CN100336507C - 尼莫地平新型纳米脂质体、其前体冻干物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及尼莫地平新型纳米脂质体、其前体冻干物及其制备方法。其特征是由尼莫地平、磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧剂组成，本发明的新型纳米脂质体质量稳定、平均粒径小，包封率稳定在80%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及尼莫地平新型纳米脂质体、其前体冻干物及其制备方法。
背景技术
中风、蛛网膜下腔出血等缺血性脑病是临床常见病与多发病，人群分布极广，与心血管疾病并称为危害人类健康的三大杀手(心脑血管病、肿瘤与糖尿病)中的第一杀手。尼莫地平(Nimodipine)是治疗上述疾病的一线药物，是临床上已广泛应用的1，4二氢吡啶类钙离子拮抗剂，在动物和人体中均显示出扩张脑动脉和增加脑血流量的作用，对多种脑血管功能失调具有治疗作用。目前临床上多用于迟发型神经性功能不全的防治，该病常发生于蛛网膜下腔出血而致持续性脑血管痉挛的患者。尼莫地平对缺血后的病理过程产生影响，减少缺血区域乳酸的蓄积，促进高能磷酸化合物的恢复，对缺血脑组织呈现保护作用。
目前尼莫地平临床上多以口服片剂或胶囊剂应用。由于尼莫地平几乎不溶于水，在胃肠道难以吸收，一般只有3～8％进入血液，即使采用固体分散等技术制成所谓“高效”尼莫地平口服片，其绝对生物利用度也难突破30％，这就很大程度上限制了尼莫地平治疗作用的发挥。而静脉注射途径也碍于药物不溶于水，必须添加大量的乙醇等有机溶媒作为溶剂，对患者的血管造成刺激，而且如稍快进入水性的血液时，也不能担保不会由于不溶而使药物局部析出。所以即使10mg的药物也要滴注5小时以上，给临床应用带来很大不便，而且延误药力的快速发挥。
CN 1418626A公开了尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法专利，该专利申请将水不溶性的尼莫地平制成纳米脂质体，具有其剂型上的优点：①安全性及生物相容性好。首先，这种脂质体有天然磷脂双分子层作为粒膜构成单位，具有原位振动性与流动性，因而具有一定的柔性，可挤压变形，不存在因工艺不慎或储存中聚结形成少数大粒子、栓塞血管导致生命危险的可能性。而且，以天然磷脂为主体的载体材料与人体细胞膜的组成成分极其相似，生物相容性极好，基本不存在抗原性，不存在机体排异反应的严重危害性。②跨膜性好，有效性高。由于脂质体的表面组成与生物膜相近，因此，通过膜的融合及吞饮作用易在体内跨膜转运和向靶细胞内部渗入，增强了治疗的有效性。但其配方也存在一定缺陷，根据其提供的技术方案所制备的脂质纳米粒稳定性不好，其用方法制备的脂质体粒径也偏大。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、能提高疗效、降低毒副作用、临床使用更方便安全的注射用尼莫地平新型纳米脂质体及其前体冻干物。
本发明公开了更为稳定，粒径更小，疗效更好的纳米脂质体及其前体冻干组合物。本课题组经过多次试验发现，用本发明提供的组分和含量制备得到的尼莫地平纳米脂质体不仅质量稳定，而且所制备的脂质体平均粒径小，分布范围窄(100nm以下)，包封率稳定在80％以上。动物实验表明本品有良好的脑部靶向。
以下是本发明的具体内容：
本发明的尼莫地平纳米脂质体，其特征在于由以下成分及重量百分比组成：
尼莫地平 0.1％～2.5％
磷脂 10％～50％
胆固醇 0.5％～5％
表面活性剂 5％～40％
抗氧剂 0.2％～4％
优选：
尼莫地平 0.5％～1.5％
磷脂 20％～30％
胆固醇 2％～3％
表面活性剂 10％～20％
抗氧剂 2％～3％
所述的磷脂优选注射用蛋黄磷脂、豆磷脂，或其氢化物，氢化磷脂克服了传统磷脂易氧化不易保存的问题，不需加入抗氧剂，而且形状好，具有一定的粉末流动性。
所述的表面活性剂优选Tween、Span、油酸、poloxamer、F68、胆盐、去氧胆盐或它们的混合物。
以上脂质体可加入赋形剂制成前体冻干物，本发明的注射用尼莫地平新型纳米脂质体前体冻干物为白色或淡黄色，疏松、流动性好，可进一步加工制成片剂、胶囊剂，或于临用前分散在注射液中，所述的分散用注射液可为100ml、250ml或500ml的生理盐水、葡萄糖注射液、5％甘露醇注射液。赋形剂的量优选占前体冻干物总重量的40～60％。
