CN1215839C - 丹参酮固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参酮固体脂质纳米粒及其可工业化应用的制备方法,它包括治疗有效量的丹参酮和可药用的磷脂、乳化剂、脂质材料及附加剂,本发明制备的丹参酮固体脂质纳米粒粒径较小,且具有较高的包封率;不仅提高药物在载体材料中的分散程度,改善药物的溶出,提高生物利用度,而且可以改变药物的体内过程,增加对心肌组织的趋靶性,提高药物的治疗指数,减少用药剂量和毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参脂溶性成分丹参酮固体脂质纳米粒制剂以及该制剂的制备方法。
背景技术
丹参酮(tanshinone)为一种从中药丹参中提取的脂溶性有效成分,其分子结构中含有邻醌或对醌的结构。醌类成分易被还原转化为二酚类衍生物,后者再被氧化为醌。药理学研究表明,丹参酮具有天然抗氧化性、心血管药理作用以及抗菌消炎作用,还具有明显的抗肿瘤作用(梁勇,羊裔明,袁淑兰.丹参酮药理作用及临床研究进展.中草药.2000,31(4):304-306)。其中,丹参酮IIA是丹参治疗冠心病的主要有效成分之一。丹参酮IIA能显著延长小鼠耐缺氧时间,减轻缺氧引起的心肌损伤,同时,改善心肌收缩力,促进心肌再生,还可以抑制ADP诱导血小板凝集、抑制血小板TXA2的合成与释放、收缩血管及促进纤维蛋白降解作用。可降低冠心病、脑缺血中风及心肌梗塞病人的全血和血浆粘度,减少红细胞压积,通过抗凝降粘的作用使患者血液流变学指标恢复正常。但是,丹参酮在水中的溶解度很小,含丹参酮成分的普通制剂,如片剂、胶囊等,其生物利用度均不高,其注射剂的靶向作用小,影响了该药的治疗效果。
目前涉及丹参酮的制剂产品有复方丹参片、丹参酮胶囊和丹参酮IIA磺酸钠注射液。丹参酮制剂专利主要有:丹参酮前体脂质体、丹参酮微粉制剂、丹参酮固体分散物、β-环糊精包合物等。这些剂型在增加药物吸收,提高治疗效果方面与普通制剂相比,具有显著的优点。但进一步提高丹参酮的生物利用度制剂稳定性,尤其是提高对特定部位的靶向作用方面仍然是丹参酮剂型研究需要解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究一种丹参酮固体脂质纳米粒制剂,其可以增加丹参酮的稳定性、提高其生物利用度。本发明提供的制剂与脂质体相比,具有较好的稳定性。本发明还要研究丹参酮固体脂质纳米粒的制备方法。
为解决上述问题,本发明提供如下技术方案。
丹参酮固体脂质纳米粒,它包括治疗有效量的丹参酮和可药用的磷脂、乳化剂、脂质材料。丹参酮、磷脂、乳化剂、脂质材料的重量百分比为0.1~7%∶20~60%∶15~60%∶1~30%。
纳米粒较好的配比为:丹参酮、磷脂、乳化剂、脂质材料的重量百分比为0.1~3%∶30~50%∶30~60%∶5~20%。
所述丹参酮固体脂质纳米粒,它包括治疗有效量的丹参酮和可药用的磷脂、乳化剂、脂质材料、附加剂,其相应的重量百分比为0.1~7%∶5~30%∶4~40%∶1~10%∶50~80%。较好的配比为:丹参酮、磷脂、乳化剂、脂质材料、附加剂的重量百分比为0.1~2%∶5~15%∶4~20%∶1~5%∶70~80%。
前述丹参酮固体脂质纳米粒,其特征在于:丹参酮中丹参酮IIA20-99%;磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸和/或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸;乳化剂选自波洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和/或吐温-80;脂质材料为硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯;附加剂为丙三醇、丙二醇、乙醇和/或甘露醇。
较好的选择为:丹参酮中丹参酮IIA30-70%;磷脂选自1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、卵磷脂和/或大豆磷脂;乳化剂选自波洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油和/或吐温-80;脂质材料为硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯和/或三硬脂酸甘油酯;附加剂为丙三醇、乙醇和/或甘露醇。
前述丹参酮固体脂质纳米粒制备方法,包括以下步骤:
将丹参酮、脂质材料、磷脂溶于有机溶剂构成有机相;将乳化剂和/或附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相分别加热至相同温度,在搅拌条件下将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系减压除去有机溶剂进行浓缩,然后混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液。
