CN105748425A - 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂 - Google Patents

2-甲氧雌二醇增溶药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105748425A
CN105748425A CN201610111914.4A CN201610111914A CN105748425A CN 105748425 A CN105748425 A CN 105748425A CN 201610111914 A CN201610111914 A CN 201610111914A CN 105748425 A CN105748425 A CN 105748425A
Authority
CN
China
Prior art keywords
component
methoxyestradiol
solubilising
oral drug
tween
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610111914.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王志云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Yinuosai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Yinuosai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Yinuosai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Yinuosai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610111914.4A priority Critical patent/CN105748425A/zh
Publication of CN105748425A publication Critical patent/CN105748425A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2?甲氧雌二醇增溶药物制剂，能够显著地改善2?甲氧雌二醇的增溶效果，保证药物能够加入血液循环或者进入肿瘤部位，以达到治疗目的。

Description

2-甲氧雌二醇增溶药物制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种2-甲氧雌二醇增溶药物制剂。
背景技术
2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)，分子式为C19H26O3，分子量为302.4079，结构式为：
2-甲氧基雌二醇(2ME2)最早发现于妊娠妇女的尿液中，先前多认为它是雌二醇的代谢终产物，对其研究不多。体外实验表明，2-甲氧基雌二醇具有多种抗癌活性，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、造血系统肿瘤等，具有广谱抗肿瘤作用。国外正将其作为新药积极开发，目前仍处于临床试验阶段,尚未通过FDA批准上市。
临床前研究显示2-甲氧雌二醇口服具有活性，而且毒性很低。小鼠给药2-甲氧雌二醇可以抑制肺和胰腺癌的转移，引起原发肿瘤的消退，多次给药后没有观察到耐药性。早期乳腺癌患者进行的I期临床试验也表明该化合物耐受性良好。近年来认为，2-甲氧雌二醇具有抗肿瘤的作用，且治疗耐受性较好。在一项多中心、随机、双盲的II期临床试验中，33名雄激素抵抗型前列腺癌患者随机给予400mg/d，1200mg/d的2-甲氧雌二醇，发现400mg/d剂量组患者在用药第1天和第28天的血药浓度峰值(Cmax)分别为2.2ng/ml，5.5ng/ml，1200mg/d剂量组则分别为2.6ng/ml，9.6ng/ml。两个剂量组之间的生物利用度没有显著差异，表明该药吸收有限。除了对肿瘤细胞的作用，2-甲氧雌二醇还可阻断卵巢颗粒细胞有丝分裂，促进其凋亡，提示该药具有潜在的抑制卵泡血管生成的作用，可是所有试验中发现2-甲氧雌二醇生物利用度比较低，血浆化合物浓度比期望的要低得多，无法取得应用的治疗效果；但尽管如此仍然观察到了药物的抗肿瘤作用。因此，提高2-甲氧雌二醇的生物利用度是推动其进行临床评价的先决条件。
实验室数据表明2-甲氧雌二醇是P450 CYP1A2，尤其是CYP3A4的底物；同时也被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase)大量代谢。CYP1A2，CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶均广泛存在于十二指肠，小肠，肝，但是大肠里这些酶分布较少。因此，口服2-甲氧雌二醇必须尽量达到大肠部位释放，使得被吸收的部分可以更多进入系统循环。因此研究提高2-甲氧雌二醇成药性显得非常迫切。
发明内容
本发明的发明目的是为了克服上述背景技术的缺点，提供一种2-甲氧雌二醇增溶药物制剂，能够显著地改善2-甲氧雌二醇的增溶效果，保证药物能够加入血液循环或者进入肿瘤部位，以达到治疗目的。
一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 40-75wt％
组份C：无水乳糖和/或微晶纤维素 3-10wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温 800-5wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 2-10wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-5wt％
组份G：硬脂酸镁 0-3wt％。
进一步地，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 13-20wt％
组份B:醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 55-70wt％
组份C：无水乳糖和/或微晶纤维素 3-10wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 1-2wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 2-5wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 1-5wt％
组份G：硬脂酸镁 1-3wt％。
本发明还提供了一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 40-75wt％
