KR20050061588A - 경피 옥시부티닌 요법을 위한 조성물과 방법 - Google Patents

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KR20050061588A
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스티븐 더블유. 샌더스
차알스 디. 에벨트
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왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 옥시부티닌 요법과 연관된 약물 부작용의 발생률 및/또는 심각도를 최소화시키면서 옥시부티닌을 투여하기 위한 조성물과 방법을 제시한다. 한 측면에서, 이들 조성물과 방법은 옥시부티닌 요법으로 개체에게 유익할 만큼 충분한 옥시부티닌 혈장 농도를 유지하면서 일부 약물 부작용에 적어도 부분적으로 기여하는 것으로 생각되는 옥시부티닌 대사물질, 예를 들면, N-데스에틸옥시부티닌의 낮아진 혈장 농도를 제공한다. 또한, 본 발명은 약물 부작용의 최소화된 발생률이나 심각도 및 과민성 방광 증상의 유익한 치료 효능 유지와 같은 특성을 충족하는 옥시부티닌의 이성질체와 이의 대사물질의 이성질체를 제시한다. 일부 측면에서, 본 발명의 조성물은 내포되지 않은 또는 자유 형태 국소 투여 겔의 형태로 제공된다.

Description

경피 옥시부티닌 요법을 위한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TRANSDERMAL OXYBUTININ THERAPY}
우선권 정보
본 출원은 2000년 4월 26일자로 제출된 United States Patent Application Serial No. 09/559,711의 연속 출원으로서 2002년 3월 15일자로 제출된 United States Patent Application Serial No. 10/098,752의 일부-계속 출원으로서 2002년 11월 1일자로 제출된 United States Patent Application Serial No. 10/286,381에 우선권을 주장한다.
본 발명은 옥시부티닌 요법과 연관된 약물 부작용을 감소시키는 조성물과 방법에 관한다. 따라서, 본 발명은 제약, 의학 및 다른 보건 분야를 포괄한다.
현재, 경구 옥시부티닌 요법은 다양한 형태의 과민성 방광증상(overactive bladder)과 요실금(urinary incontinence)을 치료하는데 사용되고 있다. 특히, 옥시부티닌은 신경성 방광 질환을 효과적으로 치료한다. 이런 질환의 경감은 옥시부티닌이 부교감신경계와 방광 괄약근에 부여하는 항콜린성 작용과 진경 작용에 기인한다.
일반적으로, 이런 항콜린성 활성은 옥시부티닌의 임상적 유용성에 기여하긴 하지만, 구강 건조증, 어지러움, 시야 흐림, 변비와 같은 불쾌한 약물 부작용 역시 유발한다. 더욱 구체적으로, 이들 부작용은 옥시부티닌, 예를 들면, N-데스에틸옥시부티닌의 활성 대사물질의 존재와 양에 전반적으로 기인한다. 상기한 부작용은 현재 옥시부티닌 제제를 복용하고 있는 대부분의 환자에서 관찰된다. 일부 경우에, 이들 부작용은 치료를 중단할 만큼 심각하다.
상기한 관점에서, 전술한 약물 부작용의 이환율 및/또는 심각도를 감소시키면서 옥시부티닌을 투여할 수 있는 조성물과 방법은 극히 바람직하다.
본 발명의 요약
따라서, 본 발명은 옥시부티닌 요법과 연관된 약물 부작용을 최소화시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 옥시부티닌 대사물질에 대한 옥시부티닌의 혈장 농도-시간 곡선(plasma concentration-time curve, AUC)의 아래 영역의 비율이 O.5:1 내지 5:1이 되도록 옥시부티닌을 함유하는 제약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 약물 부작용은 예로써, 항콜린성 및/또는 항무스카린성(antimuscarinic) 옥시부티닌의 투여에 기인한 임의의 부작용이다.
공지된 옥시부티닌 부작용의 전형적인 예는 위장/비뇨생식기 부작용, 신경계 부작용, 심혈관 부작용, 피부 부작용, 안구 부작용 등이다.
옥시부티닌은 키랄 분자 중심을 보유하고, 따라서 (R)-과 (S)-이성질체가 존재한다. 대사된 옥시부티닌은 N-데스에틸옥시부티닌과 같은 대사물질을 생성하는데, 이들 대사물질 역시 (R)-과 (S)-이성질체, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 옥시부티닌 및 이의 상응하는 대사물질 모두에 대한 각 이성질체를 특정하게 포괄한다. 가령, 한 측면에서 (S)-옥시부티닌에 대한 (R)-옥시부티닌의 평균 혈장 AUC 비율은 대략 0.7:1이다. 다른 측면에서, (R)-옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.4:1 내지 1.6:1이다. 한 측면에서, 상기 평균 AUC 비율은 대략 1:1이다. 다른 측면에서, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.5:1 내지 1.3:1이다. 가령, 상기 평균 AUC 비율은 대략 0.9:1이다. 다른 측면에서, 이들 대사물질은 대략 8 ng/㎖ 미만의 평균 최대 혈장 농도를 갖는다.
개체에 옥시부티닌을 투여하기 위한 제약학적 조성물 역시 제시하는데, 상기 조성물은 대략 0.5:1 내지 5:1의 옥시부티닌 대사물질에 대한 옥시부티닌의 AUC 비율을 제공하는 옥시부티닌을 함유한다.
본 발명의 방법에 유용한 전달 제제에는 경구, 장관외, 경피, 흡입, 또는 이식 제제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 전달 제제는 경피 전달 제제이다. 더욱 구체적인 측면에서, 전달 제제는 내포되지 않은 형태 또는 유리 형태로 피부에 국소 적용되는 겔 제제이다.
본 발명의 조성물은 제약학적으로 수용가능한 담체 및 특정 투여 제제에 필요한 다른 성분을 함유할 수 있다. 이런 성분은 당업자에게 널리 알려져 있다(참조: Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th ed.(1995)). 가령, 경피 제제는 투과성 강화제, 항-자극제, 부착 조절제, 이들의 조합 등을 함유할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 조성물은 국소 적용 옥시부티닌 겔 조성물이다. 이런 겔은 치료 효과량의 옥시부티닌 및 겔 담체를 함유하는데, 여기서, 조성물은 대략 4 내지 11의 pH를 보유하고, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제(free base), 제약학적으로 수용가능한 옥시부티닌 염, 또는 이들의 혼합물로 존재하고, 조성물은 피부 표면에 내포되지 않은 국소 적용 용도로 제조된다. 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 4 내지 11이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 5 내지 11이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 6 내지 11이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 4 내지 10이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 5 내지 10이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 6 내지 10이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 6이다. 또 다른 측면에서, 조성물의 pH는 대략 9이다.
본 발명의 한 측면에서, 겔 담체에 담긴 치료 효과량의 옥시부티닌을 함유하는 국소 적용 겔 조성물을 제시하는데, 여기서, 조성물은 내포되지 않은 국소 적용에서, 적어도 24시간동안 적어도 10 ㎍/㎠의 옥시부티닌 피부 투과율(skin permeation rate)을 제공할 만큼 충분하다.
본 발명의 다른 측면에서, 겔 담체에 담긴 치료 효과량의 옥시부티닌을 함유하는 국소 적용 겔 조성물을 제시하는데, 여기서, 조성물은 내포되지 않은 국소 적용에서, 투여이후 적어도 3시간 이내에 적어도 0.5 ng/㎖의 옥시부티닌 혈장 농도를 달성할 만큼 충분하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 겔 담체에 담긴 치료 효과량의 옥시부티닌을 함유하는 국소 적용 겔 조성물을 제시하는데, 여기서, 조성물은 내포되지 않은 국소 적용에서, 옥시부티닌 대사물질 혈장 농도의 대략 0.5 내지 5배인 옥시부티닌 혈장 농도를 달성할 만큼 충분하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 겔 담체에 담긴 치료 효과량의 옥시부티닌을 함유하는 국소 적용 겔 조성물을 제시하는데, 여기서, 조성물은 내포되지 않은 국소 적용에서, 치료 효과적 옥시부티닌 농도 및 대략 8 ng/㎖ 미만의 최대 옥시부티닌 대사물질 혈장 농도를 달성할 만큼 충분하다.
본원에 언급된 조성물 이외에, 본 발명은 개체에서 신경성 방광 질환을 치료하는 방법을 포괄하는데, 상기 방법은 개체의 피부 표면에 상기한 겔 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 옥시부티닌 요법과 연관된 부작용을 최소화시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 개체의 피부 표면에 상기한 옥시부티닌 겔 조성물을 적용하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 중요한 특징이 상당히 포괄적으로 기술되었기 때문에, 아래의 상세한 설명이 더욱 명확하게 이해될 수 있고 당해 기술분야에 대한 본 발명의 기여가 더욱 분명하게 인지될 수 있다. 본 발명의 다른 특징은 첨부된 도면 및 청구범위와 함께 아래의 상세한 설명으로부터 명확하거나 본 발명의 실시에 의해 인지될 수 있다.
도 1에서는 5 ㎎ 옥시부티닌 즉시-방출 경구 조성물의 투여이후 측정된 전체 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도를 도시한다.
도 2에서는 최초 옥시부티닌 투여에서부터 24시간 시점까지 본 발명에 따른 경피 투여이후 측정된 전체 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도를 도시한다.
도 3에서는 최초 옥시부티닌 투여에서부터 96시간 시점까지 및 96시간 시점에서 경피 시스템의 제거이후 추가로 12시간동안 본 발명에 따른 경피 투여이후 측정된 전체 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도를 도시한다.
도 4에서는 요실금 발생 횟수를 기록함으로써 5 ㎎ 옥시부티닌 즉시-방출 경구 정제를 이용한 치료와 비교하여 본 발명에 따른 옥시부티닌의 경피 투여로 과민성 방광증상 환자를 치료한 결과를 도시한다.
도 5에서는 5 ㎎ 옥시부티닌 즉시-방출 경구 정제를 이용한 치료와 비교하여 본 발명에 따른 옥시부티닌의 경피 투여로 과민성 방광증상 치료를 받은 환자에 의해 보고된 항콜린성 부작용을 도시한다.
도 6에서는 5 ㎎ 옥시부티닌 즉시-방출 경구 정제의 투여이후 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)과 (S) 이성질체에 대한 혈장 농도를 도시한다.
도 7에서는 본 발명에 따른 경피 투여에 의해 달성된 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)과 (S) 이성질체의 혈장 농도를 도시한다.
A. 정의
본 발명을 기술하고 청구함에 있어서, 아래의 용어는 아래의 정의에 따라 이용된다.
단수 형태는 달리 명시하지 않는 경우에 복수의 지시대상을 포괄한다. 따라서, 예로써 “접착제”는 하나이상의 접착제를 포괄하고, “부형제”는 하나이상의 부형제를 포괄한다.
“옥시부티닌”은 아래의 화학식을 갖는 화합물을 의미한다:
옥시부티닌 첨가염, 옥시부티닌 HCl은 Merck Index, entry no. 1193, 12th ed.,(1996)에 기재되어 있고, 여러 IUPAC 이름, 예를 들면, α-사이클로헥실-하이드록시-벤젠아세트산 4-(디에틸아미노)-2-부티닐 에스테르 하이드로클로라이드; α-페닐사이클로헥산글리콜산 4-(디에틸아미노)-2-부티닐 에스테르 하이드로클로라이드; 4-디에틸아미노-2-부티닐페닐사이클로헥실글리콜레이트 하이드로클로라이드로 알려져 있다. 본 명세서에서 “옥시부티닌”은 옥시부티닌 유리 기제, 이의 산 첨가염, 예를 들면, 옥시부티닌 HCl, 이들의 유사체와 관련 화합물, 이성질체, 동질이상체, 이의 프로드러그를 포괄한다. 일반적으로, 옥시부티닌은 (R)-과 (S)-이성질체로 알려져 있는 이성질성 형태중 하나 또는 둘 모두로 존재하거나, 이들 두 이성질체의 혼합물로 존재한다. 이들 이성질성 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 특히, 본원의 일부에서는 옥시부티닌의 특정 형태, 예를 들면, 옥시부티닌 클로라이드를 “옥시부티닌”으로 언급한다.
“투여”는 약물이 개체에 제공되는 방식을 의미한다. 투여는 당분야에 공지된 다양한 루트, 예를 들면, 경구, 장관외, 경피, 흡입, 이식 등으로 달성될 수 있다. 따라서, 경구 투여는 약물을 함유하는 경구 약형(dosage form)을 삼키거나, 씹거나, 입에 녹임으로써 달성할 수 있다. 장관외 투여는 정맥내, 동맥내, 근육내, 척수강내, 또는 피하 등에 약물 조성물을 주사함으로써 달성할 수 있다. 경피 투여는 예로써 경피 제제를 피부 표면에 적용하거나 바르거나 부착하거나 붓거나 프레스하거나, 또는 문지름으로써 달성할 수 있다. 이들 투여 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다.
“비-경구 투여”는 약물 조성물이 고체 또는 액체 경구 약형으로 투여되지 않는 투여 방법을 의미하는데, 여기서 고체 또는 액체 약형은 입 및/또는 구강(buccal cavity)을 지나지 않고 위장관으로 약물을 실질적으로 방출하고 전달하도록 설계된다. 이런 고체 약형은 전통적인 정제, 캡슐, 캐플릿 등을 포괄하는데, 이들은 입 또는 구강에서 약물을 실질적으로 방출하지 않는다.
많은 경구 액체 약형, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼 등 및 일부 경구 고체 약형은 삼켜지는 과정에서 입이나 구강에서 일부 약물을 방출할 수 있다. 하지만, 입과 구강을 통한 이런 매우 짧은 통과 시간(transit time)으로 인하여, 입이나 구강에서 이들 제제로부터 약물 방출은 무의한 것으로 간주된다. 따라서, 입에서 약물을 방출하도록 설계된 구강 패치, 접착성 필름, 설하 정제, 마름모꼴 정제는 본 발명에서 비-경구 조성물이다.
