CN1882313A - 药物的薄荷醇溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，该组合物包含药物(尤其是水中溶解度低的药物)的薄荷醇溶液，以及生产这种组合物的方法。

Description

药物的薄荷醇溶液
                      发明领域
本发明包括组合物，该组合物包含药物(尤其是水中溶解度低的药物)的薄荷醇溶液或薄荷醇固体溶液，以及生产这种组合物的方法。
                      发明背景
若干临床上重要药物的口服生物利用度低，并且患者间的个体差异高，导致难以应用它们获得最优的治疗方案。这种低的口服生物利用度的原因可能包括在水或生物液体中不佳的溶解度、不良的细胞膜透过性、有效的MDR(多药抗药性)泵、和/或肠或肝中的破坏性代谢。可通过氧化破坏许多药物的细胞色素P450酶(例如CYP3A4)家族，或通过促进机体将药物的葡萄糖醛酸化物衍生物在尿中消除的葡萄糖醛酸化物酶，或通过排泄进胆汁入粪便来进行这种代谢破坏。高度的个体差异往往与人类的代谢途径的遗传差异性和P-糖蛋白MDR泵的表达的遗传差异相关。
口服生物利用度低的药物包括环孢菌素。环孢菌素是器官移植后用来避免器官排斥的非常重要的药物家族。然而，由于上述大多数因素的影响，环孢菌素的吸收不稳定。参见A.Lindholm，“FactorsInfluencing the Pharmacokinetics of Cyclosporine in Man，”(人体内环孢菌素药动学的影响因素)Therapeutic Drug Monitoring，13(6)，465-477(1991)。环孢菌素不溶于水，由P-糖蛋白流出泵从肠细胞排出，并且大部分在肠和肝中被细胞色素P-450酶代谢。Ducharme等，″Disposition of Intravenous and Oral Cyclosporine after Administrationwith Grapefruit Juice，″(与葡萄柚汁一同给予后静脉和口服环孢菌素的处置)Clinical Pharmacology and Therapeutics，57(5)，485-491(1995)；和Wu等，″Differentiation of Absorption and First-Pass Gut and HepaticMetabolism in Humans：studies with Cyclosporine，″(在人体内吸收、首过肠和肝代谢的分化：环孢菌素的研究)Cliical Pharmacology andTherapeutics，58(5)，449-497(1995)。由于环孢菌素的治疗窗不是很宽以及超剂量的毒性很明显，所以用这种药物类型给药向来比较困难。参见例如PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，第2310-2313页(第57版，2003)。
环孢菌素最初配制到油基制剂中以便溶解药物。由于油水无法很好的互溶，因此增加了产品生物利用度的差异性。即使环孢菌素微乳剂的使用稍微改善了此状况，但流出泵和氧化代谢的问题仍基本与以前一样难以解决。为了应对环孢菌素和其它药物的不良的生物利用度，Benet和同事们描述了在挥发油或挥发油成分(其中包括例如薄荷醇和香芹酮)之后、同时或与上述成分混合后给予所述药物。参见Benet等，美国专利：5,665,386；5,716,928；6,121,234；6,004,927和6,028,054。Benet用体外试验表明，环孢菌素和其它药物的代谢得到抑制，生物利用度同时得到提高。药物不溶于水，以及油基制剂与人肠内的水性环境的不相容的情况仍然存在。
已经用经典的油基制剂和改良的微乳制剂与代谢抑制剂如酮康唑一起研究了环孢菌素的药动学。Aklaghi等，″Pharmacokinetics ofCyclosporine in Heart Transplant Recipients Receiving MetabolicInhibitors，″(接受代谢抑制剂治疗的心脏移植受者体内环孢菌素的药动学)The Journal of Heart and Lung Transplantation，20(4)，431-438(2001)。酮康唑抑制CYP3代谢和P-糖蛋白流出泵。当不用酮康唑测试时，微乳制剂提高了生物利用度，并稍微改善了差异性。用酮康唑治疗大大提高了环孢菌素的生物利用度，但对差异性没有改善。用酮康唑预处理时，微乳制剂并不优于油基制剂。尽管在某些医疗中心实行同时用酮康唑治疗来提高环孢菌素的生物利用度，但一般而言，医学界反对在没有治疗需要时采用强效但有严重毒副作用的药物作为另一种药物的辅助药。酮康唑是强效但已知有副作用的抗真菌药。仍需要安全的既提高环孢菌素的生物利用度又降低患者间个体差异的替代药物。