组份C：甘露醇、无水乳糖和/或微晶纤维素 10-25wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 0-3wt％
组份E：交联羧甲基纤维素钠 3-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0-2wt％。
进一步地，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-20wt％
组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 65-75wt％
组份C：甘露醇、无水乳糖和/或微晶纤维素 15-20wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 0.5-2wt％
组份E：交联羧甲基纤维素钠 4-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0.2-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0.2-2wt％。
本发明还提供了一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:优特奇聚丙烯酸树脂L100或S100 40-75wt％
组份C：聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素 10-88wt％
组份D：月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188 0-3wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 3-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0-2wt％。
进一步地，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-20wt％
组份B:优特奇聚丙烯酸树脂L100或S100 50-65wt％
组份C：聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素 15-40wt％
组份D：月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188 0.5-1.5wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 4-5wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0.5-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0.5-2wt％。
本发明还提供了上述口服药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将组份A和组分B溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂挥发，收取共沉淀物，将共沉淀物过150目筛，备用；
(2)将组份C至组份G过150目筛，备用；
(3)称取过筛后的共沉淀物，依次向其中加入组份C至组份G，混合均匀，压片，包衣。
本发明还提供了一种2-甲氧雌二醇长循环注射剂，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 1-10wt％
组份B:氢化大豆磷脂酰胆碱 40-55wt％
组份C：胆固醇 36-40wt％
组份D：聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 3-7wt％
组份E：吐温80 0.5-1wt％
组份F：泊洛沙姆188 0.5-5wt％。
本发明还提供了上述长循环注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-甲氧雌二醇，氢化大豆磷脂酰胆碱，胆固醇，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、吐温80和泊洛沙姆188按照比例溶解在三氯甲烷里，旋蒸除有机溶剂，收获2-甲氧雌二醇磷脂膜；
(2)将2-甲氧雌二醇磷脂膜在生理盐水中悬浮震荡分散，得2-甲氧雌二醇磷脂纳米分散体注射液。
本发明采用特定配方和工艺配制的2-甲氧雌二醇增溶口服制剂能够提高2-甲氧雌二醇在水相或者生理介质里的溶出，以增加口服吸收效果，采用特定配方和工艺配制的2-甲氧雌二醇增溶长循环注射剂，能够保证药物选择性地进入肿瘤部位，从而避免在肝脏被代谢灭活，增强了治疗效果，降低了药物的毒副反应。上述制药工艺简单，能够有效降低生产成本，填补了2-甲氧雌二醇药物制剂的市场空白。
附图说明
图1为实施例1中2-甲氧雌二醇在生物相关介质中的溶出浓度示意图；
图2为实施例5的长循环注射剂在猴体内的代谢物浓度曲线；
图3为实施例5中的2-甲氧雌二醇在猴血浆中的浓度曲线图。
具体实施方式
1、制备在小肠末端释放的口服药物制剂
具体制备方法包括：
(1)将2-甲氧雌二醇与肠溶高分子物质溶于有机溶剂中，肠溶高分子物质包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。有机溶剂包括甲醇，丙酮，乙腈等。然后将有机溶剂挥发，挥发的方式包括旋蒸、喷雾干燥、反溶剂法等，通过上述方法收取2-甲氧雌二醇与肠溶高分子共沉淀物。这种共沉淀物里的2-甲氧雌二醇将是以无定型状态存在，因此增加了在水相或者生理介质里的溶解度和溶出速度。
(2)将2-甲氧雌二醇与肠溶高分子共沉淀物与相关的辅料一步混合，混匀后压片，再包衣。包衣材料包括用优特奇聚丙烯酸树脂L100、S100，或者L100和S100以不同比例混合以达到在不同pH环境里的药物释放。另外，通过不同的包衣厚度，也可以调节2-甲氧雌二醇在特定pH环境里的释放速度。
根据本发明的一些实施方式，上述口服药物制剂包括10-25wt％的2-甲氧雌二醇、40-75wt％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，10-3wt％无水乳糖和/或微晶纤维素、0-5wt％的月桂基硫酸钠和/或吐温80，2-10wt％的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮、0-5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-3wt％的硬脂酸镁。
根据本申请的一些实施方式，上述口服药物制剂包括10-25wt％的2-甲氧雌二醇，40-75wt％的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，10-25％微晶纤维素、乳糖和/或甘露醇，0-3wt％的月桂基硫酸钠或吐温80，3-8wt％的交联羧甲基纤维素钠、0-2wt％的二氧化硅以及0-2wt％的硬脂酸镁。
