CN1839811A - 洛莫司汀脂质体冻干粉针与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物洛莫司汀脂质体冻干粉针与制备方法,本发明的洛莫司汀脂质体制剂,由抗癌药物洛莫司汀的脂质体和药物可接受的载体组成,其中所述抗癌药物洛莫司汀的脂质体含有以下成分:洛莫司汀、磷脂、胆固醇、维生素E,它们之间的重量比为1份∶2-100份∶1-15份∶0.01-0.05份。
Description
技术领域:
本发明涉及一种抗肿瘤药物洛莫司汀的脂质体制剂。
背景技术:
洛莫司汀(Lomustine,环己亚硝脲),是一种烷化剂类抗肿瘤药,作为细胞周期非特异性药物,对处于G2-S边界,或S早期的细胞最敏感,对G2期亦有抑制作用,进人人体后,其分子从氨甲酰胺键处断裂为两部分:一为氯乙胺部分,将氯解离,形成乙烯碳正离子,发挥烃化作用,致使DNA链断裂,RNA及蛋白质受到烃化,这些主要与抗瘤作用有关;另一为氨甲酰基部分变为异氰酸酯.或再转化为氨甲酸,以发挥氨甲酰化作用,主要与蛋白质,特别是与其中的赖氨酸末端氨基等反应。据认为这主要与骨髓毒性作用有关,氨甲酰化作用还可破坏一些酶蛋白,使DNA受烃化破坏后较难于修复,有助于抗癌作用。临床主要用于治疗脑部原发性肿瘤及继发性肿瘤、何杰金病及其它淋巴瘤、黑色素瘤等;宜可用于实体瘤或与氟尿嘧啶合用于胃癌及直肠癌;与甲氨蝶呤、环磷酰胺合用治疗肺癌。但是该药物给药后,毒副作用比较的大,常见的为胃肠道毒性及肝功能损害等,除此之外,长期用药会出现骨髓抑制,且有累积性。这些毒副作用使洛莫司汀的临床应用受到了很大的限制。急需寻求一种有效的方法,可以在不增加药物剂量的情况下,延长药物的半衰期,提高药物的抗肿瘤效果,减少药物的毒副作用,增强药物的临床应用性。
脂质体是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种新剂型。药物用脂质体包裹后,能靶向作用于肿瘤部位,从而提高药物的治疗指数,同时还可以减少药物的治疗剂量,降低全身不良反应,提高用药安全性。
80年代中期,一些专门从事脂质体开发的公司相继成立,开展了用脂质体包封抗癌药的研究,近年有许多抗癌药物的脂质体剂型相继上市。脂质体作为抗肿瘤药物的载体将会得到越来越普遍的应用。
发明内容:
本发明根据脂质体载体材料的特性及洛莫司汀产品本身的特性,发明了一种新的洛莫司汀脂质体药物制剂。
本发明的洛莫司汀脂质体制剂是一种注射用冻干粉针剂,本发明经过筛选找到了既能使脂质体中药物持续释放,提高血药浓度、延长药物在血液中循环时间,提高药物的生物利用度,同时又可以降低药物的毒副作用,增强病人的顺应性的有效的药物配方。
本发明的洛莫司汀脂质体制剂,由抗癌药物洛莫司汀的脂质体和药物可接受的载体组成。其中所述抗癌药物洛莫司汀的脂质体含有以下成分:洛莫司汀、磷脂、胆固醇、维生素E,它们之间的重量比为1份∶2-100份∶1-15份∶0.01-0.05份。
优选的重量比为:洛莫司汀1份,磷脂30-70份,胆固醇5-15份,维生素E0.02-0.04份。
最优选的是洛莫司汀1份,磷脂60份,胆固醇6份,维生素E0.03份。
其中所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂或和合成磷脂。
以上药物原料均可以从市场上买到。
以上脂质体配方制成的脂质体和制成本发明制剂所必须的药物可接受的载体结合,制成本发明的洛莫司汀脂质体制剂,所述药物可接受的载体是制备药物制剂,特别是注射用冻干粉针剂所需要的常规载体,如PH值调节剂,缓冲系统,冻干支持剂,助溶剂,抗氧化剂,防腐剂,注射用溶剂等,这些载体的加入量也是常规的。
本发明还提供本发明的洛莫司汀脂质体制剂的可工业化生产的方法。
本发明的洛莫司汀脂质体制剂可以采用以下方法制备:
方法一:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份,维生素E0.01-0.05份,与胆固醇1-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)将脂质溶液于薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;
3)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
4)将形成的脂膜中加入有机溶剂溶解,再加入磷酸盐缓冲液,混匀,乳化,继续在薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径即得,将适量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤;
5)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
方法二:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份,维生素E0.01-0.05份,与胆固醇1-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
3)将步骤1)溶液与步骤2)溶液混和,乳化,在薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
4)将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径。将适量处方量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤。
5)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
优选的制备方法如下:
方法一:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂30-70份,维生素E0.02-0.04份与胆固醇5-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)将上述脂质溶液于薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;
