CN1422612A - 纳米级药物控释工艺及类维甲酸新型制剂的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种包裹材料纳米级药物控释工艺,涉及类维甲酸等治疗肿瘤药物新型制剂的制备和应用。将药物和包裹药物的载体辅料通过微包囊技术制成纳米微球。使维甲酸与乳酸—乙醇酸共聚物反应制备纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸(ATRA)乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)微球。纳米级类全反式维甲酸乳酸—乙醇酸共聚物微球制剂具有优越的特征和释放特点。纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸—乙醇酸共聚物微球广泛应用于肿瘤等疾病的治疗。
Description
本发明涉及包裹材料纳米级药物控释工艺,涉及类维甲酸等治疗肿瘤药物新型制剂的制备和应用。
科学研究和临床治疗表明,维甲酸是用于抗皮肤角化异常和细胞诱导分化药,临床上多用于白血病患者的治疗及肝癌、胃癌、乳腺癌等实体癌患者化疗时的协同用药,是诱导分化肿瘤细胞治疗肿瘤疾病的有效药物。它通过在人体内与特异性维甲酸受体蛋白结合,被转运到全身靶器官,可以诱导人早幼粒细胞白血病细胞凋亡和提高机体自然杀伤肿瘤细胞活性,诱导细胞分化,阻断肿瘤的生长,用于白血病及多种肿瘤的治疗,其疗效随药物的作用时间延长和浓度增大而增强。
目前临床应用维甲酸治疗的缺陷是,维甲酸只有口服制剂,由于该口服制剂半衰期短,患者为维持药效每日需服用三次,且难以保持药物有效血浓度,毒副作用较大,致患者出现不同程度的消化道不适应及头晕呕吐症状,不能口服药物的患者则不能应用维甲酸治疗。
纳米科学的研究发展,为医药应用开辟了新的广阔空间,使研究制备能为患者多途径接受的新型药物剂型创造了基础和条件。研究制备人体新型抗肿瘤给药、制备及应用至关重要。
本发明的目的是:
一、发明包裹材料纳米级药物控释工艺。
二、制备维甲酸控释新型:纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸(ATRA)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球。
三、纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球长效口服制剂、肌肉和静脉注射剂的制备。
四、纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂特征和其释放特点。
五、纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球在肿瘤等疾病治疗中的应用。
本发明的目的是通过下述方法实现的:
一、发明人利用进入人体内可与血液完全相溶,在人体内非酶水解,能缓慢水解成对人体无毒无害的包裹药物的载体辅料,通过超声乳化溶剂挥发方法,使之与药物发生聚合反应制备纳米级微球包裹控释系统药物。纳米微球在100纳米以下,由于它的超微小体积使其很容易进入组织间隙达到靶部位并与肿瘤细胞结合。该纳米微球辅料最终分解为二氧化碳和水等无毒无害物质。
二、以乳酸-乙醇酸共聚物为辅料,运用包裹材料纳米级药物控释工艺,制备维甲酸控释新型:纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球。
三、用于长效口服制剂、肌肉和静脉注射的类全反式维甲酸药物的纳米微球制剂,其辅料为类乳酸-乙醇酸共聚物。该类辅料采用包裹材料纳米级药物控释工艺,使类乳酸及乙醇酸通过聚合反应制备纳米控释系统的类乳酸聚合和界面聚合。该类纳米微球辅料进入人体内与血液完全相溶,在人体内非酶水解,缓慢地水解成对人体无毒无害的乳酸和乙醇酸,最终分解为二氧化碳和水。
四、通过长效口服制剂、肌肉和静脉注射入人体的纳米微球达到靶器官,微球包囊类全反式维甲酸药物通过囊壁沥滤和基质的溶解,使药物渗透和扩散出来。控释制剂按规律释放,释放不受时间影响恒速释药,控释血药浓度维持0.5-2μM/L在5-120小时,使患者得到更为稳定有效的血液浓度,也避免了药物在人体内突释带来副作用的危险。并且纳米微球具有的保护所载药物活性,使类全反式维甲酸药物既不在运载过程中被破坏失活,又通过生物降解使药物缓释,可在靶细胞、靶部位长时间控制地释放所载药物,为病灶提供恒定有效的药物浓度。纳米级类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球控释延长了药物在肿瘤内的存留时间,抑制了肿瘤生长和肿瘤细胞诱导新生血管的形成。静脉途径使纳米微球可在肿瘤内输送,并到达肿瘤微血管,可减少患者的药剂量和毒性反应,疗效更佳。对包载类全反式维甲酸聚合物纳米微球表面进行聚乙二醇化学修饰使其血相溶性达到在血循环中长期间存活,与病变细胞结合,释放出所携带的药物,达到诱导异常细胞分化,形成正常成熟细胞。