根据本申请的一些实施方式，上述口服药物制剂包括10-25wt％的2-甲氧雌二醇，40-75wt％优特奇聚丙烯酸树脂L100或者S100，10-88wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0-3wt％的月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188，3-8wt％的交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、和/或低取代羟丙基纤维素，0-2wt％的二氧化硅和0-2wt％的硬脂酸镁。
2、制备长循环注射剂
具体制备包括：将1-10wt％的2-甲氧雌二醇，40-55wt％的氢化大豆磷脂酰胆碱，36-40wt％胆固醇，3-7wt％的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，0.5-1wt％的吐温80和0.5-5wt％的泊洛沙姆188按照比例溶解在三氯甲烷里，旋蒸除有机溶剂，收获2-甲氧雌二醇磷脂膜。将其在生理盐水中悬浮震荡分散，得2-甲氧雌二醇磷脂纳米分散体注射液。
长循环脂质体，例如含聚已二醇(PEG)的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺衍生物(PEG-DSPE)，由于含有亲水基团而且立体结构的改变，阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统MPS的亲和力，可在循环系统中稳定存在延长了半衰期，使得肿瘤组织对包裹的药物的摄取增加。其次，由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含药的长循环脂质体能选择性地通过病变部位，增强了治疗效果，同时也降低了系统循环里的药物，降低了药物的毒副反应。
与此同时，2-甲氧雌二醇应为其分子的疏水性，会被包裹在纳米颗粒里，运用长循环脂质体，使得它大大增加在肿瘤部位的集聚，避免在肝脏大量的快速被灭活，从而提高它总的吸收利用。
下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受这些实例的任何限制。
实施例1
一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 15 30
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 70 140
无水乳糖 5 10
月桂基硫酸钠 1.5 3
交联羧甲基纤维素钠 4 8
二氧化硅 2.5 5
硬脂酸镁 2 4
总重量 100 200
采用该口服药物制剂与活性原料药2-甲氧雌二醇进行生物利用度实验，选择体重为4-5kg、年龄为3-5岁且最近3个月内未暴露于任何药物的健康雄性食蟹猴)进行吸收研究。使猴空腹过夜(不限制水)，然后经由管饲法给予1粒实施例1中的制剂或者粒径为原料药粉末，接着给予100mL水，并继续禁食4个小时。在预定的时间点从头静脉抽取血液。对血浆样品进行适当处理以除去蛋白质和干扰物质，然后采用AB Sciex 4000 Qtrap LC/MS/MS进行分析。
图1为2-甲氧雌二醇口服制剂增溶后溶出结果(桨法，37℃，500ml生物相关溶出介质，50转/分,HPLC测定)。从图1中可以看出，该口服药物制剂在施药60分钟后，在生物相关介质中的溶出量达到峰值，为205微克/毫升，而直接采用2-甲氧雌二醇原料药，在生物相关介质中的溶出量很小，几乎检测不到。可见，经过增溶后的药物制剂能大幅提高活性药物2-甲氧雌二醇溶出速率和溶出量。
实施例2：
一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 13 26
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 65 130
甘露醇 16 32
月桂基硫酸钠 1 2
交联羧甲基纤维素钠 4 8
滑石 0.5 1
硬脂酸镁 0.5 1
总重量 100 200
实验方法同实施例1。经测试，该口服药物制剂在施药66分钟后，在生物相关介质中的溶出量达到峰值，为235微克/毫升。
实施例3：
一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 20 60
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 65 195
微晶纤维素 8 24
吐温80 2 6
交聚维酮 2 6
滑石 1 3
硬脂酸镁 1 3
总重量 100 300
实验方法同实施例1。经测试，该口服药物制剂在施药56分钟后，在生物相关介质中的溶出量达到峰值，为250微克/毫升。
实施例4：
一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 18 36
优特奇聚丙烯酸树脂L100 60 120
聚乙烯吡咯烷酮 16.5 33
泊洛沙姆188 1.5 3
低取代羟丙基纤维素 2 4
滑石 0.5 1
硬脂酸镁 1.5 3
总重量 100 200
实验方法同实施例1。经测试，该口服药物制剂在施药60分钟后，在生物相关介质中的溶出量达到峰值，为270微克/毫升。
实施例5：
一种2-甲氧雌二醇增溶长循环注射剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 5 10
氢化大豆磷脂酰胆碱 54 108
胆固醇 36 72
聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 4 8
吐温80 0.5 1
泊洛沙姆188 0.5 1
总重量 100 200
选择体重为4-5kg、年龄为3-5岁且最近3个月内未暴露于任何药物的健康雄性食蟹猴)进行吸收研究。使猴空腹过夜(不限制水)，然后静脉滴注20ml以下的溶液，并继续禁食4个小时。在预定的时间点从腿静脉抽取血液。对血浆样品进行适当处理以除去蛋白质和干扰物质，然后采用AB Sciex 4000 Qtrap LC/MS/MS进行分析。
正如图2所示，普通注射剂(同等剂量)在猴体内产生了大量的代谢物；按照曲线下面积计，是长循环脂质体注射剂的4倍(122ng/ml·hr比29ng/ml·hr)。因此表明长循环脂质体注射剂能够成功地避开肝脏酶代谢。
图3显示长循环纳米注射剂成功地将药物释放到体内，虽然与普通溶剂比，血浆浓度没有显著增加，但是这恰恰说明长循环纳米注射液可以在某一个器官集聚，从而避开肝脏代谢。
实施例6：
一种2-甲氧雌二醇增溶长循环注射剂，配方如下：
组成 组份百分比(wt％) 重量(mg)
2-甲氧雌二醇 8 24
氢化大豆磷脂酰胆碱 50 150
胆固醇 38 114
聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 3 9