用于治疗高胆固醇水平的他汀类药已成为世界上最广泛使用的一类药物。他汀类药家族的口服生物利用度均不理想。人们认为不良的生物利用度在很大程度上是由首过代谢引起的。这类药物中使用最广泛的一种是辛伐他汀，是它的活性代谢物的前药。但是由于肝首过代谢，只有约5％的剂量用作血中活性代谢物。MARTINDALE：THE COMPLETE DRUG REFERENCE，969-970页(第33版，2002)。他汀类在肌肉功能紊乱方面有严重的毒副作用，横纹肌溶解是其中更严重的毒副作用之一。同上。与环孢菌素共用时，由于患者间个体差异使医生很难调配既有效降低胆固醇又没有毒副作用的合适剂量。辛伐他汀已经与葡萄柚汁或欧薄荷油胶囊同时给药。已知抑制CYP3A4的欧薄荷油提高生物利用度60％，而已知抑制CYP3A4和P-糖蛋白流出泵的葡萄柚汁提高生物利用度300％。Wacher等，″Peppermint Oil Increases the Bioavailability of Felodipine andSimvastatin，″(欧薄荷油增加非洛地平和辛伐他汀的生物利用度)Clinical Pharmacology and Therapeutics，71(2)，P67摘要TPII-95。
紫杉醇是静脉注射用的重要的抗肿瘤药。但它在水中溶解度很小，这妨碍了它的静脉注射给药，因此需要不具轻微毒性概况的特殊制剂。PHYSICIAN′S DESK REFERENCE，第1129-1138页(第56版，2002)。紫杉醇的不溶性也阻碍了它的口服给药，但更大的问题是肠内的P-糖蛋白流出泵的作用。通过与P-糖蛋白泵的有效抑制剂例如环孢菌素共同给药，紫杉醇已成功用于口服。参见Malingre等，″The Effect of Different Doses of Cyclosporin A on the SystemicExposure of Orally Administered Paclitaxel，″(不同剂量的环孢菌素A对于口服紫杉醇后全身作用的影响)Anti-Cancer Drugs，12，351-358(2001)；Malingre等，″A Phase I and Pharmacokinetic Study of Bi-Daily Dosing of Oral Paclitaxel in Combination with Cyclosporin A，″(一日两次口服紫杉醇联用环孢菌素A的一期临床和药代动力学研究)Cancer Chemother Pharmacol.，47，347-354(2001)；和Broder等，美国专利：5,968,972和6,395,770。然而，环孢菌素的药效过强而不适用于作为提高另一个药物有效性的辅药，即使如紫杉醇一样重要的药物也是因此。这就明确地需要另一种口服给予紫杉醇的方法。
许多药物用葡萄糖醛酸化作为主要的消除代谢途径。GOODMANAND GILMAN′S：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS，13页(第9版，1996)；和De Wilt等，″Glucuronidationin Humans.Pharmacogenetic and Developmental Aspects，″(人体内葡萄糖醛酸化，遗传药理学和发展的各方面)Clinical Pharmacokinetics，36(6)，439-452(1999)。近来的证据显示该途径与上述机理一道对辛伐他汀代谢是重要的。Prueksaritanont等，″Glucuronidation of Statins inAnimals and Humans：A Novel Mechanism of Statin Lactonization，″(动物和人的他汀类的葡萄糖醛酸化：他汀类内酯化作用的新机制)DrugMetabolism and Disposition，30，505-512(2002).本发明通过提供新制剂克服了先有技术中存在的种种现存的限制。