五、纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球广泛应用于白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、恶性脐胎瘤、神经母细胞瘤及、皮肤、宫颈鳞状上皮癌等多种疾病的治疗:
1、局部治疗化脓性肉芽肿样病灶。
2、皮肤T细胞淋巴瘤。
3、干扰素-γ协同维甲酸和佛波脂治疗成神经细胞瘤通过诱导分化和抑制增长的途径。
4、调节脂类和脂蛋白的代谢。
5、HIV-蛋白酶抑制剂改变了维甲酸的合成。
6、局部治疗痤疮。
7、全反式维甲酸在兔子动脉粥样硬化模型球囊血管成形术后减轻了血管内膜增厚。
8、皮肤病。
9、维生素A治疗重症疟疾。
10、治疗牛皮癣。
11、全反式维甲酸增加腺病毒P53转染效率治疗头颈部磷状细胞癌。
12、合成维甲酸CD437诱导调亡过程中线粒体呼吸的作用。
13、维生素A和E免疫调节作用在局部冷冻时。
14、减低前列腺癌。
15、化妆品。
16、降低新生儿急性粒细胞性白血病死亡率。
17、HOXAL缺陷鼠内耳疾患。
18、蛋白激酶Calpha表达增加乳癌细胞MDA-MB231维甲酸敏感性。
19、慢性伤口肉芽组织。
20、缺血再灌损伤。
21、急性肾细胞肿瘤。
22、吸烟时支气管上皮。
23、口腔癌前病变。
24、卵巢癌。
25、维甲酸受体拮抗剂是前列腺癌有效的抑制剂。
26、LG100754降低血糖水平。
以下参照实例和附表对本发明作进一步描述,但并非限制本发明。
实施例一纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备:
1、配制二氯甲烷,丙酮混合液,其体积比为5∶5,将乳酸-乙醇酸共聚物溶于其中。浓度在2.5%。
2、将需包埋的维甲酸药物以20%的浓度溶于上述共溶剂,将溶液均匀混合。
3、配浓度为2.5%的聚乙烯醇水溶液,用输入功率为50-55W的超声探头制备水包油型乳液。
4、磁力搅拌16小时后减压从100mmHg到30mmHg,搅拌蒸发2小时。
5、用冷冻离心机(12100转XG)离心收集固化的纳米粒子,加蒸馏水40ml在混合器上打散混合振荡5min-10min。
6、将打散混合后的维甲酸纳米微球再次以12100转XG离心,收集其固化的纳米粒子,加蒸馏水40ml在混合器上打散沉淀物混合振荡5min-10min。
7、混合振荡后的维甲酸纳米微球经冷冻离心(12100转XG)离心收集固化的纳米粒子加蒸馏水10ml,打散混合均匀。
8、将混合均匀的聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物纳米微球分装入小瓶中冷冻。
9、在冷冻干燥器上冷冻干燥18-36小时。
10、将冷冻干燥后的纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球药物消毒后备用。
见附表1:纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球收率、含药量和粒经分布。
实施例二纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球体外药物释放曲线和维甲酸药物体外释放曲线比较:
维甲酸在10小时溶出已达98.4%,而纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球溶出85.1%则需160小时,表现出明显的药物缓释作用。微球的开始阶段释放较快,是因为部分维甲酸黏附纳米微球表面所致。
附表2:纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球体外药物释放曲线
附表3:维甲酸药物体外释放曲线
实施例三纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂治疗白血病和实体瘤
纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球控释药后5小时-120小时血药浓度达到(0.5-2μM/L)。使白血病患者的治疗缓解率达至60%以上。对实体瘤的治疗,由于纳米级全反式维甲酸控释应用于抗肿瘤输送系统,细胞活性的加强和肿瘤内的脉管系统衰弱导致静脉内纳米级全反式维甲酸微球的聚集,纳米微球控释延长了药物在肿瘤内的存留时间,减慢了肿瘤的生长,抑制肿瘤细胞诱导的新生血管形成。由于肿瘤细胞有较强的吞噬能力,肿瘤血管的通透性也较大。静脉途径给予纳米级全反式维甲酸微球可在肿瘤内输送,从而可提高疗效减少给药剂量和毒性反应。对实体瘤治疗纳米级全反式维甲酸微球静脉注入后,经循环进入到到肿瘤血管,可达到肿瘤微血管,使其药物纳米粒子聚集在肿瘤血管,抑制肿瘤,肿瘤细胞生长,抑制肿瘤细胞诱导的新生血管形成,从而达到良好的抗肿瘤的作用。