所述的赋形剂优选蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、亮氨酸以及其它各种氨基酸等，或它们的混合物。
本课题组在研究过程中发现，在制备尼莫地平纳米脂质体时，配方中除了尼莫地平、磷脂、表面活性剂、抗氧剂外，加入一定比例的胆固醇可使脂质体更稳定，包封率提高、平均粒径降低、有效减少泻漏率。
表1是部分试验数据：
表1胆固醇的量的各项指标的影响(c：胆固醇。L：磷脂)
| C∶L | 不加胆固醇 | 1∶3 | 1∶4 | 1∶5 | 1∶6 | 1∶7 | 1∶8 | 1∶10 |
| 包封率(％) | 69.7 | 85 | 90 | 93.5 | 98.6 | 99.8 | 96.7 | 96.2 |
| 平均粒径 | 183.5 | 102.5 | 84.1 | 76.5 | 60.2 | 56.7 | 50.8 | 49.4 |
| 载药量(％) | 0.397 | 0.418 | 0.443 | 0.460 | 0.485 | 0.491 | 0.476 | 0.473 |
| 泄漏率(％) | 4.23 | 4.10 | 3.54 | 3.10 | 2.87 | 1.31 | 3.05 | 4.66 |
本发明的纳米脂质体可用以下方法制备：
称取处方量的药物、磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧剂等溶于适量的无水乙醇或氯仿或乙醚中，得类脂溶液，将类脂溶液慢慢滴入水相中，同时用磁力搅拌器搅拌，滴完再继续搅拌一段时间，使有机溶剂挥发，即得脂质初悬液，置于水浴式超声仪中超声或转移入乳匀机中乳匀即得尼莫地平纳米脂质体。
用以下方法制备尼莫地平前体冻干物：称取处方量的药物、磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧剂等溶于适量的无水乙醇或氯仿或乙醚中，得类脂溶液，称取处方量的赋形剂溶于水相中，将类脂溶液慢慢滴入水相中，同时用磁力搅拌器搅拌，滴完再继续搅拌一段时间，使有机溶剂挥发，即得脂质初悬液，置于水浴式超声仪中超声或转移入乳匀机中乳匀即得尼莫地平纳米脂质体，再冷冻干燥即得尼莫地平前体冻干物。
本发明的优点是：所制得的脂质体质量稳定，平均粒径在100nm以下，优良产品还可以达到50nm以下。包封率在80.00％～99.90％范围内。
注射用尼莫地平新型纳米脂质体及其前体冻干物的刺激性和溶血性实验结果表明，尼莫地平纳米脂质体注射液安全可靠，无刺激性，并且没有溶血反应。
本发明的尼莫地平纳米脂质体疗效，动物实验表明，尼莫地平脂质体注射液在各组织的药物浓度及AUC均比普通注射液大，最显著的是在动物脑部的浓度提高了6倍，说明此制剂达到了最初的设计意义。
下面是部分药理学试验及数据：
一、组织分布试验：
样品：
尼莫地平 10mg
蛋黄磷脂 320mg
胆固醇 65mg
Tween 80 100mg
去氧胆酸钠 100mg
甘露醇 600mg
实验方法：
取50只体重约200g的健康成年雌性大鼠，随机分为两组，每组25只。对照组和给药组分别股静脉恒速滴注浓度为0.02mg/ml的尼莫地平普通注射液和尼莫地平纳米脂质体溶液5ml，滴速为1ml/min。分别于给药后5、10、15、35、65min断头处死，每时间点五只大鼠。断头后即取血、脑、心、肝、脾、肺、肾等组织器官，少许生理盐水洗去残余血液，以滤纸吸干，立即放入-20℃冰箱中冷藏备用。全血立即于3500rpm离心20min，分离上层血浆，置于-20℃冰箱中冷藏备用。
组织中的药物浓度：
表2静脉滴注尼莫地平普通注射液后各脏器的尼莫地平浓度(ng/g或ng/ml)
| 时间 | 血清 | 脑 | 心脏 | 肝脏 | 脾脏 | 肺 | 肾 |
| 5分钟10分钟15分钟35分钟65分钟 | 56.2521.39811.4625.3260.000 | 114.7461.39641.57918.4250.000 | 600.45326.60122.5518.9900.000 | 112.8380.27858.77622.3240.000 | 286.72305.4392.56050.4020.000 | 398.05185.7173.9165.9640.000 | 396.83182.0278.91012.5120.000 |
表3静脉滴注本发明尼莫地平纳米脂质体后各脏器的尼莫地平浓度(ng/g或ng/ml)
| 时间 | 血清 | 脑 | 心脏 | 肝脏 | 脾脏 | 肺 | 肾 |