이에 더하여, “비-경구”는 장관외, 경피, 흡입, 이식, 질내 또는 직장 조성물과 투여를 포괄한다. 더 나아가, 이식 조성물 역시 신체 이식 부위에 상관없이 “비-경구”에 포함된다. 특히, 위장관에 이식과 유지를 위하여 특이적으로 설계된 이식 조성물이 알려져 있다. 이런 이식물 역시 비-경구 조성물로 간주되고, 따라서 “비-경구”에 포함된다.
“개체”는 본 발명에 따른 약물 조성물의 투여 또는 방법이 도움이 되는 포유동물을 의미한다. 개체의 예는 사람 및 다른 동물, 예를 들면, 말, 돼지, 소, 개, 고양이, 토끼, 수생 포유동물을 포괄한다.
본 명세서에서 “제제” 및 “조성물”은 동일한 의미로 이용된다. “약물” 및 “약제” 역시 동일한 의미로 이용되고, 약리학적 활성 물질이나 조성물을 의미한다. 이들 용어는 제약 분야와 의약 분야에 널리 공지되어 있다.
“경피”는 피부 표면을 통한 약물의 전달을 촉진하는 투여 루트를 의미하는데, 여기서 경피 조성물은 피부 표면에 투여된다.
“피부” 및 “피부 표면”은 하나이상의 외피층으로 구성되는 개체의 외부 피부뿐만 아니라 약물 조성물이 투여되는 개체의 점막을 포괄한다. 점막 표면의 예는 호흡기(비강과 폐), 경구(입과 구강), 질, 직장 강의 점막을 포괄한다. 이런 이유로, 용어 “경피”는 “경점막”을 포괄한다.
“강화” 또는 “투과 강화”는 약물이 피부를 투과하는 속도를 증가시키기 위한 약물에 대한 피부의 투과성 증가를 의미한다. 따라서, “투과성 강화제” 또는 “강화제”는 이런 투과 강화를 달성하는 약물, 또는 약물의 혼합물을 의미한다.
강화제의 “효과량”은 피부를 통한 약물의 투과를 선택된 수준까지 증가시키는데 효과적인 양을 의미한다. 투과성 강화제의 특성을 분석하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61(1984)). “효과량” 또는 “치료 효과량”은 비-독성이면서도 약물이 유효한 것으로 알려져 있는 질환에서 치료 효과를 달성할 만큼 충분한 양의 약물을 의미한다. 효과량의 결정은 제약 분야와 의약 분야에서 통상적인 기술이다(참조: Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, 모노graphs in Epidemiology and Biostatistics, vol. 8(1986)).
수치와 관련하여 본 명세서에서 “평균,” 또는 “산술 평균”은 샘플에서 항목의 총수로 나누어진 샘플의 개별 관찰 결과 또는 항목의 합계를 의미한다.
“매트릭스,” “매트릭스 시스템,” 또는 “매트릭스 패치”는 중합성 상에 용해되거나 분산된 약물의 효과량을 함유하는 조성물을 의미하는데, 이는 다른 성분, 예를 들면, 투과성 강화제 및 다른 선택적 성분을 함유할 수도 있다. 이런 정의에는 중합성 상이 압력 민감성 접착제에 적층되거나 오버레이 접착제 내에 사용된 구체예가 포함된다.
매트릭스 시스템은 불투성 필름 지지층(film backing)이 말단 표면에 부착된 접착층 및 경피 적용에 앞서 접착제의 인접 표면에 방출 라이너(release liner)를 포함할 수도 있다. 필름 지지층은 매트릭스 패치의 중합성 상을 보호하고 약물 및/또는 선택적 성분의 주변 환경으로의 방출을 예방한다. 방출 라이너는 불투성 지지층과 유사한 역할을 하지만, 앞서 정의된 바와 같이 패치의 피부 적용에 앞서 매트릭스 패치로부터 제거된다. 상기한 일반적인 특징의 매트릭스 패치는 경피 전달 분야에 공지되어 있다(참조: U.S. Patent No. 5,985,317, 5,783,208, 5,626,866, 5,227,169).
“국소 조성물”은 약물이 피부 표면에 직접 적용되어 효과량의 약물이 방출되는 조성물을 의미한다. 이런 조성물은 겔, 연고, 크림, 또는 피부에 사용되는 다른 조성물을 포괄한다. 일부 측면에서, 이런 조성물은 추가적인 지지층, 구조 또는 장치없이 내포되지 않은 형태로 피부에 적용된다.
본 명세서에서 “내포되지 않은”은 지지층 또는 다른 연관된 구조없이 피부에 국소 조성물의 적용을 의미한다. 다시 말하면, 이런 국소 조성물은 지지 멤버 등과 같은 구조없이 옥시부티닌의 경피 전달을 수행할 만큼 충분한 유리 형태로 피부에 적용된다.
본 명세서에서 “겔”은 반고체 또는 현탁액-형 조성물을 생산하는 농후제(thickening agent)로서 작용하는 고분자량 화합물을 함유하는 조성물을 의미한다. 농후제 또는 겔화제(gelling agent)는 소수성 또는 친수성이고, 일반적으로 중합성이다. 친수성 중합체를 함입하는 겔은 당분야에서 하이드로겔로 알려져 있다. 겔은 다양한 부가적인 성분, 예를 들면, 활성 성분, 부형제, 용제, 유화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 연활제, 투과성 강화제, 보존제, 항산화제, 윤활제, pH 조절제, 어쥬번트, 염료, 향료를 함유할 수 있다.
“약물 부작용”은 개체에서 약물의 사용과 연관된 부작용, 예를 들면, 실무에서 약물 제품의 사용 과정동안 발생하는 부작용; 우연한 또는 의식적인 약물 과다복용에 기인한 부작용; 약물 남용에 기인한 부작용; 금단 증상에 기인한 부작용; 예상된 약리학적 작용의 실패를 의미한다. 약물 부작용은 정상적인 삶을 영위하는 개체의 능력을 실질적으로 교란시킨다. 일부 경우에, 약물 부작용은 심각하거나 생명을 위협할 수 있다.
몇몇 약물 부작용은 예상되지만, 일부 경우에는 이런 부작용이 예상치 않게 발생할 수 있다. “예상치 않게”는 해당 정부 당국(가령, 미국 식품의약국)에 의해 목록에 기재된 바가 없고 약물 제품의 현 라벨링(labeling)에 표시되지 않은 약물 부작용을 의미한다.
예상치 못한 부작용은 공지된 현상과 증상적ㆍ병태생리학적으로 관련되지만 더 높은 심각성 또는 한정성으로 인하여 이런 현상과 구별되는 현상을 포괄한다. 가령, 이런 정의에 따라, 공지된 현상이 상승된 간 효소 또는 간염이라면, 간 괴사는 예상치 못한 부작용(더 높은 심각도)이다. 유사하게, 공지된 현상이 뇌혈관 사고라면, 뇌 혈전 색전증과 뇌 혈관염은 예상치 못한 부작용(더 높은 한정성)이다. 약물 부작용의 더욱 포괄적인 정의와 설명은 21 C.F.R. § 314.80을 참조한다.
옥시부티닌 요법과 연관된 대부분의 부작용은 항콜린성 및/또는 항무스카린성으로 분류된다. 옥시부티닌과 연관된 특정 부작용은 Physician's Desk Reference에서 심혈관 부작용, 위장/비뇨생식기 부작용, 피부 부작용, 신경계 부작용, 안구 부작용으로 분류된다.
심혈관 부작용의 예에는 심계 항진, 빈맥, 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 피부 부작용의 예에는 감소된 발한, 발진, 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 위장/비뇨생식기 부작용의 예에는 변비, 감소된 장 운동, 구내 건조증, 메스꺼움, 요 지체와 정체, 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 신경계 부작용의 예에는 무력증, 어지럼증, 졸음, 환각, 불면증, 불안정, 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 안구 부작용의 예에는 약시, 조절 마비(cycloplegia), 감소된 유루, 산동(mydriasis), 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 부작용의 예에는 성적불능과 수유의 억제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
“최소화” 및 이의 문법적 등가물은 일정한 개체 또는 개체군에서 한가지이상 약물 부작용의 빈도 및/또는 심각도에서 감소를 의미한다. 개체군은 약물 및/또는 이의 부작용에 노출된 전체 집단보다 크기가 작다.
또한, 약물 부작용의 빈도 및/또는 심각도에서 감소를 결정하는 방법으로 달성된 결과는 개체내(intra-subject) 및 개체간(inter-subject) 요인과 같은 변수에 종속될 수 있다. 하지만, 과학적으로 인정되는 특정 방법을 이용하여 이런 연구를 실행할 수도 있는데, 이런 연구의 결과는 통계학적으로 신뢰성이 있다. 이런 방법 및 이런 방법으로 달성된 결과의 해석은 당분야에 널리 공지되어 있다(Robert R. Sokal & F. James Rohlf, Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2nd.(1969)).
“곡선 아래 영역(area under the curve),”, “혈장 농도-시간 곡선 아래 영역(under the plasma concentration-time curve),” 또는 유사한 용어는 제약 분야에 널리 공지되어 있다. 이들 수치는 시간의 함수로서 일정한 약물 또는 이의 대사물질의 혈장 농도의 데이터로 그래프를 작성함으로써 산정하는데, 일반적으로 X축은 시간을 나타내고 Y축은 혈장 농도를 나타낸다. 이후, 다양한 데이터 지점을 연결하여 형성된 선 아래 영역을 산술적 수치로 통합한다(참조: Milo Gibaldi & Donald Perrier, PhannacoKinetics, 2 nd ed.(1982)). 측정되는 물질의 청소율(clearance) 또는 총청소율(total body clearance, CL)로 곱해진 AUC는 측정되는 물질(약물 또는 한가지이상의 이의 대사물질)의 전체량 또는 분량의 근사치를 제공한다. 혈장 농도, AUC, CL은 다양한 제제 및/또는 조성물로 옥시부티닌과 같은 치료 물질의 투여동안 개별 개체에 존재하는 생리학적 및/또는 환경적 요인에 기인한 개체간과 개체내 편차에 종속된다. 이런 이유로, 개별 수치와 평균 수치는 변화되지만, 전반적인 동향 및 상관관계는 보존되고 재현된다.
농도, 함량, 용해도 및 다른 산술적 데이터는 범위 형식으로 제시된다. 이런 범위 형식은 편의를 목적으로 하며, 범위의 한계로서 명시된 산술적 수치뿐만 아니라 상기 범위 내에 속하는 모든 개별 산술적 수치 또는 부분-범위를 포괄하는 것으로 탄력적으로 해석된다.
가령, 0.1 내지 5 ng/㎖의 농도 범위는 0.1 ng/㎖와 5 ng/㎖의 명시된 농도 한계뿐만 아니라 개별 농도, 예를 들면, 0.2 ng/㎖, 0.7 ng/㎖, 1.0 ng/㎖, 2.2 ng/㎖, 3.6 ng/㎖, 4.2 ng/㎖ 및 부분-범위, 예를 들면, 0.3-2.5 ng/㎖, 1.8-3.2 ng/㎖, 2.6-4.9 ng/㎖ 등을 포괄하는 것으로 해석된다. 이런 해석은 기술된 범위의 넓이 또는 특성에 상관없이 적용된다.
B. 발명
상기한 바와 같이, 본 발명은 옥시부티닌을 투여하기 위한 조성물과 방법을 제시한다. 이들 조성물과 방법은 옥시부티닌 투여와 연관된 부작용의 발생률 및/또는 심각도를 최소화시키면서도 치료 효과를 부여할 만큼 충분한 옥시부티닌을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 특정 이론에 한정됨 없이, 부작용의 최소화는 통상적인 경구 투여에 비하여 본 발명의 조성물과 방법에 의해 옥시부티닌 대사물질, 예를 들면, N-데스에틸옥시부티닌의 혈장 농도 감소에 부분적으로 기인하는 것으로 생각된다. “통상적인 경구 투여”는 앞서 정의된 경구 조성물, 예를 들면, 옥시부티닌을 함유하는 즉시-방출 또는 서방 경구 정제의 투여를 의미한다. 이런 통상적인 경구 조성물중 하나는 5 ㎎ 즉시-방출 경구 정제로 가용하다.
1) 전체 약물과 대사물질 혈장 농도와 연관된 약동학적 측면
옥시부티닌 대사물질의 감소된 혈장 농도와 같은 원하는 약동학적 특성은 1) 옥시부티닌 투여량을 감소시키거나, 2) 신체에 의해 옥시부티닌이 대사되는 속도를 감소시키거나, 또는 3) 옥시부티닌의 일차-통과(first-pass) 간 및/또는 장 대사를 회피하거나 최소화시킴으로써 달성할 수 있다. 비-경구 투여 루트의 이용은 이들 목적 중에서 하나 이상을 달성하는 한가지 방법이다. 대안으로, 본원에 기술된 혈장 농도 및 다른 약동학적 데이터를 달성하기 위하여 비-경구 투여를 모방하는 경구 약형을 설계할 수 있다.
임상 연구를 실시하여 본 발명의 한 구체예를 증명하였다. 16명의 건강한 지원자에서 크로스오버 임상 연구를 실시하여 옥시부티닌, 이의 대사물질(N-데스에틸옥시부티닌), 이들의 개별 (R)-과 (S)-거울상 성분의 혈장 농도와 약동학을 비교하였다.