本发明的优点是:
1、本发明运用纳米技术变革药物包裹工艺,制备成长效口服制剂、使原本只能口服不能肌肉和静脉注射的药物,与药物包裹材料聚合,制成可被人体吸收并经循环进入微血管的纳米微球制剂,拓宽了药物适用范围,为疾病患者的治疗开辟了崭新领域。
2、本发明纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂的制剂剂型和制备工艺均优于维甲酸。
3、本发明纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂的给药途径和体内外药物代谢动力学均优于维甲酸制剂。
附表1:
全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物纳米微球收率、含药量和粒经分布批号 投料比 收率 含药量 粒经分布/nm
PLGA/药物 % % <50 50-100 100-3001 1/0.2 88.7 18.1 2.1 82.7 17.72 1/0.2 89.3 17.7 0 79.6 17.73 1/0.2 90.5 18.3 0.4 74.9 21.94 1/0.2 87.5 17.5 3.0 69.1 24.55 1/0.2 92.6 16.8 1.9 75.7 19.26 1/0.2 91.1 17.3 1.8 75.9 19.6
附表2:
全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物纳米微球体外药物释放曲线PLGA/药物 累积释放量释放时间(小时) (%)
1.0 15.6
2.0 16.1
3.0 19.8
4.0 23.6
5.0 26.8
10.0 47.6
20.0 63.5
40.0 78.4
60.0 80.1
80.0 81.3
100.0 82.6
120.0 84.9
140.0 84.8
160.0 85.1
附表3:
维甲酸药物体外释放曲线释放时间(小时) 累积释放量(%)
1.0 19.8
2.0 21.5
3.0 32.1
4.0 38.7
5.0 48.8
10.0 98.4
20.0 ---
40.0 ---
60.0 ---
80.0 ---
100.0 ---
120.0 ---
140.0 ---
160.0 ---
Claims (8)
1、一种包裹材料纳米级药物控释工艺,涉及类维甲酸等治疗肿瘤药物新型制剂的制备和应用。其特征在于:将药物和包裹药物的载体辅料通过微包囊技术制成纳米微球;使维甲酸与乳酸-乙醇酸共聚物制备纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸(ATRA)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球;纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂具有优越的特征和释放特点;纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球广泛应用于肿瘤等疾病的治疗。
2、根据权利要求1所述的药物包裹材料,其特征在于:进入人体内可与血液完全相溶,在人体内可分解为对人体无毒无害的包裹药物的载体辅料。如水解成二氧化碳和水等。
3、根据权利要求1所述的微包囊技术,其特征在于:通过物理或化学方法,使药物和包裹药物的载体辅料发生聚合反应,制备纳米级微球包裹控释系统药物。如制成的纳米微球在100纳米以下,使其超微小体积很容易进入组织间隙达到靶部位并与肿瘤细胞结合。
4、根据权利要求1和权利要求3所述的纳米级控释工艺和特点,其特征在于:纳米微球达到靶器官,微球包囊药物通过囊壁沥滤和基质的溶解,使药物渗透和扩散出来。如控释制剂按规律释放,释放不受时间影响恒速释药,避免了药物在人体内突释带来副作用的危险。控释血药浓度维持0.5-2μM/L在5-120小时,使患者得到稳定有效的血液浓度,通过生物降解使药物缓释,为病灶提供恒定有效的药物浓度。
5、根据权利要求1所述纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸(ATRA)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微球,其特征在于:运用包裹材料纳米级药物控释工艺,制备维甲酸控释新型。如运用以乳酸-乙醇酸共聚物为辅料,与维甲酸反应,制备纳米级聚乙二醇修饰全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球。