较好的制备方法中,有机溶剂选自丙酮、乙醇和/或异丙醇;将乳化剂和附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相体积比为1∶2~5,有机相和水相分别加热至70-80℃,将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系用减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至1/4~2/3体积后,快速混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液。
丹参酮固体脂质纳米粒最为合适的制备方法是:有机溶剂选自乙醇和/或异丙醇;将乳化剂和附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相体积比为1∶3~4,有机相和水相分别加热至75℃,将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系用减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/5~1/2体积后,快速混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液,用0.45μm微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
本发明采用乳化蒸发—低温固化法制备丹参酮固体脂质纳米粒,通过处方和工艺条件控制纳米粒的粒径,得到符合要求的制剂。
实现本发明的技术方案如下:
本发明所说的丹参酮固体脂质纳米粒为一组合物,其组分和含量为:
处方 较好处方
丹参酮 0.1~7% 0.1~3%
磷脂 20~60% 30~50%
乳化剂 15~60% 30~60%
脂质材料 1~30% 5~20%
以上均为重量百分比。
本发明所说的丹参酮固体脂质纳米粒可以加入附加剂,其较好的组分和含量为:
处方 较好处方
丹参酮 0.1~7% 0.1~2%
磷脂 5~30% 5~15%
乳化剂 4~40% 4~20%
脂质材料 1~10% 1~5%
附加剂 50~80% 70~80%
以上均为重量百分比。
磷脂、乳化剂、附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜以包裹药物和脂质材料,其中附加剂有时是可省略的;脂质材料是作为丹参酮的载体材料。不同的药物成份或组份,需要选用相应的脂质材料作为药物载体,而含不同药物的载体,需要筛选合适的磷脂、乳化剂、附加剂种类,尤其是磷脂、乳化剂、附加剂与脂质材料的比例,是形成稳定丹参酮固体脂质纳米粒的基础。
所说的磷脂选自大豆磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸和/或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸,优选的为大豆磷脂;所说的乳化剂为波洛沙姆(如Poloxamer188)、聚氧乙烯蓖麻油和/或吐温-80;所说的脂质材料为硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和/或山萮酸甘油酯;所说的附加剂为丙三醇、丙二醇、乙醇和/或甘露醇;本发明所述附加剂是指起稳定作用和/或辅助乳化作用的制剂辅料,亦可称作稳定剂或者辅助乳化剂。
本发明所用乳化蒸发—低温固化法是制剂学中的常规方法。
上述丹参酮固体脂质纳米粒的制备方法包括如下步骤:
将丹参酮、脂质材料、磷脂溶于适量有机溶剂,如丙酮、乙醇和/或异丙醇,构成有机相。将乳化剂和附加剂溶于重蒸水构成水相。
有机相和水相分别加热至相同温度,在搅拌条件下用注射器将有机相缓慢注入水相中,形成透明体系。
将此透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至适当体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液。从图1可以看出丹参酮固体脂质纳米粒为大小均一、圆整度较好的球形粒子,粒径在100nm左右。图2显示丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为119.7nm,95%的粒子粒径小于130nm。图3显示丹参酮固体脂质纳米粒混悬液的ξ电位为-31.6mv。
对丹参酮固体脂质纳米粒的粒径、Zeta电位和包封率等指标的评价实验如下:
1、拍摄丹参酮固体脂质纳米粒的透射电镜(TEM)照片
样品加适量蒸馏水稀释,滴加在覆盖碳膜的铜网上,用2.0%磷钨酸钠负染液染色,用H-7000透射电子显微镜拍摄透射电镜照片。