본 연구에 사용된 옥시부티닌의 통상적인 경구 약형, 예를 들면, 5 ㎎ 옥시부티닌 정제는 모 약물(parent drug)에 비하여 옥시부티닌 대사물질, 예를 들면, N-데스에틸옥시부티닌의 현저하게 높은 혈장 농도를 유발한다(도 1). 옥시부티닌 농도에 대한 대사물질의 평균 AUC 비율은 대부분의 경우에 대략 10:1, 일반적으로 대략 5:1 이상이다. 대조적으로, 옥시부티닌이 비-경구 서방 조성물, 예를 들면, 본 발명의 경피 조성물로 투여되는 경우에, 옥시부티닌에 대한 대사물질(N-데스에틸옥시부티닌)의 평균 AUC 비율은 훨씬 낮다. 일반적으로, 옥시부티닌에 대한 옥시부티닌 대사물질(N-데스에틸옥시부티닌)의 평균 AUC 비율은 대략 2:1 미만이다. 더 나아가, 대부분의 경우에, 상기 비율은 대략 1.2:1 미만, 빈번하게는 대략 0.9:1이다(도 3).
부가적으로, 평균 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도는 일반적으로 대략 8 ng/㎖ 미만, 대부분의 경우에 대략 5 ng/㎖ 미만이다. 빈번하게는, 상기 평균은 대략 3 ng/㎖ 미만이다.
2) 이성질체의 약동학적 측면
본 발명자들은 상기한 측면을 더욱 조사하여, 본 발명의 조성물과 방법이 특정 옥시부티닌 대사물질의 특정 이성질체의 현저하게 감소된 수준을 제공하고 대사물질 이성질체의 이들 감소된 수준이 상기한 최소화된 약물 부작용에 상관한다는 것을 확인하였다.
일반적으로, 옥시부티닌은 (R)- 또는 (S)-이성질체, 또는 이들의 혼합물로 존재하는 것으로 알려져 있다. 특히, (R)-옥시부티닌은 분리된 조직을 이용한 동물 약리학 연구에 의해 지시된 바와 같이 2가지 이성질체 중에서 더 높은 활성을 나타내는 것으로 생각되었다(참조: Kachur JF, Peterson JS, Carter JP, et al. J. Pharm Exer. Ther. 1988; 247:867-872; Noronha-Blob L, Kachur JF. J. Pharm. Exper. Ther. 1990; 256:567. 이와 같이, 전체 대사물질 중에서 높은 활성의 구성 요소인 (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 낮은 활성의 (S)-N-데스에틸옥시부티닌보다 약물 부작용, 예를 들면, 항콜린성 부작용에 더 현저하게 기여하는 것으로 생각된다(참조: U.S. Patent No.: 5,677,346).
따라서, 상기한 임상 연구동안 (R)-과 (S)-옥시부티닌 및 이의 대사물질, N-데스에틸옥시부티닌의 상응하는 이성질체에서 혈장 농도를 측정하였다. 상기 연구에서 본 발명은 통상적인 경구 약형과 투여 방법에 비하여 현저하게 낮은 (R)-N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도를 유발하는 것으로 밝혀졌다.
도 6에서는 통상적인 5 ㎎ 옥시부티닌 경구 정제로부터 혈장 농도를 도시한다. 도시된 바와 같이, (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 최대 농도로 존재하고, (R)-과 (S)-옥시부티닌 농도의 몇배이다. 경구 투여이후 (R)-옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 17:1이다. 이에 더하여, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 1.5:1이고, (S)-옥시부티닌에 대한 (R)-옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.6:1이다. 이들 AUC 비율은 경구 투여된 옥시부티닌이 다량의 라세미 옥시부티닌을 고려할 때 상대적으로 적은 양의 치료 활성 (R)-옥시부티닌을 유도한다는 것을 일관되게 보여준다. 더 나아가, 경구 투여는 여러 약물 부작용을 유발할 가능성이 매우 높은 상대적으로 많은 양의 (R)-N-데스에틸옥시부티닌을 유발한다.
대조적으로, 도 7에서는 임상 연구동안 비-경구 전달된 옥시부티닌에 의해 달성된 본 발명의 (R)-과 (S)-이성질체 혈장 프로필을 도시한다. (S)-옥시부티닌에 대한 (R)-옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.7:1이고, (R)-옥시부티닌의 지속적 혈장 농도는 경구 투여이후 달성된 최대 농도와 유사하다. 치료 활성 (R)-옥시부티닌에 대한 이런 동등한 노출은 본 발명에서 불변한다.
따라서, 경피 투여에 의해 (R)-옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율이 낮아지고, 이로 인하여 옥시부티닌 활성 대사물질의 양이 상당히 감소하면서도 치료 효과량의 옥시부티닌이 제공되는 것으로 밝혀졌다.
도 4, 5, 7을 비교함으로써, 본 발명의 조성물과 방법이 옥시부티닌 대사물질, 예를 들면, (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 최적 혈장 농도 비율을 제공함으로써, 옥시부티닌 요법의 이점을 제공할 만큼 충분한 치료 농도의 (R)-옥시부티닌을 유지하면서 통상적인 경구 조성물에 비하여 옥시부티닌 투여와 연관된 부작용을 최소화시킨다는 것을 분명하게 확인할 수 있다. 상기한 바와 같이, 이들 조성물과 방법은 옥시부티닌 요법에서 현저한 개선을 제공한다.
3) 치료적 측면
비-경구 투여된 옥시부티닌의 효능 및 이와 연관된 약물 부작용의 발생률과 심각도의 최소화에 관한 임상 연구는 72명의 과민성 방광 증상 환자를 대상으로 실시하였다. 이들 환자중 대략 절반에게 경구 제제로 옥시부티닌 하이드로클로라이드를 투여하였다. 나머지 환자에게는 대략 6주동안 경피 접착성 매트릭스 패치와 같은 비-경구 전달 루트를 이용하여 옥시부티닌을 투여하였다. 이의 결과는 도 4와 5에 도표로 제시한다.
본 발명의 비-경구 서방 제제는 옥시부티닌의 통상적인 5 ㎎ 경구 정제와 치료 효능을 비교하였다. 복수-일자 환자 소변 일지로부터 추론된 바와 같이 일일 요실금 증상의 평균 횟수는 원하는 치료 효능 지표로 이용하였다. 상기 데이터는 본 발명의 비-경구 방법으로 치료된 개체에 대한 요실금 증상의 횟수가 경구 제제로 치료된 개체에 대한 횟수와 거의 동일하다는 것을 입증한다.
이후, 본 발명의 비-경구 서방 제제는 통상적인 즉시-방출 경구 정제와 약물 부작용의 발생률과 심각도를 비교하였다. 구내 건조증이 본 실험의 약물 부작용 지표로서 선택되었다. 도시된 바와 같이, 통상적인 경구 옥시부티닌 정제를 복용한 참가자의 6%만 구내 건조증 효과를 보고하지 않았다. 반면, 이들 참가자의 94%는 다소간의 구내 건조증을 보고하였다.
대조적으로, 본 발명의 경피 접착성 매트릭스 패치로 치료된 참가자의 62%는 구내 건조증 효과를 보고하지 않았다. 반면, 이들 참가자의 38%는 심하지 않은 구내 건조증을 보고하였다.
이들 데이터는 옥시부티닌을 투여하여 옥시부티닌의 치료 효능을 완전하게 유지하고 옥시부티닌에 대한 옥시부티닌 대사물질의 최적 AUC 비율을 달성하면서 옥시부티닌 투여와 연관된 부작용을 현저하게 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다.
4. 본 발명의 약동학적 측면의 요약
상기한 약동학적 데이터로부터, 본 발명의 아래와 같은 측면을 제시할 수 있다. 한 측면에서, 옥시부티닌 대사물질의 평균 최대 혈장 농도는 대략 8 ng/㎖ 미만이다. 다른 측면에서, 대사물질의 평균 최대 혈장 농도는 대략 0.5 ng/㎖ 내지 8 ng/㎖이다; 또 다른 측면에서, 농도는 5 ng/㎖ 미만이다; 또 다른 측면에서, 농도는 대략 1.0 ng/㎖ 내지 3 ng/㎖이다. 일부 측면에서, 옥시부티닌 대사물질은 N-데스에틸옥시부티닌이다. 일부 측면에서, 평균 옥시부티닌 대사물질 AUC는 대략 2:1 비율 이상으로 옥시부티닌 AUC를 초과하지 않는 양으로 감소한다. 일부 측면에서, 평균 옥시부티닌 대사물질 AUC는 대략 0.9:1 ng/㎖ 미만으로 감소한다.
일부 측면에서, 본 발명은 옥시부티닌 대사물질에 대한 옥시부티닌의 평균 AUC 비율이 대략 0.5:1 내지 5:1이 되도록 개체에 옥시부티닌을 투여하기 위한 조성물과 방법을 제시한다. 일부 측면에서, 상기 비율은 대략 0.5:1 내지 4:1이다; 일부 다른 측면에서, 상기 비율은 대략 1:1 내지 5:1이다; 또 다른 측면에서, 상기비율은 대략 0.8:1 내지 2.5:1이다; 또 다른 측면에서, 상기 비율은 대략 0.8:1 내지 1.5:1이다. 상기한 모든 측면에서, 대사물질은 N-데스에틸옥시부티닌이다.
본 발명의 방법을 특성화하는 다른 방법은 치료 개시이후 특정 시간 간격에서 옥시부티닌과 이의 대사물질 농도에 대한 특정 혈장 농도를 상술하는 것이다. 이런 이유로, 한 측면에서, 옥시부티닌 혈장 농도는 옥시부티닌 치료 개시이후 대략 6시간 시점에 대략 2.0 ng/㎖ 미만이다. 다른 측면에서, 대사물질 혈장 농도 역시 치료 개시이후 대략 6시간 시점에 대략 2.0 ng/㎖이다.
또 다른 측면에서, 옥시부티닌과 이의 대사물질 혈장 농도는 최초 옥시부티닌 투여이후 대략 24시간 시점에 대략 8 ng/㎖ 미만이다. 더 나아가, 평균 항정 상태(mean steady state) 옥시부티닌과 이의 대사물질 혈장-농도는 옥시부티닌 전체 치료 기간동안 대략 8 ng/㎖ 미만이다.
한 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 평균 피크와 평균 AUC는 (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 평균 피크와 평균 AUC 이하이다. 다른 측면에서, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.9:1이다. 또 다른 측면에서, (R)-옥시부티닌에 대한 평균 피크와 평균 AUC는 (R)-N-데스에틸옥시부티닌에서와 거의 동등하다. 또 다른 측면에서, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 대략 1:1이다.
추가적인 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 대략 4 ng/㎖ 미만의 평균 최대 혈장 농도를 보유한다. 다른 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 대략 0.25 내지 4 nm/㎖, 바람직하게는 대략 1.5 ng/㎖의 평균 최대 혈장 농도를 보유한다.
한 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 대략 100ng x hr/㎖의 평균 AUC를 보유한다. 다른 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌은 대략 30 ng x hr/㎖ 내지 170 ng x hr/㎖의 평균 AUC를 보유한다.
또 다른 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 혈장 농도는 옥시부티닌 투여 개시이후 대략 6시간 시점에 대략 1 ng/㎖ 미만이다. 또 다른 측면에서, (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 혈장 농도는 옥시부티닌 투여 개시이후 대략 24시간 시점에 대략 2 ng/㎖ 미만이다.
치료 옥시부티닌 혈장 농도는 요실금의 심각도에 따라 변한다. 일반적으로, 치료 결과는 0.5 ng/㎖ 정도의 옥시부티닌 혈장 농도로부터 달성된다. 치료 혈액 수준은 치료 개시이후 대략 3시간 시점에 본 발명의 방법으로 달성할 수 있는데, 최대 옥시부티닌 혈장 농도는 대략 24시간 이내에 도달된다. 하지만, 이들 일반적 매개변수는 원하는 혈장 수준을 달성할 수 있는 방법을 제한하지 않는다. 서로 다른 매개변수를 산출하는 조성물을 사용하여 원하는 혈장 농도를 달성하는데 상이한 전달 방법, 속도, 양이 이용될 수 있다.
5) 조성적 측면
임의의 제약학적으로 수용가능한 조성물 및 이런 조성물을 투여하는 방법은 본 발명의 원하는 측면을 달성하는데 이용될 수 있다. 가령, 경구와 비-경구 조성물과 투여 방법이 이용될 수 있다. 비-경구 조성물과 투여 방법은 장관외, 이식, 흡입, 경피 조성물과 방법을 포괄한다.
경구 조성물과 투여는 상기한 약동학적 특성에 구체적으로 개시된 비-경구 조성물과 투여를 모방하도록 설계된 서방 조성물로 구성될 수 있다. 당업자는 이런 서방 경구 조성물을 제조하고 투여하는 방법을 용이하게 인지할 수 있다. 이들 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 펠렛, 피포된 펠렛 등과 같은 고체 조성물, 또는 용액, 현탁액 등과 같은 액체 조성물의 형태를 취할 수 있다(참조: U.S. Patent No. 5,840,754; WO 99/48494).
장관외 조성물과 투여는 정맥, 동맥, 근육내, 척수강내, 피하 등을 포괄한다. 이들 조성물은 상기한 약동학적 프로필과 치료 이점을 달성하는 옥시부티닌의 서방을 제공하도록 제조되고 투여될 수 있다. 장관외용 저장소-조성물(depot-composition)을 제조하는 한가지 특정적인 실례를 여기에 제시한다. 미세구를 함유하는 장관외용 약물의 지속된 전달을 위한 일반적인 방법은 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. Patent No.: 5,575,987, 5,759,583, 5,028,430, 4,959,217, 4,652,441).
이식은 장기간 동안 약물의 서방을 제공하는 널리-확립된 기술이다. 여러 피하 이식가능 장치는 당분야에 개시되었다(참조: U.S. Patent Nos. 5,985,305, 5,972,369, 5,922,342). 이들 일반적 기술을 이용함으로써, 당업자는 본 발명의 약동학적ㆍ치료적 이점을 달성하는 이식가능 옥시부티닌 조성물을 제조하고 투여할 수 있다.
옥시부티닌 경피 투여 조성물의 예에는 1) 국소 조성물, 예를 들면, 연고, 로션, 겔, 페이스트, 무스, 에어로졸, 피부 크림; 2) 경피 패치, 예를 들면, 접착성 매트릭스와 액체 저장소 시스템이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 비-경구 예는 경피 정제, 예를 들면, 구강이나 설하 정제 또는 마름모꼴 정제 및 좌약이다.
