ES2677474T3 - Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos - Google Patents

Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos Download PDF

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Curt D. Wolfgang
Mihael H. POLYMEROPOULOS
John Joseph FEENEY
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Abstract

Una cantidad eficaz de (R)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol (RP88), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, en el que el R- P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster de R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, se administra oralmente a un paciente una vez por día a una dosis de 12-24 mg por día, en el que el RP88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster de R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, se administra una vez por día ajustado hasta la dosis final según los siguientes incrementos: 1 mg una vez por día, 2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 6 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 10 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o 2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, 16 mg una vez por día, 20 mg una vez por día, 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día o 2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día o 1 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, y 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o 2 mg una vez por día, 6 mg una vez por día, y 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 16 mg una vez por día, y 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, u 8 mg una vez por día y 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, y en el que el trastorno psiquiátrico es uno o más de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, síndrome de X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo.

Description

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DESCRIPCION
Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiatricos Campo de la invencion
Esta invencion se refiere al campo del tratamiento de trastornos susceptibles al tratamiento con un antipsicotico atipico tal como iloperidona.
Antecedentes de la invencion
La iloperidona (1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona) se describe en la patente US 5.364.866. Los metabolites activos de iloperidona, por ejemplo S-P88 (tambien denominado como (S)- P-88-8891), son utiles en la presente invencion. Vease, por ejemplo, el documento WO2003020707. En algunos casos, puede ser ventajoso usar iloperidona preferentemente en pacientes con ciertos genotipos, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2006039663 y en el documento WO2003054226. La iloperidona Fanapt® esta actualmente aprobada en los Estados Unidos de America para el tratamiento agudo de la esquizofrenia. La dosis diana recomendada de comprimidos de Fanapt® es 12 a 24 mg/dfa, administrada b.i.d., es decir, dos veces al dfa. El intervalo de dosificacion diana se logra mediante ajustes de dosis diarias, alertando a los pacientes frente a los smtomas de la hipotension ortostatica. Fanapt® se debe ajustar lentamente desde una dosis baja de partida para evitar la hipotension ortostatica debido a sus propiedades bloqueantes de receptores alfa-adrenergicos. La dosis de partida recomendada para comprimidos de Fanapt® es 1 mg, tomado dos veces al dfa. Los incrementos para alcanzar el intervalo de dosis diana de 6-12 mg dos veces al dfa se pueden hacer con ajustes de dosis diarias hasta 2 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 6 mg dos veces al dfa, 8 mg dos veces al dfa, 10 mg dos veces al dfa, y 12 mg dos veces al dfa, en los dfas 2, 3, 4, 5, 6, y 7, respectivamente. La dosis maxima recomendada es 12 mg dos veces al dfa (24 mg/dfa).
Sumario de la invencion
Segun la presente invencion, se proporciona una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico segun la reivindicacion 1 o 2. Tambien se proporciona una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5.
El tratamiento de trastornos que son susceptibles al tratamiento con un antipsicotico artpico, en particular iloperidona, puede comprender administrar al paciente R-P88 segun una dosificacion que se obtiene a partir de la farmacocinetica de R-P88 en el cuerpo.
Un metodo para tratar un paciente que sufre un trastorno susceptible al tratamiento con iloperidona puede comprender administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88 una vez por dfa.
Un metodo para tratar un paciente que sufre un trastorno susceptible al tratamiento con iloperidona puede comprender administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88 dos veces por dfa, en el que la cantidad eficaz es 3 a 9 mg dos veces al dfa (en total 6 a 18 mg/dfa).
Los aspectos ilustrativos de la presente invencion se disenan para resolver los problemas descritos aqrn y otros problemas no discutidos, que pueden ser descubiertos por un experto.
Descripcion detallada de la invencion
Hay tres rutas metabolicas principales mediante las cuales se elimina la iloperidona en seres humanos. Espedficamente, la iloperidona:
(1) se convierte en S-P88, que tanto (a) se convierte nuevamente en iloperidona, creando un equilibrio dinamico (P88 o iloperidona), como (b) se metaboliza adicionalmente y se elimina via la ruta de CYP2D6;
(2) se metaboliza via la ruta de CYP2D6 en P95, que entonces se elimina;
(3) se metaboliza via la ruta CYP3A4 en P89, que entonces se elimina.
Un metodo para tratar un paciente que sufre un trastorno que es susceptible al tratamiento con un antipsicotico, tal como iloperidona, puede comprender administrar oralmente R-P88.
