JP2019524893A - エダラボン・(+)−2−ボルネオールの舌下投与用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、筋肉内又は静脈内注射は、注射部位での痛み及び刺激を引き起こし、医療スタッフにより操作する必要があるだけでなく、さらに注射用品などが必要であり、実用上、一定の医療的な制約を受け、病院外で発症した患者に適さない。
しかしながら、エダラボンと(+)-2-ボルネオールとを含む舌下投与用医薬組成物は容易に調製するものではない。本発明者は、一般的な賦形剤が、合格した舌下錠を作製することができなく、或いは、作製された舌下錠の性能(安定性、放出速度など)が満足できないことを見出した。
そこで、先行技術においても、満足させる安定性と放出速度を持つ、エダラボンと(+)-2-ボルネオールとを含む、舌下投与用医薬組成物が切実に望まれる。
(+)-2-ボルネオールの揮発性により、固体製剤中の(+)-2-ボルネオールの含有量を安定化させることが困難になり、また、舌下錠における薬物は、急速に放出でき一定の薬物血中濃度に達してはじめて、治療効果を発揮することができる。本発明者は、マンニトールとコポリビドンの組み合わせを含む賦形剤を用いることにより、上記の問題を効果的に解決できることを予期せず発見した。以上の知見に基づいて、本発明は、エダラボン又はその塩、及び(+)-2-ボルネオールを含む舌下投与用医薬組成物において、(+)-2-ボルネオールの含有量が安定であり、且つ医薬有効成分が舌下で急速に放出されて吸收されることができる舌下投与用医薬組成物を提供している。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
安定性の試験結果は、実施例1〜14のサンプルを適量取り出し、市場に出る包装を模倣し、温度40℃及び60℃の条件下で10日、30日、90日置いてサンプリングし、その性状、含有量、関連物質を測定した結果を下表に示す。
溶出率測定試験方法は、試料を取り出し、「中華人民共和国薬局方」2015年版(第四部0931、第二法)に記載の溶出率・放出率測定法に従って、900mlの水を溶出媒体とし(ここで、実施例3、4では溶出媒体として250mlの水を使用し)、回転速度50rpmで操作し、異なる時点でそれぞれサンプリングし、0.8μmのろ過膜によってろ過し、濾液を試料溶液とし、対照品とするエダラボンを適量取り出し、20mmol/L酢酸アンモニウム/アセトニトリル(80:20)を加えて溶解させ、約0.02mg/mlに希釈し、用意した。254nmの条件下、試液の紫外線吸光度を測定し、サンプルの溶出率を算出し、その結果は図1、2、3に示された。
SDラットの血漿及び脳組織におけるエダラボン舌下錠の分布に対する研究
1.材料及び方法
1.1実験動物
Sprague-Dawley(SD)ラット、SPF級、雄性、体重180〜200g。
由来:北京維通利華実験動物技術有限公司。
合格証書番号:11400700138404。
ライセンス番号:SCXK(京)2012-0001。
食物・給水:実験前、12時間絶食させたが、投与後4hから食物を提供し、実験過程全体で絶水を行わなかった。投与・サンプリング過程で動物の異常反応を観察して記録した。
複合エダラボン注射液:規格12.5mg/5mL(エダラボンと(+)-2-ボルネオールはそれぞれ10mg/5mL、2.5mg/5mLである)。
実施例8の処方における比率で舌下錠を調製し、1錠中にエダラボン5mgとボルネオール1mgを含む。
群1:静脈注射による複合エダラボン注射液(N=4)の投与
投与量:エダラボン16mg/kg、(+)-2-ボルネオール4mg/kgであり、投与体積8mL/kgである。血漿と脳組織サンプルのサンプリング時点:2min、15min、30min、1h、2.5h、5hである。各時点で、同時に全血と脳組織を採取した。
群2:舌下による1錠の舌下錠(N=6)の投与。
SDラットが浅麻酔状態にあるように、抱水クロラールを腹腔内注射し、50μLの水でラットの口腔を湿らせ、舌下錠をラットの舌下に入れ、1錠/匹ラットであり、錠剤が落ちたり又は胃腸管へ滑り落ちないようにラットの口部を30min固定した。錠剤を舌下に入れる時間を0minの時点とし、その後、それぞれ5min、15min、30min、1h、2.5h、5hで全血と脳組織を採取した。
