BR112020011586A2 - 3(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3h)-ona, sais farmaceuticamente aceitáveis, tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, composição farmacêutica, formas de dosagem e uso - Google Patents

Abstract

esta invenção diz respeito à 3(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3h)-ona, aos sais, enantiômeros, diasteroisômeros, estereoisômeros, cristais, hidratos, solvatos, pró-fármacos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento do transtorno do estresse pós-traumático (tept), e às composições farmacêuticas contendo os compostos para o tratamento do transtorno do estresse pós-traumático (tept).

Description

3 (2- (4- (2-METOXIFENIL) PIPERAZIN-1- IL) ETIL) QUINAZOLIN-4 (3H) -ONA, SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, TRATAMENTO DO TRANSTORNO DO ESTRESSE PÓS- TRAUMÁTICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, FORMAS DE DOSAGEM E USO

[001] A presente invenção diz respeito, de modo geral, ao tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, conhecido como TEPT. Técnica anterior

[002] Tratar doenças de saúde mental sempre foi um desafio devido a toda a complexidade envolvida, tanto pelo lado psiquiátrico/psicológico quanto pela medicação, e ao difícil equilíbrio entre eles.

[003] Embora O tratamento — psiquiátrico/psicológico requer profissionais altamente qualificados para detectar os sintomas de cada doença, bem como a coexistência de doenças (como transtornos de ansiedade, transtornos de humor, transtornos psicóticos, transtornos alimentares, transtornos de controle de impulsos e vícios, transtornos de personalidade, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, síndromes de resposta ao estresse, transtornos dissociativos, transtornos factícios, transtornos sexuais e de gênero, transtornos de tique etc.),a medicação psiquiátrica não cura doenças mentais, mesmo que possa melhorar significativamente os sintomas.

[004] Atualmente, independentemente do que são e de como se manifestam, a maioria desses transtornos são tratados com medicamentos antidepressivos e/ou antiestresse.

[005] Esta invenção está especificamente relacionada à medicação para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), que é um transtorno de ansiedade crônica que ocorre após uma exposição a eventos traumáticos. Quase todo mundo vivenciará uma série de reações após o trauma, mas a maioria das pessoas se recupera dos sintomas iniciais naturalmente. Aquelas que continuam a ter problemas podem ser diagnosticadas com TEPT. Pessoas com TEPT podem se sentir estressadas ou assustadas mesmo quando não estão em perigo.

[006] Nem toda pessoa traumatizada desenvolve TEPT contínuo (crônico) ou mesmo de curto prazo (agudo). Nem todas as pessoas com TEPT passaram por um episódio perigoso. Algumas experiências, como a morte repentina e inesperada de um ente querido, também podem causar TEPT. Os sintomas geralmente começam cedo, em até 3 meses após o incidente traumático, mas às vezes iniciam anos depois. Para ser considerado um caso de TEPT, os sintomas devem durar mais de um mês e ser graves o suficiente para interferir nos relacionamentos ou trabalho. A duração da doença varia. Algumas pessoas se recuperam dentro de 6 meses, enquanto outras apresentam sintomas que duram muito mais tempo. Em algumas pessoas, o quadro clínico se torna crônico. Muito tipicamente, os veteranos de guerra são afetados pelo TEPT.

[007] As medicações mais comumente usadas para TEPT são antidepressivos bem conhecidos, que aliviam os sintomas da depressão e ansiedade. Os inibidores da recaptação de serotonina seletivos (por exemplo, fluoxetina) são tipicamente o tratamento de primeira linha, e são prescritos com frequência para o tratamento de TEPT. Os antidepressivos tricíclicos (por exemplo, desipramina) ou inibidores da monoamina oxidase são geralmente usados como estratégias de segunda e terceira linha, devido a problemas de tolerabilidade.

[008] Outros fármacos antidepressivos também foram recomendados para tratar TEPT, como os benzodiazepínicos. Nenhum dado é conhecido para apoiar a eficácia dos benzodiazepínicos para o tratamento do que são considerados os sintomas “principais” do TEPT, como a evitação, hiperexcitação, entorpecimento e dissociação. No entanto, eles são comumente prescritos, provavelmente — porque presumivelmente gerenciam os sintomas secundários do TEPT, como insônia e ansiedade, devido ao seu rápido alívio sintomático de curto prazo.