P88, por su nombre qmmico, es conocido como 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3- metoxifenil]etanol y, como alternativa, como 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-a- metilbencenometanol. En seres humanos, P-88 se encuentra solamente en la forma enantiomerica S, que tiene la siguiente estructura:
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imagen1
Sin embargo, P-88 tambien se puede sintetizar en su forma enantiomerica R, que tiene la estructura:
imagen2
P88, y sus formas S y R, se describen en la patente US n° 7.977.356. Aunque R-P88 no se encuentra en seres humanos, tiene un perfil de union al receptor para receptores relevantes que es similar al de iloperidona y S-P88 en vias importantes, y por lo tanto es util como un antipsicotico atipico.
En plasma humano, in vitro, R-P88 se convierte nuevamente en iloperidona de forma mas lenta que lo que lo hace S-P88. Esta invention aprovecha este hallazgo inesperado usando R-P88 en lugar de iloperidona, o en lugar de P88 racemico o S-P88, en el tratamiento de afecciones para las cuales esta indicado un antipsicotico atipico. Espetificamente, mientras que iloperidona se administra dos veces por dia a una dosis diaria maxima de 24 mg/dia, R-P88 se puede administrar una vez por dia o, en menores dosis que iloperidona (o S-P88), dos veces por dia.
De este modo, se puede administrar oralmente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal o solvato del mismo, a un ser humano que sufre un trastorno psiquiatrico, por ejemplo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (mania y/o depresion), depresion, depresion mayor, episodios psicoticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, smdrome de X fragil, y trastorno generalizado del desarrollo. Una cantidad eficaz es una cantidad que, durante el curso de terapia, tendra un efecto preventivo o de mejora sobre un trastorno psiquiatrico, tal como esquizofrenia, o un smtoma del mismo, o de un trastorno bipolar. Una cantidad eficaz, cuantitativamente, puede variar dependiendo, por ejemplo, del paciente, de la gravedad del trastorno o smtoma que se este tratando, y de la via de administration.
Se entendera que el protocolo de dosificacion que incluye la cantidad de R-P88, o sal o solvato del mismo, administrada actualmente se determinara mediante un profesional de la salud cualificado, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen, por ejemplo, la afeccion a tratar, la via escogida de administracion, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los smtomas del paciente. Por supuesto, los pacientes deberian ser monitorizados en busca de posibles sucesos adversos, incluyendo, por ejemplo, aquellos sucesos adversos asociados con la administracion de iloperidona, por ejemplo prolongation de QT e hipotension ortostatica.
Protocolos de dosificacion q.d.
El paciente puede tratar una composition farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de R-P88 una vez por dia (q.d.), por ejemplo en una cantidad de 1 a 24 mgMa, 6 a 24 mgMa, 12 a 24 mgMa, 6 a 18 mgMa, o 6 a 12 mgMa, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 mgMa. Al inicio del tratamiento, la cantidad de R-P88 administrada cada dia se puede ajustar al alza hasta que se alcanza una dosis final, es decir, una dosis maxima, similar a la manera en la que la iloperidona se ajusta al iniciar el tratamiento. Por ejemplo, a un paciente se le puede administrar R-P88 una vez por dia, ajustado segun los siguientes incrementos:
1 mg una vez al dia, 2 mg una vez al dia, 4 mg una vez al dia, 6 mg una vez al dia, 8 mg una vez al dia, 10 mg una vez al dia, 12 mg una vez al dia, hasta alcanzar una dosis maxima, es decir, final, de 12 mgMa, o
2 mg una vez al dia, 4 mg una vez al dia, 8 mg una vez al dia, 12 mg una vez al dia, 16 mg una vez al dia, 20 mg una vez al dia, 24 mg una vez al dia, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mgMa, o
2 mg una vez al dia, 4 mg una vez al dia, 8 mg una vez al dia, 12 mg una vez al dia, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mgMa.