SDラットの静脉注射による複合エダラボン注射液及び舌下錠の投与後の血漿中のエダラボンの各薬物動態パラメータの平均値。
エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの舌下錠は、良い薬物動態学的特性、高い生物学的利用能、高い血液脳関門透過性、舌下錠の便利な使用などの利点がある。
舌下錠投与の局所性脳虚血再灌流損傷への保護作用
1材料及び方法
1.1実験動物
Sprague-Dawley(SD)ラット、雄性、清潔級、体重260〜280g
1.2供試薬品
実施例8の処方における比率で舌下錠を調製し、エダラボン0.67mgとボルネオール0.13mg(3mg/kg投与量群)、エダラボン2.01mgとボルネオール0.39mg(9mg/kg投与量群)、エダラボン6mgとボルネオール1.2mg(27mg/kg投与量群)をそれぞれ含む、合計で3つの規格がある。
複合エダラボン注射液は、規格が5mL:12.5mgであり、南京先声東元制薬有限公司から製造された。
1.3.1局所性脳虚血再灌流モデルの作製
内頸動脈塞栓糸法により中大脳動脈閉塞(Middl ecerebral artery occlusion,MCAO)の脳虚血再灌流モデルを作製した。動物は7%のトリクロロアセトアルデヒド1水和物(6ml/kg)で麻酔された後、腹臥位で手術台に固定され、皮膚を消毒し、頸部の真ん中に切開し、右総頸動脈、外頸動脈、内頸動脈を分離し、迷走神経を軽く剥離し、外頸動脈を結紮切断し、内頸動脈を沿って前方に移動して翼突口蓋動脈(Pterygoid palatine artery、PPA)を結紮した。総頸動脈の近位端を閉塞させ、外頸動脈の結紮糸の遠位端に切り口を切り出し、外径が0.285mmのナイロン糸を挿入し、総頸動脈の分岐部を通って内頸動脈に進入し、その後、わずかな抵抗感があるまで徐々に插入し(分岐部から約20mm)、中大脳動脈のすべての血液供給を遮断し、右脳において2.0時間虚血後で、ナイロン糸をゆっくりと抜き取り、血液供給を回復し、再灌流を行い、皮膚を縫合し、消毒した。
実験動物は、組成物の舌下錠の3つの投与量群(3mg/kg、9mg/kg、27mg/kg)、陽性対照薬の複合エダラボン群(3mg/kg)、及びモデル群、という合計5群に分けた。脳虚血モデルを作成した後、動物を同じ確率で単盲検的に各群に分けた。組成物群の動物は、再灌注時に直ちに相応な規格の舌下錠を舌下投与し、1匹ラットあたり1錠であり、錠剤が完全に吸収されるまで、錠剤が落ちたり又は胃腸管へ滑り落ちないようにラットの口部を固定し、陽性対照薬群の動物は、再灌注後直ちに尾静脈から1回投与し、モデル群の動物は、等体積の生理食塩水を注射した。脳虚血後24時間で神経学的欠損症状を評価した後、動物を犠牲にし、脳を取り出し、染色し、写真を撮って脳梗塞面積を測定した。
神経学的欠損症状は、修飾Bederson5ポイント採点システムにより評価した。単盲検法によりラットにおける脳虚血後の神経学的欠損症状を評価した。すなわち、実験設計者は群分けに従い動物をマークし、神経学的欠損症状を採点する実験実施者は、動物の群分けの状況を知らなかった。評価が完了した後、採点者は様々にマークされた採点結果を設計者に提出した。設計者は実験を開示し、各群の各動物の採点を得た。
梗塞面積の計算方法:
V=t(A1+A2+A3+………+An)
tは、切片の厚さであり、Aは、梗塞面積である。
%I=100%×(VC−VL)/VC
%Iは、梗塞体積のパーセンテージであり、VCは、対照側(左半球)の脳体積であり、VLは、梗塞側(右半球)の非梗塞領域の体積である。
2.1神経学的欠損症状に対する影響
各群の動物の神経学的欠損症状の程度は表1に示された。モデル群と比較して、組成物の舌下錠の3つの投与量(3、9、27mg/kg)、及び陽性対照薬の複合エダラボン(3mg/kg)はいずれも神経学的欠損症状を有意に改善できる。
表3.エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの舌下投与用複合薬物の神経学的欠損症状に対する影響
脳梗塞面積に対する影響は表2に示された。モデル群と比較して、組成物の舌下錠の3つの投与量(3、9、27mg/kg)、及び陽性対照薬の複合エダラボンはいずれも動物虚血再灌後脳梗塞面積を減少させることができる。
表2エダラボンと(+)-2-ボルネオールの舌下投与用複合薬物の脳梗塞面積に対する影響