                      发明概述
本发明的一个实施方案包括用来提高药物口服生物利用度的组合物，该组合物包含至少一种溶解于有效量的薄荷醇中的生物利用度低的药物。所述生物利用度低的药物可为至少一种水中溶解度低的药物、被细胞色素P450代谢的药物、被P-糖蛋白泵排出细胞的药物或者经由葡萄糖醛酸化代谢的药物。水中溶解度低的药物是指在每毫升水中溶解度小于20毫克的药物。
本发明的另一实施方案包括组合物，其中生物利用度不良的药物包括但不限于至少一种下列药物：环孢菌素、阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、非诺贝特、依曲康唑、溴隐亭、卡马西平、地西泮、紫杉醇、依托泊苷、喜树碱、达那唑、黄体酮、呋喃妥因、雌二醇、雌酮、磺唑氨酯、丙喹酮、酮洛芬、硝苯地平、维拉帕米或格列本脲。优选的药物包括环孢菌素、阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或紫杉醇。更优选的药物是辛伐他汀。
本发明的又一个实施方案包括改善药物生物利用度的方法，该方法包括将药物溶解于有效量的薄荷醇中。本发明的另一方法包括改善药物口服生物利用度的方法，该方法包括将至少一个生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。所述方法可进一步包括给予哺乳动物所述组合物。在一个实施方案中，足以增加药物的生物利用度的薄荷醇的量按重量计约占20％～99％。优选所述薄荷醇的量按重量计占组合物60％-95％。或者，当与不含薄荷醇的药物组合物的平均血液或血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)比较时，薄荷醇的量可足以使以平均AUC表示的所述药物的口服生物利用度增加约10％或更多。
本发明的又一个实施方案包括降低药物生物利用度的差异性的方法，该方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。所述方法可进一步包括给予哺乳动物所述组合物。在本方法的一个实施方案中，当与不含薄荷醇药物制剂的血液或血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)比较时，薄荷醇的量可足以使药物生物利用度的差异性(以AUC的相对标准偏差(CV％)表示)降低约10％或更多。
本发明的另一个实施方案包括增加药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的时间的方法，该方法包括将将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的的薄荷醇中。在一个实施方案中，薄荷醇的量可足以使药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的时间延长1小时以上。
                     发明详述
本发明包含生物利用度低的药物和薄荷醇的制剂。本文所用的术语“不良的生物利用度”或者“生物利用度低”是指以其活性形式的药物，无论其为作为给药的药物或为其活性代谢物，所具有的口服生物利用度均小于30％。
不被理论限制，人们认为本发明组合物部分地通过提供组合物起作用，所提供的组合物中生物利用度低的药物与助溶化合物联用，和/或与生物利用度低的药物竞争降解该生物利用度低的药物的生物降解途径的药物联用。通过使用公认安全的和无需使用强效药的物质在可生物降解的途径之内建立有效率的竞争，使生物利用度低的药物的递送得到改善。因此，无活性化合物会在活性药物之前代谢。尤其是，我们的研究发现，将生物利用度低的药物配制成薄荷醇溶液或薄荷醇固体溶液，与单独给予该药，给予薄荷醇或含薄荷醇物质(例如欧薄荷油)后给药，或者与一定剂量的薄荷醇同时给药相比，药物的递送得到了改善。本发明组合物使药物的低剂量的使用称为可能，该药物剂量提供与当前供应的剂量相同的药物系统浓度，但当前剂量要经受广泛的系统前的代谢和降解。同样，本发明降低了受试者间内在代谢概况不同造成的患者间差异性。
