載體可 包含兩層或兩層以上分枝基團。 在些實施例中，樹枝狀載體之至少一部分可具有疏 欠ί生在些實施例中，樹枝狀載體之至少一部分可具有 親水性。在—實施射，樹枝狀載體之-部分可具有i水 性且樹枝狀載體之不同部分可具有親水性。在—些實施例 中’樹枝狀載體可為陽離子樹枝狀載體。在其他實施例中， 樹枝狀載體可為電子中性樹枝狀載體。在其他實施例中， ^狀_可糖離預餘_。熟f此項技術者應認 =’可選擇不_始物f來獲得展現所要性f之樹枝狀 戟體。 奈朱材料載號 射實施射，載體可為奈米材料載體。多種奈米 本文中所揭露之組成物中。熟習此項技術 = 料載體’且其可在本文中所提供之指 :加以選擇，取決於與其可操作性締合之藥 :奋在一些實施例中’奈米材料載體可為奈米粒子。在一 二實施例中’奈米粒子可包含金屬。在—實施例中，奈米 ΐ子:ί金ί!粒子。在一實施例中，金奈米粒子可帶正 例中，奈米粒子可為奈米球體。 一貝 聚人眘=粒子可為奈米聚合物。可為奈米 \口物之聚δ物之實例包含（但不限於）聚(乳酸-共·乙醇 37 201004646 酸）(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯 (polyalkylcyanoacrylate，PACA )、聚 ε-己内酯 (polyepsilon-caprolactone ’ PCL)及聚丙交酯（polylactide， PLA)。在一實施例中，奈米材料載體包含pLGA及聚乙二 醇（PEG)。

在其他實施例中，奈米粒子可為芙。芙可以多種形狀 存在，包含（但不限於）球形、橢球形、圓柱形及平面形。 在一些實施例中，圓柱形芙奈米粒子可為碳奈米管。在一 =施例中，碳奈米管可為單層碳奈米管。在另一實施例中， 碳奈米管可為多層碳奈米管。碳奈米管可具有不同定向， 包含$但不限於）扶手椅形、鋸齒形及對掌形。碳奈米管 可在約0」奈米至約1()奈米範圍内。例示性直徑為 ^ =米。在-實施例中’可使另—官能基與碳奈米管連 Ϊ推^些實_中’可使另—官能基與碳奈歸連接以 圏4;::=接舉例而言’可使-或多個親水性基 知的基礎上加以選擇，取決於與其可 之指 操作性締合之藥 中===== 生物結構載想，且其可在本文中 在-^施财’生物、轉麵巾之切分單 疋。-種大部分單福紅所述生物結構髓為糖為 38 201004646 在一實施例中’生物結構載體可為單醣或其半合成衍生 物。在另一實施例中’生物結構載體可為寡醣或其半合成 衍生物。在一些實施例中，生物結構載體可包含多醣或其 半合成衍生物’諸如環狀多醣、線性多醣及分枝多醣。例 示性非壞狀多聽為to聚糖。在一些實施例中，葡聚糖可具 有約1千道爾頓（kDa)至約2,000千道爾頓範圍内之分子 量。在其他實施例t ’分子量可在約1千道爾頓至約500 千道爾頓範圍内。在其他實施例中，分子量可在約10千道 爾頓至約500千道爾頓範圍内。在一些實施例中，葡聚糖 之分子量可選自約1千道爾頓、約1〇千道爾頓、約20千 道爾頓、約40千道爾頓、約60千道爾頓、約70千道爾頓 及約500千道爾頓。 例示性環狀多醣為環糊精。例示性環糊精包含（但不 限於）α-環糊精、β-環糊精及γ_環糊精。環糊精可為未經 取代或經取代。在一些實施例中，一或多個侧接羥基可經 另一取代基取代。例示性取代基包含（但不限於）烷基、 • 二烷基、羧基烷基、羥烷基、烷氧基、磺酸基烷基及/或葡 萄糖基。例示性經取代環糊精生物結構載體包含（但不限 於）甲基β-環糊精、二甲基_β_環糊精、缓基甲基屮_環糊精、 羥基丙基-β-環糊精、磺酸基丁基醚環糊精、三甲基 環糊精及葡糖基-β-環糊精。熟習此項技術者應瞭解， 取代基之選擇以及取代程度可根據生物結構載體之要= 質（例如極性及/或疏水性）而不同。 生物結構載體中所存在之醣單元之數目可不同。在 39 201004646 些實施例中，生物結構載體可含有一或多個酶單元。在其 他實施例中’生物結構載體可含有五個或五個以上聽單 兀。在其他實施例中，生物結構載體可含有七個或七個以 上聽單元。在其他實施射，生物結構載體可含有十個或 十個以上醋單元。在-實施例中，生物結構載體可具有$ 至50個醣單元。在另一實施例中，生物結構載體 至個膽單元。在又-實施例中，生物結構載體可^ 5 響 至I5個醣單元。 在一些實施例中，生物結構載體中之大部分單元可為 胺基酸單元。在-些實施射，絲酸單元不是離胺酸（諸 如L離胺酸）。大部分單元為胺基酸之生物結構載體之實 例為蛋白質及肽。在一些實施例中，生物結構載體可包含 白蛋白。白蛋白之例示性類型包含（但不限於）c_反應蛋 白、伴白蛋白、乳白蛋白、印白蛋白、小白蛋白、血清白 蛋白及錯TC 99m聚集白蛋白。▲清白蛋白之例示性類型 包含（但不限於）人類血清白蛋白（human serum albumin， HSA)及牛丘清白蛋白（b〇vine serum仙聰比，BSA)。在 -些實施射，蛋白質或肽可為天然魅的蛋自質或狀·， 在其他實施例中，蛋白質或肽可為合成蛋白質或狀（例如 重組人類血清白蛋白（recombinant human senjm仙腿化， rHSA))。在-些實施例中，生物結構載體不包含聚l-離胺 酸。在一實施例中，生物結構載體不能為聚胺酸。 生物結構載體中所存在之胺基酸單元之數目可不同。 在一些實施例中’生物結構載體可包含2至15〇〇個胺基酸 201004646 單元。在其他實施例中’生物結構載體可包含2至5〇個胺 基酸單元。在其他實施例中，生物結構載體可包含8至％ 個胺基酸單心在其他實施射，生物結構紐可包含Η 至30個胺基酸單元。在—實施财，生物結構載體可包含 80至1250個胺基酸單元。在另一實施例中，生物壯 體可包含100至1000個胺基酸單元。在又一實施例;，^ 物結構載體可包含200至700個胺基酸單元。在一些實施 例中，生物結構載體之至少一部分可具有疏水性。^一些 實施例中，生物結構載體之至少一部分可具有親水性。在 一實施例中’生物結構載體之一部分可具有疏水性且生物