6、根据权利要求1和权利要求3所述的纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂,其特征在于:将类维甲酸等治疗肿瘤药物,运用包裹材料纳米级控释工艺制成用于人体长效口服制剂和肌肉或静脉注射的类全反式维甲酸药物的纳米微球制剂。其辅料为类乳酸-乙醇酸共聚物。如对包载类全反式维甲酸聚合物纳米微球表面进行聚乙二醇化学修饰,使其血相溶性达到在血循环中长期间存活,与病变细胞结合,释放出所携带的药物,达到诱导异常细胞分化,形成正常成熟细胞。
7、根据权利要求1所述其特征在于:纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球制剂具有优越的特征。如长效口服制剂或经肌肉和静脉注射入人体的纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球控释延长了药物在肿瘤内的存留时间,抑制了肿瘤生长和肿瘤细胞诱导新生血管的形成。
8、根据权利要求1所述的纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球广泛应用于肿瘤等疾病的治疗,其特征在于:纳米级聚乙二醇修饰类全反式维甲酸乳酸-乙醇酸共聚物微球经肌肉和静脉注射,使纳米微球在患者肿瘤内输送,并到达肿瘤微血管,减少了患者的药剂量和毒性反应,疗效更佳。广泛应用于白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、恶性脐胎瘤、神经母细胞瘤及、皮肤、宫颈鳞状上皮癌等多种疾病的治疗:
(1)、局部治疗化脓性肉芽肿样病灶。
(2)、皮肤T细胞淋巴瘤。
(3)、干扰素-γ协同维甲酸和佛波脂治疗成神经细胞瘤通过诱导分化和抑制增长的途径。
(4)、调节脂类和脂蛋白的代谢。
(5)、HIV-蛋白酶抑制剂改变了维甲酸的合成。
(6)、局部治疗痤疮。
(7)、全反式维甲酸在兔子动脉粥样硬化模型球囊血管成形术后减轻了血管内膜增厚。
(8)、皮肤病。
(9)、维生素A治疗重症疟疾。
(10)、治疗牛皮癣。
(11)、全反式维甲酸增加腺病毒P53转染效率治疗头颈部磷状细胞癌。
(12)、合成维甲酸CD437诱导调亡过程中线粒体呼吸的作用。
(13)、维生素A和E免疫调节作用在局部冷冻时。
(14)、减低前列腺癌。
(15)、化妆品。
(16)、降低新生儿急性粒细胞性白血病死亡率。
(17)、HOXAL缺陷鼠内耳疾患。
(18)、蛋白激酶Calpha表达增加乳癌细胞MDA-MB231维甲酸敏感性。
(19)、慢性伤口肉芽组织。
(20)、缺血再灌损伤。
(21)、急性肾细胞肿瘤。
(22)、吸烟时支气管上皮。
(23)、口腔癌前病变。
(24)、卵巢癌。
(25)、维甲酸受体拮抗剂是前列腺癌有效的抑制剂。
(26)、LG100754降低血糖水平。
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CN01130566A CN1422612A (zh) | 2001-12-03 | 2001-12-03 | 纳米级药物控释工艺及类维甲酸新型制剂的制备和应用 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100462070C (zh) * | 2003-06-30 | 2009-02-18 | 于美丽 | 一种维甲酸控释纳米微球及其制备方法 |
CN102652835A (zh) * | 2010-12-10 | 2012-09-05 | 邹长坪 | 缓释高分子维甲酸 |
CN106957418A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-18 | 杭州普施康生物科技有限公司 | 一种被修饰的嵌段共聚物及其制备方法和用途 |
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2001
- 2001-12-03 CN CN01130566A patent/CN1422612A/zh active Pending
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CN102652835A (zh) * | 2010-12-10 | 2012-09-05 | 邹长坪 | 缓释高分子维甲酸 |
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CN106957418B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-06-14 | 杭州普施康生物科技有限公司 | 一种被修饰的嵌段共聚物及其制备方法和用途 |
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