薄荷醇的化学名是(1α，2β，5α)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己醇，它部分地溶解于水。因为薄荷醇的熔点低，约为41℃-43℃，所以薄荷醇和溶解在薄荷醇的药物的组合物的熔点接近于体温。薄荷醇的这个属性使之成为许多药物的有效溶剂。与油基药物制剂相比，我们发现薄荷醇是难溶于水的药物的优质溶媒，部分原因是：与油基药物制剂相比，该药物更适用于胃-肠道的水性介质。尽管已知薄荷醇用作皮肤吸收的增强剂，但薄荷醇同样也可提高胃-肠的药物吸收作用。
本发明最好利用非常接近于生物利用度低的药物的薄荷醇来阻碍动力学竞争的环境中的药物生物降解作用。换句话说，薄荷醇可用来抑制生物学的降解途径，此途径使活性的药物代谢和/或在生物学活性的降解位点与药物动力学地竞争。例如，薄荷醇抑制CYP3A4代谢和P-糖蛋白泵，因此，与生物利用度低的药物非常接近并与之密切接触的薄荷醇，由于药物不经受降解作用从而大大提高药物的生物利用度。同样地，薄荷醇先于药物被降解而代谢为葡萄糖醛酸化物衍生物，因此可用作牺牲分子而延迟药物的降解作用，并提高药物的生物利用度。换句话说，薄荷醇是潜在地能与药物竞争葡萄糖醛酸化的诱导剂，因此只有少量药物被代谢从而全面提高药物的生物利用度。
本发明包括提高药物的生物利用度的药用组合物，该药用组合物包含至少一种溶解于有效量的薄荷醇中的药物。尤其是，本发明包括提高药物的生物利用度的药用组合物，该药用组合物包含至少一种溶解于有效量的薄荷醇中的生物利用度低的药物。本文使用的术语“提高生物利用度”是指与不含薄荷醇的药物浓度相比药物浓度的增加。换句话说，在人或动物的药动学试验中，血液或血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物的生物利用度成比例，并典型地由AUC测定。AUC可表示为AUCt，即到最后测量时间点的曲线下面积；或表示为AUCI，即曲线外推到无限时间的曲线下面积。当给予溶于薄荷醇中的药物时，其试验中受试者的平均AUC与通过标准给药获得的相同受试者的平均AUC相比，用前者比后者增加的百分率来量度生物利用度的改善程度。或者，可基于每一受试者计算出试验制剂(AUCf)与参考制剂AUC(AUCr)的AUC比率，然后得出平均数。平均比率(AUCf/AUCr)的百分数大于100％，认为生物利用度得到提高。典型的，当给予溶解在薄荷醇中的药物时，其平均AUC与通过标准给药获得的平均AUC相比提高约5％，优选使生物利用度提高约10％或更多，认为其显著。
本发明还提供药用组合物，该药用组合物旨在延长药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的作用时间，和/或旨在减少药物生物利用度的差异性，其中药物溶解于薄荷醇中。本文所用的术语“延长时间”指延长药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的时间。优选地，使药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的时间延长大约1小时或更长。本文所用的术语“药物生物利用度差异性”定义为作用于受试者的药物AUC的相对标准偏差，表示为CV％。高差异性的药物指其CV％超过50％的药物。使CV％改善百分之十或更多即认为显著。本发明特别涉及药用组合物，该药用组合物包含溶解在有效量的薄荷醇中的药物的固体或固体溶液。该固体溶液可以包括与药物形成分散体的化合物或聚合物。
药物生物利用度低可归因于几个因素。这类因素包括但不限于低的水溶性、被细胞色素P450代谢、被P-糖蛋白泵排出细胞或经由葡萄糖醛酸化代谢。因此，本发明包括提高以下药物的生物利用度的组合物：低的水溶性药物、被细胞色素P450代谢的药物、被P-糖蛋白泵排出细胞的药物和/或经由葡萄糖醛酸化代谢的药物。本文所用的术语“低水溶性”指被认为是水溶性差的药物，即此药物在每毫升水中的溶解度小于20毫克。
任何药学活性物质或药物都可用于本发明实践中。但优选的药物包括生物利用度低的药物。生物利用度低的药物的实例包括但不限于环孢菌素、他汀类、紫杉醇、非诺贝特、依曲康唑、溴隐亭、卡马西平、地西泮、紫杉醇、依托泊苷、喜树碱、达那唑、孕酮、呋喃妥因、雌二醇、雌酮、磺唑氨酯、丙喹酮、酮基布洛芬、硝苯地平、维拉帕米或格列本脲。他汀类包括但不限于阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀。优选的生物利用度低的药物包括至少一种环孢菌素、他汀类或紫杉醇，更优选的他汀类是辛伐他汀。其它生物利用度低的药物的实例对本领域普通技术人员是显而易见的。
