CN1418626A - 尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，它可制成供静脉注射的注射剂，摒弃了有机溶媒，提高了疗效。它的组分和质量百分比含量为：尼莫地平0.002～0.2％、磷脂0.02～10％、Poloxamer 0～2％，可以制成注射剂。按配比分别称取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，加入注射用水，水化1～2小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高压均质机10分钟，用0.2μm微孔滤膜过滤，再加入注射用水，所得液体在氮气保护下罐封，灭菌，即得。本发明应用中不会出现药物析出的问题，消除了医护人员和病人的心理负担，物理稳定性也得到了较大的提高，使其更适宜应用。

Description

尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法。

背景技术：

尼莫地平系钙通道阻滞剂，具有扩张血管预防脑缺血性损害的作用，是一种对有合并脑心血管疾病的病人较理想的药物。无明显不良反应(李肇仁尼莫地平新药与临床1987，6(2)：12～124)。有如下特点：(1)选择性扩张脑血管：(2)增加脑血流量而无‘窃血’现象：(3)增加脑血液循环而不增加脑代谢：(4)兼具抗血小板聚集。临床用于治疗蛛网膜下腔出血、偏头痛、中风、脑血管供血不足、突发性耳聋、前庭性眼球震颤等。鉴于上述特点，尼莫地平的剂型开发较多，如片剂、硬胶囊、软胶囊、缓释剂、注射剂，还有正在开发的透皮给药剂。由于尼莫地平水溶性差，市售的尼莫地平注射液中含约30％的有机溶媒，而有机溶媒对机体无利，同时在临床应用时，往往需要稀释，有机溶媒浓度降低，导致尼莫地平析出，治疗中断，药品报废，为了避免尼莫地平在滴注过程中的析出，德国bayer公司应用的技术是给药时采用三通阀等附件，通过输液泵进行，这显然具有成本高、操作不便的缺点；另外，由于尼莫地平析出时间不定，往往使医护人员在使用该药时，格外注意，带来心理上的负担；如果更换药品，剂量方面就难于准确；另外，部分病人对有机溶媒过敏，减少了药物的应用范围：而且在贮藏过程中，长时间暴露于低温，药物将会析出，较难重新溶解。

发明内容：

本发明的目的是提供一种尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，它是利用磷脂与尼莫地平形成脂质纳米粒，从而制成可供静脉注射的注射剂，提高疗效、降低毒副作用。本发明特征在于组分和质量百分比含量为：尼莫地平0.002～0.2％、磷脂0.02～10％、Poloxamer 0～2％。其组分和含量的最佳范围为：尼莫地平0.01～0.1％、磷脂0.5～5％、Poloxamer 0～0.5％。所说的磷脂为卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油。脂质纳米粒组合物可以制成注射剂。注射剂包括注射液和无菌粉针。无菌粉针为注射液中加入适当支持剂或赋形剂，通过喷雾干燥和冷冻干燥获得。注射液中加入等渗调节剂制成可直接静脉滴注的制剂。所说的等渗调节剂为：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇等，或任何两种或两种以上混合物。所说的支持剂为一种或任何两种或两种以上混合的多元醇，包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等。按组分含量的配比分别称取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，挥尽乙醇待用；加入注射用水，水化1～2小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高压均质机10分钟，或在氮气流高速搅拌或用超声波处理或加压挤出，用0.2μm微孔滤膜过滤，再加入注射用水，所得液体在氮气保护下罐封，灭菌，即得尼莫地平脂质纳米粒；或将所得尼莫地平脂质纳米粒剂型进行喷雾干燥或冷冻干燥，得无菌粉针。在注射水中可加入葡萄糖或乳糖。

本发明的优点是：尼莫地平脂质纳米粒是一种新型的制剂，具有如下优点：(1)利用磷脂等材料运载药物，从而拚弃了有机溶媒，从根本上消除了有机溶媒的缺点，在临床应用中不会出现药物析出的问题，减少了医护人员的工作量，更重要的是消除了医护人员和病人的心理负担。(2)尼莫地平水中不溶，市售输液冰箱放置1月便有药物析出，而尼莫地平脂质纳米粒放置约1年，也未见药物析出，即物理稳定性大为提高，可以说是个质的飞跃。(3)尼莫地平易被常用输液器(执行GB8368□1998标准)所吸附，造成药物损失(韦曦 尼莫地平输液配伍稳定性及输液器对其吸附性实验 中国新药杂志2002，11(1)：80～81)，导致不能使用常用的输液器输注；而尼莫地平脂质纳米粒克服了这一缺点。(4)动物试验表明，尼莫地平脂质纳米粒延长了药效，具有明显的增加脑血流作用。(5)提高浓度，从原注射液2mg/10ml提高到2mg/2ml，从而降低体积，减少成本，利于运输贮存和临床应用。(6)原有注射液不能任意稀释，而尼莫地平脂质纳米粒可任意稀释。