2、测定丹参酮固体脂质纳米粒的粒度分布和Zeta电位
将纳米粒混悬液以蒸馏水适当稀释,用Zetasizer 3000HS激光粒度分析仪测定纳米粒混悬液的粒径和ξ电位。
3、测定丹参酮固体脂质纳米粒的包封率
以Sephadex G50葡聚糖凝胶柱层析方法分离丹参酮固体脂质纳米粒和游离药物,测定其包封率。吸取1ml纳米粒混悬液上柱,以蒸馏水为洗脱介质进行洗脱。收集带有乳光部分的洗脱液,定量吸取该部分洗脱液,加无水乙醇溶解纳米粒;另吸取1ml纳米粒混悬液,加无水乙醇溶解。HPLC法分别测定两样品中丹参酮IIA的含量,根据包封率计算公式计算包封率:
其中:EN代表包封率;C和C0分别代表被包裹的药量和纳米粒混悬液中的总药量。丹参酮固体脂质纳米粒的包封率测定结果为86.30%。
丹参酮在较强的酸、碱环境中易于分解,水中溶解度小,普通制剂如片剂、胶囊等吸收慢,生物利用度小,且注射剂在心肌组织中的浓度低。将丹参酮制成具有适宜粒径的固体脂质纳米粒,不仅提高药物在载体材料中的分散程度,改善药物的溶出,提高生物利用度,而且可以改变药物的体内过程,增加对心肌组织的趋靶性。这对于丹参酮的口服和注射给药均具有重要意义。选择口服给药,丹参酮固体脂质纳米粒可以增强对肠道内表皮细胞的亲和性并可通过细胞内吞、融合或派伊尔结转运等途径吸收,有效提高药物的生物利用度;作为注射给药,丹参酮固体脂质纳米粒可以实现对心肌、脑等部位的靶向,提高药物的治疗指数,减少对其它器官的毒副作用。本发明固体脂质纳米粒可以制成混悬液、片剂、胶囊或注射剂给药,适应不同的治疗要求。本发明固体脂质纳米粒对药物具有保护作用,可以较好地解决脂质体、微乳等制剂中药物易泄露的问题。
附图说明
图1、丹参酮固体脂质纳米粒的透射电镜(TEM)照片。
图2、丹参酮固体脂质纳米粒的粒度分布。
图3、丹参酮固体脂质纳米粒混悬液的ξ电位。
具体实施方式
本发明所用药用制剂辅料均为市售且符合药典标准,如单硬脂酸甘油酯(上海四维化工有限公司,分析纯);大豆磷脂(上海太伟药业有限公司,注射用);Poloxamer188(BASF公司);Cremophor EL(BSAF公司)
本发明所用丹参酮是采用文献方法制备的,采用醇提和柱层析的方法提取和分离获得(参见:孙文基主编,天然药物成分提取分离与制备,第二版,中国医药科技出版社,1994),其中丹参酮IIA含量为30-70%,在该含量范围内均可达到本发明所述优良效果。本发明的技术方案中还可采用丹参酮IIA含量低于30%或者高于70%的丹参酮,或者使用纯丹参酮IIA化合物。丹参酮IIA含量高于70%的丹参酮,或者使用纯丹参酮IIA化合物亦可达到本发明所述的良好效果。但是,如果丹参酮IIA含量低于20%,则会对治疗效果产生影响,因为丹参酮IIA是丹参酮中的主要治疗成份。以下结合实施例进一步说明。
实施例1
将10mg丹参酮(含丹参酮IIA30%)和100mg硬脂酸溶于丙酮,200mg大豆磷脂以少量乙醇溶解,两部分混合,构成有机相。将350mg Poloxamer188溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度(75℃)的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/3体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为119.7nm,包封率为86.30%。
实施例2
将10mg丹参酮(含丹参酮IIA40%)、150mg单硬脂酸甘油酯和300mg大豆磷脂溶于乙醇,构成有机相。将300mg Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至1/4体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为110.0nm,包封率为81.60%。
实施例3
将12mg丹参酮(含丹参酮IIA70%)和90mg硬脂酸、30mg十八醇溶于异丙醇,400mg大豆磷脂以少量乙醇溶解,两部分混合,构成有机相。将300mg吐温-80溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/5体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为130.5nm,包封率为84.50%。
实施例4
将10mg丹参酮(含丹参酮IIA55%)和100mg硬脂酸溶于丙酮,200mg大豆磷脂以少量乙醇溶解,两部分混合,构成有机相。将200mg Poloxamerl88和2ml丙三醇溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度(75℃)的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/3体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为120.5nm,包封率为80.30%。