本发明的组合物中药物的量应足以对所给药的病症治疗有效。本领域的普通技术人员可经过很少或不经过试验即能容易的决定药物的有效量。典型地，药物按重量计约占组合物的5％-40％，优选药物量约占10％。
本发明的组合物中薄荷醇的量应足以提高生物利用度低的药物的生物利用度。典型的，与不含薄荷醇制剂的平均AUC相比，提高量应至少为平均AUC的约5％，优选提高量约为15％。本领域普通技术人员可经过很少或不经过试验即能容易的决定薄荷醇的有效量。典型的，存在于组合物中的薄荷醇的量按重量计约占组合物的20％-99％，优选的薄荷醇量约占60％-95％。更优选地，薄荷醇的量按重量计约占组合物的80％-90％。
本发明的组合物也可包括通常用于药物生产的其它赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、溶媒和稀释剂。
本发明的另一实施方案包括改善药物生物利用度的方法，该方法包括把药物溶解于有效量的薄荷醇中。具体而言，本发明包括提高生物利用度的方法，该方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中，所述生物利用度低的药物为水中溶解度低的药物、易被细胞色素P450代谢的药物、易被P-糖蛋白泵排出细胞或者易于经由葡萄糖醛酸化被代谢的药物。典型地，如上所解释，与不含薄荷醇制剂的平均AUC相比，提高量应至少为平均AUC约5％，优选为约15％。
本发明包括降低药物生物利用度的差异性的方法，该方法包括将至少一种下述药物溶解于有效量的薄荷醇中：水中溶解度低的药物、易被细胞色素P450代谢的药物、易被P-糖蛋白泵排出细胞或者易于经由葡萄糖醛酸化被代谢的药物。如上所述，药物的差异性定义为受试者的药物AUC的相对标准偏差，表示为CV％。高差异性的药物指其CV％超过50％的药物。典型地，与不含薄荷醇制剂的平均AUC相比时，血液或血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的相对标准偏差(CV％)减少大约5％，优选CV％减少约10％或者更多，即认为其显著。
本发明的另一个实施方案包括增加药物提供血液或血浆中的治疗显著浓度时间的方法，该方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。典型地，通过给予包含至少一种药物和薄荷醇的组合物，使药物的生物利用度的程度增加，其中存在的薄荷醇的量足以使药物提供治疗显著的药物浓度的时间延长一小时以上。
本发明包括药用组合物的单位剂型，该组合物包含溶解于有效量的薄荷醇中的药物的单位剂型。本发明的组合物可给予哺乳动物，优选的哺乳动物是人类。
一个实施方案包括制成固体溶液剂型的本发明的组合物。尤其是组合物可制成口服固体剂型如胶囊剂、片剂或者凝胶胶囊。尤其是药用组合物可制成单位剂型。
在一个实施方案中，在至少一种药用载体颗粒的表面形成固体溶液。例如，药物和薄荷醇的熔合物可适用于一个或多个药用载体颗粒的表面，使其在一个或多个药用载体的表面冷却形成固体溶液。
已经对照某些优选的实施方案描述了本发明，根据对说明书的思考，其它实施方案对本领域技术人员将变得显而易见。通过参考下列实施例进一步限定本发明，其中本发明组合物的制备和使用方法在实施例中有详细的叙述。对本领域技术人员而言显而易见的是，许多修改无论是材料上的还是方法上的都可在不偏离本发明范围内实施。
                        实施例
实施例1
将环孢菌素(20g)在薄荷醇(80g)中加热到56℃，同时搅拌直至环孢菌素溶解，得到澄清的溶液。将微晶纤维素(Avicel pH 102，100g)加到此澄清的溶液中，冷却到室温，在微晶纤维素上得到环孢菌素的薄荷醇固体溶液。使用Quadro Comil磨机磨细固体，依次过6350、1575和813微米筛，制成准备填充胶囊的粉末。
实施例2