具体实施方式：

实施例1：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                0.1g

大豆卵磷脂              1g

Poloxamer               1g

乙醇                    适量

注射用水                适量

                        制成1000ml

制备工艺：称取处方量的大豆卵磷脂、Poloxamer与尼莫地平，置于烧杯中，加入适量乙醇溶解后，挥尽乙醇，加入注射用水，水化1～2小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高速搅拌或超声波处理或加压挤出，用0.2um微孔滤膜过滤，注射用水加至总1000ml。所得液体在氮气保护下罐封，灭菌，即得尼莫地平脂质纳米粒。所得纳米粒进行粒径测定，其平均粒径为260nm。

实施例2：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平               0.1g

大豆卵磷脂             10g

乙醇                   适量

注射用水               适量

                       制成1000ml

制备工艺：同上，其平均粒径为205nm。

实施例3：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                 0.1g

氢化大豆卵磷脂           5g

Poloxamer                1g

注射用葡萄糖             50

乙醇                     适量

注射用水                 适量

                         制成1000ml

制备工艺：称取处方量的氢化大豆卵磷脂、Poloxamer与尼莫地平，置于烧杯中，加入适量乙醇溶解后，挥尽乙醇，待用；另取注射用葡萄糖，用注射用水溶解后，加入上述尼莫地平脂质混合物中，水化0.5～1小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高压均质机处理10分钟，用0.2um微孔滤膜过滤，注射用水加至总1000ml。所得液体在氮气保护下罐封，灭菌，即得尼莫地平脂质纳米粒。所得纳米粒进行粒径测定，其平均粒径为180nm。

实施例4：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                  0.5g

二硬脂酰磷脂酰胆碱        30g

Poloxamer                 10g

注射用乳糖                100

乙醇                      适量

注射用水                  适量

                          制成1000ml

制备工艺：称取处方量的二硬脂酰磷脂酰胆碱、Poloxamer与尼莫地平，置于烧杯中，加入适量乙醇溶解后，挥尽乙醇，待用；另取注射用乳糖，用注射用水溶解后，加入上述尼莫地平脂质混合物中，水化1～2小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高压均质机处理10分钟，用0.1um微孔滤膜过滤，注射用水加至总1000ml。所得尼莫地平脂质纳米粒进行喷雾干燥，得无菌粉针，加水再水化后测粒径，其平均粒径为210nm。

实施例5：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                   1g

蛋黄卵磷脂                 100g

Poloxamer                  2g

乙醇                       适量

注射用水                   适量

                           制成1000ml

制备工艺：同“实施例一”，其平均粒径为130nm。

实施例6：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                    3g

二硬脂酰磷脂酰甘油          100g

Poloxamer                   20g

乙醇                        适量

注射用水                    适量

                            制成1000ml

制备工艺：同“实施例一”，其平均粒径为186nm。

实施例7：尼莫地平脂质纳米粒的制备

处方：

尼莫地平                     0.4g

大豆卵磷脂                   20g

Poloxamer                    3g

乙醇                         适量

蔗糖                         适量

注射用水                     适量

                             制成1000ml

制备工艺：同“实施例四”，所得尼莫地平脂质纳米粒进行冷冻干燥，得无菌粉针，加水再水化后测粒径，其平均粒径为120nm。

Claims (10)

1、尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，其特征在于组分和质量百分比含量为：

          尼莫地平       0.002～0.2％

          磷脂           0.02～10％

          Poloxamer      0～2％

2、根据权利要求1所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：所说的磷脂为卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油。

3、根据权利要求1所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：脂质纳米粒组合物可以制成注射剂。

4、根据权利要求3所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：注射剂包括注射液和无菌粉针。

5、根据权利要求4所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：无菌粉针为注射液中加入适当支持剂或赋形剂，通过喷雾干燥和冷冻干燥获得。

6、根据权利要求4所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：注射液中加入等渗调节剂制成可直接静脉滴注的制剂。

7、根据权利要求6所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于在于：所说的等渗调节剂为：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇等，或任何两种或两种以上混合物。

8、根据权利要求5所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物，其特征在于：所说的支持剂为一种或任何两种或两种以上混合的多元醇，包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等。

9、一种如权利要求1所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，其特征在于：按组分含量的配比分别称取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，挥尽乙醇待用；加入注射用水，水化1～2小时，得尼莫地平脂质粒溶液，然后在氮气流下高压均质机10分钟，或在氮气流高速搅拌或用超声波处理或加压挤出，用0.2μm微孔滤膜过滤，再加入注射用水，所得液体在氮气保护下罐封，灭菌，即得尼莫地平脂质纳米粒；或将所得尼莫地平脂质纳米粒剂型进行喷雾干燥或冷冻干燥，得无菌粉针。

10、根据权利要求9所述的尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，其特征在于：在注射水中可加入葡萄糖或乳糖。