吐温80 0.5 1.5
泊洛沙姆188 0.5 1.5
总重量 100 300
实验方法同实施例5。经计算，该长循环纳米注射剂的曲线下面积为32ng/ml·hr，能够成功地避开肝脏酶代谢。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，其特征在于，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 40-75wt％
组份C：无水乳糖和/或微晶纤维素 3-10wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 0-5wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 2-10wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-5wt％
组份G：硬脂酸镁 0-3wt％。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，其特征在于，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 13-20wt％
组份B:醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 55-70wt％
组份C：无水乳糖和/或微晶纤维素 3-10wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 1-2wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 2-5wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 1-5wt％
组份G：硬脂酸镁 1-3wt％。
3.一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，其特征在于，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 40-75wt％
组份C：甘露醇、无水乳糖和/或微晶纤维素 10-25wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 0-3wt％
组份E：交联羧甲基纤维素钠 3-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0-2wt％。
4.根据权利要求3所述的一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，其特征在于，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-20wt％
组份B:羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 65-75wt％
组份C：甘露醇、无水乳糖和/或微晶纤维素 15-20wt％
组份D：月桂基硫酸钠和/或吐温80 0.5-2wt％
组份E：交联羧甲基纤维素钠 4-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0.2-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0.2-2wt％。
5.一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-25wt％
组份B:优特奇聚丙烯酸树脂L100或S100 40-75wt％
组份C：聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素 10-88wt％
组份D：月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188 0-3wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 3-8wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0-2wt％。
6.根据权利要求5所述的一种2-甲氧雌二醇增溶口服药物制剂，其特征在于，各组份优选：
组份A：2-甲氧雌二醇 10-20wt％
组份B:优特奇聚丙烯酸树脂L100或S100 50-65wt％
组份C：聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素 15-40wt％
组份D：月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188 0.5-1.5wt％
组份E：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 4-5wt％
组份F：二氧化硅和/或滑石 0.5-2wt％
组份G：硬脂酸镁 0.5-2wt％。
7.权利要求1-6所述的一种口服药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将组份A和组分B溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂挥发，收取共沉淀物，将共沉淀物过150目筛，备用；
(2)将组份C至组份G过150目筛，备用；
(3)称取过筛后的共沉淀物，依次向其中加入组份C至组份G，混合均匀，压片，包衣。
8.一种2-甲氧雌二醇长循环注射剂，其特征在于，包含以下组份：
组份A：2-甲氧雌二醇 1-10wt％
组份B:氢化大豆磷脂酰胆碱 40-55wt％
组份C：胆固醇 36-40wt％
组份D：聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 3-7wt％
组份E：吐温80 0.5-1wt％
组份F：泊洛沙姆188 0.5-5wt％。
9.权利要求8所述的2-甲氧雌二醇长循环注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2-甲氧雌二醇，氢化大豆磷脂酰胆碱，胆固醇，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、吐温80和泊洛沙姆188按照比例溶解在三氯甲烷里，旋蒸除有机溶剂，收获2-甲氧雌二醇磷脂膜；
(2)将2-甲氧雌二醇磷脂膜在生理盐水中悬浮震荡分散，得2-甲氧雌二醇磷脂纳米分散体注射液。