[009] Infelizmente, muitos pacientes com TEPT não conseguem responder adequadamente aos tratamentos farmacológicos existentes, com apenas cerca de 60% dos pacientes “respondendo ao tratamento em algum grau e aproximadamente 20 a 30% alcançando a remissão total. Assim, parece que as farmacoterapias disponíveis não oferecem uma solução suficiente para pacientes com TEPT e há uma grande necessidade de novas estratégias de tratamento.

[0010] Além disso, como a medicação antidepressiva constitui o tratamento farmacológico de primeira linha para TEPT e muitos pacientes não apresentam efeitos medicamentosos benéficos, tem sido sugerido que combinações de antidepressivos com outros fármacos podem ser necessárias. De fato, a heterogeneidade dos grupos de sintomas no TEPT, bem como as comorbidades psiquiátricas complexas (por exemplo, com depressão ou abuso de substâncias), apoiam ainda mais a ideia de que combinações de medicamentos são necessárias. Portanto, o consenso atual para o tratamento efetivo do TEPT e suas complexas comorbidades psiquiátricas é uma combinação de tratamentos.

[0011] No entanto, uma combinação de medicações para tratar distúrbios de comportamento complexos como TEPT não é livre de desvantagens, uma vez que é preciso lidar com dois conjuntos de efeitos colaterais de fármacos em vez de um, bem como com as interações medicamentosas.

[0012] Assim, parece que as farmacoterapias disponíveis não oferecem uma solução satisfatória para pacientes com TEPT e há uma grande necessidade de novas estratégias de tratamento. Detalhes da invenção

[0013] Uma investigação de pesquisa descobriu que um determinado composto de quinazolinona proporciona tratamento eficaz para os sintomas de TEPT, com mais eficácia do que os fármacos atualmente empregados em tal tratamento, com menos efeitos colaterais.

[0014] O composto quinazolinona da invenção é a 3(2-(4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona, com a estrutura abaixo: Estrutura química 1 e dam nº

[0015] Dentro do significado do composto quinazolinona da invenção, também estão incluídos sais, enantiômeros, diastereoisômeros, estereoisômeros, cristais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, desde que eles proporcionem significativamente a atividade do composto no tratamento de TEPT. Dentro do significado do composto quinazolinona da invenção, também estão incluídos pró- fármacos e os seus metabólitos, assim como a molécula de base livre com pequenas modificações (por exemplo, inclusão de substituintes) que, como é conhecido por uma pessoa versada na técnica, não modificam significativamente o farmacóforo da molécula para o TEPT.

[0016] Sem excluir outras alternativas, os sais adequados do composto quinazolinona da invenção são os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como os sais de adição inorgânicos, por exemplo, os de cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato e os sais de adição orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, como os de acetato, propionato, hexanoato, heptanoato, glicolato, piruvato, lactato, malonato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, succinato, mesilato, acistrato, besilato, tosilato, xinafoato, benzoato, p-toluenossulfonato, cinamato, Pp- clorobenzenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, p- toluenossulfonato, canforsulfonato, trimetilacetato, t- butilacetato, laurilsulfato, gluconato, glutarato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, muconato, mandelato e 2-hidroxietanossulfonato.

[0017] Sem excluir outras alternativas, os sais adequados do composto quinazolinona da invenção são os sais de adição alcalinos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como por exemplo, os sais de metais alcalinos como os de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, bismuto, brometo ou sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas, como aminas primárias, secundárias ou terciárias (por exemplo, isopropilamina, dietilamina, trimetilamina, tri- isopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-7 dimetilaminoetanol, trometamina, N-metil-D-glucamina) e com sais de aminoácidos, como arginina, lisina, histidina, cafeína, procaína, hidroamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, teobromina, purina e morfina.

[0018] O composto quinazolinona da invenção pode ser preparado por meio de métodos conhecidos. Por exemplo, ele pode ser preparado como ilustrado no diagrama 1 abaixo: DIAGRAMA 1 o o o Co aa CS

NH NH L o A” 0 AX >? o o o CO," pai OO. NR: NR: Ssoch * . OS ag o FO R o ON x. CO” an) COTA ? NF; na: onde R1 é hidrogênio e R2 é metoxifenila.

[0019] De acordo com o diagrama 1, o composto da invenção pode ser obtido a partir do ácido antranílico, usando ortoformiato de etila e monoetanolamina para a formação do intermediário 3- (2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona. A reação deste intermediário com cloreto de tionila resulta na formação de um derivado clorado, que é posteriormente condensado com uma fenilpiperazina substituída, resultando no composto desejado. Outras alternativas sintéticas podem ser utilizadas para sua obtenção, sem afetar negativamente o resultado.