En otros protocolos de dosificacion q.d. ilustrativos, el ajuste ascendente hasta una dosis final se puede hacer mas rapidamente, por ejemplo mas rapidamente que para la iloperidona, o el ajuste ascendente se puede omitir totalmente, administrandose una dosis final a un paciente en la primera administracion. Por ejemplo, en una realization ilustrativa de la invencion, un ajuste ascendente abreviado puede incluir:
1 mg una vez al dia, 4 mg una vez al dia, 8 mg una vez al dia, y 12 mg una vez al dia, en los dias 1,2, 3, y 4 hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mgMa, o
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2 mg una vez al dfa, 6 mg una vez al dfa, y 12 mg una vez al dfa, en los dfas 1, 2, y 3 hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
4 mg una vez al dfa, 8 mg una vez al dfa, 16 mg una vez al dfa, y 24 mg una vez al dfa, en los dfas 1, 2, 3, y 4 hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa, o
8 mg una vez al dfa y 24 mg una vez al dfa, en los dfas 1 y 2 hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa. De este modo, los calendarios de ajuste ilustrativos para la administracion q.d. incluyen, por ejemplo:
1 mg q.d. en el dfa 1, 2 mg q.d. en el dfa 2, 4 mg q.d. en el dfa 3, 6 mg q.d. en el dfa 4, 8 mg q.d. en el dfa 5, 10 mg q.d. en el dfa 6, y 12 mg q.d. en el dfa 7, y sucesivamente, o
2 mg q.d. en el dfa 1, 4 mg q.d. en el dfa 2, 8 mg q.d. en el dfa 3, 12 mg q.d. en el dfa 4, 16 mg q.d. en el dfa 5, 20 mg q.d. en el dfa 6, y 24 mg q.d. en el dfa 7, y sucesivamente, o
2 mg q.d. en los dfas 1 y 2, 4 mg q.d. en los dfas 3 y 4, 8 mg q.d. en los dfas 5 y 6, y 12 mg q.d. en el dfa 7, y
sucesivamente,
1 mg q.d. en el dfa 1,4 mg q.d. en el dfa 2, 8 mg q.d. en el dfa 3, y 12 mg q.d. en el dfa 4, y sucesivamente, o
2 mg q.d. en los dfas 1 y 2, 6 mg q.d. en los dfas 3 y 4, y 12 mg q.d. en el dfa 5, y sucesivamente, o
4 mg q.d. en el dfa 1, 8 mg q.d. en el dfa 2, 16 mg q.d. en el dfa 3, y 24 mg q.d. en el dfa 4, y sucesivamente, u
8 mg q.d. en los dfas 1 y 2 y 24 mg q.d. en el dfa 3, y sucesivamente.
Protocolos de dosificacion b.i.d.
El paciente puede tragar una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de R-P88 dos veces por dfa (b.i.d.) en una cantidad de 1 a 24 mg/dfa, por ejemplo 2 a 18 mg/dfa, por ejemplo 6 a 18 mg/dfa, por ejemplo 6 mg/dfa, 12 mg/dfa, 16 mg/dfa, o 18 mg/dfa. Al comienzo del tratamiento, la cantidad de R-P88 administrada cada dfa se puede ajustar ascendentemente hasta que se alcanza una dosis final. Por ejemplo, R-P88 se puede administrar a un paciente una vez por dfa, ajustada segun los siguientes incrementos:
1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, y 3 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 6 mg/dfa, o
1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, 3 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 5 mg dos veces al dfa y 6 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 6 mg dos veces al dfa, 8 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 16 mg/dfa, o
1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 6 mg dos veces al dfa, 8 mg dos veces al dfa, 10 mg dos veces al dfa, y 12 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa.
En otros protocolos de dosificacion b.i.d. ilustrativos, el ajuste ascendente hasta una dosis final se puede realizar mas rapidamente, por ejemplo mas rapidamente que para iloperidona, o el ajuste ascendente se puede omitir totalmente, con una dosis final administrada a un paciente en la primera administracion. Por ejemplo, en una realizacion ilustrativa de la invencion, un ajuste ascendente abreviado puede incluir:
1 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, y 6 mg dos veces al dfa, en los dfas 1, 2, 3, y 4, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
2 mg dos veces al dfa y 6 mg dos veces al dfa, en los dfas 1 y 2, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
1 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, y 12 mg dos veces al dfa, en los dfas 1, 2, y 3, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa, o
2 mg dos veces al dfa, 6 mg dos veces al dfa, y 12 mg dos veces al dfa, en los dfas 1, 2, y 3, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa.