SDラット血漿及び脳組織におけるエダラボン舌下錠の分布に対する研究:
3.材料及び方法
1.4実験動物
Sprague-Dawley(SD)ラット、SPF級、雄性、体重180〜200g。
由来:北京維通利華実験動物技術有限公司。
合格証書番号:11400700138404。
ライセンス番号:SCXK(京)2012-0001。
食物・給水:実験前、12時間絶食させたが、投与後4hから食物を提供し、実験過程全体で絶水を行わなかった。投与・サンプリング過程で動物の異常反応を観察して記録した。
1.5供試薬品
複合エダラボン注射液:規格12.5mg/5mL(エダラボンと(+)-2-ボルネオールとはそれぞれ10mg/5mL、2.5mg/5mLである)。
実施例13の処方における比率に従って舌下錠を作製し、1錠中にエダラボン5mgとボルネオール1mgを含む。
群1:静脈注射による複合エダラボン注射液(N=4)の投与
投与量:エダラボン16mg/kg、(+)-2-ボルネオール4mg/kgであり、投与体積:8mL/kgである。血漿と脳組織サンプルのサンプリング時点:2min、15min、30min、1h、2.5h、5hである。各時点で、同時に全血と脳組織を採取した。
群2:舌下による1錠の舌下錠(N=6)の投与。
SDラットが浅麻酔状態にあるように、抱水クロラールを腹腔内注射し、50μLの水でラットの口腔を湿らせ、舌下錠をラットの舌下に入れ、1錠/匹ラットであり、錠剤が落ちたり又は胃腸管へ滑り落ちないようにラットの口部を30min固定した。錠剤を舌下に入れる時間を0minの時点とし、その後、それぞれ5min、15min、30min、1h、2.5h、5hで全血と脳組織を採取した。
SDラットの静脉による複合エダラボン注射液及び舌下錠の投与後の血漿中のエダラボンの各薬物動態パラメータの平均値。
エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの舌下錠は、良い薬物動態学的特性、高い生物学的利用能、高い血液脳関門透過性、舌下錠の便利な使用などの利点がある。
舌下錠投与の局所性脳虚血再灌流損傷への保護作用
1材料及び方法
1.1実験動物
Sprague-Dawley(SD)ラット、雄性、清潔級、体重260〜280g
1.2供試薬品
実施例13の処方における比率に従って舌下錠を作製し、エダラボン0.67mgとボルネオール0.13mg(3mg/kg投与量群)、エダラボン2.01mgとボルネオール0.39mg(9mg/kg投与量群)、エダラボン6mgとボルネオール1.2mg(27mg/kg投与量群)をそれぞれ含む、合計で3つの規格がある。
複合エダラボン注射液は、規格が5mL:12.5mgであり、南京先声東元制薬有限公司から製造された。
1.3.1局所性脳虚血再灌流モデルの作製
頸部内頸動脈塞栓糸法により中大脳動脈閉塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)の脳虚血再灌流モデルを作製した。動物は7%のトリクロロアセトアルデヒド1水和物(6ml/kg)で麻酔された後、腹臥位で手術台に固定され、皮膚を消毒し、頸部の真ん中に切開し、右総頸動脈、外頸動脈、内頸動脈を分離し、迷走神経を軽く剥離し、外頸動脈を結紮切断し、内頸動脈を沿って前方に移動して翼突口蓋動脈(Pterygoid palatine artery、PPA)を結紮した。総頸動脈の近位端を閉塞させ、外頸動脈の結紮糸の遠位端に切り口を切り出し、外径が0.285mmのナイロン糸を挿入し、総頸動脈の分岐部を通って内頸動脈に進入し、その後、わずかな抵抗感があるまで徐々に插入し(分岐部箇所から約20mm)、中大脳動脈のすべての血液供給を遮断し、右脳において2.0時間虚血後で、ナイロン糸をゆっくりと抜き取り、血液供給を回復し、再灌流を行い、皮膚を縫合し、消毒した。
実験動物は、組成物の舌下錠の3つの投与量群(3mg/kg、9mg/kg、27mg/kg)、陽性対照薬の複合エダラボン群(3mg/kg)、及びモデル群、という合計5群に分けた。脳虚血モデルを作成した後、動物を同じ確率で単盲検的に各群に分けた。組成物群の動物は、再灌注時に直ちに相応な規格の舌下錠を舌下投与し、1匹ラットあたり1錠であり、錠剤が完全に吸収されるまで、錠剤が落ちたり又は胃腸管へ滑り落ちないようにラットの口部を固定し、陽性対照薬群の動物は、再灌注後直ちに尾静脈から1回投与し、モデル群の動物は、等体積の生理食塩水を注射した。脳虚血後24時間で神経学的欠損症状を評価した後、動物を犠牲にし、脳を取り出し、染色し、写真を撮って脳梗塞面積を測定した。