원하는 함량의 옥시부티닌 이외에, 경피 옥시부티닌 조성물은 옥시부티닌에 대한 피부의 투과성을 증가시키기 위한 투과성 강화제, 또는 투과성 강화제의 혼합물을 함유할 수도 있다. 투과성 강화제의 목록은 David W. Osborne과 Jill J. Henke(Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature, "Pharmaceutical Technology"(June 1998): pharmtech.com/technical/osbome/osbome.htm)에서 개시한다.
더욱 구체적으로, 옥시부티닌의 전달을 강화시키는 것으로 알려져 있는 투과성 강화제에는 지방산, 지방산 에스테르, 지방알코올, 락트산이나 글리콜산의 지방산 에스테르, 글리세롤 트리-, 디-, 모노-에스테르, 트리아세틴, 단쇄 알코올, 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 사용된 특정 옥시부티닌 조성물의 강화를 최적화시키기 위하여 앞서 기재된 종류의 화합물로부터 특정 종류 또는 종류의 조합을 선택할 수 있다.
본 발명의 경피 조성물은 겔과 같은 내포되지 않은 국소 조성물; 로션, 크림 또는 페이스트와 같은 연고; 또는 경피 패치와 같은 내포된 장치의 형태를 취한다. 본 발명에 따른 경피 패치는 접착성 매트릭스 패치, 액체 저장소 시스템 형태 패치, 구강 정제 등일 수 있다. 접착제, 부형제, 지지층 필름 등과 같은 선택적 성분 및 이들의 요구량은 원하는 패치의 유형에 좌우되며, 당업자에 의해 필요에 따라 결정될 수 있다. 상기한 특성을 갖는 경피 조성물을 제조하는 투여하는 방법은 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. Patent No.: 5,762,953, 5,152,997).
본 발명의 한 측면에서, 본 발명에 따른 국소 투여를 위하여 유리 형태 옥시부티닌 연고를 제조할 수 있다. 연고는 공지된 물질, 예를 들면, 유성 기제, 라놀린, 에멀젼 또는 수성 기제에 기초한 제약학적 반고체물이다. 연고의 제조는 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: Remington, supra, vol. 2, pp. 1585-1591). 이런 제제는 활성 성분과 함께 바셀린(petrolatum) 또는 산화아연을 빈번하게 함유한다. 본 발명에 사용하기 적합한 유성 연고 기제(ointment base)에는 식물성 오일, 동물 지방, 석유로부터 수득된 반고체 탄화수소가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 흡습성 연고 기제는 수분을 거의(또는 전혀) 함유하지 않는데, 여기에는 하이드록시스테아린 설페이트, 무수성 라놀린, 친수성 바셀린과 같은 성분이 포함된다. 본 발명의 에멀젼 연고 기제는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(0/W) 에멀젼인데, 여기에는 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 폴리알킬실록산, 스테아르산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명에 사용하기 적합한 수용성 연고 기제는 가변적 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조할 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 연고는 부가적인 활성 성분, 부형제, 용제, 유화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 연활제, 투과성 강화제, 보존제, 항산화제, 윤활제, pH 조절제, 어쥬번트, 염료, 향료와 같은 부가적인 성분을 함유한다. 이런 부가적인 성분의 특정한 선택과 조성은 본 발명의 원리에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 원리에 따라 유리 형태 옥시부티닌 크림을 제조할 수 있다. 크림은 당분야에 널리 공지된 수중유/유중수의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼 유형의 연고이다. 크림 기제는 물에 용해되고, 유상, 유화제, 수상, 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 세부적인 측면에서, 유상은 바셀린 및 지방알코올, 예를 들면, 세틸이나 스테아릴 알코올로 구성된다. 본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 수상은 용적에서 유상을 초과하고 습윤제를 함유한다. 본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 크림 조성물에서 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
본 발명의 더욱 세부적인 측면에서, 유리 형태 옥시부티닌 크림은 수중유 에멀젼이다. 옥시부티닌 크림의 수상은 대략 20 내지 60% w/w의 물, 대략 1 내지 15% w/w의 적어도 한가지 유화제, 최대 50% w/w의 유상, 최대 1% w/w의 보존제(가령, 파라벤)를 함유한다. 유리 형태 옥시부티닌 크림의 유상은 최대 40% w/w의 용제, 최대 15% w/w의 적어도 한가지 유화제, 최대 40% w/w의 유상, 최대 1% w/w의 보존제(가령, 파라벤)를 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 원리에 따라 유리 형태 옥시부티닌 로션을 제조할 수 있다. 로션은 활성 성분을 함유하는 고체 입자가 물이나 알코올 기제에 존재하는 액체 또는 반-고체 제조물이다. 본 발명에 사용하기 적합한 로션은 고체 현탁액 또는 수중유 에멀젼이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 로션은 분산을 개선하는 현탁제 또는 활성 성분과 피부의 접촉을 개선하는 다른 화합물, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 유사한 화합물을 함유할 수도 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 옥시부티닌 로션은 부가적인 활성 성분, 부형제, 용제, 유화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 연활제, 투과성 강화제, 보존제, 항산화제, 윤활제, pH 조절제, 어쥬번트, 염료, 향료와 같은 부가적인 성분을 함유한다. 이런 부가적인 성분의 특정한 선택과 조성은 본 발명의 원리에 따라 수행될 수 있고, 본 발명의 다른 국소 조성물에서 선택되는 성분과 상이할 수 있다.
본 발명의 더욱 세부적인 측면에서, 유리 형태 옥시부티닌 로션은 물과 유상의 에멀젼이다. 옥시부티닌 로션의 수상은 대략 20% w/w 내지 90% w/w의 부형제(가령, 물), 최대 5% w/w의 계면활성제, 최대 5% w/w의 염화나트륨 등, 최대 1 % w /w의 보존제(가령, 파라벤)를 함유한다. 옥시부티닌 로션의 유상은 최대 40% w/w의 적어도 한가지 용제(가령, 글리세린과 세틸 알코올), 최대 10% w/w의 흡수성 기제(가령, 바셀린), 최대 5% w/w의 항산화제(가령, 이소프로필 팔미테이트), 최대 5% w/w의 유상(가령, 디메티콘), 최대 1% w/w의 보존제(가령, 파라벤)를 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 원리에 따라 유리 형태 옥시부티닌 페이스트를 제조할 수 있다. 본 발명의 페이스트는 활성 성분이 적절한 기제에 부유된 반고체 조성물을 형성하는 상당량의 고체가 존재하는 연고이다. 본 발명의 세부적인 측면에서, 페이스트는 지방 페이스트를 생성하는 기제로 형성되거나 단일-상 수성 겔로부터 만들어진다. 본 발명에 사용하기 적합한 지방 페이스트는 바셀린, 친수성 바셀린 등과 같은 기제로 형성된다. 본 발명에 사용하기 적합한 단일-상 수성 겔로부터 만들어진 페이스트는 셀룰로오스 기초한 중합체, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 기제로서 함입한다.
추가적인 측면에서, 본 발명의 옥시부티닌 페이스트는 부가적인 활성 성분, 부형제, 용제, 유화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 연활제, 투과성 강화제, 보존제, 항산화제, 윤활제, pH 조절제, 어쥬번트, 염료, 향료와 같은 부가적인 성분을 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 유리 형태 옥시부티닌 겔을 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 옥시부티닌 겔은 분산상(disperse phase)이 연속상(continuous phase)과 혼합되어 점성 산물을 생성하는 콜로이드 제조물이다. 겔화제는 간극에 용제를 보유하는 현미경이하 결정성 입자를 형성할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 겔은 반고체, 현탁액-형 시스템이다. 단일-상 겔은 수성이거나 비-수성이고 알코올이나 오일을 함유하는 운반체액(carrier liquid) 전체에 실질적으로 균일하게 분산된 유기 거대분자를 함유한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 경피 조성물은 피부에 대한 내포되지 않은 투여를 위한 옥시부티닌-함유 국소 겔이다. 다양한 특이적인 겔 매체가 당업자에게 알려져 있다. 특이적인 겔 유형, 이들의 제조, 용도의 실례는 예로써 U.S. Patent No. 2,909,462; 4,340,706; 4,652,441; 5,516,808; 5,643,584; 5,840,338; 5,912,009; 6,258,830에서 확인할 수 있다.
하지만, 일부 측면에서, 겔 조성물은 일반적으로 분말 형태로 겔화제를 제공하고 친수성 겔화제의 경화에 부형제(가령, 물) 또는 소수성 겔화제의 경우에 광물성 오일을 첨가하여 제조할 수 있다. 이후, 겔은 팽창하고 선택적으로 중화시킬 수 있다. 별개의 용기에서, 옥시부티닌을 적절한 용제에 용해시킨다. 그 다음, 용해된 옥시부티닌과 겔을 혼합하여 최종 겔 조성물을 형성한다. 약물-함유 겔을 생산하는 다른 방법은 당분야에 공지되어 있다.
저장소 장치에 사용된 겔이 유사한 성분을 함유하긴 하지만, 유리 형태 겔을 설계하는데 다른 중요한 고려 사항이 있다. 가령, 유리 형태 겔은 다수의 이점, 예를 들면, 투여의 용이, 증가된 환자 순응, 용량의 간단한 조정, 감소된 제조 비용, 감소된 피부 자극을 제공한다. 게다가, 옥시부티닌의 투여를 달성하는데 유용한 특정 부형제가 피부 자극 등과 같은 성능 요인으로 인하여 내포된 겔, 예를 들면, LRS 패치에서보다 더 많은 양으로 유리 형태 겔에 포함될 수 있다.
본 발명의 더욱 세부적인 측면에 따라, 유리 형태 겔은 부가적인 활성 성분, 부형제, 용제, 유화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 연활제, 투과성 강화제, 보존제, 항산화제, 윤활제, pH 조절제, 어쥬번트, 염료, 향료와 같은 다양한 부가적인 성분을 함유한다. 부가적인 성분은 겔과의 혼합이전에 또는 혼합이후에 용해된 옥시부티닌에 첨가될 수 있다. 더 나아가, 균일한 겔을 제조하기 위하여, 분산제, 예를 들면, 알코올 또는 글리세린을 첨가하거나, 겔화제를 분쇄, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이들의 조합으로 분산시킬 수 있다. 하지만, 옥시부티닌 및 다른 성분을 겔에 함입하는 다른 방법과 수단 역시 본 발명의 교시에 따라 이용할 수 있다.
본 발명에 따라, 유리 형태 겔은 수성이나 비-수성이다. 어떤 경우든, 조성물은 본원에 언급된 방출 속도와 혈장 농도에 따라 옥시부티닌을 전달하도록 설계된다. 본 발명의 한 측면에서, 수성 겔은 물 또는 물/에탄올 및 대략 1-5 wt %의 겔화제로 구성된다. 본 발명의 다른 측면에서, 비-수성 겔은 실리콘 액, 예를 들면, 콜로이드성 이산화 실리콘, 또는 광물성 오일로 구성된다. 특정 겔의 적합성은 겔의 구성 요소 및 조성물에서 옥시부티닌, 투과성 강화제, 다른 성분의 양립성에 좌우된다.
본 발명에 따라, 유리 형태 겔에 사용된 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제, 이의 산 첨가염, 예를 들면, 옥시부티닌 HCl, 이들의 유사체와 관련 화합물, 이성질체, 동질이상체, 프로드러그, 광학적으로 순수한 (R)- 또는 (S) 이성질체, 라세미 혼합물, 이들의 조합으로 제공된다. 옥시부티닌은 미분화 형태 또는 다른 분말 형태로 제공된다. 본 발명의 한 측면에서, 옥시부티닌은 유리 형태 겔의 대략 0.1 wt% 내지 10 wt%로 존재한다. 본 발명의 한 측면에 따라, 옥시부티닌은 대략 5 내지 20 ㎎/gram으로 존재한다.
본 발명에 따라, 겔화제는 반고체 또는 현탁액-형 조성물을 생산하는 농후제로서 작용하는 고분자량 화합물이다. 상기한 바와 같이, 겔화제(gelling agent)는 소수성 또는 친수성이고, 일반적으로 중합체이다. 친수성 중합체를 함입하는 겔은 당분야에서 하이드로겔로 알려져 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 겔화제의 예는 폴리아크릴산 또는 폴리(1-카르복시에틸렌),(폴리알킬)수크로오스 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에스테르와 가교-결합된 아크릴산으로부터 제조된 카르복시폴리메틸렌(가령, CARBOPOL 940/941/980/981/1342/1382 및 카바머 중합체, 예를 들면, 카바머 934P/974P), 소디움 아크릴레이트 중합체(가령, AQUAKEEP J-550/J-400), 다른 폴리카르복실산, 알킬 아크릴레이트 중합체(가령, PEMULEN), 이들의 혼합물이나 공중합체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 합성 중합체이다. 본 발명의 다른 측면에서, 겔화제는 CARBOPOL이다. 본 발명의 더욱 세부적인 측면에서, 겔화제는 알킬 아크릴레이트 중합체이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 겔화제는 CARBOPOL과 알킬 아크릴레이트 중합체의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 적절한 겔화제는 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 설포네이트, 이들의 혼합물이나 공중합체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 비닐 중합체이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 적절한 겔화제는 폴리에틸렌 화합물(가령, 폴리에틸렌 글리콜 등), 폴리사카라이드(가령, 폴리수크로오스, 폴리글루코오스, 폴리락토오스 등)와 이의 염, 아크릴산 에스테르, 알콕시부티닌중합체(가령, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예를 들면, PLURONIC 계통, BASF, Parsippany, N.J.), 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리에테르, 젤라틴 숙시네이트, 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트(다른 겔화제와 함께 겔 안정제로서 유용하다), 석유 젤리, 이들의 혼합물이나 공중합체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 중합체이다.