在夹套反应器中，将辛伐他汀(20g)在薄荷醇(200g)中加热到60℃，同时以150转/分速度搅拌。将辛伐他汀溶解在薄荷醇中得到澄清的溶液。将溶液冷却至室温，成为辛伐他汀的薄荷醇固体溶液。使用带有1640微米筛网的Quadro Comil磨机磨细固体溶液。所得粉末(200mg)填充到#0胶囊中。在含有乙腈(1∶1)的pH 4的磷酸盐缓冲液中溶解胶囊剂，以测定胶囊剂中辛伐他汀的含量。在C-18柱上通过高效液相色谱法测定辛伐他汀的含量，发现每胶囊含有20毫克辛伐他汀。在含有0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液的450毫升pH值为7的磷酸盐缓冲液中，于37℃和50转/分，用美国专利器械II溶出体系测定辛伐他汀的释放。发现30分钟时的释放超过75％。
实施例3
十二个健康的志愿者单独给予或者以交叉方式与含有180毫克薄荷醇的胶囊剂一起给予盐酸雷洛昔芬(60mg，Evista，ELILILLY)，在各阶段中有两周的间歇期。在0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24、48、72和96小时时间点取血样，测定雷洛昔芬的含量。与薄荷醇一起给予雷洛昔芬的平均峰浓度(Cmax)比对照组提高了36％(320pg/ml对235pg/ml)，同时，平均曲线下面积(AUC)在用薄荷醇给药时提高了8％(3041对12090pg*hr/ml)。雷洛昔芬的半衰期长(实验组的t1/2是26小时，对照组的t1/2是28小时)，但薄荷醇的半衰期短。不希望被理论或作用方式限制，薄荷醇的主要的效应被认为是在头几个小时显现，此时其可有效地与药物竞争葡萄糖醛酸化。对应于Cmax的结果，头6个小时的AUC的分析显示实验组AUC与对照组相比提高了35％。不希望被理论或作用方式限制，与薄荷醇一起给药可成功地与药物的代谢竞争，从而得到比较好的药动学概况。
实施例4
进行随机的三方式交叉比较的药动学盲法研究，12名健康的禁食志愿者中每个人接受两者之一的单一剂量：单独给予对照辛伐他汀(辛伐他汀-Teva，20mg)；试验组1-辛伐他汀(辛伐他汀-Teva，20mg)+薄荷醇(180mg胶囊)；试验组2-辛伐他汀/薄荷醇(10％辛伐他汀溶解在薄荷醇中，每胶囊含20mg的辛伐他汀)。每个剂量给予每个受试者三次，每个阶段之间间隔至少一周的间歇期。所有受试者都接受以三种方式的交叉设计的试验药和对照药。
在第一研究节段，每个受试者随机地分配到两个试验制剂组之一或者对照制剂组中，并随后在至少一周以后交叉轮转到另两个治疗组中。在第三研究阶段期间重复此过程，使每一受试者均历经以下治疗方案：T1→R→T2；T1→T2→R；R→T1→T2；R→T2→T1；T2→R→T1；T2→T1→R。
不管哪一治疗组的所有受试者都在下列时间点采血样测定药物浓度：首次给药后0小时(给药前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时，每一研究共有11个样品。使用有效的LC/MS/MS法测定每个活性代谢产物辛伐他汀内酯和辛伐他汀羟酸。
计算每个志愿者血浆辛伐他汀和血浆中活性代谢产物辛伐他汀羟酸的AUCt和AUCI、Cmax、Tmax和半衰期(t1/2)。表1显示了血浆中辛伐他汀的平均值，并将两个试验制剂组的值与对照制剂组的平均值做了比较。
  表1：血浆中辛伐他汀浓度
  试验组1   试验组2   对照组   试验组1/对照组   试验组2/对照组
  平均AUCt(ng*h/ml)   20.8   26.9   14.9   1.4   1.81
  平均AUCI(ng*h/ml)   25.9   33.0   16.3   1.59   2.02
  平均Cmax(ng/ml)   5.8   8.0   5.6   1.04   1.43
  平均Tmax(小时)   1.58   2.46   1.04
  平均t1/2(小时)   3.99   3.10   2.03
表1证明，两试验制剂组均比对照组提高了生物利用度，20毫克辛伐他汀溶解在180毫克薄荷醇中的样品的结果甚至优于同时给予20毫克辛伐他汀片与180毫克薄荷醇胶囊。试验组1(同时分开给予)的AUCt平均提高了40％，但药物溶解在薄荷醇中提高了81％。外推到无限的AUC的相应值分别提高了59％和102％。所以，溶解的产物比同时分开给予提高更多。
计算每个志愿者的试验制剂与对照制剂的AUCt的比率(每一志愿者为他自己的对照)，计算此比率的平均值，结果如表2所示。
  表2：血浆中辛伐他汀的AUCt的比率分析