| 5分钟10分钟15分钟35分钟65分钟 | 93.7171.91643.42215.3327.474 | 436.50360.75241.9297.30462.104 | 997.95437.65212.08109.5862.350 | 295.11122.2586.25848.47615.092 | 589.78346.46312.78227.25175.31 | 1001.4781.27470.2569.60832.588 | 992.70465.92155.6847.72217.498 |
从表2、表3可看出，在各时间点尼莫地平纳米脂质体组大鼠各组织中药物浓度均比市售尼莫地平注射液组大，但各组织变化的比例有所不同，说明尼莫地平纳米脂质体的体内分布特点也与市售注射剂不同，有一定的脑靶向；从65min的分布图可见尼莫地平纳米脂质体在体内各组织脏器中停留时间也更长。
二、动物药代动力学实验
实验方法设计
血样预处理新鲜兔全血2.0ml于肝素化离心管中，3500rpm离心20min，取血浆1.0ml于离心管中，加入尼群地平(作为内标)标准液(5μg/ml)12μl，涡旋30秒使混匀，加入6ml乙醚-正己脘(1∶1，v∶v)，涡旋2min，离心3500rpm×20min，取上层有机相5.5ml，40℃氮气吹干，加入50μl甲醇，涡旋复溶准备进样分析。
取4只体重约2kg的健康成年家兔，采用四周期四交叉设计方案安排实验，每周期间隔一星期。普通片灌胃给药，20mg/只；普通注射液及脂质体溶液均为耳缘静脉恒速滴注1小时，剂量为含1mg NIM的药液50ml。给药后在规定时间分别于对侧耳缘取血，按上述样品预处理方法处理后，进样分析，代入标准曲线，计算血药浓度值。
1)血药浓度时间曲线见图1。脂质体A和脂质体B为粒径分别为：18.9nm和98.0nm。
图1显示，脂质体粒径越小，血药浓度越高，疗效越好。
2)尼莫地平四种制剂的动力学参数
根据家兔体内学药浓度，采用3P87药动学处理软件，对尼莫地平四种制剂血浆中的药物浓度经时数据进行处理，确定最佳房室模型，求算药动学参数。结果尼莫地平普通片口服、尼莫地平普通注射液静脉滴注、尼莫地平纳米脂质体A和B静脉滴注给药后，均符合二室模型。根据所选房室数，对家兔体内药时数据进行处理，尼莫地平四种制剂的动力学参数分别见表3和表4。
表3
| 参数 | 尼莫地平片 | 尼莫地平注射液 | 尼莫地平脂质体A | 尼莫地平脂质体B |
| A[ng/ml]α[1/hr]B[ng/ml]β[1/hr]Lag time[hr]T(peak)[hr]t1/2(ka)[hr]t1/2(α)[hr]t1/2(β)[hr]ka[1/hr]k21[1/hr]k10[1/hr]K12[1/hr]Vc[(mg)/(ng/ml)]V/F(c)[(mg)/(ng/ml)]AUCCLs[mg/hr/(ng/ml)] | 86.095982.5845252.596230.301790.132620.519890.179690.268192.296773.857541.741050.448000.697270.26010171.638310.11652 | 31.35233.3809834.073650.714920.205010.969541.213101.992520.890280.007670.01528 | 117.269002.59487116.761510.415150.267121.669530.714651.507370.787990.00283234.030460.00059 | 78.144392.8719453.128270.291040.241342.381660.457391.827400.871870.00417131.272660.00085 |
表4
| AUC(SO)(ng/ml)*h | AUMC(S1) | S2 | MRThr | VRThr*hr | |
| 尼莫地平片剂(20mg)尼莫地平注射剂(1mg) | 173.453566.3740 | 593.707890.5879 | 3615.6111217.2887 | 3.42291.3648 | 9.12881.4110 |
| 尼莫地平脂质体A(1mg)尼莫地平脂质体B(1mg) | 234.7618131.9898 | 445.4197282.0908 | 1808.86281614.9363 | 1.89732.1372 | 4.10537.6676 |
注：普通片口服剂量是20mg/只，而静脉滴注剂量为1mg/只，为了方便比较，将AUC折算成1mg，即(AUC)1mg|0infinite＝(AUC)20mg|0infinite/20＝8.6727.