또한, 적절한 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로오스(가령, KLUCEL), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(가령, KLUCEL HF, METHOCEL), 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필펜틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스(NATROSOL), 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 중합체이다. 본 발명의 세부적인 측면에서, 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다. 본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스. 본 발명의 또 다른 측면에서, 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스와 알킬 아크릴레이트 중합체의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 CARBOPOL의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 세부적인 측면에서, 적절한 겔화제는 덱스트란, 구아-검, 트라가칸스, 잔탄 검, 소디움 알기네이트, 소디움 펙티네이트, 소디움 알기네이트, 아카시아 검, 뿔가사리(irish moss), 카라야 검(karaya gum), 과이액 검(guaiac gum), 로커스트 콩 검(locust bean gum) 등을 비롯한 천연 겔화제이고, 천연 고분자량 화합물은 특히, 다양한 단백질, 예를 들면, 카세인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민(가령, 사람 혈청 알부민), 글로불린, 피브린 등 및 다양한 탄수화물, 예를 들면, 셀룰로오스, 덱스트린, 펙틴, 전분, 아가, 만난 등이다. 이들 물질은 화학적으로 변형된, 예를 들면, 에스테르화되거나 에테르화된 형태, 수화된 형태(가령, 소디움 알기네이트, 소디움 펙티네이트 등) 또는 이들의 염일 수도 있다.
본 발명의 겔에 사용되는 겔화제의 양은 달성하고자 하는 특정 결과에 좌우된다. 하지만, 한 측면에서, 겔화제의 양은 겔 조성물의 대략 0.05 내지 10 wt%이다. 세부적인 측면에서, 겔화제의 양은 용해된 옥시부티닌 및 수반되는 성분의 도입에 앞서 겔 조성물의 0.1 내지 5 wt%이다. 더욱 세부적인 측면에서, 유리 형태 겔은 겔 조성물에서 대략 0.1 내지 3 wt%의 겔화제를 함유한다.
본 발명의 다른 측면에서, 용제 또는 용해제 역시 유리 형태 겔에 사용된다. 이런 용제는 약물이 선택된 겔화제에 용해되지 않는 경우에 필요하다. 본 발명에 사용하기 적합한 용제에는 저급 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 프로판올, 메탄올, 다른 C4-C1O 모노-알코올, 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 측면에서, 본 발명에 사용하기 적합한 용제는 알부민, 젤라틴, 구연산, 에틸렌디아민 소디움 테트라아세테이트, 덱스트린, DMSO, 디메틸포름아마이드, 2-피롤리돈, N-(2-하이드록시에틸) 피롤리돈, N-메틸 피롤리돈, 1 -도데실아자사이클로헵탄-2-원과 다른 n-치환된-알킬-아자사이클로알킬-2-원(아존), 차아황산나트륨(sodium hydrosulfite), 이들의 혼합물이다.
한 측면에서, 에탄올은 조성물의 대략 60% 내지 85% w/w로 존재한다. 다른 측면에서, 에탄올은 조성물의 대략 65% 내지 80% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 에탄올은 조성물의 대략 70% 내지 85% w/w로 존재한다. 다른 측면에서, 에탄올은 조성물의 대략 70% 내지 75% w/w로 존재한다.
한 측면에서, 물은 조성물의 대략 1% 내지 30% w/w로 존재한다. 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 5% 내지 30% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 5% 내지 20% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 10% 내지 30% v/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 10% 내지 25% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 10% 내지 20% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 15% 내지 25% w/w로 존재한다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물의 대략 20% 내지 25% w/w로 존재한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 선택된 용제의 특정 양과 유형은 달성하고자 하는 특정 결과에 좌우된다. 하지만, 한 측면에서, 용제의 양은 조성물의 적어도 25% w/w이다. 다른 측면에서, 용제의 양은 조성물의 적어도 30% w/w이다. 또 다른 측면에서, 용제의 양은 조성물의 적어도 40% w/w이다. 또 다른 측면에서, 용제의 양은 조성물의 적어도 70% w/w이다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 물, 광물성 오일 또는 실리콘 액과 같은 부형제 역시 첨가할 수 있는데, 이들은 선택된 겔화제에 주로 좌우된다. 부형제는 겔 조성물의 실질적인 부분, 다시 말하면, 50% 이상을 구성한다. 본 발명의 한 측면에서, 유리 형태 겔은 0% 내지 75%의 양으로 부형제를 함유한다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 특히 용제가 사용되는 경우에 유화제를 사용할 수도 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 유화제에는 폴리올과 이의 에스테르, 예를 들면, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜헥실렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 알긴산의 프로필렌 글리콜 에스테르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유화는 통상적인 분산 기술로 달성할 수 있다. 가령, 간헐적 교반; 프로펠러 혼합기, 터빈 혼합기 등에 의한 혼합; 콜로이드 밀(colloid mill) 작업; 기계적 균질화; 초음파처리; 또는 다른 공지된 방법을 이용할 수 있다. 유화제는 안정한 수중유 에멀젼을 형성할 수 있는데, 이런 유화제는 음이온성 계면활성제(가령, 소디움 올레이트, 소디움 스테아레이트, 소디움 라우릴설페이트 등), 비이온성 계면활성제(가령, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(Tween 80과 Tween 60, Atlas Powder, U.S.A.), 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체(HCO-60과 HCO-50, Nikko Chemicals, Japan], 등), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 이들의 조합으로 예시된다. 유화제의 농도는 대략 0.01% 내지 20% 범위에서 선택된다. 이들 유화제 대부분은 겔화제로서도 기능한다.
본 발명의 다른 측면에서, 킬레이트화제를 사용하여 옥시부티닌의 침전 또는 분해를 예방할 수 있다. 본 발명에 사용하기 적절한 킬레이트화제에는 EDTA의 나트륨과 칼슘 염 및 에데테이트 디소디움(edetate disodium)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 계면활성제이 바람직한데, 그 이유는 계면활성제의 포함이 겔 조성물에서 활성 성분을 균일한 현탁액으로 유지시키면서도 옥시부티닌의 생체이용효율을 강화시키는 이중의 이점을 갖기 때문이다. 게다가, 많은 계면활성제이 투과성 강화제로서도 기능한다. 본 발명에 사용하기 적합한 계면활성제에는 레시틴; 솔비탄 모노에스테르, 예를 들면, 솔비탄 모놀레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트; 폴리솔베이트, 예를 들면, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산으로부터 제조된 폴리솔베이트(폴리솔베이트 20과 폴리솔베이트 40); 폴리에틸렌 글리콜의 모노닐페닐 에테르, 예를 들면, 모녹시놀(가령, 옥토시놀과 노녹시놀); 폴리옥시에틸렌 모노에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모놀레이트; 디옥틸 소디움 설포숙시네이트; 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 라우릴레이트, 소디움 라우레이트, 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노라우레이트; 2,000 내지 8,000의 분자량을 갖는 폴리옥시머(polyoximer), 폴록사머(182,184,231,407); 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명에 사용하기 적합한 부가적인 용제에는 에탄올; 글리세린; 트리에탄올아민; 디아졸리디닐(diazolidinyl) 요소와 같은 요소; 음이온성, 양이온성, 양쪽성, 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 디알킬 소디움 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 프로폭시-에톡시부티닌공중합체, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 글리콜 살리실레이트, 크로타미톤(crotamiton), 에톡실화되고 수소화된 피마자 오일, 부톡실화되고 수소화된 피마자 오일, 리모넨(limonene), 박하 오일, 유칼립투스 오일, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), Tween(20,40,60,80)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 유리 형태 겔에서 산화가능 성분의 안정성이 조성물의 이온력에 의해 영향을 받는 경우에 비-이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 에탄올이 용제로서 사용된다. 본 발명의 다른 측면에서, 글리세린이 용제로서 사용된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 용제 또는 계면활성제는 유리 형태 겔의 대략 30 wt% 내지 100%의 양으로 존재한다. 계면활성제 또는 용제는 유리 형태 겔의 최대 30 wt% 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 측면에서, 유리 형태 겔은 윤활제 또는 항-자극제로서 기능하는 최대 10 wt%의 친지성 또는 소수성 물질을 자극 완화의 보조 수단으로서 함유한다. 본 발명에 사용하기 적합한 윤활제는 친지성 물질, 예를 들면, 12 내지 20개 탄소 원자의 지방 알코올, 지방산 부분에 대략 12 내지 20개 탄소 원자를 보유하는 지방산 에스테르와 같은 지방 물질; 바셀린; 광물성 오일; 콩기름, 참기름, 아몬드 기름, 알로 베라 겔, 글리세롤, 알란토인과 같은 식물성 오일이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 글리세롤이 윤활제로서 사용된다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 유리 형태 겔의 pH를 조절함으로써 자극을 감소시키거나 적절한 겔화를 보조하기 위하여 다른 첨가제를 사용할 수 있는데, pH 첨가제, 예를 들면, 유기 아민(가령, 메틸아민, 에틸아민, 디/트리알킬아민, 알카놀아민s, 디알카놀아민, 트리에탄올아민), 탄산, 아세트산, 옥살산, 구연산, 주석산, 숙신산이나 인산, 이의 나트륨이나 칼륨염, 염산, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 이들의 혼합물이 요구될 수 있다.
놀랍게도, 일부 구체예에서 조성물의 특정 pH가 다른 pH에 비하여 피부를 통한 옥시부티닌의 투과를 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 한 측면에서, 옥시부티닌 겔 조성물은 상이한 pH에서 달성된 투과에 비하여 피부를 통한 옥시부티닌 침투를 강화시키는 pH를 보유한다. 일부 측면에서, 투과성 강화를 보조하는 pH는 투과성 강화를 보조하지 않는 pH보다 높다. 일부 측면에서, pH은 염기성 pH이다. 다른 측면에서, pH는 중성에 근접한 pH이다. 또 다른 측면에서, pH는 사용된 특정 유형의 옥시부티닌의 고유 pH에 실질적으로 동등하다. 또 다른 측면에서, 특정 pH는 상이한 pH에서 달성된 강화보다 적어도 20% 더 높은 투과성 강화를 제공한다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 투과성 강화제를 첨가하여 표피층을 통한 활성 성분, 예를 들면, 옥시부티닌의 투과율을 증가시킬 수 있다. 적절한 크기의 피부 부위에서 원하는 약물 전달 속도의 달성을 가능하게 하는데 유용한 투과성 강화제는 비-독성이고 최소의 자극을 유발하며 비-감작성이다. 상기한 용제의 일부가 투과성 강화제로서도 기능하긴 하지만, 본 발명에 사용하기 적합한 다른 강화제에는 트리아세틴(트리아세틴); 모노글리세리드; 글리세롤 모노올레이트; 글리세롤 모노라우레이트; 글리세롤 모노리네올레이트; 글리세롤 디올레이트; 글리세롤 트리올레이트; 지방산 에스테르, 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 아디페이트, 메틸프로피오네이트, 에틸 올레이트; 티오글리세롤; 칼슘 티오글리콜레이트; 라우르산(lauric acid); 미리스트산(myristic acid); 스테아르산(stearic acid); 올레산(oleic acid); 올레일 알코올; 리놀레산(linoleic acid); 팔미트산( palmitic acid); 발레르산(valeric acid); 이소프로판올; 이소부탄올; 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 강화제는 모노글리세리드이다. 본 발명의 다른 측면에서, 강화제는 트리아세틴이다.
본 발명에 사용하기 적합한 부가적인 강화제에는 N-메틸 피롤리돈; N-도데실 피롤리돈; 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; 라우릴 알코올; 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸설폭사이드와 데실메틸설폭사이드; 에테르, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 1-치환된 아자사이클로헵탄-2-원, 특히 1-n-도데실사이클로아자사이클로헵탄-2-원(참조: U.S. Pat. No. 3,989.816, 4,316,893, 4,405,616, 4,557,934); 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올 등; 아마이드와 다른 질소성 화합물, 예를 들면, 요소, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민; 테르펜; 알카논; 유기산, 예를 들면, 살리실산과 살리실레이트, 구연산, 숙신산; 특정 펩티드, 예를 들면, N-말단에 Pro-Leu가 위치하고 보호기가 뒤를 잇는 펩티드(참조: U.S. Pat. No. 5,534,496); 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명의 유리 형태 겔은 겔 조성물에서 박테리아 또는 미생물 성장을 예방하는 대략 0.05 내지 2 wt%의 보존제, 항생제, 항균제를 추가로 함유한다. 본 발명에 사용하기 적합한 보존제에는 솔비톨, p-옥시벤조산 에스테르(가령, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 등), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 베타하이드록시톨루엔, 치메로살(thimerosal)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 제약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 통상적인 보존제는 당분야에 공지되어 있다. 본 발명의 한 측면에서, 보존제는 파라벤이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 유리 형태 겔은 항산화제를 함유한다. 본 발명에 사용하기 적합한 항산화제에는 dl-알파-토코페롤, d-알파-토코페롤, d-알파-토코페롤 아세테이트, d-알파-토코페롤 산 숙시네이트, dl-알파-토코페롤 산 숙시네이트, dl-알파-토코페롤 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된하이드록시퀴논, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 세팔름, 아스코르브산, 아스코르빌 올레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 소디움 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 하이드록시코마린, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부틸로페논, 디메틸페놀, 디테릴불릴페놀, 비타민 E, 레시틴, 에탄올아민이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 항산화제는 토코페롤 기를 보유한다. 옥시부티닌에 적합한 다른 항산화제는 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 유리 형태 겔에 윤활제를 첨가할 수 있다. 전형적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 올레이트, 마그네슘 팔미테이트, 칼슘 팔미테이트, 소디움 수베레이트, 포타슘 라우레이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 시트러스 펄프(citrus pulp), 스테아르산, 올레산, 팔미트산이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 국소 조성물은 리포좀, 교질입자(micell) 또는 미세구로 제조할 수 있다. 리포좀은 지질 이중층을 포함하는 지질 벽을 보유하는 현미경적 매체이다. 본 발명에 사용되는 리포좀은 양이온성, 음이온성, 중성이다. 본 발명에 사용하기 적합한 양이온성 리포좀에는 N[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리에틸암모늄(LIPOFECTIN)이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 유사하게, 음이온과 중성 리포좀, 예를 들면, 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤, 포스파티딜 에탄올아민, 디올레일포스파티딜 콜린, 디올레일포스파티딜 글리세롤, 디올레일포스파티딜 에탄올아민이 사용될 수 있다. 이런 재료를 이용하여 리포좀을 제조하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 다른 세부적인 측면에서, 본 발명의 방법에 따라 옥시부티닌을 전달하는 교질입자를 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 교질입자는 극성 단부가 외부 구형 껍질을 형성하고 소수성 탄화수소 사슬 단부가 구의 중심을 지향하여 코어를 형성하도록 정렬된 계면활성제 분자로 구성된다. 본 발명에 사용되는 교질입자를 형성하는데 유용한 계면활성제에는 포타슘 라우레이트, 소디움 옥탄 칼슘, 소디움 데칸 칼슘, 소디움 도데칸 칼슘, 소디움 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 소디움, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸-암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸-암모늄 클로라이드, 도데실암모늄 클로라이드, 폴리옥실 8 도데실 에테르, 폴리옥실 12 도데실 에테르, 노녹시놀 10, 노녹시놀 30이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 교질입자를 제조하는 다른 방법은 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 미소구 역시 본 발명에 통합할 수 있는데, 이는 옥시부티닌 및/또는 다른 성분을 피포한다. 미소구는 지질, 예를 들면, 인지질로부터 형성되고, 미소구의 제조는 당분야에 널리 공지되어 있다.
