CN102652835A

CN102652835A - 缓释高分子维甲酸

Info

Publication number: CN102652835A
Application number: CN2010105822625A
Authority: CN
Inventors: 邹长坪
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-12-10
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2012-09-05

Abstract

维甲酸[全反式-维甲酸和人工合成维甲酸]是维生素A的衍生物。这些维生素A的衍生物在上皮细胞的生长，分化，和维护上起着很重要的作用。本发明缓释高分子维甲酸，可溶解在水中，我们并对其药物的生物活性进行了评估。在体外，维甲酸及缓释高分子维甲酸都可以抑制肿瘤细胞的分化而且能诱导肿瘤细胞凋亡，而且高分子可以靶向结合已吞噬了肿瘤物质的“坏的吞噬细胞”，以帮助维甲酸与肿瘤细胞结合；在体内，缓释高分子维甲酸能抑制肿瘤细胞生长，其作用比维甲酸更强6-8倍。缓释高分子维甲酸增强维甲酸的抗肿瘤的药物疗效及延长药物作用时间，从而可有效用于人体肿瘤预防及治疗。

Description

缓释高分子维甲酸

一种适用于妇科肿瘤手术后，尤其是对卵巢癌患者术后预防肿瘤再发或肿瘤转移的药物；此药物可以在手术清除肿瘤病灶后，涂抹在盆壁及盆腔脏器周围以预防肿瘤再发。

本发明所涉及维生素A的衍生物-自然维甲酸(全反式维甲酸)及人工合成的维甲酸(4-HPR)与高分子聚合物质结合后，以缓慢释放的形式起到加强维甲酸药物的效率及延长药物作用时间，可以用于预防妇科肿瘤术后的病变再发。

技术领域

卵巢癌在世界女性肿瘤发病率中居第五位，然而死亡率却是居女性肿瘤的第一位。尤其卵巢癌3期以上的病变，患者多以肿瘤，癌性腹水、转移病灶为主要临床症状。卵巢癌3期以上手术后病人50％-80％在6个月到2年之内出现再发，多数再发的病人对化疗抗药，最后导致死亡。卵巢癌术后再发的问题是中外妇科肿瘤界所面临十分棘手的问题；这是卵巢癌高死亡率高发的主要原因之一。

维生素A的作用在19世纪初，由于古埃及人对夜盲症认识而发现了维生素的作用，并到上世纪中叶维生素的作用已基本明确，尤其是对夜盲症，生殖，及器官生成，内皮细胞分化、细胞移行，及免疫系统的作用，都进行了相当广泛的研究。于1925年，发现由于维生素A的缺乏会形成上皮组织角化层，这种改变可以出现在眼睛的角膜，气管的粘膜，及皮肤，上皮角化还可以导致上皮的鳞状化生；维生素A缺乏也可以影响骨及软骨的形成；维生素A可以抑制内皮的细胞的移行及鳞状化的改变，尤其在血管损伤及手术缝合创口处可以抑制内皮细胞的迁移易造成创面血管的狭窄及堵塞。

在上世纪末人们逐渐对维生素A及其衍生物对预防肿瘤和抗肿瘤的作用开始有所认识。从1990年至今，临床实验及研究一直都在进行，特别是中国的医生在世界首先应用维甲酸治疗血液肿瘤，开启了维甲酸治疗肿瘤的研究，并延续到国外使用维甲酸治疗和预防实体肿瘤的临床研究。目前维甲酸主要应用于：

1、抑制致癌因素或致癌物

2、抑制肿瘤生长，尤其是抑制癌前病变

3、抑制肿瘤转移

在北美的美国和欧洲大陆众多国家，应用维甲酸对于所述肿瘤的预防曾进行过大样本群体的双盲临床实验。

1、头颈部肿瘤

2、乳腺癌

3、卵巢癌

4、膀胱癌及前列腺癌

尤其是在意大利米兰进行的乳腺癌临床预防的大规模实验中，发现在用药组绝经期妇女维甲酸可有效的抑制卵巢癌的发生。但是在停药5年后维甲酸的抑制效用消失；此时的停药后用药组与对照组卵巢癌发生情况相似，这说明维甲酸的抑制肿瘤作用是明确的，但是不能持久。