对AUC、MRT、Cmax、CLs四个参数进行配对t检验(两组尼莫地平脂质体组分别与尼莫地平注射液组进行比较)，结果见表5。
表5
| AUC(ng/ml)*h | MRT(hr) | CLs | Cmaxng/ml | ||
| 脂质体A | |t| | 15.7298 | 2.9835 | 4.4809 | 18.0436 |
| p | p＜0.001 | P＞0.05 | p＜0.01 | p＜0.001 | |
| 脂质体B | |t| | 7.0869 | 3.8438 | 4.1926 | 5.3131 |
| p | p＜0.01 | p＜0.05 | p＜0.05 | p＜0.05 | |
由t检验结果可知，AUC、CLs、Cmax在尼莫地平纳米脂质体A、B与尼莫地平注射液之间表现出显著性差异。平均驻留时间MRT则只在脂质体B与市售注射液间存在显著性差异。即尼莫地平包封入纳米脂质体中静脉滴注给药，其曲线下面积AUC、及Cmax均有较大幅度提高，体内清除率减小
结论：
从尼莫地平注射液组数据可见，在停止滴注给药前(0.75h)即已达最高血药浓度，而脂质体组则在停止给药时为最高血浓，即市售尼莫地平注射液的Tpeak比脂质体组的Tpeak提前。提示游离尼莫地平在体内的分布和消除速度很快，本实验中的药物滴注速度(1mg/h)不足以补充其在同一时间内分布和消除的药量。将药物包封入脂质体中，可减慢尼莫地平的分布或消除，并提高了Cmax。通过配对t检验，可看出脂质体与市售注射液相比，其AUC、CLs、Cmax均有显著性差异。本实验中的两个脂质体处方之间的家兔体内药动学行为也有差别，这可能是由于两个处方中所用的辅料不同及它们在粒径上的差异所造成的，粒径越小，差异越显著。
附图说明
图1是尼莫地平四种制剂的家兔血药浓度曲线
具体实施方式
实施例1：
尼莫地平纳米脂质体的制备：
尼莫地平 10mg
氢化蛋黄磷脂 150mg
胆固醇 20mg
poloxamer188 200mg
去氧胆酸钠 10mg
称取处方量的尼莫地平、氢化蛋黄磷脂、胆固醇、poloxamer188、去氧胆酸钠等溶于3ml无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜。量取10ml水合介质，倒入茄形瓶中，轻摇，保持60℃恒温，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于水浴超声仪超声至半透明胶体溶液(保持60℃水浴)，以孔径为0.15μm的滤膜过滤，即得尼莫地平纳米脂质体。测得脂质体包封率为89.1％，平均粒径为26.7nm。
实施例2
尼莫地平新型纳米脂质体前体冻干物的制备
处方同实施例1
制备工艺：同实施例1得到脂质体混悬液后，置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后冷冻干燥除去溶剂，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，冲氮灌装密封，避光保存。
实施例3
尼莫地平纳米脂质体前体冻干物的制备
处方：
尼莫地平 10mg
蛋黄磷脂 250mg
胆固醇 30mg
poloxamer188 100mg
聚氧乙烯蓖麻油 50mg
去氧胆酸钠 15mg
甘露醇 500mg
亮氨酸 150mg
制备工艺：同实施例1、2。所得的尼莫地平纳米脂质体的包封率为89.1％，平均粒径为20.3nm。
实施例4
尼莫地平纳米脂质体前体冻干物的制备
处方：同实施例3
制备工艺：由工艺一转膜水合的脂质体混悬液倒入APV2000乳匀机(丹麦APV Hydro公司)，在一级阀1760bar、二级阀270bar的压力下，连续乳匀5次，取出预冻，冻干，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，置于干燥器中避光保存。测得的包封率为88.2％，平均粒径为27.3nm。
实施例5
尼莫地平纳米脂质体前体的制备
处方：同实施例3
制备工艺：称取处方量的尼莫地平、磷脂、胆固醇、表面活性剂等溶于3ml的无水乙醇中，得类脂溶液，称取处方量的赋形剂，溶于10ml水合介质中，将类脂溶液慢慢滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌，滴完再继续搅拌一段时间，使乙醇挥发，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中超声至半透明胶体溶液后以孔径为0.15μm的滤膜过滤，滤液干燥，即得尼莫地平前体纳米脂质体，置于干燥器中避光保存。测得包封率为81.9％，平均粒径为53.7nm。
实施例6
尼莫地平纳米脂质体前体的制备
处方：同实施例3
制备工艺：按工艺一制备得脂质体初悬液后，将其转移至高速搅拌器中加工，得脂质体初悬液，以孔径为0.8μm或0.15μm的滤膜过滤，滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后干燥，即得尼莫地平前体纳米脂质体，置于干燥器中避光保存。
实施例7
尼莫地平纳米脂质体前体的制备
处方：
尼莫地平 10mg
豆磷脂 150mg
吐温-80 200mg
胆固醇 30mg
去氧胆酸钠 15mg
甘露醇 600mg
亮氨酸 150mg