結構載體之不同部分可具有親水性。在一些實施例中生 物結構載體可為陽離子生物結構載體。在其他實施例中， 生物結構載體可為電子中性生物結構載體。在其他實施例 中，生物結構載體可為陰離子生物結構載體。熟習此項技 術者應認識到，如本文中所提供之指南所告知，可選擇不 同起始物質來獲得展現所要性質之生物結構載體。 生物結構載體之多種分子量可用於本文中所述之組成 物中。當生物結構載體包含大部分醣單元時，分子量可在 約500道爾頓至約2,5〇〇道爾頓範圍内。在一些實施例中， 分子量可在約1,〇〇〇道爾頓至約2〇〇〇道爾頓範圍内。在 其他實施例中，分子量可在約1，000道爾頓至約1，500道 爾頓範圍内。當生物結構載體包含大部分胺基酸單元時， 分子量可在約20,000道爾頓至約1〇〇 〇〇〇遒爾頓範圍内。 在一些實施例中，分子量可在約30 000道爾頓至約70,000 201004646 道爾頓範圍内。在其他實施例中，分子量可在約5〇 〇〇〇道 爾頓至約100,000道爾頓範圍内。熟習此項技術者應瞭 解’在判定生物結構載體之分子量中，不考慮藥劑之分子 量。 微胞載體（Micelle carrier^ 在一些實施例中，載體可為微胞載體。多種微胞載體 可用於本文中所揭露之組成物中。熟習此項技術者應已知 ❹ 合適微胞載體，且視與其可操作性締合之藥劑加以選擇。 在一些實施例中，微胞載體可包含脂質。例示性脂質包含 (但不限於）脂肪酸及磷脂。在其他實施例中，微胞載體可 包含聚合物。在一實施例中，微胞載體可包含均聚物。例 示性均聚物包含（但不限於）聚(烷二醇），諸如聚（乙二醇） (PEG);聚（胺基酸），諸如聚（天冬胺酸）及聚（楚胺酸） (PGA)、聚(γ-L-麩胺醯基麩醯胺酸）（PGGA);聚(苯醚) (poly(phenyleneoxide)，PPO);聚(ε-己内酯）（pCL)及聚 (乳酸）。在一實施例中，微胞載體可包含聚(7丄_麩胺醯基 參 麩醯胺酸）（PGGA)。在其他實施例中，微胞載體可包含 共聚物’諸如聚(乳酸-共-乙醇酸）（PLGA)。在一些實施例 中’微胞载體可包含嵌段共聚物。例示性嵌段共聚物為二 嵌段共聚物。在一些實施例中，二嵌段共聚物可包含非極 性重複單元及極性重複單元。例示性極性重複單元包含（作 不限於）烷二醇，諸如乙二醇；環氧烷，諸如環氧乙烷厂 及親水性胺基酸。例示性非極性重複單元包含（但不限I’） γ-L-麩胺醯基麩醯胺酸、麩胺酸、乳酸_共_乙醇酸、笨醚、 42 201004646 ε-己内醋、乳酸、苯乙烯、環氧丁烷、烴及疏水性胺基酸 (諸如天冬胺酸）。可使用具有超過兩種不同重複單元之其 他嵌^又共聚物’諸如三嵌段共聚物(triblock copolymer)。在 其他實施例中，微胞載體不能包含聚合物。在一實施例中， 微胞載體為非聚合微胞載體。 在一些實施例中，微胞載體可為陽離子微胞載體。在 其他實施例中，微胞載體可為電子中性微胞載體。在其他 • 實施例中’微胞載體可為陰離子微胞載體。熟習此項技術 者應認識到’可選擇不同起始物質來使微胞載體獲得所要 淨電子電荷。 如同載體一般’治療組成物中可使用不同靶向劑。在 一些實施例中’靶向劑可包含類視色素，諸如本文中所述 之類視色素。合適類視色素包含視黃醇、視黃醛、視黃酸、 選擇性類視色素（rexinoid)或其衍生物或類似物。例示性 視黃醇包含維生素A、全反視黃醇、棕櫚酸視黃酯及乙酸 視黃酯。視黃醛之一個實例為丨^順·視黃醛。選擇性類祝 ® 色素為對於類視色素X受體（retin〇idXrecept〇r，以尺） 具有選擇性之類視色素化合物。例示性選擇性類視色素為 貝沙羅汀（bexarotene)。其他類視色素衍生物及類似物包 含依曲替酯（etretinate )、阿曲汀（acitretin )、他紮羅汀 (tazarotene )、貝沙羅汀、阿達帕林（a(japaiene )及芬維a fee (fenretinide)。在一些實施例中，類視色素可選自視責 醇、視黃醛、視黃酸、全反視黃醇、全反視黃酸、棕櫊酸 視黃醋、11-順-視黃搭及13_順-視黃酸。在一實施例中， 43 ❷ ❹ 201004646 類視色素可包含維生素A。 器官=選ΞΓΓ增加治療組成物對特定標乾 之傳之:他=的:療組成物 ,- 在一實施例中，傳遞選擇性 ::::遞 =:乏===當： 治療組成物可使治療劑至標乾 傳文中所述之

，他方面相當的治療組成物之乏J 組成物之傳遞多至少750/0。 、 面相田的冶療 治療組成物中所存在之靶向劑之量可在 ϊ乾w可為治療組成物之總質量（】 療組成物之總質量（同一施例中’乾向劑可為治 舌喜—ί 基礎）的約10%至約30%重詈/ 板嶋 201004646 多種治療劑可包含在本文中所述之治療組成物内 :些實施财，治_之治療滩可為抑彻細胞生長。 治療劑可直接及/或間接抑制癌細胞生長。舉例而言， 劑可藉由直接作用於癌細胞而誘導細胞祠亡。治療劑亦可 藉由乾向-或多種支持癌細胞之纖維母細胞而間接抑制癌 細胞生長。在一實施例中，治療劑可為細胞毒性治療劑。 在一些實加例令，治療劑之治療活性可包含抑制標乾 Φ 器官或組織（諸如先前所述之標靶器官或組織）内之纖維 化。舉例而言，治療劑可在傳遞治療劑至標靶器官或組織 後抑制星狀細胞之激活。如本文中所使用之術語“激活” 描述以增殖增加、維生素A濃度降低及/或膠原產生增加為 特徵的星狀細胞之異常狀態。 在一些實施例中’治療劑可為抗癌劑。例示性抗癌劑 為太平洋紫杉醇（paclitaxel)。在一些實施例中，治療劑可 為小分子藥劑。在所述實施例中，治療劑可選自轉化生長 因子 β (transforming growth factor beta，TGFp )抑制劑、 Φ 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase ’ MMP )促進劑、 肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor ’ HGF )促進劑、 金屬蛋白酶組織抑制劑 （tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)產生抑制劑、γ型過氧化體增殖 物激活受體(gamma-type peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR7)配體、血管收縮素活性抑制劑、血小板 衍生生長因子（platelet derived growth factor ’ PDGF)抑 制劑、鈉通道抑制劑及細胞凋亡誘導劑。 45 201004646 在其他實施例中，治療劑可包含胺基酸。在所述實施 =中，治療劑可選自siRNA'DNA'RNA及反義核酸。在 一^施例中，治療劑可為siRNA。在-些實施例中，S_A 包含具有5至50個鹼基對、較佳1〇至35個鹼基對且更佳 19至27個鹼基對之RNA。siRNA亦可包含混合型 rna_a分子或混合型蛋自質/RNA分子。在—實ς例 中/α療劑可抑制膠原分泌。治療劑可在傳遞至標乾器官 ❿ 後實質上抑制金屬蛋白酶組織抑制劑（ΤΙΜΡ)或分子伴侣 ΐΪί活性。在—些實施例中，藉由傳遞、治療劑至標乾器 制之分子伴錢白乃為勝原特異性的，諸如為熱休· 兄蛋白 47 ( heat shock protein 47，HSP47 )。 化。ΪίΪ成物中所存在之治賴之量可在戦範圍内變 々療劑可為治療組成物之總質量（其中治療劑之 二^治療組成物之、總質量内）的約25%至約75% (重量 量（同-實施例中，治療劑可為治療組成物之總質 同基礎）的約30%至約60°/。重量/重量。在装#眚絲 -所揭露之治療組成物可以不同方式製備。可使 人胁本文中所揭露之起向劑及/或治療劑經由靜電締 ===合。在-實施例中，可使二= 靜電締人_體可ϊ作性締合。同樣地’可使治療劑經由 載體締G-此實締t °私台療劑經由靜電締合與 二實施例中，治療劑可包含胺基酸。舉例而 46 201004646 言，可使治療劑siRNA與載體靜電締合。 或者，在-些實施例中，可使-或多種藥劑經由共價 鍵與載體呈可操作性締合。當經由共價鍵可操作性締合 時’可使一或多種藥劑與載體直接鍵結。可使用熟習此^ 技術者已知之多種機制形成一或多種藥劑與載體^間的共 價鍵，諸如縮合反應。熟習此項技術者已知直接鍵二一^ ❹ ❹ 多種藥劑與載體之其他方法且所述其他方法可由本文中所 提供之指南告知之常規實驗鑑別。 在一些實施例中，可使靶向劑經由共價鍵與載體可操 作性締合。舉例而言，當使用非陽離子聚合载體時，可經 由縮合反應使視黃醇與一或多種本文中所述之重複單元 (例如式⑴、⑻、（m)、（IV)及⑺）直接鍵結。在 -些實施财’可使治療齡由共價鍵與 合。舉例而言’可使抗癌_鍵結載體。在締 可使太平洋紫㈣純體在連胁ο，·奴氧原子處可操 =^合°在另—實施例中’可使太平洋紫杉醇與載體在 ;C7-碳之氧原子處可操作性締合。在一些 體與太平特树連接於C2,也⑽子及/或連接 於C7-碳之氧原子處。 逆按 由鍵施例中’可使—或多種本文中所述之藥劑經 土 H與紐可操作性締合。鍵聯基圈之實例包