CN201610111914.4A 2016-02-29 2016-02-29 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂 Pending CN105748425A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610111914.4A CN105748425A (zh) 2016-02-29 2016-02-29 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610111914.4A CN105748425A (zh) 2016-02-29 2016-02-29 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105748425A true CN105748425A (zh) 2016-07-13

Family

ID=56330483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610111914.4A Pending CN105748425A (zh) 2016-02-29 2016-02-29 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105748425A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
CN101056643A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 Pr药品有限公司 雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法
CN101249070A (zh) * 2008-04-02 2008-08-27 郑州大学 2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂
CN101411690A (zh) * 2008-12-03 2009-04-22 郑州大学 2-甲氧基雌二醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法
US20100322852A1 (en) * 2000-09-21 2010-12-23 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100322852A1 (en) * 2000-09-21 2010-12-23 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
CN101056643A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 Pr药品有限公司 雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法
CN101249070A (zh) * 2008-04-02 2008-08-27 郑州大学 2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂
CN101411690A (zh) * 2008-12-03 2009-04-22 郑州大学 2-甲氧基雌二醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
元英进: "《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》", 31 December 2002 *
潘卫三: "《工业药剂学》", 31 August 2015 *
荀哲等: "羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的研究和应用进展", 《第二届中药现代化新剂型新技术国际学术会议》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9814734B2 (en) Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof
CN105884719A (zh) 紫杉烷类前药的制备和应用
CA2779166C (en) Submicro emulsion of paclitaxel using steroid complex as intermediate carrier
CN101652141A (zh) 他克莫司的调节释放剂型
CN107551277A (zh) 用于包载抗肿瘤药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒
CN103768046A (zh) 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法
CN102357075A (zh) 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法
CN106692059B (zh) 一种低氧响应脂质体药物载体及其制备方法与应用
Li et al. Preparation, physical characterization, pharmacokinetics and anti-hyperglycemic activity of esculetin-loaded mixed micelles
CN101524329A (zh) 双环醇亚微乳及其制备方法
CN106420604A (zh) 一种番荔素类药物的纳米混悬剂及其制备方法
CN108451906A (zh) 一种用于抗肿瘤和抗转移治疗的胆固醇－低分子量肝素的纳米制剂及制备方法
JP2006524190A (ja) 薬剤のメントール溶液
CN104546722B (zh) 米铂脂质体和制法
CN100479820C (zh) 伊曲康唑脂质体及其制备方法
CN1919339B (zh) 含有蛋白的葫芦素纳米制剂及制备方法和用途
CN105748425A (zh) 2-甲氧雌二醇增溶药物制剂
CN102085189A (zh) 一种多西他赛脂质体无菌冻干制剂及其制备方法
CN101874788A (zh) 一种7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法
CN108309940A (zh) β-榄香烯与铂类药物共载脂质体及其制备方法
CN104274406B (zh) 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法
CN102600084A (zh) 冬凌草甲素半乳糖基化壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法
CN104784109B (zh) 紫杉烷类药物的温敏缓释药物组合物
CN104688722B (zh) 淫羊藿苷元在制备预防或治疗骨髓抑制药物中的用途
CN102526111A (zh) 一种含有蟾酥脂溶物的缓释微球及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160713