3)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
4)将形成的脂膜中加入有机溶剂溶解,再加入磷酸盐缓冲液,混匀,乳化,继续在薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
5)将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径即得。将适量处方量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤;
6)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
方法二:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂30-70份,维生素E0.02-0.04份与胆固醇5-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
3)将溶液1与溶液2混和,乳化,在薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
4)将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径,将适量处方量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤。
5)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
所述制备方法中,配置PH6-8的磷酸盐缓冲液时,可以加入PH值调节剂调节PH值,所述PH值调节剂选自氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺等。
所述制备方法中,步骤1)的有机溶剂选自乙醚和氯仿。
所述制备方法中,所述冻干支持剂选自右旋糖酐、单糖、双糖和多糖;其中单糖为甘露醇、葡萄糖,双糖为乳糖、蔗糖,多糖为海藻糖。
本发明的洛莫司汀脂质体的冻干粉针剂,在以适当比例与注射用大输液混合使用时,其包封率为60~90%,粒径为20nm-1μm。所述适当比例指以药学上适用比例用注射用大输液稀释。所述注射用大输液选自:葡萄糖注射液,氯化钠注射液,右旋糖酐注射液,多种氨基酸和维生素混合注射液等。
本发明所述脂质体中,每ml脂质体混悬液中含有0.1-10mg洛莫司汀。
本发明的脂质体可用旋转蒸发法、逆相蒸发法、复乳法及PH梯度法等现有技术制备。
对本发明洛莫司汀脂质体进行急性毒性试验,大鼠静脉注射普通洛莫司汀制剂LD50为11.2mg/kg,95%置信限10.32-12.24mg/kg;本发明注射洛莫司汀脂质体LD50为21.38mg/kg,95%置信限20.25-22.41mg/kg。与普通洛莫司汀比较LD50提高了0.91倍。对胃肠道及神经的毒性明显减轻。
本发明洛莫司汀脂质体制剂,特别是本发明优选的配方,其单位体积中的洛莫司汀含量高,包封率高,稳定性好,又有稳定的载药量。脂质体中药物持续释放,显著提高了血药浓度,延长药物在血液中的循环时间。本发明洛莫司汀脂质体注射用冻干粉针剂的明显降低了药物的毒副作用,提高了药物的疗效,增强了药物的临床使用性。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
称取10mg洛莫司汀、600mg大豆磷脂(纯度>76%磷脂酰胆碱)和60mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解,另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,水浴超声成乳,在30℃用旋转蒸发仪去除有机溶剂,直至变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.3mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
本发明的洛莫司汀脂质体制剂为注射用冻干品,产品质量稳定,稳定性实验在25±2℃下进行,结果表明,本品25±2℃时稳定,各项指标均在质量标准规定的范围内;低温留样考察1年,各项指标均稳定,稳定性实验研究提示本品在低温条件下贮存为好。
实施例2
称取10mg洛莫司汀、600mg大豆磷脂(纯度>93%磷脂酰胆碱)和60mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,在30℃用旋转蒸发仪去旋转,直至类脂薄膜水合变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.3mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
本发明的洛莫司汀脂质体制剂为注射用冻干品,产品质量稳定,稳定性实验在25±2℃下进行,结果表明,本品25±2℃时稳定,各项指标均在质量标准规定的范围内;低温留样考察1年,各项指标均稳定,稳定性实验研究提示本品在低温条件下贮存为好。
实施例3
称取5mg洛莫司汀、300mg大豆磷脂(纯度>76%磷脂酰胆碱)和30mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解,另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,水浴超声成乳,在30℃用旋转蒸发仪去除有机溶剂,直至变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.3mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
实施例4
称取1mg洛莫司汀、100mg大豆磷脂(纯度>76%磷脂酰胆碱)和1mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解,另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,水浴超声成乳,在30℃用旋转蒸发仪去除有机溶剂,直至变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.3mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