八低之基團’諸如酿胺、醋、碳酸醋及鱗；以及 二"士 W之鍵聯基圏，諸如聚（乙二醇）（PEG)。在-實 施例中，鍵聯基團可對酸不穩定。在-些實施射，載Z 47 201004646 之内部及/或外部部分或表面可經改質以包含鍵聯基團。引 入鍵聯基團的方法可藉由改質靶向劑、治療劑及載體中之 一或多者，以併入當靶向劑、治療劑及/或載體彼此反應時 會形成鍵聯基團之部分(moiety)。例示性部分為雙鍵。隨後 可使用熟習此項技術者已知之方法使改質把向劑、治療劑 及/或載體彼此反應，例如經由邁克爾反應（Michael reaCti〇n)(參見 J.恤吨 Advanced 〇rganic Chemistry，第 3 參 版，第711-712頁（1985))。熟習此項技術者已知經由鍵聯 基團連接一或多種藥劑與載體之替代方法且所述替代方法 了由本文中所供之指南告知之常規實驗鑑別。 如本文中所揭露之治療劑與載體之可操作性締合可以 熟習此，技術者已知之多種不同方式進行。在一些實施例 中，可操作性締合可在溶液中發生。在其他實施例中，玎 操作性締合可在固相中發生…種可操作性締合治療劑與 載體之方法為藉由使用熱（例如使用微波方法的熱在〆 鲁 實施例中’可將反應加熱至約loot：至約i5〇°c範圍内之潘 ，。气另-實施例中，材料加熱之時間在約5分鐘至約4〇 分鐘範圍内。必要時，可使反應混合物冷卻至室溫。所述 步驟可藉由手動、藉由自動系統或藉由兩者之組合進行。 在-些實施财，可使治賴及杨鮮獨或以組合 形式=載體反應以形成混合物。可在合適條件下處理（例 ^培月）混合物以使靶向劑及/或治療劑變得與載體可操作 恭=。必要時，可在添加另一種藥劍之前使一種藥劑齊 應。在一些實施例中，可在添加治療劑之前使靶甸 48 201004646 劑與載體組合。在其他實施例中，可在添加乾向劑之前使 治療劑與載體組合。在其他實施例中，可幾乎同時使靶向 劑及治療劑與載體組合。 在一些實施例中，可使靶向劑及治療劑中之一或多者 與部分在形成載體之前可操作性締合，其中所述部分形成 載體之—部分。例示性部分包含脂質、糖、蛋白質或肽前 驅體（例如胺基酸或單醣）、兩親媒性分子、聚合物或單體。 在載體為非陽離子聚合載體之一些實施例中，可使把 向劑或治療劑與將用於形成非陽離子聚合載體之一部 ^的單體連接。隨後可使用熟習此項技術者已知之方法使 單，聚合以形成非陽離子聚合載體。舉例而言，可在麵胺 酸單體聚合之前使乾向劑及/或治療劑與麩胺酸里雜法

載體靜電締合，且可使另_ 輕向劑）與載體共價鍵結。 劑（例如靶向劑或治療劑）與 種類组之藥劑（例如治療劑^ 49

201004646 仏療米材料载體之實施例中，可使乾向劑及 :締合。在二i施米材料載體可操作 散法)與奈米水乳液溶劑擴 可使用乳液蒸發ί作性締合。在另—實施例中， f ?種方法使包含糖之生物結構㈣妹向劑及/ ί治療劑可操倾締合，所財法包含（料限於）共研 合、、固態分散、溶劑蒸發、共沈殿、喷霧乾燥、微 /·、，、及冷;東乾燥。同樣地，當生物結構載體為蛋白質或 狀時’多種料可祕使錄結構載體綠向劑及/或治療 劑可操作⑽合。可操雜缔合_與蛋自質或肽之例示 性方法包含超音波作用、空蝕及超音波乳化。 前述反應可在任何合適溫度（諸如室溫）下進行。可 ，用如熟習此項技術者通常已知及/或如本文中所述之適 當溶劑、偶合劑、催化劑及/或緩衝劑來可操作性締合治療 劑、靶向劑與載體。 ” 另外’可使用熟習此項技術者已知之合適方法分離及/ 或純化治療組成物。舉例而言，可將反應混合物過濾至酸 性水溶液中。隨後可過濾任何所形成之沈澱物並用水洗 條。視需要，可由熟習此項技術者已知之任何合適方法純 化沈澱物。舉例而言，可將沈澱物轉移至丙酮中並溶解， 且可再次過濾所得溶液至碳酸氫鈉溶液中。必要時，可使 用纖維素膜將所得反應溶液於水中透析，且可涞乾聚合物 50 201004646 it任亦可量測未與載體可操作性 薄層層折^ 療劑。舉例而言，可使用 不在^ 换 i m yer Chr〇mat〇graphy，TLC)證實實質上 殘留在治療組成物中之游離治療劑。 處可不同位置

“二Π諸=，)或相對的(例如，載 部分之摄们t ( 質）中展現具有内部及外部 或多者Γ實施例中，可絲向劑及治療劑中之-L i 之外部部分或表面可操作_合。在-些實 ’可使㈣劑及治療射之-或多者與载體之内部 劑性締合。在一實施例中，杨劑及治療 由^或多者少部分内含於載體内。在另—實施例 ^内㈣航治療射之—或多者可實質上完全内含於載 在載體為非陽離子聚合載體之一些實施例中，可餘 向劑及/絲療射之—❹者與非_子聚合載體之側 鏈部分可操作性締合。在其他實闕巾，可使㉟向劑及治 療劑中之-或多者與非陽離子聚合載體之末端或終端重複 單70可操作性締合。在其他實施例中，可使靶向劑及治療 劑中之一或多者與非陽離子聚合載體之中間可操作性締 合。在其他實施例中，可使靶向劑及治療劑中之一或多者 與非陽離子聚合載體之主鏈可操作性締合。 在載體為脂質體載體之—些實施例中，靶向劑及治療 51 201004646 一或多者可部分或完全内含於脂質雙層内。舉例而 二=_及/私鑛可料或完全时於脂質體載體之 月曰質雙層的兩個脂質層之間。 f载體為樹枝狀載體之一些實施例中可使一或多種 狀载體之分技之外部部分可操作性締合。在 狀i體之二枝之Γ使乾向劑及治療劍中之一或多者與樹枝 之刀枝之内部部分或核心可操作性締合。 之-些奈f材料載禮、生物結構載體及微胞載體 體之;表面可操作劑中之-或多者與載 例而言，乾向劑及治“可操作性締合。舉 於載體内。 ’、 或多者可部分或完全封裝 在一些實施例中，可伟—接物， 或乾向劑）*載體々 種類ι之藥劑（例如治療劑 二：：:=使另-種 可操作性締合。舉例而令，。 與载體在另一部分處 或表面可操作性締合且;=乾向劑與載體之外部部分 面可操作_合。麵代^細與_之㈣部分或表 面可操作性締合，且 可使治療劑與载體之外表 分（諸如核心）可操作劑與載體之内表面或内部部 種類型之_ (例如治_=在其他實施例中，可使一 部分可操作性締合。舉例，向劑）與賴在近乎同一 之内部部分或表面缔人。，可使所述兩種藥劑與载體 。在替代物卜可使所述兩種 52 201004646 與載體之外部部分或表面缔合。當使一或多種藥劑與内邙 部分或表面締合時，各藥劑可部分或完全封裝在載體内。 一般熟習此項技術者應認識到，締合之位置及定向可視特 定靶向劑、治療劑及載體之性質而不同。 '

可根據除上述方法以外的多種方法製備本文中所揭露 之聚合非陽離子載體。本文中所揭露之許多載體（諸如 PGA、PGGA及PLGA)可購得或使用一般熟習此項枯併 者已知之方法製備。 H 本文中所揭露之脂質體載體可（例如）以商標名稱 Coatsome EL自NDF Corporation獲得。或者，本文中所揭 露之脂質體載體可使用一般熟習此項技術者已知之方法製 備。參見例如 Liposome Technology,第 3 版，lnforma Healthcare，New York (2006)，以全文引用之方式併入本文 中參考。 樹枝狀載體可自多種來源購得，例如Dendritech， Midland，Michigan。在替代物中，本文中所揭露之樹枝狀 • 載體可使用一般熟習此項技術者已知之方法製備，包含（但 不限於）發散合成（divergent synthesis )及彙集合成 (convergent synthesis)。參見例如 J. Peterson 等人，办 and CZE Analysis of PAMAM Dendrimers with an Ethylenediamene Core, Proc. Estonian Acad. Sci. Chem.， 50(3):156-166 (2001) \ C.J. Hawker, J.M.J. Frechet,

Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture, A New Convergent Approach to Dendritic 53 201004646