背景技术：

1.缓释高分子维甲酸的发明是在原有药物维甲酸结构的基础上，通过将高分子聚合物质与维甲酸结合(图1-2)，使维甲酸药物疗效更显著，试验结果证明，高分子polyglutamic acid polymer可以定向结合吞噬了含肿瘤物质的“坏的吞噬细胞”，以帮助维甲酸与肿瘤结合，从而有效用杀戮肿瘤细胞，可广泛用于肿瘤预防及治疗领域。

2.把高分子聚合物质与维甲酸结合后的缓释高分子维甲酸，有效延长了维甲酸的生物特性时间(体内维甲酸血浆半衰期Half life 7小时).体外试验结果：60％维甲酸在4天之中缓慢释放。

3.当今，全球维甲酸药物制剂以口服为主，药物可经口服抵达全身。由于维甲酸需在肝脏储存、解毒及转运，为此经口服到达靶器官的维甲酸生物利用效率很低.缓释高分子维甲酸的发明，解决了维甲酸更易转运及生物利用率高问题，并开辟可局部用药的途径。

4.全球各种维甲酸：既全反式-维甲酸，13正式-维甲酸，9正式-维甲酸，在美国、欧洲、中国及全世界均获得证明，在预防多种肿瘤的临床治疗试验中都具有疗效，但其作用不能长久持续。缓释高分子维甲酸的发现，能够有效提高维甲酸药物疗效及延长药物作用时间。

发明内容：

1、缓释高分子维甲酸：将脂溶性的维甲酸转变成水溶性维甲酸，创造了既可以口服也可以静脉注射；既可全身给药，也可局部用药的新的用药途径，从而最大发挥药物疗效，减少药物副作用。

2、缓释高分子维甲酸：延长维甲酸的药物作用时间

3、缓释高分子维甲酸：增加维甲酸的药用效率：对靶器官肿瘤细胞由导向作用。使用高分子聚合物能结合吞噬了肿瘤物质的吞噬细胞从而可以使维甲酸集中在肿瘤部位；且局部用药途径，使维甲酸直接作用在肿瘤部位，有的放矢。

附图说明：

图1.缓释高分子全反式-维甲酸：全反式维甲酸[all-trans Retinoic Acid(ATRA)]与高分子聚合物质poly(N-hydroxypropyl-L-glutamic acid ester)-结合后PHPG-ATRA.

图2.缓释高分子合成维甲酸4-HPR：合成的维甲酸(4-HPR)与高分子聚合物质poly(L-glutamic acid)结合后pcPG-4HPR.

具体实施方式：

1.卵巢癌手术清除肿瘤病灶后，将缓释高分子维甲酸涂抹在盆壁及盆腔脏器周围.

2.妇科肿瘤伴腹部广泛转移-行减瘤术，清除肿瘤病灶后将缓释高分子维甲酸涂抹在盆壁及盆腔脏器周围.

Claims

1.一种适用于妇科肿瘤手术后，尤其是对卵巢癌患者术后预防肿瘤再发或抑制肿瘤转移的药物——缓释高分子维甲酸。含有如图1和图2所示的高分子聚合物结构式；把维生素A的衍生物-自然维甲酸(全反式维甲酸)及人工合成的维甲酸(4-HPR)与高分子聚合物质结合后。可以在卵巢癌手术及减瘤术清除肿瘤病灶后，涂抹在患者盆壁及盆腔脏器周围以预防肿瘤再发。

2.一种权力要求如1所述的本发明所涉及的缓释高分子维甲酸结构式，以其缓慢释放的形式增强维甲酸药物的抗肿瘤药物疗效率及延长药物对肿瘤细胞的作用时间，可以有效用于预防妇科肿瘤术后的病变再发。

3.按权力要求如1所述的本发明所涉及的缓释高分子维甲酸结构式，适用于妇科临床对卵巢癌患者术后的肿瘤预防再发或肿瘤转移。其特征是把高分子聚合物与全反式维甲酸，或人工合成的维甲酸(4-HPR)相结合，可以直接涂抹在卵巢癌患者手术后的盆壁及盆腔脏器周围，以预防妇科肿瘤术后的病变再发。

4.按权力要求如1所述的本发明所涉及的缓释高分子维甲酸结构式，其特征在于：缓释高分子维甲酸是水溶性物质，可有多种抗肿瘤给药途径，如静脉注射用药、局部涂抹用药或口服用药。

5.按权力要求如1所述的本发明所涉及的缓释高分子维甲酸结构式，其特征在于：缓释高分子维甲酸在血管损伤及手术缝合创口处可以抑制内皮细胞的迁移易造成创面血管的狭窄及堵塞。