De este modo, los calendarios de ajuste ilustrativos para la administracion b.i.d. incluyen, por ejemplo:
1 mg b.i.d. en el dfa 1,2 mg b.i.d. en el dfa 2, 3 mg b.i.d. en el dfa 3, y sucesivamente, o 1 mg b.i.d. en el dfa 1, 2 mg b.i.d. en el dfa 2, 3 mg b.i.d. en el dfa 3, 4 mg b.i.d. en el dfa 4, 5 mg b.i.d. en el
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6 mg b.i.d. en el dfa 6, y sucesivamente, o
1 mg
b.i.d. en el dfa 1, 2 mg b.i.d. en el dfa 2, 4 mg b.i.d. en el dfa 3, 6 mg b.i.d. en el dfa 4, O) E 00 b.i.d. en el
dfa 5,
y sucesivamente, o
1 mg
b.i.d. en el dfa 1,2 mg b.i.d. en el dfa 2, 4 mg b.i.d. en el dfa 3, 6 mg b.i.d. en el dfa 4, 8 mg b.i.d. en el
dfa 5,
10 mg b.i.d. en el dfa 6, 12 mg b.i.d. en i el dfa 7, y sucesivamente.
Composiciones farmaceuticas y administracion
Para uso terapeutico o profilactico, R-P88, o una sal o solvato del mismo, normalmente se administrara como una composicion farmaceutica que comprende R-P88 como el (o un) ingrediente farmaceutico activo esencial, con un vehnculo farmaceuticamente aceptable solido o lfquido y, opcionalmente, con excipientes farmaceuticamente aceptables, empleando tecnicas estandar y convencionales.
Las composiciones farmaceuticas utiles en la practica de esta invencion incluyen formas de dosificacion adecuadas para la administracion oral. De este modo, si se usa un vehnculo solido, la preparacion se puede convertir en un comprimido, se puede colocar en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o de pelete, o en forma de un trocisco o pastilla. El vehnculo solido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes formadores de comprimidos, disgregantes, agentes humectantes, y similares. Si se desea, el comprimido se puede revestir con pelfcula mediante tecnicas convencionales. Si se emplea un vehnculo lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda, vehnculo esteril para inyeccion, una suspension lfquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para reconstitucion con agua u otro vehnculo adecuado antes del uso. Las preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehnculo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservantes, asf como agentes saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar mediante tecnicas convencionales apropiadas a la preparacion deseada que contiene cantidades apropiadas de R-P88. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17a edicion, 1985.
Algunos ejemplos de vehfculos y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato calcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invencion se pueden formular para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retrasada del ingrediente activo tras la administracion al paciente.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria. La expresion “forma de dosificacion unitaria” se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profilactico o terapeutico deseado durante el transcurso de un penodo de tratamiento, en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Tal forma de dosificacion unitaria se puede formular con una cantidad de R-P88 requerida para administrar R-P88 segun cualquiera de los protocolos de dosificacion descritos en esta memoria descriptiva o en las reivindicaciones. Por ejemplo, si un paciente esta siendo tratado con R-P88, 6 mg/dfa bid., cada forma de dosificacion unitaria puede comprender 3 mg de R-P88, y el paciente tomana una forma de dosis unitaria en la manana y una en la tarde o en la noche. O, si un paciente esta siendo tratado con R-P88, 12 mg/dfa b.i.d., cada forma de dosificacion unitaria puede comprender 6 mg de R-P88, y el paciente tomana dos formas de dosificacion unitaria en la manana y dos en la tarde o en la noche.
Los metodos para la administracion de iloperidona, dirigidos a, entre otros, eliminar o minimizar la prolongacion de un intervalo QT electrocardiografico corregido (QTc) asociada con mayores concentraciones de iloperidona o derivados de iloperidona, se describen en los documentos WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943, y WO2010/132866, todos los cuales se incorporan aqu como referencia. Tales metodos tambien se pueden aplicar a R-P88.
De este modo, la invencion incluye R-P88, asf como una composicion farmaceutica que comprende R-P88, para el tratamiento de trastornos que son susceptibles al tratamiento con un antipsicotico atfpico segun los regfmenes de dosificacion descritos general y espedficamente antes.
Smtesis
R-P88 se puede sintetizar mediante metodos conocidos, tales como los descritos en la patente US n° 7.977.356. Como se describe allf, R-P88 se puede sintetizar mediante la reduccion estereoespedfica de iloperidona, que tiene la formula III:
imagen3
con un complejo de borano opticamente activo de formula IV:
imagen4
Las reacciones se pueden efectuar segun metodos convencionales. El tratamiento de las mezclas de reaction, y la 5 purification de los compuestos as^ obtenidos, se puede llevar a cabo segun procedimientos conocidos.
Las sales de adicion de acidos se pueden producir a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Las sales de adicion de acidos adecuadas para uso segun la presente invention incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.