Macromolecules, J. Am. Chem. Soc. 112: 7638-7647 (199〇) „ 本文中所揭露之奈米材料載體可根據多種方法製備。 本文中所揭露之許多奈米材料載體（諸如PLga、金奈米 粒子及碳奈米管）可購得或使用一般熟習此項技術者已知 之方法製備。碳奈米管（例如）可自商業來源獲得或由多 種方法製備，所述方法包含（但不限於）電弧放電、雷射 切除、高壓一氧化碳及化學氣相沈積。 φ 本文中所揭露之生物結構載體可購得或可使用一般熟 習此項技術者已知之方法製備。舉例而言，環糊精及其許 多衍生物可自多種來源購得，諸如Cycl〇dextrin

Technologies Development, Inc·，High Springs，Florida。可使 用多種方法中之任一種表現、純化及產生蛋白質。此項技 術已知表現、純化及產生蛋白質之方法，如Current Protocols in Protein Science, John Wiley and Sons, Inc. (2007)中所例證，所述文獻出於描述表現、純化及產生蛋 白質之方法之限定目的以引用之方式併入本文中。熟習此 ❷ 項技術者可能已知製備白蛋白奈米粒子之方法。例如Das， 等尺，Aspirin Loaded Albumin Nanoparticles by Coacervation. Implications in Drug Delivery, Trends

Biomater. Artif· Organs, 18(2):203-212 (2005)。 本文中所揭露之微胞載體可購得或可使用一般熟習此 項技術者已知之方法製備。熟習此項技術者應認識到，許 多微胞載體可由其起始兩親媒性分子（諸如脂質及/或聚合 物）在兩親媒性分子之臨界微胞濃度（critica]_ micelle 54 201004646 _i〇n ’ cmc)及臨界微胞溫度（_ temperature，cmt)下自我裝配。 lcelie 者已===:=據r此項技術 -:熟習此項技術者已知之多種方 ❹ UJNA RNA或反義核酸。在一此竇 施例中，賊可特顧以促進特定分子降解。所述分j 例如為金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP) 酿絲^或峨响狀分子伴估蛋白 /子純蛋自，諸如熱休克蛋白47 h職可經設計具有識別 寺疋序列般熟習此項技術者應認識到可利用 =此方式設計核酸之不同技術且可購得化學上合成之核 酸0 —人另—實施顺供—種㈣組絲，所述醫藥組成物可 匕3 -或多種本文t所述之治療組成物且更包含選自醫藥 學上可接受之賦糊、醫藥紐（可與本文巾所述之載體 區刀）及稀釋劑中之至少—者。在—些實施例中，提供本 文中所揭露之化合物（例如可包含靶向劑及治療劑之治療 組成物）的前藥、代謝物、立體異構體、水合物、溶劑合 物、多晶型物及醫藥學上可接受之鹽。 右醫藥調配物之製造包含精細混合醫藥賦形劑與呈鹽 形式之活性成分，則可鱗望使用鎌性的醫 藥賦形劑， 55 201004646 即，酸性或中性賦形劑。 個實施例中，本文帽揭露之組成物（例如^

=2治療劑之治療組成物)可單獨使用，與S 所ϋ之、^他化合物組合使用或與-❹種其他在本文中 所述之^職巾具有活性之_組合使用。 文中 述*在:成=:案生是:=^^^ ::載想、稀釋劑、賦形劑、先滑制、懸浮:面： ^ =佈助劑或其組合以及本文巾所揭露之組成物（例 用;㊣向劑及&_之治療組成物）。醫藥技術中熟知 於乂二、用途的可接f之其他醫藥載體或稀釋劑且其描述 於例如 Remington’s Pharmacemical Sdences，第 18 版

Pushing Co.，East〇n，pA ( 199〇)中所述文獻以全 _之方式併人本文中參考。可在醫藥組成物中提供防 穩疋劑、染料、甜味劑、芳香劑、調味劑及其類似 例而s，可添加苯甲酸鈉、抗壞血酸及對羥基苯曱 酸=作為防腐劑。另外’可使用抗氧化劑及财劑。在多 f施例中’可使用醇、醋、硫酸化脂族醇及其類似物作 二表面活性劑’可使用嚴糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶 、、維素、、甘露糖醇、輕質無水矽酸鹽、鋁酸鎂、鋁偏矽酸 鎮、合成梦酸銘、碳酸舞、碳酸氫納、填酸氫舞、叛甲基 纖維素耻其類似物作為賦形劑；可使用硬脂酸鎮、滑石 私’匕油及，類似物作為光滑劑；可使用椰子油、橄揽 油芝麻油、化生油、大豆油作為懸浮劑或潤滑劑；可使 56 201004646 1作1諸如纖維素或糖之碳水化合物之衍生物的鄰苯二甲 纖維素或作為聚乙烯衍生物之乙酸甲醋，甲基丙歸 酸醋共聚物作為懸浮劑；及可使用諸如鄰苯二甲酸醋之增 塑劑及其類似物作為懸浮劑。 p術^ “醫藥組成物，，是指本文中所揭露之組成物（例 如可0 3乾向劑及治療劑之治療組成物）與諸如稀釋劑或 其他醫藥載體之其他化學組分的混合物。醫藥組成物有助 參於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與醫藥組 f物的技術’包含（但不限於）經口、注射、氣霧劑、非 、=及局部投藥。亦可藉由使化合物與錢酸或有機酸反 應來獲得醫藥組成物，所述無機酸或有機酸例如鹽酸、氫 漠酸、硫酸、硝酸、碟酸、甲垸續酸、乙烧確酸、對甲苯 磺酸、水楊酸及其類似酸。 術語“醫藥載體，，是指有助於將化合物納入細胞或組 ，中，不同於載體且除載體以外的第二化合物。舉例而 言，二甲亞砜（dimethyl sulf0Xide，DMs〇)是常用載體， =為其有助於眾多有機化合物攝人生物體之細胞或組織 術語“稀釋劑’’是指將溶解所關注之組成物（例如可 包含靶向劑及治療劑之治療組成物）以及使化合物之生物 予’舌性形式穩定的稀釋於水中之化合物。此項技術中可 用溶解於緩娜液巾之财為稀_。—種常用緩衝溶 為磷酸鹽緩衝生理食鹽水，因為其模擬人類血液之鹽狀 況。因為緩衝鹽可在低濃度下控制溶液之pH值，所以緩 57 201004646 衝稀釋劑幾乎不改變化合物之生物活性。如本文中所使 用，“賦形劑”是指添加至組成物中以向組成物提供（但 不限於）鬆散性、一致性、穩定性、結合能力、潤滑性、 崩解能力等的惰性物質。“稀釋劑”是賦形劑之一種類型。 術5#生理學上可接受是指不廢除化合物之生物活 性及性質的醫藥載體或稀釋劑。

可向人類患者投與本文中所述之醫藥組成物本身或投 與其與其他活性成分（作為組合療法）或合適醫藥載體或 賦形劑混合之醫藥組成物。調配及投與本申請案之化合物 的技術可見於 “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co.，Easton, PA，第 18 版，1990。 合適投藥途徑可例如包含：經口、直腸、經黏膜、局 部或腸内投藥，非經腸傳遞，包含肌肉内、皮下、靜脈内、 髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内 注射。化合物（例如可包含靶向劑及治療劑之治療組成物） 亦可以持續釋放或控制釋放劑S來投與以達成以預定速率 長時間及/或定時、脈衝投藥，所述劑型包含長效型注射 劑、渗泵、藥丸、經皮（包含電傳送）貼片及其類似物。 醫樂組成物可以本身已知之方式製造，例如藉助於習 知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、封裝、 包裹或製旋方法。 如且成物可以任何習知方式使用—或多種包括賦形 '/之生理學上可接受的醫藥載體調配，所述載體有 助於將雜化合物加工為醫藥學上可使用之製劑。適當調 58 201004646 配物視所選擇之投藥途麵I任何熟知技術、醫藥載體 及賦形綱可合適且如此項技射所瞭解地使用 ;例如如 在上述 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中。

y可注射劑可以習知形式製備，所述形式為液體溶液或 懸浮液、適於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式 或乳液。合適賦形劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘 露糖醇、乳糖、㈣脂、白蛋白、麵胺酸鈉、半耽胺酸鹽 酸鹽及其触物。另外，必要時，可注射醫藥組成物可含 有少量無毒助劑物質，諸如潤濕劑、ΡΗ緩衝劑及其類似 物。生理學上相容之緩舰包含（但祕於）漢克氏溶液 (Hanks’s solution)、林袼氏液（Ringer，s s〇lmi〇n)或生理 食鹽水緩衝液。必要時，可利用吸收增強製劑。 就經黏膜投藥而言， 障壁的滲透劑。 調配物中可使用適用於待滲透的 用於非經腸投藥（例如經由快速注射或持續輸注）之 醫藥調配物包含呈水溶性形成之活性化合物的水溶液。另 外’可將活性化合物之懸浮液製備為適當油性注射雖浮 液。水性注義浮液可含有增加懸浮難度之物質，i如 叛甲基纖維素鈉、山梨_或葡聚糖。視需要，懸浮液亦 可含有合箱定劑或增加化合物之溶解性以允 度溶液的婦丨。祕叫之娜物相添加有防腐劑之(例 如）於安減㈣量容器中之單位_提供。組成物可採 媒射之㈣液、料魏液之形 式，且可含有諸如懸相、穩定劑及/或分散劑之調配劑。 59 201004646