[0020] Um aspecto da invenção é o composto quinazolinona, como definido acima.

[0021] Outro aspecto da invenção é o tratamento de TEPT caracterizado pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto quinazolinona para uma pessoa que necessita disto.

[0022] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica para tratar TEPT, que compreende o composto quinazolinona, como definido acima, e um ou mais excipientes.

[0023] A seleção de excipientes a serem utilizados ou a preparação de composições farmacêuticas é geralmente realizada considerando o tipo da via de administração, a compatibilidade física e química do excipiente com o ingrediente ativo, a forma de preparar a apresentação farmacêutica e os efeitos sobre sua eficácia. Esses excipientes são conhecidos na técnica e estão descritos na literatura (por exemplo, em: Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press e em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), amplamente utilizados pelos profissionais versados no assunto.

[0024] Para uso terapêutico e administração, o composto quinazolinona da invenção pode ser formulado em composições adequadas para administração oral, parenteral, nasal, retal, transmucosa e transdérmica, utilizando técnicas convencionais e os excipientes adequados.

[0025] Não há restrições específicas quanto às formas de dosagem que compreendem o composto quinazolinona da invenção. Por exemplo, como um sólido para administração oral, as formas de dosagem adequadas podem ser comprimidos,

pílulas, drágeas, cápsulas, grânulos, pós, péletes, liofilizados e apresentações similares. Como um líquido para administração oral, as formas de dosagem adequadas podem ser soluções, dispersões, suspensões, emulsões, óleos, xaropes etc. As formas de dosagem líquidas podem ser utilizadas para injeções, tais como intravenosas, intramusculares, subcutâneas e intradérmicas.

[0026] Outros exemplos de formas de dosagem compreendem lipossomas e nanopartículas, ou quaisquer outros aspectos da administração conhecidos por uma pessoa versada na técnica. A forma de dosagem pode proporcionar liberação imediata, controlada ou retardada do composto quinazolinona da invenção.

[0027] Outro aspecto da invenção são as formas de dosagem, conforme descrito acima, contendo, por exemplo, de 0,01 a

5.000 mg do composto quinazolinona da invenção, podendo ser administradas uma ou mais vezes por dia durante o tratamento.

[0028] Em uma modalidade particular, a composição da invenção pode compreender, além do composto quinazolinona, pelo menos outro princípio ativo, por exemplo, escolhido dentre um antidepressivo, ansiolítico, antirretroviral, anticâncer, anti-AIDS, antibiótico, antidiabético, anti- hipertensivo, analgésico ou anti-inflamatório.

[0029] Em outro aspecto, a invenção diz respeito ao uso do composto quinazolinona descrito acima na preparação de um medicamento para tratar TEPT.

[0030] Em outro aspecto, a invenção diz respeito ao composto quinazolinona descrito acima para o tratamento de TEPT. Breve descrição das figuras

[0031] Figura 1 - Contagem de neurônios positivos para c- fos nas regiões cerebrais. As regiões cerebrais exemplificadas na figura 1 são o cerúleo (figura 1A), amígdala (figura 1B), hipotálamo (figura 1C) e o núcleo leito da estria terminal (figura 1D). O experimento compreendeu três grupos diferentes (n = 10 por grupo): camundongos não submetidos ao protocolo de estresse prolongado único (controle negativo), camundongos submetidos ao protocolo de estresse prolongado único (SPS) e camundongos submetidos ao protocolo de estresse prolongado único, mas pré-tratados com 3 (2- (4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il)etil)quinazolin-4(3H)- ona, designada IAl-29, a 30 mg/Kg (IAl-29 + SPS). Exemplo

[0032] A quinazolinona da invenção foi designada IAl-29 e foi testada em um modelo in vivo que imita a ativação que ocorre no cérebro após um estímulo de estresse prolongado.