  受试者   试验组1   试验组2   对照组   试验组1/对照组   试验组2/对照组
  1   20.78   21.43   27.75   0.749   0.772
  2   29.54   39.70   38.96   0.758   1.02
  3   23.53   17.62   6.76   3.48   2.61
  4   26.89   75.45   33.12   0.812   2.28
  5   37.32   15.08   6.68   5.59   2.26
  6   12.7   10.85   4.31   2.95   2.52
  7   8.18   6.26   5.42   1.51   1.16
  8   13.48   26.46   13.85   0.975   1.91
  9   31.96   66.15   13.53   2.36   4.89
  10   22.29   23.63   15.29   1.46   1.55
  11   14.66   9.55   7.75   1.89   1.23
  12   8.79   10.68   5.17   1.70   2.07
  平均值   20.8   26.9   14.9   2.02   2.02
  ±SD   9.4   22.5   11.9   1.42   1.09
  CV％   45.3   83.7   80.1   70.5   54
表2显示AUCt值的比率的分析。两试验制剂组与对照制剂组相比生物利用度均提高100％以上。两试验组的提高同样大。试验组2的Tmax比对照组稍微延迟一点，试验组1也轻度延迟。t1/2值轻度延长，可表明薄荷醇对决定t1/2的代谢途径的竞争，如葡萄糖醛酸化和CYP3A4途径。
表3收集了血浆中的活性代谢产物辛伐他汀羟酸的平均值，并将两试验制剂组的值与对照组的平均值做了比较。
  表3：血浆中的辛伐他汀羟酸
  试验组1   试验组2   对照组   试验组1/对照组   试验组2/对照组
  平均AUCt(ng*h/ml)   10.2   12.7   8.9   1.15   1.43
  平均Cmax(ng/ml)   1.32   1.71   1.18   1.12   1.45
  平均Tmax(小时)   5.5   5.4   5.4
  平均t1/2(小时)   8.8   5.7   6.5
表3显示活性代谢产物辛伐他汀的值。两试验制剂组均显示出生物利用度(以平均AUCt表示)提高。与对照药物制剂组相比时，试验组1(同时分开给予)显示出活性部分的平均生物利用度提高了15％。试验组2(同时溶解给药)的平均AUCt提高了45％，因此平均生物利用度也同样程度得到提高。
计算每个志愿者的试验制剂与对照制剂的AUCt的比率(每一志愿者成为他自己的对照)，计算此比率的平均值，这些结果如表4所示。
  表4：血浆中辛伐他汀羟酸的AUCt的比率分析
  受试者   试验组1   试验组2   对照组   试验组1/对照组   试验组2/对照组
  1   9.75   7.44   10.49   0.927   0.710
  2   17.28   19.10   25.99   0.665   0.735
  3   9.57   11.66   5.20   1.84   2.24
  4   7.85   18.49   8.04   0.976   2.30
  5   13.23   9.05   5.52   2.40   1.64
  6   7.61   11.3   5.18   1.47   2.18
  7   9.55   10.88   7.29   1.31   1.49
  8   3.76   5.46   4.18   0.900   1.31
  9   9.65   17.77   4.70   2.06   3.78
  10   19.24   21.77   16.37   1.18   1.22
  11   12.69   13.61   10.97   1.16   1.24
  12   2.64   6.37   2.73   0.967   2.33
  平均值   10.2   12.7   8.9   1.32   1.77