队久六糊似初。可籍由使活性化 s物與固體賦形敝合’減要研磨所魏合物且力冰1

薯澱粉、明膠、黃蓍膠、 〜θ艰衣用。甘遇颸形劑尤其為：填 包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇； »玉来澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴 蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 瘦甲基纖維素鈉及/或聚乙晞吼嘻唆酮 (polyvinylpyrrolidone，PVP)。必要時，可添加崩解劑，諸 如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽（諸如海藻 酸納）。糖衣藥丸核心具有合適塗層。為此，可使用濃糖溶 液，其可視需要含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、 聚丙烯酸（carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆 液及合適有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸塗 層中添加染料或顏料以標示或表徵活性化合物劑量之不同 組合。為此，可使用濃糖溶液，其可視需要含有阿拉伯朦、 滑石粉、聚乙烯吡洛啶酮、聚丙稀酸凝膠、聚乙二醇及/ 201004646 或二氧化鈦、漆液及合適有機溶劑或溶劑混合物。可向錠 劑或糖衣藥丸塗層中添加染料或顏料以標示或表徵活性化 合物劑量之不同組合。 可經口使用之醫藥製劑包含明膠製成之配合插入膠囊 (push-fit capsule)以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增 塑劑製成的軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有與諸如乳糖 之填充劑、諸如殺粉之黏合劑及/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂 ❹ 之潤滑劑及任選穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活 性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蝶或液體聚 乙二醇之合適液體中。另外，·可添加穩定劑。用於經口投 ’ 藥之所有調配物均應呈適於所述投藥之劑量。 關於經頰投藥，組成物可採用以習知方式調配之錠劑 或口含劑形式。 關於吸入投藥，組成物可以來自加壓封裝或噴霧器之 氣霧劑喷霧呈現形式使用合適推進劑（例如二氣二氟甲 烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣 籲 體）方便地傳遞。在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供傳 遞經計量之量的閥門來確定劑量單位。用於吸入器或吹入 器之（例如）明膠膠囊及藥筒可經調配以含有化合物與諸 如乳糖或澱粉之合適粉末基質的粉末混合物。 本文中進一步揭露醫藥技術中熟知之用於包含眼内、 鼻内及耳内傳遞之用途的多種醫藥組成物。此項技術通常 已知用於所述用途之合適滲透劑。出於穩定性及舒適性， 所述合適醫藥調配物最通常且較佳經調配為無菌、等張及 61 201004646 緩衝醫藥調配物。用於鼻内傳遞之醫藥組成物亦可包含滴 劑及喷霧劑，在許多態樣中，所述滴劑及喷霧劑通常經製 備以模擬鼻分泌物以確保維持正常纖毛作用。如

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Publishing Co.，Easton，PA (1990)(以全文引用之方式併入 本文中）中所揭露及熟習此項技術者所熟知，合適調配物 最通常且較佳為等張的，經輕微緩衝以維持5 5至之 pH值，且最通常且較佳包含抗菌防腐劑及適當藥物穩定 劑用於耳内傳遞之醫藥調配物包含用於局部施用於耳中 之懸浮液及好。餘所料⑽配物之常麟劑包含甘 油及水。 t、組成物亦可調配於例如含有習知栓劑基質（諸如可可 =或其他甘油醋）之直腸組成物（諸如栓劑或保留灌腸劑） 除先前描述之調配物外，組成物亦 斤Ϊ長效調配物可藉由植人（例如皮下或肌肉内2 注射來投藥。因此，舉例而言，化合物可與合 ㈣（例如作為可接受油中之乳液）或 離子父換樹脂一起調配，成調g太 / 為微溶鹽。 舰為微&触物’例如調配 非極性化合物’合適醫藥無可為包括笨甲醇、 、可與水混溶之有機聚合物及水相的共 畔8/° (重量/體積）非極性界 62 201004646 面活性劑Po〗ysorbate 8〇TM及65% (重量/體積）聚乙二醇 300的；^液，以無水乙醇補足體積。自然地，共溶劍系統 之比例可顯著改變而不破壞其溶解性及毒性特徵。此外， 共溶劑組分之身份可變化，例如可使用其他低毒性非極性 界面活性劑替代P0LYS 〇RBATE 8 〇 TM;聚乙二醇之分率大 小可變化；其他生物可相容聚合物可代替聚乙二醇，例如 聚乙烯吡咯啶酮；且其他糖或多醣可替代右旋糖。