实施例5
将15mg丹参酮(含丹参酮IIA40%)、150mg单硬脂酸甘油酯和250mg大豆磷脂溶于乙醇,构成有机相。将300mg Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)和1ml丙二醇溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至1/4体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为103.0nm,包封率为81.40%。
实施例6
将10mg丹参酮(含丹参酮IIA80%)和90mg硬脂酸、30mg十八醇溶于异丙醇,400mg大豆磷脂以少量乙醇溶解,两部分混合,构成有机相。将300mg吐温-80和2g甘露醇溶于重蒸水,构成水相。用注射器将75℃的有机相缓慢注入同温度的水相中,恒温搅拌至形成透明体系。透明体系用旋转蒸发仪减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/5体积。浓缩后的体系快速混于0~2℃的水相中搅拌降温2小时,形成固体脂质纳米粒的混悬液。用微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
检测:丹参酮固体脂质纳米粒的平均粒径为120.5nm,包封率为85.40%。
Claims (10)
1、丹参酮固体脂质纳米粒,它包括按重量百分比计:治疗有效量的丹参酮0.1~7%和可药用的磷脂20~60%、乳化剂15~60%、脂质材料1~30%,其中磷脂选自1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、卵磷脂和/或大豆磷脂;乳化剂选自波洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油和/或吐温-80;脂质材料选自硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯和/或三硬脂酸甘油酯。
2、权利要求1的纳米粒,其中丹参酮、磷脂、乳化剂、脂质材料的重量百分比为0.1~3%∶30~50%∶30~60%∶5~20%。
3、权利要求1的纳米粒,它还包括选自丙三醇、丙二醇、乙醇和/或甘露醇的附加剂;丹参酮中丹参酮IIA20-99%。
4、权利要求3的纳米粒,其特征在于:丹参酮中丹参酮IIA30-70%。
5、权利要求1的纳米粒,它包括按重量百分比计:治疗有效量的丹参酮10毫克、大豆磷脂200毫克、硬脂酸100毫克,波洛沙姆188 200毫克和丙三醇2毫升。
6、权利要求1的纳米粒,它包括按重量百分比计:丹参酮15毫克、大豆磷脂250毫克、单硬脂酸甘油酯150毫克、聚氧乙烯蓖麻油300毫克和丙二醇1毫升。
7、权利要求1的纳米粒,它包括按重量百分比计:丹参酮10毫克、硬脂酸90毫克、十八醇30毫克,大豆磷脂400毫克,吐温-80 300毫克、甘露醇2克。
8、权利要求1的纳米粒制备方法,包括以下步骤:
将丹参酮、脂质材料、磷脂溶于有机溶剂构成有机相;将乳化剂和/或附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相分别加热至相同温度,在搅拌条件下将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系减压除去有机溶剂进行浓缩,然后混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液。
9、权利要求8的纳米粒制备方法,其中有机溶剂选自丙酮、乙醇和/或异丙醇;将乳化剂和附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相体积比为1∶2~5,有机相和水相分别加热至70-80℃,将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系用减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至1/4~2/3体积后,快速混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液。
10、权利要求9的纳米粒制备方法,其中有机溶剂选自乙醇和/或异丙醇;将乳化剂和附加剂溶于水中构成水相;有机相和水相体积比为1∶3~4,有机相和水相分别加热至75℃,将有机相注入水相中,形成透明体系;将此透明体系用减压蒸发除去有机溶剂并浓缩至2/5~1/2体积后,快速混于0~2℃的水相中搅拌降温,形成固体脂质纳米粒的混悬液,用0.45μm微孔滤膜过滤除去大粒子,4℃密封保存。
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