实施例5
称取1mg洛莫司汀、2mg大豆磷脂(纯度>76%磷脂酰胆碱)和10mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解,另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,水浴超声成乳,在30℃用旋转蒸发仪去除有机溶剂,直至变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.01mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
实施例6
称取1mg洛莫司汀、100mg大豆磷脂(纯度>76%磷脂酰胆碱)和15mg胆固醇溶解于乙醚中,混合均匀,将该溶液置于磨口圆底烧瓶中,于30-32℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在100rpm并减压的条件下蒸去有机溶剂,使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成一均匀类脂膜;在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解,另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸盐缓冲液,水浴超声成乳,在30℃用旋转蒸发仪去除有机溶剂,直至变成乳白色脂质体混悬液,高压乳匀减小粒径即得。将维生素E0.05mg,500mg甘露醇溶解在脂质体中,无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm),将最终分散物分装在西林瓶中,然后冷冻干燥。
Claims (10)
1.一种脂质体冻干粉针制剂,其特征在于:由抗癌药物洛莫司汀的脂质体和药物可接受的载体组成。
2.权利要求1的制剂,其特征在于:所述抗癌药物洛莫司汀的脂质体含有洛莫司汀、磷脂、胆固醇、维生素E,它们的重量比为1∶2-100∶1-15∶0.01-0.05。
3.权利要求2的制剂,其特征在于:所述脂质体含有洛莫司汀1份,磷脂30-70份,胆固醇5-15份,维生素E0.02-0.04份。
4.权利要求3的制剂,其特征在于:所述脂质体含有洛莫司汀1份,磷脂60份,胆固醇6份,维生素E0.03份
5.权利要求4的制剂,其特征在于:所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂和合成磷脂。
6.权利要求1的制剂,其特征在于:所述药物可接受的载体选自PH值调节剂,缓冲系统,冻干支持剂,抗氧化剂,防腐剂,注射用溶剂。
7.权利要求6的制剂,其特征在于:所述PH值调节剂选自:氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺;缓冲系统选自:磷酸盐缓冲系统、柠檬酸盐缓冲系统、碳酸盐缓冲系统;冻干支持剂选自:右旋酐糖、单糖、双糖和多糖,其中单糖为甘露醇、葡萄糖,双糖为乳糖、蔗糖,多糖为海藻糖;抗氧化剂选自:维生素E、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠;防腐剂选自:对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸;注射用溶剂选自:注射用水,注射用生理盐水,注射用葡萄糖溶液。
8.权利要求1的制剂,其特征在于:冻干支持剂的加入量,按磷脂重量比计算,1份磷脂加入0.2-4份冻干支持剂,所述制剂在以适当比例与注射用大输液混合使用时,其包封率为60~90%,粒径为20nm-1μm。
9.权利要求1的制剂的制备方法,其特征在于:经下述步骤制备方法一:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份,维生素E0.01-0.05份,与胆固醇1-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)将脂质溶液于薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;
3)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
4)将形成的脂膜中加入有机溶剂溶解,再加入磷酸盐缓冲液,混匀,乳化,继续在薄膜蒸发器上,减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径即得,将适量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤;
5)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
方法二:
1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份,维生素E0.01-0.05份,与胆固醇1-15份,溶于有机溶剂中,混合均匀;
2)按处方配置PH6-8的磷酸盐缓冲液;
3)将步骤1)溶液与步骤2)溶液混和,乳化,在薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂;得脂质体混悬液;
4)将所得脂质体混悬液进行高压乳匀,减小粒径,将适量处方量的冻干支持物溶解在脂质体中,无菌过滤,
5)检验合格,装瓶,封盖,冻干,即得成品。
10.权利要求9的制备方法,其特征在于:所述配置PH6-8的磷酸盐缓冲液,可以加入氢氧化钠、氯化钾、氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、烟酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或三乙胺作为PH值调节剂,所述有机溶剂为乙醚或氯仿;所述冻干支持物选自右旋酐糖、单糖、双糖和多糖,其中单糖为甘露醇、葡萄糖,双糖为乳糖、蔗糖,多糖为海藻糖。
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