[0033] Os efeitos da administração de IAl-29 a 30 mg/Kg p.o. na ativação cerebral foram avaliados em camundongos submetidos ao modelo de estresse prolongado único (SPS). O protocolo de SPS é um modelo bem estabelecido de TEPT que combina múltiplos fatores de estresse (contenção física, nado forçado, cheiro de predador e anestesia com éter (Borghans & Homberg, 2015; Yamamoto et al., 2009)). A ativação das regiões cerebrais específicas foi determinada pela contagem do número de neurônios que expressam a proteína c-fos, um produto genético precoce imediato que pode ser usado como marcador da ativação celular nos neurônios individuais. Curiosamente, a expressão de c-fos induzida pelo SPS em regiões cerebrais importantes envolvidas na resposta ao estresse foi suprimida pela administração prévia de IAl-29. A contagem dos neurônios positivos para c-fos em algumas dessas regiões pode ser visualizada na figura 1. O experimento compreendeu três grupos diferentes (n = 10 por grupo): camundongos não submetidos ao protocolo SPS (controle negativo), camundongos submetidos ao modelo SPS (SPS) e animais submetidos ao protocolo SPS, mas pré-tratados com IAl-29 a 30 mg/Kg (IAl-29 + SPS). As regiões cerebrais exemplificadas na figura 1 são o cerúleo (figura 1A), amígdala (figura 1B), hipotálamo (figura 1C) e o núcleo leito da estria terminal (figura 1D). A análise estatística entre os grupos foi realizada por ANOVA seguida pelo teste post- hoc de Bonferroni. * p < 0,05 entre os grupos SPS e controle negativo. * p < 0,05 entre os grupos IAl-29 + SPS e SPS.

[0034] Uma pessoa com habilidades na técnica envolvida, por meio das explicações e exemplos aqui compreendidos, compreenderá rapidamente as vantagens da invenção e será capaz de propor modalidades equivalentes da invenção sem se afastar do escopo das invenções em anexo.

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES

1. 3 (2- (4- (2-METOXIFENIL) PIPERAZIN-1- IL) ETIL) QUINAZOLIN-4(3H)-ONA, caracterizada por ser para O tratamento do transtorno do estresse pós-traumático (TEPT).

2. 3 (2- (4— (2-METOXIFENIL) PIPERAZIN-1-1IL) ETIL) QUINAZOLIN-4 (3H) -ONA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender sais, enantiômeros, diastereoisômeros, estereoisômeros, cristais, hidratos, solvatos, pró-fármacos e metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. 3 (2— (4— (2=-METOXIFENIL) PIPERAZIN-1-IL) ETIL) QUINAZOLIN-4 (3H) -ONA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter modificações que não modificam significativamente o farmacóforo da mesma para o tratamento do transtorno do estresse pós-traumático.

4. SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS da 3(2-(4- (2-metoxifenil)piperazin-l1-il) etil)quinazolin-4(3H)-ona, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por serem escolhidos dentre os sais de adição inorgânicos cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato; e dos sais de adição orgânicos acetato, propionato, hexanoato, heptanoato, glicolato, piruvato, lactato, malonato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, succinato, mesilato, acistrato, besilato, tosilato, xinafoato, Dbenzoato, Pp- toluenossulfonato, cinamato, p-clorobenzenossulfonato, 2- naftalenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforsulfonato, trimetilacetato, t-butilacetato, laurilsulfato, gluconato, glutarato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, muconato, mandelato, 2-hidroxietanossulfonato; e dos sais de adição alcalinos dos metais sódio, potássio, lítio, cálcio,

magnésio, bismuto, brometo; e dos sais farmaceuticamente aceitáveis com as bases orgânicas de aminas primária, secundária ou terciária; e sais com os aminoácidos arginina, lisina, histidina, cafeína, procaína, hidrobamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, teobromina, purina e morfolina.

5. TRATAMENTO DO TRANSTORNO DO ESTRESSE PÓS- TRAUMÁTICO, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto quinazolinona, como definido em uma das reivindicações l a 4, a uma pessoa que necessita do mesmo.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, caracterizada por compreender o composto quinazolinona, conforme definido em uma das reivindicações 1 a 4, e um ou mais excipientes.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender, além do composto quinazolinona, como definido em uma das reivindicações 1 a 4, pelo menos outro princípio ativo, escolhido dentre um antidepressivo, ansiolítico, antirretroviral, anticâncer, antibiótico, antidiabético, anti-hipertensivo, analgésico ou anti-inflamatório.

8. FORMAS DE DOSAGEM, caracterizadas por conter de 0,01 a 5.000 mg do composto quinazolinona, conforme definido em uma das reivindicações 1 a 4.

9. USO do composto quinazolinona, conforme definido em uma das reivindicações l1 a 4, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT).

, Núcleo basolateral anterior da A Cerúleo B amígdala 250 * 1500 8 É % Ss 200 TEA Ô Err E o Po BB 15 Foo B tom E à (=) EA es o o & Pi [Ego 8 A = C À A E & so A E < EX =|] < E EA N. o o O o o O O $ 8 o O 8 É

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