❹ 本文中揭露治療以異常纖維化為特徵之病狀的方法， ^方法可包含投與治療有效量之如本文中所述之治療組 。以異常雜化為舰之病狀可包含雜及/或纖維化 =二由本文中所述之雜組成物治療或改善的癌症類 肺癌、胰腺癌、乳癌、肝癌、胃癌及 =眚例中，可治療或改善之癌症為胰腺癌。 t另一實施例中，可治療或改善之癌症為肺癌。可由本文 中所述之絲組成物治療歧善的齡 但不限於）_化、肝硬化、_、 纖維化、聲帶瘢痕、聲帶轉纖維化、喉纖維化、肺纖 =全==維π趙纖維化、腹膜後纖維化及腎 為在—實施例中’可治療或改善之病狀 向個=藥之; 口途徑投藥，賴賴包知wt 以經 糠聚或其㈣㈣_ ;(b) 彳如 201004646 直腸、陰道、尿道内、目艮内、鼻内或耳内，所述投藥包含 以水性懸浮液、油性製劑或其類似物或以滴劑、喷霧劑、 ，劑、油f、軟膏或其難物之形式賴；（e)經由注射、 皮下、腹膜内、靜脈内、肌肉内、皮内、眼眶内、囊内、 胸骨内或其類似途徑投藥，包含輸液泵傳遞；⑷ =藉由直接注射於腎或錢區域局部鋪，例如藉由長 =植入、以及（e)熟習此項技術者認為適於使活性化合 參 物與活組織接觸之局部投藥。 適於投與之醫成物乃於其中包含足以有效 ^目的之含量的活性成分。所謂所㈣劑量，亦即本文 物之治療有效量應視投藥途徑、待治療之 ΐ物齡（包含人類）及考慮中之特定動物的物理特徵而 二雖然劑量可_整以實現所要效果，但應視諸如體重、 f行藥物及熟習醫學技術者將認識到之其他因素的 定。詳5之，治療有效量意謂化合物可有效預防、 i 改善疾病症狀或延長待治療個體存活期之量。尤其 f據本文中所提供之詳細揭露内容，熟習此項技術者有能 力完全確定治療有效量。 對熟習此項技術者而言將顯而易見，待投與之適用活 内劑量及特^；投藥模^將視待治療之哺乳動物的年齡、 重，物種、所採用之特定化合物及採用所述化合物達成 =疋用途而不同。有效劑量含量（即，實現所要結果所 理風之劑量含量）的確定可由熟習此項技術者使用常規藥 予方法實現。產品之人類臨床應用通常以較低劑量含量 64 201004646 開始’隨後增加劑量含量直至實現所要效果。或者，可使 用可接受之活體外研究來確立由本發明方法使用既定藥理 學方法所鑑別的組成物之適用劑量及投藥途徑。 在非人類動物研究中，潛在產品之應用以較高劑量含 量開始，隨後降低劑量直至不再實現所要效果或不良副作 用消失。劑量可視所要效果及治療適應症而定在寬範圍内 變化。劑量通常可為每公斤體重約1〇微克至約1〇〇毫克， 較佳每公斤體重約100微克至約10毫克。或者，可如熟習 此項技術者所瞭解，可基於患者之表面積計算劑量。 醫藥組成物之確切調配物、投藥途徑及劑量可由個別 醫師鑒於患者之病狀進行選擇。（參見例如Fingl等人(1975) “The Pharmacological Basis of Therapeutics”，以全文引 用之方式併入本文中’尤其參考第1章第1頁）。通常，投 與患者之組成物的劑量範圍可為每公斤患者體重約05毫 克至約1000毫克。按患者需要，所述劑量可為單次劑量或 在一或多天期間給予的一系列兩次或兩次以上的劑量。在 已關於至少某種病狀確立化合物之人類劑量的情況下，劑 量應大致相同或劑量為所確立之人類劑量之約0.1%至約 500%、更佳約25%至約250%。在未確立人類劑量之情況 下’如最新發現之醫藥組成物的情況，可根據由動物之毒 性研究及功效研究證明合格的ED50或ID50值或其他源自 活體外或活體内研究之適當值推斷合適的人類劑量。 應注意’主治醫師應知道歸因於毒性或器官功能障 礙’如何及何時終止、中斷或調整投藥。反之，主治醫師 65 201004646 =道=臨床反應不足(排除毒性)，則調整治療至更 關注病症中所投與之劑量的量值應= 可例如部分由標準預後評估方法評二重程度 劑量頻率亦應隨個別患者之年齡 ;大， 獸醫:nr可與以上所討論之計劃 雖…、確切劑量將基於藥物而確定，但 Ο ❷ :方進行某些普遍化。用於成人患者之每二 約約Μ毫克至麵毫克、較佳約1毫克至 ί 1=眘咖5毫克至_毫克各活性成分之口服劑 在其他實施例中，使用約001毫克至約_ 較 佳約0.1毫克至約60毫克、例如約！毫克至約4 活性成分之靜脈内、皮下或肌肉㈣量 可接受之鹽的情況下，可以游離鹼計算劑量。在醫= =，每天投與組成物i至4次。或者，可藉由^靜脈 内輸注’較佳以各活性成分每天至多約膽毫克之劑量投 與組成物。熟習此項技術者應瞭解，在某些情形中為有 效且積極地治療尤其具有侵襲性之疾病或感染，可能必需 以超過或甚至遠遠超過以上所朗之較佳劑量範圍的量投 與本文中所揭露之化合物。在一些實施例中，將在例如一 週或一週以上或數月或數年的一段連續治療時間内投與化 合物。 可個別調整給藥量及間隔以提供足以維持調節效應的 活性部分企漿含量或最低有效濃度（minimal effective 66 201004646 concentration，MEC)。雖然MEC將隨各化合物而變化， 但可由活體外資料來估算。實現MEC所必需之劑量將視 個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生 物檢定來測定血漿濃度。 給藥間隔亦可使用MEC值來確定。應使用在 10-90%、較佳30-90%之間且最佳50-90%之間的時間内使 血漿含量維持在MEC以上的方案投與組成物。 在局部投藥或選擇性吸收之情況下，藥物之有效局部 濃度可能與血漿濃度無關。 所投與之組成物之量可視待治療個體、個體體重、病 痛嚴重性、投藥方式及處方醫師之判斷而定。 可使用已知方法評估本文中所揭露之組成物（例如可 包含靶向劑及治療劑之治療組成物）之功效及毒性。舉例 而言，可藉由測定針對細胞株（諸如哺乳動物且較佳人類 細胞株）之活體外毒性來確立特定化合物之毒理學或共享 某些化學部分之化合物子集的毒理學。所述研究之結果通 常預示諸如哺乳動物或更尤其人類之動物中之毒性。或 者，可使用已知方法測定諸如小鼠、大鼠、兔子或猴之動 物模型中特定化合物之毒性。可使用數種諸如活體外方 法、動物模型或人類臨床試驗之公認方法確立特定化合物 之功效。幾乎每類病狀均存在公認之活體外模型，所述病 狀包含（但不限於）癌症、心血管疾病及多種免疫功能障 礙。類似地，可使用可接受之動物模型確立化學物治療所 述病狀之功效。當選擇模型以測定功效時，熟習此項技術 67 201004646 者可由技術發展水平指導選擇適當模型、劑量及投藥途徑 及方案。當然，亦可使用人類臨床試驗測定化合物在人類 中之功效。 必要時，組成物可呈現於含有一或多個含有活性成分 之單位劑型的包裝或施配器裝置中。包裝可例如包括金屬 或塑料箔片，諸如發泡包裝。包裝或施配器裝置可隨附投 藥說明書。包裝或施配器亦可隨附與容器關聯之由管理醫 藥品製造、使用或銷售之政府機構規定之形式的注意事 項’所述注意事項反映機構對用於人或牲畜投藥之藥物形 式的核準。舉例而言，所述注意事項可為美國食品與藥物 管理局（U.S.Food and Drug Administration )核可之用於處 方藥之標籤或核可產品插頁。包括調配於可相容醫藥載體 中之化合物的組成物亦可經製備’置放於適當容器中且針 對指明病症之治療貼上標籤。 實施例 以下實施例是出於進一步描述本文中所述之實施例之 目的提供且不限制本發明之範疇。 實施例1 根據圖1中所說明之通用流程如下製備聚L-麩胺酸 (PGA)-視黃醇組成物：將聚L·-麩胺酸（PGA，200毫克） 溶解於DMF (10毫升）中。向溶液中添加視黃醇（10毫 克）及EDC (30毫克）及DMAP (5毫克）。將溶液置放 在微波條件下達5分鐘。將反應混合物傾入0.2莫耳/公升 鹽酸溶液中。藉由離心分離白色沈澱物。將沈澱物再溶解 68 201004646 於ο.5莫耳歧碳酸氫崎液巾。將溶液置於相對於水透 析下。凍乾產物PGA-視黃醇。由iH_NMR證實產物之身 份。由5毫克視黃醇起始亦獲得相同產物pGA•視 由1H-NMR證實。 實施例2 根據圖2中所說明之通用流程如下製備聚(L-γ-麩胺醯 基麩醯胺酸）（PGGA)-視黃醇組成物：將聚(Ι^γ-麩胺醯基 麩醯胺酸）（PGGA，200毫克）溶解於DMF(; 1〇毫升）中。 向溶液中添加視黃醇（5毫克）及EDC(3〇毫克hDMAp (5毫克）。將溶液置放在微波條件下達5分鐘。將反應混 合物傾入0.2莫耳/公升鹽酸溶液中。藉由離心分離白色沈 殿物。將沈殿物再溶解於0.5莫耳濃度碳酸氫鈉溶液中。 將溶液置於相對於水透析下。凍乾PGGA_視黃醇產物。由 ^-NMR證實產物之身份。 實施例3 根據圖3中所說明之通用流程如下製備太平洋紫杉醇 參 -pGA-視黃醇組成物：用0.2莫耳/公升鹽酸溶液酸化實施 例1之PGA-視黃醇（150毫克）。藉由離心分離PGA_視黃 醇之酸形式並凍乾。隨後將酸形式（1〇〇毫克）溶解於DMF (10毫升）中。向溶液中添加太平洋紫杉醇（1〇毫克）、 H)C (30毫克）及DMAP (5毫克）。將溶液置放在微波 條件下達5分鐘。將反應混合物傾入〇 2莫耳/公升鹽酸溶 液中。藉由離心分離白色沈殿物。將沈激物再溶解於〇 5 莫耳濃度碳酸氫鈉溶液中。將溶液置於相對於水透析下。 69 201004646 柬乾產物。由1H-NMR證實產物之身份。 實施例4 根據圖4中所說明之通用流程如下製備太平洋紫杉醇 -PGGA-視黃醇組成物：用0.2莫耳/公升鹽酸溶液酸化實施 例2之PGGA-視黃醇（150毫克）。藉由離心分離PGGA-視黃醇之酸形式並凍乾。隨後將酸形式（100毫克）溶解 於DMF (10毫升）中。向溶液中添加太平洋紫杉醇（1〇 毫克）、EDC (30毫克）及DMAP (5毫克）。將溶液置放 在微波條件下達5分鐘。將反應混合物傾入〇.2莫耳/公升 鹽酸溶液中。藉由離心分離白色沈澱物。將沈澱物再溶解 於0.5莫耳濃度碳酸氫鈉溶液中。將溶液置於相對於水透 析下。凍乾產物。由1H-NMR證實產物之身份。 實施例5 佥戒得克薩斯紅（Texas Red) 聚(X-麩胺酸V膽固醇 (TR-PGA-膾闳蟀、 將聚(L-麵胺酸）（PGA，99.7毫克）置放於50毫升圓 Φ 底燒槪中。向燒瓶中添加無水DMF (15毫升）且將懸浮 液攪拌30分鐘。添加膽固醇（5 9毫克）、EDC( 1〇 7毫克） 及痕量DMAP。將混合物攪拌40小時。向反應混合物中 添加得克薩斯紅（1毫克，於1毫升DMF中）、EDC (300 微升’ 5毫克/毫升DMF)及HOBt (300微升，1毫克/毫 升DMF)。將混合物攪拌15小時。隨後將反應混合物傾入 0.2莫耳/公升鹽酸水溶液（75毫升）中。將所得混合物轉 移至離心管中並離心。捨棄上清液。將固體溶解於0.5莫 201004646 耳/公升碳酸氫鈉水溶液（約6〇毫升）中。將溶液相對於 去離子水透析，經由0.45微米多孔乙酸酯針筒過濾器過濾 並凍乾。獲得TR-PGA-膽固醇（90毫克），且由iH-NMR 及UV-Vis光譜對其加以表徵。 實施例6 合成得克薩斯紅KL-麩胺酸)-類視色素（TR~P(^ 類視色素） 將聚(L-麩胺酸）（PGA，95.6毫克）置放於50亳升圓 底燒瓶中。向燒瓶中添加無水DMF (15毫升）且將懸浮 液攪拌30分鐘。添加視黃醇（5.5毫克）、EDC( 12.7毫克） 及痕量DMAP。將混合物攪拌40小時。向反應混合物中 添加得克薩斯紅（1毫克，於1毫升DMF中）、EDC (300 微升，5毫克/毫升DMF)及HOBt (300微升，1毫克/毫 升DMF)。將混合物攪拌15小時。隨後將反應混合物傾入 〇.2莫耳/公升鹽酸水溶液（75毫升）中。將所得混合物轉 移至離心管中並離心。捨棄上清液。將固體溶解於〇5莫 耳/公升碳酸風納水溶液（約60毫升）中。隨後將溶液相 對於去離子水透析，經由0.45微米多孔乙酸酯針筒過滤器 過濾並凍乾。獲得TR-PGA-類視色素（93毫克），且由 WnMR及UV-Vis光譜對其加以表徵。 實施例7 合成得象薩斯紅-聚(L-γ-躲脍醢基麩醢咚酸)_類視色 素（TR-PGGA-類視色素） 將聚(L个麩胺醯基麩醯胺酸）（PGGA，95.5毫克）置 71 201004646