制备工艺：称取处方量的尼莫地平、豆磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠、吐温-80等溶于3ml的无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜。称取处方量的分散载体，以10ml的水合介质水溶解后，倒入茄形瓶中，轻摇，保持恒温60℃，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于水浴超声仪超声至半透明胶体溶液，以孔径为0.15μm的滤膜过滤，滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后冷冻干燥，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，置于干燥器中避光保存。所得的尼莫地平纳米脂质体的包封率为87.44％，平均粒径为80.6nm。
Claims (5)
1、尼莫地平纳米脂质体，其特征在于用下列原料制备：
尼莫地平 10mg
氢化蛋黄磷脂 150mg
胆固醇 20mg
Poloxamer188 200mg
去氧胆酸钠 10mg
称取处方量的尼莫地平、氢化蛋黄磷脂、胆固醇、Poloxamer188去氧胆酸钠溶入3ml无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，量取10ml水合介质，倒入茄形瓶中，轻摇，保持60℃恒温，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于水浴超声仪超声至半透明胶体溶液，保持60℃水浴，以孔径为0.15μm的滤膜过滤，即得尼莫地平纳米脂质体，平均粒径为26.7nm。
2、尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，其特征在于用下列原料制备：
尼莫地平 10mg
氢化蛋黄磷脂 150mg
胆固醇 20mg
Poloxamer188 200mg
去氧胆酸钠 10mg
称取处方量的尼莫地平、氢化蛋黄磷脂、胆固醇、Poloxamer188去氧胆酸钠溶入3ml无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，量取10ml水合介质，倒入茄形瓶中，轻摇，保持60℃恒温，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后冷冻干燥除去溶剂，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物。
3、尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，其特征在于用下列原料制备：
尼莫地平 10mg
蛋黄磷脂 250mg
胆固醇 30mg
Poloxamer188 100mg
聚氧乙烯蓖麻油 50mg
去氧胆酸钠 15mg
甘露醇 500mg
亮氨酸 150mg
称取处方量的尼莫地平、蛋黄磷脂、胆固醇、Poloxamer188去氧胆酸钠溶入3ml无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，量取10ml水合介质，倒入茄形瓶中，轻摇，保持60℃恒温，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后冷冻干燥除去溶剂，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，平均粒径为20.3nm。
4、尼莫地平纳米脂质体前体，其特征在于用下列原料制备：
处方：
尼莫地平 10mg
蛋黄磷脂 250mg
胆固醇 30mg
Poloxamer188 100mg
聚氧乙烯蓖麻油 50mg
去氧胆酸钠 15mg
甘露醇 500mg
亮氨酸 150mg
称取处方量的尼莫地平、蛋黄磷脂、胆固醇、表面活性剂溶于3ml的无水乙醇中，得类脂溶液，称取处方量的赋形剂甘露醇和亮氨酸，溶于10ml水合介质中，将类脂溶液慢慢滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌，滴完再继续搅拌一段时间，使乙醇挥发，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中超声至半透明时胶体溶液后以孔径为0.15μm的滤膜过滤，滤液干燥，即得尼莫地平前体纳米脂质体，置于干燥器中避光保存，平均粒径为53.7nm。
5、尼莫地平纳米脂质体前体，其特征在于用下列原料制备：
处方：
尼莫地平 10mg
豆磷脂 150mg
吐温-80 200mg
胆固醇 30mg
去氧胆酸钠 15mg
甘露醇 600mg
亮氨酸 150mg
称取处方量的尼莫地平、豆磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠、吐温-80溶于3ml的无水乙醇中，得类脂溶液，转移至1000ml的茄形瓶中，于60℃恒温水浴中，用旋转薄膜蒸发仪除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，称取处方量的分散载体，以10ml的水合介质水溶解后，倒入茄形瓶中，轻摇，保持恒温60℃，将类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解后，即得脂质体混悬液，置于水浴超声仪超声至半透明胶体溶液，以孔径为0.15μm的滤膜过滤，滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时，然后冷冻干燥，即得尼莫地平纳米脂质体前体冻干物，置于干燥器中避光保存，平均粒径为80.6nm。
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