최종적으로, 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 매체와 조성물은 일반적으로 사용되는 다른 미용 어쥬번트 또는 다른 첨가제, 예를 들면, 염료, 향료, 진정제, 일광차단제 등을 선택적으로 미량 함유한다. 이에 더하여, 본 발명의 자유 형성 겔은 비타민, 지질, 호르몬, 부가적인 활성 성분, 또는 소염제(가령, 코르티코스테로이드)를 함유할 수도 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 각 특정 유형의 조성물은 이런 조성물을 설계함에 있어 전달 속도 및 다른 변수에 영향을 준다. 다양한 성분의 추가 역시 최종 국소 조성물의 약물 전달 특성에 영향을 준다. 전달 시스템의 각 성분은 다른 성분과 협력하여 독립적인 효과를 나타내고, 사용된 특정 조성물에 따라 변한다.
기재된 다양한 성분은 한가지 이상의 목적을 수행한다. 따라서, 한 범주에 기재된 특정 화합물이 다른 범주의 특징적인 유익한 특성을 보유할 수 있다. 상기한 범주화는 단순히 조직화이며, 기재된 화합물의 완성된 분류를 의미하지 않는다. 하지만, 이들 일반적 매개변수는 원하는 혈장 수준이 달성되는 방식을 제한하지 않는다. 상이한 전달 방법, 속도, 양은 서로 다른 매개변수를 산출하는 조성물을 사용함으로써 원하는 혈장 수준에 영향을 주는데 이용될 수 있다.
다양한 옥시부티닌-함유 조성물로 구성되는 비-경구 전달 제제의 아래의 실시예는 본 발명의 가능 조합의 더욱 명확한 이해를 위하여 제공되며, 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명에 사용된 물질은 아래와 같이 특정 공급원으로부터 구입하였다. 이들 물질이 여러 상업용 공급원으로부터 입수가능하긴 하지만, 구체적인 공급원은 제시하지 않는다. 옥시부티닌 유리 기제는 Ceres Chemical Co. Inc.(White Plains, NY, USA)로부터 구입하였다. 옥시부티닌의 거울상이성질체, 다시 말하면, (R)-과 (S)-이성질체는 Sepracor(Marlborough, MA, USA)로부터 구입하였다.
실시예 1: 옥시부티닌 접착성 매트릭스 패치의 제조
상기한 임상 연구에 사용된 비-경구 옥시부티닌 전달 장치는 13 및/또는 39 ㎠ 경피 접착성 매트릭스 패치이었다. 접착성 매트릭스 패치를 제조하는 일반적인 방법은 U.S. Patent No. 5,227,169와 5,212,199에서 기술한다. 이런 일반적인 방법에 따라, 본 발명의 옥시부티닌 패치는 아래와 같이 제조하였다:
옥시부티닌 유리 기제, 트리아세틴(Eastman Chemical Co., Kingsport, NY), 87-2888 아크릴 공중합체 접착제(National Starch and Chemical Co. NJ)는 균질성 용액에 혼합하고, 이중역 코팅/건조/적층 오븐(Kraemer Koating, Lakewood, NJ)을 이용하여 실리콘 처리된 폴리에스테르 방출 라이너(Rexham Release, Chicago, IL)에 6 ㎎/㎠(건성 중량)로 코팅하여 각각 중량으로 15.4%, 9.0%, 75.6%의 옥시부티닌, 트리아세틴, 아크릴 공중합체 접착제를 함유하는 최종 옥시부티닌 접착제 매트릭스를 제공한다. 이후, 50 마이크론 두께의 폴리에틸렌 지지층 필름(3M, St. Paul, MN)을 옥시부티닌-함유 접착성 매트릭스에 적층하고, 최종 적층 구조물은 절단하여 13 ㎠ 내지 39 ㎠ 크기의 패치를 제공하였다.
실시예 2: 옥시부티닌 생체분해성 미소구 저장소 주사액의 제조
본 발명의 방법에 따라 옥시부티닌을 전달하기 위한 서방 저장소 주사액을 제조하는데 생체분해성 미소구를 사용할 수 있다. 미소구는 아래의 방법으로 제조하였다:
12,000 분자량 폴리-d,l 락트산("PLA", Birmingham Polymers, Birmingham, Alabama)은 20wt%의 최종 농도로 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 옥시부티닌 유리 기제는 최종 용액에서 4wt%로 PLA 용액에 용해시켰다. Teflon 터빈 임펠러가 달린 True-bore 교반기가 구비된 워터-재킷 반응 용기(5℃로 조절된 온도)는 0.1 % Tween 80을 함유하는 탈이온수로 충전하였다.
옥시부티닌/PLA/메틸렌 클로라이드 용액은 반응 용기에 방울방울 첨가하고 교반하여 수용액 내에 미세 입자로서 유기 중합체 상을 분배하였다. 생성 현탁액은 여과하고 탈이온수로 세척하며 최종적으로 로토-증발기(roto-evaporator)에서 건조시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성 미소구는 근육내 또는 피하에 주사하여 옥시부티닌의 연장된 전신 방출을 제공할 수 있다.
실시예 3: 국소 옥시부티닌 제제의 제조
본 발명의 방법에 따라 옥시부티닌을 전달하는데 국소 적용된 옥시부티닌-함유 겔을 이용할 수 있다. 국소 겔을 제조하는 일반적인 방법은 당분야에 공지되어 있다. 이런 일반적인 방법에 따라, 옥시부티닌을 함유하는 국소 겔은 아래와 같이 제조하였다:
95% 에탄올(USP)은 물(USP), 글리세린(USP), 글리세롤 모노올레이트(Eastman Chemical, Kingsport NY)로 희석하여 각각 35/59/5/1의 에탄올/물/글리세린/글리세롤 모노올레이트 백분율의 최종 농도를 제공하였다. 이후, 옥시부티닌 유리 기제를 10 ㎎/gram의 농도로 상기 용액에 용해시켰다. 생성 용액은 1% 하이드록시프로필 셀룰로오스(Aqualon, Wilmington, Delaware)로 겔화시켜 최종 옥시부티닌 겔을 제공하였다. 1 내지 2 gram의 상기 겔을 흉부, 몸통 및/또는 팔의 대략 200 ㎠ 표면 영역에 국소 적용하여 옥시부티닌의 국소 투여를 제공한다.
실시예 4: 경피 투여된 라세미 옥시부티닌과 비교하여 라세미 옥시부티닌의 경구 투여이후 옥시부티닌, N-데스에틸옥시부티닌 및 이들의 개별 (R)과 (S) 이성질체의 약동학을 결정하는 임상 연구
16명의 건강한 지원자에서 실시된 임상 연구의 결과에서 옥시부티닌, N-데스에틸옥시부티닌 및 이들의 개별 (R)과 (S) 거울상이성질체의 상대적 혈장 농도와 약동학을 크로스-오브 방식으로 비교하였다.
건강한 지원자들은 19세 내지 45세의 남녀를 대상으로 지역 개체군으로부터 모집하였다. 모든 지원자에서 건강 상태를 확인하는 연구이전 검사를 실시한 이후, 각 개체는 검사 약물, 4일동안 적용된 경피 옥시부티닌 시스템 또는 옥시부티닌의 단일 5 ㎎ 경구 즉시-방출 약형을 투여하는 2가지 연구 기간에 참가하였다. 혈액 샘플은 전체 연구 기간동안 주기적으로 수집하였다. 혈장은 표준 방법에 따라 샘플로부터 수집하였다. (R)과 (S) 옥시부티닌 및 (R)과 (S) N-데스에틸옥시부티닌의 양은 개별 성분의 액체 크로마토그래피 분리와 결부된 검증된 질량 분광법을 활용하여 혈장샘플에서 측정하였다. Perkin Elmer 고성능 액체 크로마토그래피 펌프를 Chrom Tech AGP 150.2 크로마토그래피 칼럼과 함께 이용하였다. 질량 분광광도 장치는 전기분무 이온화로 MRM 스캔 양식으로 작동되는 API 300이었다. 분석물의 선형적 정량 반응은 표준 용액으로 확증하고, 분석 성능은 연구 샘플과 함께 분석된 품질 관리 샘플을 이용하여 조절하였다. 선형성(linearity)의 범위는 0.5 내지 75 ng/㎖이었고, 모든 분석물에서 선형 상관 계수는 0.99 이상이었다.
도 1, 2, 3, 6, 7에서는 이들 데이터를 도시한다. 도 1에서는 5 ㎎ 즉시-방출 경구 약형 옥시부티닌 하이드로클로라이드 정제, Ditropan®(Alza Corporation)의 투여이후 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도를 도시한다. 이들 정제는 다양한 일반 의약품 제조업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 혈장 농도는 수직축에 표시하고, 시간은 수평축에 표시한다. 도시된 바와 같이, N-데스에틸옥시부티닌의 혈장 농도가 옥시부티닌 혈장 농도보다 현저하게 높다. 옥시부티닌에 대한 N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 10:1이다.
도 3에서는 경피 시스템의 적용동안과 적용이후 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌의 혈장 농도 프로필을 도시한다. 도시된 바와 같이, 접착성 매트릭스 패치 구체예의 N-데스에틸옥시부티닌 혈장 농도는 본 발명에 기술된 매개변수 이내에 위치한다. 옥시부티닌에 대한 N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.9:1이고, N-데스에틸옥시부티닌의 평균 혈장 농도는 대략 2.5 ng/㎖ 미만이다.
도 6과 7에서는 상기한 임상 시험동안 측정된 옥시부티닌과 N-데스에틸옥시부티닌의 개별 이성질체의 혈장 농도를 도시한다. 도 6에 도시된 바와 같이, 옥시부티닌의 경구 투여는 상대적으로 높은 농도의 (R)-N-데스에틸옥시부티닌을 유발한다. 이런 활성 대사물질은 최대 농도로 존재하고, (R)-과 (S)-옥시부티닌 농도의 몇배이다. (R)-옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 17:1이고, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 1.5:1이다.
경피 옥시부티닌 시스템의 적용이후 (R)-옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 경구 투여이후에서보다 현저하게 낮은 대략 1:1이다. 이에 더하여, (S)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 대략 0.9:1인데, 이는 (R)-N-데스에틸옥시부티닌에 대한 활성 (R)-옥시부티닌의 실질적으로 낮아진 대사 일차 통과 전환과 일치한다. (S)-옥시부티닌에 대한 (R)-옥시부티닌의 평균 AUC 비율은 경구 투여이후에서와 유사한 대략 0.7:1이다.
옥시부티닌의 경피 전달동안 전달되는 옥시부티닌의 적어진 전체량은 사용되지 않은 경피 시스템에서 측정된 양으로부터 감량된 4일간 적용이후 경피 시스템에 남아있는 잔류량에 기초하여 산정하였다. 4일간 전달된 평균양은 대략 12 ㎎ 또는 평균 3 ㎎/day이었다. 본 연구에서 투여된 옥시부티닌의 경구 용량은 대략 5 ㎎인데, 이는 이런 산물의 치료적 이용 동안 매 12시간 마다 또는 일일 2회 투여된다. 이는 경피 치료를 위한 매 12시간 마다 1.5 ㎎의 용량에 비하여 경구 치료를 위한 매 12시간 마다 대략 5 ㎎ 용량의 비교를 가능하게 한다.
요약하면, 경피, 비-경구, 옥시부티닌 투여의 약동학은 옥시부티닌이 지속되고 완만한 투여 속도 및 투여된 옥시부티닌의 적어진 용량이나 전체량에 관점에서 본 발명의 측면을 예증한다.
실시예 5: 통상적인 경구 정제 제제와 본 발명의 경피 제제의 치료 효능 및 항콜린성 부작용, 주로 구내 건조증의 발생률과 심각도에 관한 비교 분석
약물 효능 및 약물 부작용의 발생률에 관한 임상 연구는 72명의 과민성 방광 증상 환자를 대상으로 실시하였다. 이들 환자들은 미국의 여러 지역에 위치한 독립적인 임상 연구원에 의해 모집되었다. 이들 환자중 대략 절반에게 즉시-방출 경구 제제로 옥시부티닌 하이드로클로라이드를 투여하였다. 나머지 환자에게는 각각 하나이상의 13 ㎠ 옥시부티닌-함유 경피 접착성 매트릭스 패치를 이용하여 옥시부티닌을 투여하였다. 이들 각 치료군에서, 약물은 치료제와 짝을 이루는 위약 형태의 동반 투여로 맹검화시켰다. 활성 경구 치료의 경우에, 환자들은 활성 약물 옥시부티닌을 제외하고 활성 경피 시스템의 모든 성분을 함유하는 위약 경피 시스템을 사용하였다. 유사한 방식으로, 활성 경피 치료군은 활성 옥시부티닌 성분이 없는 경구 제제를 사용하였다.