放於50毫升圓底燒瓶中。向燒瓶中添加無水dmf (6毫 升）且將懸浮液攪拌30分鐘。添加視黃醇（5〇毫克）、 EDC (16.3毫克）及痕量DMAP。將混合物攪拌4〇小時。 向反應混合物中添加得克薩斯紅（1毫克，於1毫升DMF 中）、EDC (300 微升，5 毫克/毫升 DMF)及 jj〇Bt (300 微升’ 1毫克/毫升DMF)。將混合物攪拌15小時。隨後將 反應混合物傾入〇_2莫耳/公升鹽酸水溶液（75毫升）中。 ❹ 將所得混合物轉移至離心管中並離心。捨棄上清液。將固 體溶解於〇.5莫耳/公升碳酸氫鈉水溶液（約60毫升）中。 隨後將溶液相對於去離子水透析，經由0.45微米多孔乙酸 酯針筒過濾器過濾並凍乾。獲得TR—PGGA-頬視色素（91 毫克）’且由1H-NMR及UV-Vis光譜對其加以表徵。 實施例8 金成得克薩斯紅-葡聚播-油酸（TR-葡聚接·油酸） 於DMF中製備以下化合物濃度： 於DMF中之〔EDC及HOBt〕=5毫克/毫升 ❿於DMF中之〔TR-葡聚糖-Lys〕=5毫克/毫升 於DMF中之〔油酸〕=3.2毫克/毫升 向EDC及HOBt之溶液（500微升，5毫克/毫升於 DMF中）中添加油酸溶液（25微升，3 2毫克/毫升於DMF 中）。將反應擾拌25分鐘》向反應混合物中添加TR_葡聚 糖-Lys之懸浮液（1000微升，5毫克/毫升kDMF中）且 將其攪拌10分鐘。添加水（1毫升）且將反應混合物攪拌 15小時。隨後將溶液相對於去離子水透析，經由〇22微 72 201004646 米多孔乙酸酯針筒過濾器過濾並凍乾。獲得TR_葡聚糖_ 油酸（5毫克）’且由UV-Vis光譜對其加以表徵。 實施例9 合成得克薩斯紅-葡聚糖-類視色素撞-類視 色素） 於DMF中製備以下化合物濃度： 於DMF中之〔EDC及HOBt〕=5毫克/毫升 參 於DMF中之〔TR-葡聚糖-Lys〕=5毫克/毫升 於DMF中之〔視黃酸〕=1.2毫克/毫升 向EDC及HOBt之溶液（500微升，5毫克/毫升於 DMF中）中添加視黃酸溶液（100微升，1 2毫克/毫升於 . DMF中）。將反應授摔25分鐘。向反應混合物中添加tr_ 葡聚糖-Lys之懸浮液（looo微升，5毫克/毫升於DMF中） 且將其授拌10分鐘。添加水（1毫升）且將反應混合物擾 拌15小時。將溶液相對於去離子水透析。將溶液經由〇 22 微米多孔乙酸酯針筒過遽器過渡並涞乾。獲得TR_葡聚糖_ • 類視色素（5毫克），且由UV_Vis光譜對其加以表徵。 實施例10 盤視色素化合物之HSC-T6細胞攝取 實驗前一天，將表現維生素A結合蛋白受體之HSC_T6 細胞接種於96孔盤中（每孔100微升培養基）。將如實施 例5-9中所製備之TR_PGA·膽固醇、TR_PGA•類視色素、 TR-PGGA-類視色素、TR_葡聚糖_油酸及TR-葡聚糖_類視 色素溶解於水中以製備約2-4毫克/毫升之儲備溶液。用培 73 201004646 養基稀釋溶液且在室溫下培育15分鐘。向細胞中添加15 微升。於溶液中培育細胞後，移除培養基。用DPBS洗滌 細胞一次且添加新鮮培養基（每孔1〇〇微升培養基）。由 BioTek FLx800 96孔盤螢光讀取器讀取吸光度（激發及發 射波長分別為560奈米及590奈米）並作記錄。結果展示 於圖8-9中。 圖8比較得克薩斯紅-非陽離子聚合載體-類視色素之 ❹ 細胞攝取與得克薩斯紅-非陽離子聚合載體-膽固醇之細胞 攝取。較尚吸光度表明較高光密度及較高細胞攝取。因此， 圖8說明類視色素組成物產生比膽固醇組成物高的細胞攝 取。圖9比較得克薩斯紅-葡聚糖_類視色素之細胞攝取與 得克薩斯紅·葡聚糖-油酸之細胞攝取。與圖8類似，較高 及光度表明較尚光密度及較局細胞攝取β因此，圖9說明 類視色素組成物產生比油酸組成物高的細胞攝取。 熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之精神的情 況下，可進行大量及不同修改。因此，顯然應瞭解，本發 鲁 明之形式僅具說明性且不意欲限制本發明之範脅。 【圖式簡單說明】 圖1說明製備包含聚L·麩胺酸及視黃醇之非陽離子聚 合載體之反應流程。 圖2說明製備包含聚(γ-L-麩胺醯基麩醯胺酸)及視黃 醇之非陽離子聚合載體之反應流程。 ' 圖3說明製備包含聚L-麩胺酸、視黃醇及太平洋紫杉 醇之治療組成物之反應流程。 74 201004646 圖4說明製備包含聚(γ-L-麩胺醯基麩醯胺酸)、視黃醇 及太平洋紫杉醇之治療組成物之反應流程。 只 圖5說明例示性脂質體載體。 圖6說明兩種例示性樹枝狀載體，分別為樹枝狀 物及樹枝狀大分子。 σ 圖7說明例示性微胞載體。 圖8是說哪克_紅_麵離子聚合__類視