Los complejos de borano usados como materiales de partida se pueden producir a partir de los compuestos correspondientes de formulas Va y Vb, segun procedimientos conocidos.
10
imagen5
Los materiales de partida de las formulas Va y Vb son conocidos.
Ejemplo
El objeto de este estudio fue evaluar la conversion potencial de (R)-P88 y (S)-P88 en iloperidona en la fraction S9 15 de higado humano en presencia de NAD y NADP. Se adjunta una copia del informe final de este estudio, titulada "Metabolismo in vitro de (R)-P88 y (S)-P88 en la fraccion S9 de higado humano” ("Informe Final”).
Se incubaron tres concentraciones de (R)-P88 y (S)-P88 (1, 10 y 100 ^M) con fracciones S9 de tigado humano en presencia de NAD y NADP. En condiciones de velocidad inicial, se incubaron 13 concentraciones de (R)-P88 y (S)- P88 (1 a 100 ^M) con fracciones S9 de higado humano para determinar las constantes cineticas enzimaticas de 20 Michaelis-Menten, Km y Vmax, para la formation de iloperidona.
Los datos resultantes mostraron que S-P88 se convirtio de forma significativa mas rapidamente en iloperidona que lo que lo hizo R-P88. En algunas concentraciones de sustrato, la velocidad de conversion de R-P88 en iloperidona fue
mas del doble que la de S-P88 en iloperidona. En la siguiente tabla se muestran los datos, que fueron estadisticamente significativos.
Conc. de sustrato m(mM)
Velocidad media de formacion de iloperidona (pmol/min/mg de protema) Diferencia entre medias Valor de p Intervalo de confianza de 95% para la diferencia entre medias
R-P88
S-P88
1
15,5 36,3 20,8 <0,001 19.8 a 21.8
2
29,8 62,1 32,4 <0,001 23.5 a 41.2
4
66,3 101 34,9 0,002 22.3 a 47.6
6
87,4 167 79,9 <0,001 61.7 a 98.1
8
126 183 57,4 0,002 35.1 a 79.8
10
158 271 112 <0,001 104 a 121
12,5
186 298 112 <0,001 96.1 a 128
15
211 340 130 <0,001 117 a 143
20
262 439 176 <0,001 142 a 211
25
307 553 247 <0,001 207 a 287
50
423 922 499 <0,001 392 a 606
75
491 1270 776 <0,001 715 a 837
100
521 1660 1139 <0,001 954 a 1324
Ademas, los resultados de los experimentos incluyen que la conversion de (R)-P88 en iloperidona mostro una 5 grafica directa con forma ligeramente de S y una grafica de Eadie-Hofstee con forma de “gancho”, que sugiere interacciones alostericas.
Por el contrario, la conversion de (S)-P88 en iloperidona se ajusto mejor a un modelo de enzima de saturation bifasica, sugiriendo que dos enzimas contribuyen al metabolismo de (S)-P88, una enzima de alta afinidad con cinetica de saturacion normal, y una enzima de baja afinidad con cinetica enzimatica lineal (no saturante).
10 Ademas, se espera que la conversion mas lenta de R-P88 en iloperidona de como resultado una menor formation de P95, que tiene la siguiente estructura y nombre quimico:
imagen6
acido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico, y que se ha visto implicado en episodios de hipotension ortostatica tras la administration inicial de iloperidona.
15 R-P88 puede formar sales farmaceuticamente aceptables. Tambien puede formar esteres de acidos grasos, por
ejemplo via el grupo hidroxi en el resto etanolico, y sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como se describe en el documento US20070197595. Esta invention comprende el uso de tales sales, esteres, o sales de esteres, en lugar de, o ademas de, R-P88.
La description anterior de diversos aspectos de la invencion se ha presentado con fines ilustrativos y descriptivos.