神経学的欠損症状は、修飾Bederson5ポイント採点システムにより評価した。単盲検法よりラットにおける脳虚血後の神経学的欠損症状を評価した。すなわち、実験設計者は群分けに従い動物をマークし、神経学的欠損症状を採点する実験実施者は、動物の群分けの状況を知らなかった。評価が完了した後、採点者は様々にマークされた採点結果を設計者に提出した。設計者は実験を開示し、各群の各動物の採点を得た。
梗塞体積の計算方法:
V=t(A1+A2+A3+………+An)
tは、切片の厚さであり、Aは、梗塞面積である。
%I=100%×(VC−VL)/VC
%Iは、梗塞体積のパーセンテージであり、VCは、対照側(左半球)の脳体積であり、VLは、梗塞側(右半球)の非梗塞領域の体積である。
2.1神経学的欠損症状に対する影響
各群の動物の神経学的欠損症状の程度は表1に示された。モデル群と比較して、組成物の舌下錠の3つの投与量(3、9、27mg/kg)、及び陽性対照薬の複合エダラボン(3mg/kg)はいずれも神経学的欠損症状を有意に改善できる。
表3.エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの舌下投与用複合薬物の神経学的欠損症状に対する影響
Claims (11)
- 賦形剤を含み、薬学的に許容される添加物を含む、舌下錠用医薬組成物において、前記賦形剤は、マンニトール、ラクトース、デキストラン、システイン、グリシン、コポリビドン、及びβ-シクロデキストリンから選ばれる1種又は複数種の賦形剤を含み、好ましくは、マンニトール及びコポリビドンから選ばれる賦形剤を含む、エダラボンと(+)-2-ボルネオールとを含む舌下錠用医薬組成物。
- 賦形剤として、質量比が1:5〜5:1のマンニトールとコポリビドンとを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- マンニトールとコポリビドンとの質量比は、1:1〜5:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 遊離塩基で、エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの質量比は、4より大きく10未満、又は0.1より大きく1未満である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 遊離塩基で、エダラボンと(+)-2-ボルネオールとの質量比は、5:1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記(+)-2-ボルネオールと賦形剤との重量比は、0.1:1〜1:1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記(+)-2-ボルネオールと賦形剤との重量比は、0.3:1〜1:1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、舌下錠の形態である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (+)-2-ボルネオールを有機溶液に溶解させ、賦形剤を水溶液に溶解させ、両方を合わせて撹拌し、静置し、凍結乾燥し、篩にかけ、エダラボン、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を加え、均一に混合し、打錠する、ことを含む請求項8に記載の医薬組成物を製造する方法。
- 患者への規格単位毎の舌下錠の投与後の約0.1〜10時間以内で、エダラボンの薬物血中濃度は10〜8000ng/mLに達し、(+)-2-ボルネオールの薬物血中濃度は、1〜200ng/mLに達する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 規格単位毎の舌下錠の投与後の約0.1〜6時間以内で、エダラボンの薬物血中濃度は、50〜5000ng/mLに達し、(+)-2-ボルネオールの薬物血中濃度は、2〜150ng/mLに達する、請求項8に記載の医薬組成物。
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