複合物之細胞攝取與得克薩斯紅-非陽離子聚合載體-膽固 醇複合物之比較的曲線圖。 ° 圖9是說明得克薩斯紅-葡聚糖·類視色素複合物之細 胞攝取與得克薩斯紅-葡聚糖-油酸複合物之比較的曲 圖。 碾 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201004646 十、申請專利範圍： 1·一種治療組成物，其包括： 載體’其選自由非陽離子聚合載體、脂質體載體、 樹枝狀载體、奈米材料載體、生物結構載體以及微 體所組成之族群； m 郵向劑 … ’、/、所迷非陽離子聚合載體可操作性締 合’其中所述靶向劑包括類視色素；以及 ❹ ❹ 入治療劑，其與所述非陽離子聚合載體可操作性締 合’其中所述治療劑在傳遞至標靶器官或組織後展現治 療活性，且其中所述治療活性選自由抑制所述標靶器官 或組織内之纖維化以及抑制所述標靶器官或組 細胞生長所組成的族群。 Π之癌 .如申明專利範圍第1項所述之治療組成物，其中 :視色素選自由視黃醇、視黃醛以及視黃酸所組成:族 if類請專利範㈣1項所述之治療組成物，其中所 全反視黃醇、全反視黃酸、掠棚酸:: 《如申請專利範圍第4 成物，其中所述標_選自由肝中胰任腺項所:之，組 喉、骨趙以及腦所組成之族群。_腎、肺、食道、 成物項所述之治療組 供所述治療組成物之傳遞 76 201004646 其他方面相當的治療喊物之傳遞選擇性 遞選====:療組成物 述乾向射心1項所述之治療組成物， &如申mi=細可獅性締合。 參 其t傳 其中所 其中所 述=由共價鍵與所述物’ 所述:項所述之治療組成物，其中 u·如"1利所述乾向劑可操作性締合。 m 約5〇M重量/重量)範圍内之量的所述二約“至 Π.如申請專利範圍第1項 ===以所Γ療組成物之^^約= 3妁/〇 (重量/重量）範圍内之量的所述靶向劑。 13. 如申請專利範圍第i項所述之治療組成物， 療組成物包括以所述洽療組成物之總、 約卿。（重量/重量）範圍内之量的所狄質向量劑十。約2〇%至 14. 如申請專利範園第i項所述之治療組成物， 延治療劑經由靜電締合輿所述载體可操作性締合。 15. 如申請專利範園第1項所述之治療組成^，其中所 77 201004646 述鍵與所述細。 括物，㈣ 所 粵 述載想為電;^範圍第丨項所述之治療組成物，其中所 述載咖第1項崎之轉組絲，其争所 述載=為如陽7子專^範固第1項所述之治療組成物，其中所 述載^^=^範固第1項所述之治療組成物，其中所 述載1項㈣之轉組絲，其令所 述載第1項所述之治療組成物，其令所 述^為如生申物請结m第1項所述之治療組成物，其中所 所述m專侧第24項所述之峨成物，其令 26.如申請專利範圍第丨 述栽體為微胞載體。 療组成物’其中所 A如申請專利範圍第i項所述之治療組成物其中所 78 201004646 述載體為非陽離子聚合栽體。 所述範圍第27項所述之治療組成物’其中 所遑物離子聚合栽體為線性聚合物。 所述圍第27項所述之治療組成物，其中 所述非陽離子聚合載體為分枝聚合物。 專利範圍第27至29項中任一項所述之治療 ❹ ㈣L装範圍第27至29項中任一項所述之治療 ，、且υ斤述非陽離子聚合載體為水不可溶性。 2.如申请專利範圍第27至2 組，述非陽離子聚 組成”第27至29項中任一項所述之治療 m 子聚合載體轉生物可降解的 組成二=r聚= 組成所述， :物w離子聚合載艘包括至少兩種聚合物 f•如申請專·圍第27至29射任—項所述之治療 ，其情述祕離子聚合細包括式⑴的重複單 37 組成物 元： 79 201004646 onnc CHkk—rOR1 HN o 其中= e 各R1選自由氫、銨以及鹼金屬所組成之族群。 38.如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之治療 組成物，其中所述非陽離子聚合載體包括式（II)的重複 單元： 0 II Η -C—CH-N· I ch2 CH 2 NH

   -R2 φ 其中： 各A1獨立地選自由氧以及NR4所組成之族群； 各R2獨立地選自由氫、視需要經取代之Cuu)燒基、 201004646 視需要經取代之〇6_2〇芳基、銨以及驗金屬所組成之埃 群；以及 ' R4選自由氫以及Cm烧基所組成之族群。 39.如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之治療 組成物’其中所述非陽離子聚合載體包括式（ΠΙ)的重^ 單元： 0 r || Η 1 --C—CH—Ν--

   (III)， 其中： 各A2獨立地選自由氧以及NR5所組成之族群； 各R3獨立地選自由氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之C6_2〇芳基、銨以及驗金屬所纟且成之埃 群；以及 ' R5選自由氫以及Cw烷基所組成之族群。 40.如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之治療 組成物，其中所述非陽離子聚合载體包括重複單元選自由 81 201004646 式（IV)以及式（ν)的重複單元所組成之族群中 201004646 〇

   CH, (IV)

   〇 (V) ❿ 所、請專職圍第4G項所述之治餘成物，其中 的重複單元Γ聚合載體包括式（IV)的重複單元與式⑺ 所述項所述之治療組成物，其中 外防離子聚合载體包括聚麩胺酸（PGA)。 所、十ϋ中睛專利範圍第27項所狀治療組成物，其中 (PGGA)。離子聚合載體包括聚(Y_L⑽醯基麵酿胺酸） Ο 所‘==1]範’27項所述之治療組成物，其中 (pgaa^ 載體包括聚(士天冬胺醯基楚醯胺酸） 所述 所述：離 ===?治療組成物，其中 如申4專利範圍第1項所述之治療組成物，其中所 82

   201004646 述治療劑為細胞毒性治療劑。 49. 如申請專利範圍第！項所述之治療組成物，其中所 述治療劑選自由以下各物所組狀族群：轉化生長因子p 抑制劑、基質金屬蛋白酶促進劑、肝細胞生長因子促進劑、 金屬蛋白酶組織抑制劑產生抑制劑、γ型過氧化體增瘦物 激活受體配體、血管_纽性抑侧、血小板衍生生長 因子抑制劑、鈉通道抑制劑以及細胞凋亡誘導劑。 50. 如申請專利範圍第1項所述之治療組成物，其中所 述治療劑在傳遞至所述標靶器官或組織後實質上抑制星 細胞之激活。 儿如节睛寻利範圍第i項所述之治療組成物，其 述治療劑包括核酸。 52.如申請專利範圍第51項所述之治療組成物，並中 所述治_在㈣至所述躲器官或組織後實質上抑^ 原產生。 53·如申請專利範圍第51至52項中任一項所述之治療 :質上抑劑在傳遞至所述標把器官或組織後 實質抑制選自由金屬蛋白酶組織抑制劑（TlMp)以 子伴侣蛋白所組成之族群的藥劑之活性。 ^〇中請專利_第53項所述之治餘成物 所述分子伴侣蛋白為熱休克蛋白47。 、 55.=中請專利範圍第51項所述之治療組 ==_選自由咖A、DNA、職以及反義核暖二 83 ❹ ❹ 201004646 56. 如申請專利範虡第1項所述之組成物，其中所述治 療劑為抗癌齊J。 57. 如申請專利範阐第56項所述之組成物，其中所述 抗癌劑為太平洋紫杉醇（pacHtaxel)。 58. 如申請專利範園第1項所述之治療組成物，其中所 述治療組成物包括以所述治療組成物之總質量所計的約 25%至約75% (重量/重量）範圍内之量的所述治療劑。 59. 如申請專利範圓第1項所述之治療組成物，其中所 述治療組成物包括以所述治療组成物之總質量所計的約 30°/❶至約60% (重量/重量）範圍内之量的所述治療劑。 60. 如申請專利範園第1項所述之治療組成物，其中所 述治療組成物包括以所述治療組成物之總質量所計的約 40%至約70% (重量/重量）範圍内之量的所述治療劑/ 61. 如申請專利範圍第1項所述之治療組成物，其更包 括選自醫藥學上可接受之賦形劑以及稀釋劑中之至少一 者。 62·-種治療至少部分以異常纖維化為特徵之病狀的 方法’所述錢包括向有f要之麵投與絲有效量之一 或多種如中請專_圍第1項所述之治療組成物。 63. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中所述病 狀選自由纖維化疾病以及癌症所組成之族群。 64. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中所述病 狀為纖維化疾病。 65. 如申請專利範圍第62 ϋ张^ 牙 項所述之方法，其中所述病 84 201004646 狀選自由以下疾病所組成之族群：肝纖維化、肝硬化、胰 腺炎、胰腺纖維化、囊性纖維化、聲帶癥痕、聲帶黏膜纖 維化、喉纖維化、肺纖維化、特發性肺纖維化、骨髓纖維 化、腹膜後纖維化以及腎因性全身性纖維化。 66. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中所述病 狀為肝纖維化。 67. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中所述病

   狀為癌症。 68·如申請專利範圍第62項所述之方法，其中所述病 ^自由肺癌、胰腺癌、乳癌、肝癌、胃癌以及結腸癌所 組成之族群。 狀為請專利腳第62項料之麵，其中所述病 85