본 연구에는 남성과 여성 환자가 모두 포함되었는데, 이들중 대다수는 63-64세 평균 연령의 여성이었다. 모든 환자는 과민성 방광 증상과 연관된 요실금의 병력이 있었고 요실금의 의학적 치료가 없는 공백 기간(washout period)동안 평균 일일 3회 이상의 요실금 증상을 보였다.
치료 효능은 복수-일자 환자 소변 일지로부터 추론된 바와 같이 일일 요실금 증상의 평균 횟수에 기초하였다. 상기 데이터는 도 4에 도시한다.
도시된 바와 같이, 본 발명의 비-경구 방법으로 치료된 개체에 대한 요실금 횟수는 경구 제제로 치료된 개체에 대한 요실금 횟수와 거의 일치한다. 이는 본 발명의 방법과 조성물이 요실금과 과민성 방광 증상에 대하여 통상적인 경구 제제, 예를 들면, 5 ㎎ 경구 옥시부티닌 정제에 필적하는 치료 효능을 제공한다는 것을 분명하게 지시한다. 약물 부작용의 발생률 및/또는 심각도 역시 상기한 바와 같이 투여된 옥시부티닌의 통상적인 경구 정제 제제와 경피 제제 사이에 비교하였다. 항콜린성 부작용, 예를 들면, 구내 건조증의 발생률과 심각도는 양 제제의 투여와 연관된 부작용의 지표로서 이용되었고, 항콜린성 부작용을 대표한다. 임상 연구 참가자들에게 표준화된 설문지에 따라 이런 부작용을 보고하도록 요청하였다. 설문지로부터 추론된 데이터는 도 5에 도시한다. 구내 건조증을 보고하는 환자의 비율은 수직축에 표시하고, 구내 건조증의 심각도는 수평축에 표시한다.
도시된 바와 같이, 경구 약형을 복용한 참가자의 6%만 구내 건조증 효과를 보고하지 않았다. 반면, 이들 참가자의 94%는 다소간의 구내 건조증을 보고하였다. 대조적으로, 13 ㎠ 경피 접착성 매트릭스 패치로 치료된 참가자의 62%는 구내 건조증 효과를 보고하지 않았다. 반면, 이들 참가자의 38%는 심하지 않은 구내 건조증을 보고하였다. 이런 이유로, 이들 데이터는 본 발명의 방법에 따른 매트릭스 패치 구체예가 옥시부티닌 투여와 연관된 부작용을 현저하게 감소시키면서 경구 약형과 거의 동일한 치료 효능을 달성하는 과민성 방광 치료용 치료제를 제공한다는 것을 입증한다.
도 7에서는 (R)-N-데스에틸옥시부티닌 농도가 (S)-N-데스에틸옥시부티닌 농도보다 낮고, 또한 (R)-옥시부티닌의 농도가 완만하게 증가하고 패치 적용 기간 동안 대략 일정한 수준으로 유지된다는 것을 보여준다. 도 4와 5에 도시된 바와 같이, (R)-N-데스에틸옥시부티닌의 감소된 혈장 농도는 구내 건조증과 같은 약물 부작용의 발생률과 심각도의 감소에 기여하는 반면, (R)-옥시부티닌의 혈장 농도는 치료 효능을 유지한다.
실시예 6: 유리 형태 옥시부티닌 겔의 제조
본 발명의 방법에 따라 옥시부티닌을 전달하는데 국소 적용된 옥시부티닌-함유 겔을 이용할 수 있다. 본 발명의 겔 및 실시예 9 내지 11에 기술된 겔은 글리세린을 6 oz 병에 칭량하고, 이후 사전-칭량된 물, 사전-칭량된 2N 수산화나트륨(옥시부티닌 클로라이드 겔의 경우) 또는 2N 하이드로클로라이드(옥시부티닌 유리 기제 겔)를 순차적으로 첨가하여 제조하였다. 수산화나트륨 또는 염산나트륨은 전체 유리 형태 겔의 0 wt% 내지 5 wt%로 존재한다. 사전-칭량된 에탄올을 6 oz 병에 첨가하였다. 활성 성분(옥시부티닌 유리 기제 또는 옥시부티닌 클로라이드)을 분석용 저울(analytical balance)에서 칭량 접시에 칭량하고, 이후 6 oz 병에 옮겼다. 마개로 꽉 막은 이후, 활성 성분과 글리세린이 완전히 용해될 때까지 병을 흔들었다. 그 다음, 사전-칭량된 겔화제를 병에 옮겼다(겔화제 입자를 병에 천천히 분산시킴으로써 겔화제의 응집을 예방할 수 있다). 각 성분의 실제 중량은 운반 용기 중량(transfer container weight)에서 차이로 결정하였다. 병은 마개로 막고 파라핀으로 둘러싸며 하룻밤동안 손목 교반기(wrist shaker)에 위치시켜 겔화제를 완전히 용해시켰다.
실시예 7: 유리 형태 옥시부티닌 겔에 대한 실험 방법과 시험관내 유동 연구
실시예 9 내지 11의 시험관내 피부 유동 연구는 스킨 뱅크(skin bank)로부터 입수한 전층 피부 샘플(500 ㎛)을 이용하여 실시하였다. 전층 피부 샘플은 실험이 완결될 때까지 -5℃에 보관하였다. 가능하면 각 공여자에 대한 성별, 연령, 해부학적 위치 정보를 기록하였다.
피부 표면에 겔의 박막을 적용하는데 이용되는 방법은 Chia-Ming Chiang et al., Bioavailability assessment of topical delivery systems: in vitro delivery of minoxidil from prototypical semi-solid formulations, IJP, 49:109-114, 1989로부터 적합시켰다. 피부 조각의 각질층 부분은 중심에 0.64 ㎠의 원형 구멍이 있는 접착제-코팅된 금속 쐐기의 한 측면에 부착시켰다. 쐐기-막 조립체는 편평한 유리 표면 위에 위치시켰는데, 대략 15 ㎕의 제제가 중심 구멍에 분배되었다. 현미경 슬라이드를 이용하여 피부 표면에 겔을 바르고 0.64 ㎠ 확산 표면 영역에 대략 7 ㎕의 용량을 적하하였다. 적용된 용량은 확산 표면 영역 ㎠당 대략 11 ㎕이었는데, 이는 국소 적용에서 전형적이다.
겔-적하된 쐐기-막 조립체는 피부면이 수용자 액체(receiver solution)를 마주보는 변형된 Franz 확산 셀의 공여자 수용자 구획 사이에 고정시켰다. 수용자 구획은 전체 실험 기간동안 수용자 측에 흡수 조건(sink condition)을 유지시키기 위하여 0.02 %(W/V) NaN3으로 충전시켰다. 공여자 구획은 내포하지 않고 대기에 개방하였다. 셀은 피부 표면 온도를 (32± 1)℃를 유지시키기 위하여 순환수로 가열되고 조정된 수조에 위치시켰다.
미리 정해진 시점에서, 수용자 구획의 전체 내용물은 약물의 함량을 정량하기 위하여 수집하고, 수용자 구획은 새로운 수용자 매질로 재충전시키고 피부/용액 인터페이스에서 기포를 조심스럽게 제거하였다. 각 샘플은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분석하였다. 24시간 범위에서 일정 시점에 단위 영역당 투과된 약물의 누적량 t(Qt,㎍/㎠)는 아래와 같이 결정하였다:
Cn은 상응하는 샘플 시점에서 수용자 샘플에서 약물의 농도(㎍/㎖)이고, V는 수용자 챔버에서 유체의 부피이고, A는 셀의 확산 영역(0.64 ㎠)이다.
실시예 8 내지 10의 연구를 위하여, 피부 x 시스템에 대해 전형적으로 4개의 복제물을 수득하였다. 각 피부로부터 일정한 시스템에 대하여 얻어진 수치의 평균의 비교는 피부에서 차이에 기인한 투과율 차이를 지시하였다.
실시예 8: 국소 옥시부티닌 유리 형태 겔
실시예 8.1
제제aEt/E/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
84.5/10/1.5/4 29.20 ± 20.24 1.22 ± 0.84
80.5/10/1.5/8 44.92 ± 18.12 1.87 ± 0.76
aEt = 에탄올; E = 강화제 = 트리아세틴; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 제제에서 옥시부티닌의 농도를 증가시킴으로써 투과율에서 증가를 달성할 수 있음을 입증한다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 제제에서 옥시부티닌의 농도를 증가시킴으로써 옥시부티닌 유동 속도를 증가시키는 방법을 제시한다.
실시예 8.2
제제aEt/W/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
94.5/0/1.5/4.0 14.04± 9.47 0.56± 0.39
74.5/20/1.5/4.0 19.11± 17.40 0.80± 0.73
aEt = 에탄올; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 수성과 비-수성 겔 제제를 이용하여 수용가능한 유동 속도를 달성할 수 있음을 입증한다. 또한, 이들 결과는 수성 제제를 이용하여 유동 속도를 증가시킬 수 있음을 입증한다. 따라서, 옥시부티닌 겔 조성물에 함유된 물 농도를 증가시킴으로써 옥시부티닌의 유동 속도를 증가시키는 방법을 제시한다. 한 측면에서, 물의 함량은 대략 1% w/w 내지 30% w/w 증가될 수 있다. 다른 측면에서, 물의 함량은 대략 5% w/w 내지 25% w/w 증가될 수 있다. 또 다른 측면에서, 물의 함량은 대략 10% w/w 내지 20% w/w 증가될 수 있다. 세부적인 측면에서, 제제에서 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제이다.
실시예 8.3
강화제 제제aEt/E/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
없음 94.5/0/1.5/4.0 10.02 ± 5.38 0.42 ± 0.22
트리아세틴 84.5/10.0/1.5/4.0 14.73 ± 6.70 0.61 ± 0.28
aEt = 에탄올; E = 강화제; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
실시예 8.4
겔의 pH 제제aEt/W/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
6.0 74.5/20.0/1.5/4.0 15.90± 4.16 0.66± 0.17
9.8 74.5/20.0/1.5/4.0 20.71± 3.42 0.86± 0.14
aEt = 에탄올; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
따라서, 제제의 pH를 증가시킴으로써 옥시부티닌 유동 속도를 증가시키는 방법을 제시한다. 한 측면에서, 제제는 겔 제제이고, pH는 4에서 11로 증가한다. 다른 측면에서, pH는 5에서 11로 증가한다. 또 다른 측면에서, pH는 6에서 11로 증가한다. 또 다른 측면에서, pH는 4에서 10으로 증가한다. 또 다른 측면에서, pH는 5에서 10으로 증가한다. 또 다른 측면에서, pH는 6에서 10으로 증가한다. 또 다른 측면에서, pH는 6에서 9로 증가한다. 한 측면에서, 겔 제제의 pH는 대략 6이다. 다른 측면에서, 겔 제제의 pH는 대략 9이다. 옥시부티닌은 유리 기제 형태, 이의 제약학적으로 수용가능한 염(가령, HCl), 또는 이들의 혼합물로서 존재한다. 다른 측면에서, 옥시부티닌은 R- 또는 S-이성질체, 이의 제약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 혼합물로서 존재한다. 게다가, 이런 제제는 투과성 강화제와 함께 또는 이런 강화제 없이 제조될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 투과율 강화제가 실질적으로 존재하지 않는 제제의 pH를 증가시킴으로써 옥시부티닌의 국소 제제로부터 옥시부티닌 유동 속도를 증가시키는 방법을 제시한다. 다른 측면에서, 투과율 강화제를 함유하는 제제의 pH를 증가시킴으로써 옥시부티닌의 국소 제제로부터 옥시부티닌 유동 속도를 증가시키는 방법을 제시한다. 제제가 투과율 강화제를 함유하는 경우에, 이런 제제는 증가된 pH를 보유하면서도 강화제가 실질적으로 존재하지 않는 제제에 비하여 증가된 유동 속도를 제공할 수 있다. 일부 측면에서, 유동 속도는 적어도 2배 증가될 수 있다. 다른 측면에서, 유동 속도는 적어도 2-3배, 또는 그 이상으로 증가될 수 있다. 또 다른 측면에서, 유동 속도는 적어도 5-10배 증가될 수 있다. 증가된 pH에 기인한 증가된 유동 속도는 다른 국소 제제, 예를 들면, 크림, 연고, 로션, 거품, 스프레이, 경피 패치로도 달성할 수 있으며, 겔 제제에 한정되지 않는다.
실시예 8.5
제제aEt/W/Gl/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
74.0/20.0/0/2.0/4.0 13.26 ± 10.89 0.55 ± 0.45
74.0/19.0/1.0/2.0/4.0 11.68 ± 10.63 0.49 ± 0.44
aEt = 에탄올; W = 물; Gl = 글리세린; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 글리세린의 겔 함입이 옥시부티닌의 피부 투과성에 별다른 영향을 주지 않음을 입증한다. 이런 이유로, 글리세린은 피부 자극을 줄이거나 또는 다른 목적으로 국소 옥시부티닌 겔 제제에 함입될 수 있다.