  ±SD   4.9   5.4   6.6   0.53   0.85
  CV％   47.5   42.5   73.9   39.8   48.1
表4显示了活性部分的AUCt值的比率分析。两试验制剂组均在个体AUCt的比率的平均值上有明确的改善，结果试验组2优于试验组1。与对照药品组相比，试验组1显示比率提高32％，而试验组2提高了77％。当与薄荷醇一起给药时，药物活性部分的吸收差异性也得到明确改善。对照组变异系数百分率是74％，但试验组1是48％，试验组2是43％，两组都有显著的改善，但试验组2更佳。
因此，与薄荷醇一起给予辛伐他汀能显著提高母药和它的活性代谢物的生物利用度，当把药物溶解在薄荷醇中给予时在提高生物利用度和降低活性部分的差异性上甚至有更大的改善。差异性降低的同时，辛伐他汀本身和辛伐他汀羟酸活性部分的生物利用度提高约80％到100％，应能改善用这一重要药物的给药和治疗。

Claims (19)

1.一种提高药物生物利用度的组合物，所述组合物包含至少一种溶解于有效量的薄荷醇中的生物利用度低的药物。
2.权利要求1的组合物，其中生物利用度低的药物是低水溶性药物、被细胞色素P450代谢的药物、被P-糖蛋白泵排出细胞的药物或经由葡萄糖醛酸化代谢的药物。
3.权利要求2的组合物，其中低水溶性药物是在每毫升水中的溶解度小于约20毫克的药物。
4.权利要求1的组合物，其中所述药物是环孢菌素、阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、非诺贝特、依曲康唑、溴隐亭、卡马西平、地西泮、紫杉醇、依托泊苷、喜树碱、达那唑、孕酮、呋喃妥因、雌二醇、雌酮、奥芬达唑、丙喹酮、酮洛芬、硝苯地平、维拉帕米或格列本脲。
5.权利要求1的组合物，其中所述药物是环孢菌素、阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或紫杉醇。
6.权利要求1的组合物，其中所述化合物是辛伐他汀、紫杉醇或环孢菌素。
7.一种提高药物生物利用度的方法，所述方法包括将药物溶解于有效量的薄荷醇中。
8.一种提高药物生物利用度的方法，所述方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。
9.权利要求8的方法，其中生物利用度低的药物是低水溶性药物、易被细胞色素P450代谢的药物、易被P-糖蛋白泵排出细胞的药物或者易于经由葡萄糖醛酸化被代谢的药物。
10.权利要求8的方法，所述方法还包括给予哺乳动物所述组合物。
11.权利要求8的方法，其中所述薄荷醇的量足以使所述药物与不含薄荷醇制剂相比时，其口服生物利用度提高约10％或更多，所述生物利用度由血液或血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)的平均值表示。
12.权利要求9的方法，其中所述薄荷醇的量按重量计约占60％-99％。
13.一种降低药物生物利用度差异性的方法，所述方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。
14.权利要求13的方法，其中生物利用度低的药物是指低水溶性的药物、易被细胞色素P450代谢的药物、易被P-糖蛋白泵排出细胞的药物或者易于经由葡萄糖醛酸化被代谢的药物。
15.权利要求13的方法，所述方法还包括给予哺乳动物所述组合物。
16.权利要求13的方法，其中所述薄荷醇的量足以使所述药物与不含薄荷醇制剂相比时，其生物利用度的差异性降低约10％或更多，所述生物利用度的差异性即血液或血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的相对标准偏差(CV％)。
17.一种延长药物提供血液或血浆中治疗显著浓度时间长度的方法，所述方法包括将至少一种生物利用度低的药物溶解于有效量的薄荷醇中。
18.权利要求17的方法，其中生物利用度低的药物是指低水溶性的药物、易被细胞色素P450代谢的药物、易被P-糖蛋白泵排出细胞的药物或者易于经由葡萄糖醛酸化被代谢的药物。
19.权利要求17的方法，其中薄荷醇的量足以使药物提供血液或血浆中治疗显著浓度的时间延长1小时以上。
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