20 No pretende ser exhaustiva o limitar la invencion a la forma precisa descrita, y obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones. Tales modificaciones y variaciones, que pueden ser manifiestas para una persona experta en la tecnica, estan destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la invencion como se define mediante las reivindicaciones que se acompanan.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una cantidad eficaz de (R)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol (R- P88), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico, en el que el R- P88, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o el ester de R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, se administra oralmente a un paciente una vez por dfa a una dosis de 12-24 mg por dfa, en el que el R- P88, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o el ester de R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, se administra una vez por dfa ajustado hasta la dosis final segun los siguientes incrementos:
    1 mg una vez por dfa, 2 mg una vez por dfa, 4 mg una vez por dfa, 6 mg una vez por dfa, 8 mg una vez por dfa, 10 mg una vez por dfa, 12 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
    2 mg una vez por dfa, 4 mg una vez por dfa, 8 mg una vez por dfa, 12 mg una vez por dfa, 16 mg una vez por dfa, 20 mg una vez por dfa, 24 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa o
    2 mg una vez por dfa, 4 mg una vez por dfa, 8 mg una vez por dfa, 12 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa o
    1 mg una vez por dfa, 4 mg una vez por dfa, 8 mg una vez por dfa, y 12 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
    2 mg una vez por dfa, 6 mg una vez por dfa, y 12 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
    4 mg una vez por dfa, 8 mg una vez por dfa, 16 mg una vez por dfa, y 24 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa, u
    8 mg una vez por dfa y 24 mg una vez por dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 24 mg/dfa, y
    en el que el trastorno psiquiatrico es uno o mas de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (mama y/o depresion), depresion, depresion mayor, episodios psicoticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, smdrome de X fragil, y trastorno generalizado del desarrollo.
  2. 2. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico, en el que el R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o el ester de R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, se administra oralmente a un paciente dos veces por dfa, en el que la cantidad eficaz se selecciona de:
    2 a 18 mg/dfa administrados dos veces por dfa (es decir, 1 a 9 mg b.i.d ).
    2 a 12 mg/dfa administrados dos veces por dfa (es decir, 1 a 6 mg b.i.d).
    2 a 10 mg/dfa administrados dos veces por dfa (es decir, 1 a 5 mg b.i.d.; y
    en el que el trastorno psiquiatrico es uno o mas de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (mama y/o depresion), depresion, depresion mayor, episodios psicoticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, smdrome de X fragil, y trastorno generalizado del desarrollo.
  3. 3. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico segun la reivindicacion 2, en el que el R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o el ester de R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, se administra dos veces por dfa ajustada segun los siguientes incrementos:
    1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, y 3 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 6 mg/dfa, o
    1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, 3 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 5 mg dos veces al dfa y 6 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
    1 mg dos veces al dfa, 2 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, 6 mg dos veces al dfa, 8 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 16 mg/dfa, o
    1 mg dos veces al dfa, 4 mg dos veces al dfa, y 6 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa, o
    2 mg dos veces al dfa y 6 mg dos veces al dfa, hasta alcanzar una dosis maxima de 12 mg/dfa.
  4. 4. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico segun la reivindicacion 2 o 3, en el que el R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o el ester de R-P88, o la sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, se administra dos veces por dfa ajustada segun el
    5 siguiente calendario:
    1 mg b.i.d. en el dfa 1, 2 mg b.i.d. en el dfa 2, 3 mg b.i.d. en el dfa 3, y sucesivamente o
    1 mg b.i.d. en el dfa 1, 2 mg b.i.d. en el dfa 2, 3 mg b.i.d. en el dfa 3, 4 mg b.i.d. en el dfa 4, 5 mg b.i.d. en el dfa 5, 6 mg b.i.d. en el dfa 6, y sucesivamente o
    1 mg b.i.d. en el dfa 1,2 mg b.i.d. en el dfa 2, 4 mg b.i.d. en el dfa 3, 6 mg b.i.d. en el dfa 4, 8 mg b.i.d. en el 10 dfa 5, y sucesivamente o
    1 mg b.i.d. en el dfa 1, 2 mg b.i.d. en el dfa 2, 4 mg b.i.d. en el dfa 3, 6 mg b.i.d. en el dfa 4, 8 mg b.i.d. en el dfa 5, 10 mg b.i.d. en el dfa 6, 12 mg b.i.d. en el dfa 7, y sucesivamente.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de un ester de R-P88, y un vehfculo farmaceuticamente
    15 aceptable, en el que la composicion farmaceutica se formula en formas de dosificacion unitaria que contienen cada una una cantidad de R-P88 requerida para administrar R-P88 segun cualquiera de los protocolos de dosificacion segun la reivindicacion 1, 2, 3 o 4.
  6. 6. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiatrico seleccionado de un grupo que consiste en: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (mama y/o
    20 depresion), depresion, depresion mayor, episodios psicoticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, smdrome de X fragil, y trastorno generalizado del desarrollo.
  7. 7. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un ester de R-P88, o una sal farmaceuticamente aceptable de tal ester, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiatrico segun la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, en el que el trastorno psiquiatrico es esquizofrenia.
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