실시예 9: 국소 옥시부티닌 클로라이드 겔
실시예 9.1
제제aEt/W/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
74.5/20.0/1.5/4.0 11.37± 3.94 0.47± 0.16
69.5/25.0/1.5/4.0 10.99± 4.30 0.45± 0.14
64.5/30.0/1.5/4.0 10.02± 4.49 0.42± 0.19
aEt = 에탄올; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 클로라이드
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 국소 제제에서 옥시부티닌을 전달하는데 대략 65% 내지 75% 에탄올을 함유하는 제제가 효과적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 9.2
겔의 pH 제제aEt/W/G/D/N(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
6.0 74.5/18.7/1.5/4.0/1.3 18.94± 5.12 0.79± 0.21
4.6 74.5/20.0/1.5/4.0/0 13.18± 4.96 0.55± 0.21
aEt = 에탄올; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 클로라이드(n = 4 피부 공여자); N = 2N NaOH
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 pH 6.0의 옥시부티닌 클로라이드 겔이 pH 4.6에서보다 높은 옥시부티닌 피부 투과성을 유도함을 입증한다. 하지만, 대략 4.6의 낮은 pH를 보유하는 제제는 특정 측면에서 바람직한 유동 속도를 제공한다.
실시예 9.3
제제aEt/W/Gl/G/D(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
73.2/20.4/0/2.0/4.4 10.66 ± 6.17 0.44 ± 0.26
73.2/19.4/1.0/2.0/4.4 10.86 ± 8.62 0.45 ± 0.36
aEt = 에탄올; W = 물; Gl = 글리세린; G = 겔화제 = KLUCEL; D = 약물 = 옥시부티닌 클로라이드
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 옥시부티닌 클로라이드 겔에서 글리세린의 존재가 피부를 통한 옥시부티닌 피부 투과에 영향을 주지 않음을 입증한다. 이런 이유로, 글리세린은 피부 자극을 감소시키거나 다른 목적을 위한 윤활제 또는 다른 첨가제로서 옥시부티닌 겔 제제에 함입될 수 있다.
실시예 10: 국소 옥시부티닌 클로라이드와 유리 기제 겔
실시예 9
강화제 제제aEt/W/E/G/D1/D2(% w/w) Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b Jss (㎍/㎠/t)b
없음 63.8/30.0/0/2.0/2.2/2.0 25.85 ± 15.35 1.08 ± 0.64
트리아세틴 58.8/30.0/5.0/2.0/2.2/2.0 41.77 ± 27.99 1.74 ± 1.17
aEt = 에탄올; E = 강화제; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; D1 = 약물 = 옥시부티닌 클로라이드; D2 = 약물 = 옥시부티닌 유리 기제
b평균± SD(n = 4 피부 공여자)
이들 결과는 트리아세틴이 없는 겔 제제에 비하여 트리아세틴의 존재가 전체 옥시부티닌의 피부 유동을 현저하게 증가시킴을 입증한다.
실시예 11: 국소 옥시부티닌 클로라이드 겔 및 시간에 따른 유동 데이터
73.3 wt% 에탄올, 18.0 wt% 물, 1.0 wt% 글리세린, 2.0 wt% KLUCEL HF, 4.4 wt% 옥시부티닌 클로라이드, 1.3 wt% 수산화나트륨의 조성을 보유하는 유리 형태 옥시부티닌 클로라이드 겔을 제조하였다. 생성 겔은 pH 6을 보유하였다. 9개의 개별 피부 샘플은 48시간 범위에서 유동을 검사하였는데, 이의 결과는 표 10에 제시한다. 24시간의 샘플링(sampling)이후, 피부 위에 남아있는 겔은 제거하고, 이후 30시간 샘플(겔 제거이후 6시간 시점)과 48시간 샘플(겔 제거이후 24시간 시점)을 채취하였다.
샘플 평균 누적 투과성
시간 6 시간 24 시간 30 시간 48 시간
1 1.42 ± 2.01 4.57 ± 1.53 8.20 ± 0.40 11.95 ± 2.14
2 9.41 ± 0.58 19.61 ± 6.71 31.82 ± 7.37 46.43 ± 8.72
3 4.59 ± 2.68 14.12 ± 7.17 16.15 ± 9.81 24.77 ± 11.83
4 3.90 ± 1.23 9.40 ± 4.27 14.84 ± 6.70 26.47 ± 14.34
5 3.99 ± 3.28 16.17 ± 6.05 26.43 ± 7.89 38.35 ± 9.74
6 1.44 ± 0.43 3.70 ± 0.67 5.66 ± 1.06 8.75 ± 1.60
7 3.03 ± 0.45 7.39 ± 1.89 10.03 ± 2.66 15.17 ± 4.25
8 6.62 ± 1.51 17.23 ± 3.24 27.27 ± 8.93 42.98 ± 18.02
9 4.20 ± 0.95 13.73 ± 3.06 20.49 ± 4.52 32.19 ± 5.50
평균 4.29 ± 2.50 11.77 ± 5.72 17.84 ± 9.20 27.45 ± 13.65
한 측면에서, 적용이후 대략 6시간 시점에 대략 1.5 내지 7.0 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도로 옥시부티닌을 전달하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 제제를 제시한다. 다른 측면에서, 적용이후 대략 24시간 시점에 대략 6 내지 17 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도로 옥시부티닌을 전달하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 제제를 제시한다. 또 다른 측면에서, 적용이후 대략 30시간 시점에 대략 8 내지 27 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도로 옥시부티닌을 전달하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 제제를 제시한다. 또 다른 측면에서, 적용이후 대략 48시간 시점에 대략 14 내지 40 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도로 옥시부티닌을 전달하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 제제를 제시한다. 다른 측면에서, 적용이후 대략 6시간 시점에 대략 1.5 내지 7.0 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도; 적용이후 대략 24시간 시점에 대략 6 내지 17 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도; 적용이후 대략 30시간 시점에 대략 8 내지 27 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도; 적용이후 대략 48시간 시점에 대략 14 내지 40 ㎍/㎠/hr의 평균 유동 속도로 옥시부티닌을 전달하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 제제를 제시한다. 옥시부티닌은 유리 기제 형태, 이의 제약학적으로 수용가능한 염(가령, HCl), 또는 이들의 혼합물로서 존재한다. 다른 측면에서, 옥시부티닌은 R- 또는 S-이성질체, 이의 제약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 혼합물로서 존재한다. 옥시부티닌이 상응하는 이성질체로 존재하는 경우에, 일부 측면에서 상기 이성질체의 평균 유동 속도는 아래와 같다: 적용이후 대략 6시간 시점에 대략 0.7 내지 5.0 ㎍/㎠/hr; 적용이후 대략 24시간 시점에 대략 3 내지 9 ㎍/㎠/hr; 적용이후 대략 30시간 시점에 대략 4 내지 14 ㎍/㎠/hr; 적용이후 대략 48시간 시점에 대략 6 내지 25 ㎍/㎠/hr.
상기 유동 속도는 치료 수준의 옥시부티닌을 개체에 전달한다. 이런 치료 혈장 수준은 대략 1.4 ng/㎖ 내지 8 ng/㎖이고, 특정 측면에서 혈장 농도는 대략 1.42 ng/㎖ 내지 4 ng/㎖이다. 다른 측면에서, 혈장 농도는 대략 1.8 ng/㎖ 내지 4 ng/㎖이다. 또 다른 측면에서, 혈장 농도는 대략 1.8 ng/㎖ 내지 3 ng/㎖이다.
실시예 12: 국소 옥시부티닌 크림
표 11에 도시된 바와 같이 각각의 상(phase)에서 구성 요소를 함유하는 유리 형태 옥시부티닌 크림을 생산할 수 있다. 제제에서 옥시부티닌은 대략 1 내지 10% w/w로 존재한다.
상(phase) 성분 % w/w
수상 물 20-60
프로필렌 글리콜 1-10
소디움 스테아로일 락테이트 0-5
20% PLURONIC 270 0-50
메틸 파라벤 0-0.5
유상 올레산 0-20
세틸 알코올 0-20
글리세롤 모노올레이트 0-10
라우릴 아세테이트 0-10
프로필 파라벤 0-0.5
실시예 13: 국소 옥시부티닌 로션
표 12에 도시된 바와 같이 각각의 상(phase)에서 구성 요소를 함유하는 유리 형태 옥시부티닌 로션을 생산할 수 있다. 제제에서 옥시부티닌은 대략 1 내지 10% w/w로 존재한다.
상(phase) 성분 % w/w
수상 물 20-90
디스테아릴 디모늄 1-5
클로라이드
염화나트륨 0-5
메틸 파라벤 0-0.5
유상 글리세린 0-20
바셀린 0-10
이소프로필 팔미테이트 0-5
세틸 알코올 0-10
디메티콘 0-5
프로필 파라벤 0-0.5
실시예 14: 국소 옥시부티닌 유화된 겔
표 13에 도시된 바와 같이 각각의 상(phase)에서 구성 요소를 함유하는 유리 형태 옥시부티닌 겔을 생산할 수 있다. 제제에서 옥시부티닌은 대략 1 내지 10% w/w로 존재한다. 유리 형태 옥시부티닌 겔은 유화된 겔 담체를 이용하여 생산할 수도 있다. 제제에서 옥시부티닌은 대략 1 내지 20% w/w로 존재한다. 전술한 바에 기초하여, 다른 적용가능 실시예에서 나타난 pH 효과가 이들 제제의 특정 측면에서 관찰될 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가, 이들 유화된 겔 기제는 상기한 실시예에서와 유사하게 유리 기제 형태, 제약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 옥시부티닌을 동등한 전달 속도로 전달할 것으로 기대된다. 이에 더하여, 옥시부티닌은 R- 또는 S- 이성질성 형태로 존재할 수도 있다.
상(phase) 성분 % w/w
수상 물 30-90
프로필렌 글리콜 1-10
소디움 스테아로일 락테이트 0-5
20% PLURONIC 270 0-20
이산화실리콘 0-1
메틸 파라벤 0-0.5
CARBOPOL 0.1-5
유상 올레산 0-10
세틸 알코올 0-10
글리세롤 모노올레이트 0-10
라우릴 아세테이트 0-10
프로필 파라벤 0-0.5
실시예 15: 국소 옥시부티닌 연고
표 14에 도시된 바와 같이 각각의 상(phase)에서 구성 요소를 함유하는 유리 형태 옥시부티닌 연고를 생산할 수 있다.
성분 % w/w
콜레스테롤 0-5
스테아릴 알코올 0-5
백납(white wax) 0-10
백색 바셀린 70-100
옥시부티닌 1-10
실시예 16: 광학 이성질체를 함유하는 옥시부티닌 유리 형태 겔
표 15에서는 클로라이드와 유리 기제 형태에서 24시간동안 측정된 R 이성질체와 S 이성질체에 대한 피부 유동을 보여준다. 옥시부티닌 유리 기제와 옥시부티닌 클로라이드 모두 2가지 형태, R과 S로 존재하는 키랄 분자이며, 표 15에 도시된 바와 같이 본 발명에 따른 광학적으로 순수한 형태로 각각 검사하였다.
제제aEt/W/Gl/G/D1/N(% w/w)73.2/17.9/1.0/2.0/4.4/1.5 제제aEt/W/Gl/G/D2/H(% W/W)73.2/18.3/1.0/2.0/4.0/1.5
Qt(t= 24 시간)(㎍/㎠/t)b
R-옥시부티닌 6.98 ± 4.26 7.08 ± 5.43
S-옥시부티닌 6.24 ± 3.77 6.87 ± 5.35
aEt = 에탄올; W = 물; G = 겔화제 = KLUCEL; Gl = 글리세린
D1 = 옥시부티닌 클로라이드; D2 = 옥시부티닌 유리 기제
N = 2N 수산화나트륨(NaOH); H = 2H 하이드로클로라이드(HCl)
b평균± SD(n = 3 피부 공여자)
이들 결과는 옥시부티닌 유리 기제 겔과 옥시부티닌 클로라이드 겔 모두로부터 R과 S 이성질체가 동등량으로 피부를 투과함을 입증한다. 더 나아가, 이들 결과는 옥시부티닌 클로라이드가 국소 적용된 내포되지 않은 겔로부터 옥시부티닌 유기 기제와 거의 동일한 속도로 전달될 수 있음을 입증한다.
상기한 조성물과 적용 방식은 본 발명의 바람직한 구체예를 설명할 뿐, 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 다양한 개변이 가능하며, 첨부된 특허청구범위는 이런 개변을 포섭한다.
따라서, 본 발명이 가장 실용적이고 바람직한 발명의 구체예와 관련하여 기술되긴 했지만, 본 발명의 원리와 개념을 벗어나지 않으면서 크기, 재료, 형상, 작동 기능과 방식, 조립, 용도에서 변화를 비롯한 다양한 개변이 가능하다.

Claims (19)

  1. 아래의 성분을 함유하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 조성물:
    치료 효과량의 옥시부티닌;
    겔 담체,
    여기서, 조성물은 4 내지 11의 pH를 보유하고, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제(free base), 제약학적으로 수용가능한 옥시부티닌 염, 또는 이들의 혼합물로 존재하며, 조성물은 피부 표면에 내포되지 않은 국소 적용을 위하여 제조된다.
  2. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 4 내지 11인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 5 내지 11인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 6 내지 11인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 4 내지 10인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 5 내지 10인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 6 내지 10인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 6인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 조성물의 pH는 9인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제와 옥시부티닌 클로라이드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  13. 아래의 성분을 함유하는 국소 적용 옥시부티닌 겔 조성물:
    겔 담체에 담긴 치료 효과량의 옥시부티닌,
    여기서, 조성물은 내포되지 않은 국소 적용에서, 적어도 24시간동안 적어도 10 ㎍/㎠의 옥시부티닌 피부 투과율을 제공할 만큼 충분하다.
  14. 제 13항에 있어서, 피부 투과율은 적어도 24시간동안 적어도 20 ㎍/㎠인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 조성물은 피부에 대한 내포되지 않은 국소 적용에서 옥시부티닌 피부 투과를 강화시키는 pH를 보유하는 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  16. 제 13항에 있어서, 투과성 강화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  17. 제 13항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  18. 제 13항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
  19. 제 13항에 있어서, 옥시부티닌은 옥시부티닌 유리 기제와 옥시부티닌 클로라이드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 옥시부티닌 겔 조성물.
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