BR112020009310A2 - combinação e composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia. - Google Patents
combinação e composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia. Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção se refere a uma combinação para a prevenção, redução ou tratamento da esquizofrenia, a combinação contendo um composto de carbamato da fórmula química 1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo e, mais especificamente, a uma combinação e uma composição farmacêutica, cada qual contendo um composto de carbamato da fórmula química 1 e aripiprazol, e ao uso da mesma para tratar esquizofrenia.
Description
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COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A PREVENÇÃO, ALÍVIO OU TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA Campo da invenção
[001] A presente invenção se refere a uma combinação compreendendo um composto de carbamato da Fórmula 1 a seguir, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para prevenir, aliviar ou tratar a esquizofrenia, mais especificamente a uma combinação que compreende os compostos de carbamato da Fórmula 1 e aripiprazol: [Fórmula 1] em que R1, R2, A1 e A2 são conforme aqui definidos. Fundamentos da técnica
[002] A esquizofrenia, um transtorno psiquiátrico representativo, é uma síndrome de múltiplos sintomas psicóticos em que a patologia principal é um distúrbio do pensamento, e sintomas complexos aparecem em diversas áreas, tais como na fala, comportamento, emoção e cognição, que são associados a ou derivados de tal distúrbio do pensamento. É uma série de sintomas que têm sido chamados de loucura na história humana.
[003] No geral, a prevalência da esquizofrenia é de aproximadamente 1% da população mundial e foi observada como constante independentemente das características da população, e diferenças regionais e culturais, tais como Ocidente e Oriente, e países desenvolvidos e países em desenvolvimento. Embora a causa da esquizofrenia não esteja clara, é dito que sua probabilidade de desenvolvimento aumenta devido a predisposições genéticas ou fatores ambientais, tais como problemas durante a gravidez,
2 / 22 ambiente parental e estresse.
[004] Os sintomas da esquizofrenia podem ser classificados em um sintoma positivo, um sintoma negativo, um sintoma cognitivo e um sintoma residual. Os sintomas positivos se referem aos sintomas anormais e estranhos que aparecem externamente, os sintomas psicóticos que não podem ser encontrados em pessoas saudáveis, incluindo anormalidades no sentido, tais como alucinações auditivas ou alucinações visuais, anormalidades nos pensamentos, tais como delírios não realistas e estranhos, e distúrbios no processo de pensamento em que uma anormalidade ocorre no fluxo de pensamento. Os sintomas negativos se referem a um fenômeno no qual uma reação emocional ou comportamento normal diminui para se tornar um estado monótono e que mostra pobreza do conteúdo do pensamento, diminuição na motivação, isolamento social, etc. Os sintomas negativos, no geral, não respondem melhor à medicação que os sintomas positivos. Os sintomas cognitivos se referem aos sintomas que mostram dificuldade na manutenção da concentração e uma diminuição na capacidade de aprender novas informações ou organizar os pensamentos. Estes sintomas deixam o paciente incapaz de realizar o que eles costumavam fazer bem no passado, e significativamente reduzem a memória e a capacidade de resolver problemas, degradando assim as funções social e ocupacional do paciente, fazendo com que os pacientes sofram fracasso ao retornar para a sociedade e fiquem desempregados e vivenciem a frustração. Os sintomas cognitivos se referem aos sintomas que mostram dificuldade na manutenção da concentração e uma diminuição na capacidade de aprender novas informações ou organizar os pensamentos. Os pacientes não são capazes de realizar o que eles costumavam fazer bem no passado, e apresentam uma redução significativa na memória e capacidade de resolver problemas. Os sintomas cognitivos são menos perceptíveis, mas diminuem as funções social e ocupacional dos pacientes com esquizofrenia, fazendo com que eles fracassem ao retornar à sociedade e
3 / 22 vivenciem frustrações.
[005] A esquizofrenia pode ser apresentada de diversas formas, dependendo dos sintomas e sinais, conforme descrito anteriormente A esquizofrenia inclui não somente esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica e esquizofrenia não diferenciada, mas também depressão pós-esquizofrenia, esquizofrenia residual, esquizofrenia simples e esquizofrenia não especificada. Além disso, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a outra condição médica, distúrbio psicótico induzido por substância/medicação, ou distúrbio psicótico de causa desconhecida são incluídos na esquizofrenia em um sentido amplo.
[006] Foram desenvolvidos fármacos antipsicóticos típicos, tais como haloperidol e clorpromazina, e fármacos antipsicóticos atípicos, tais como aripiprazol, risperidona e clozapina, e estes fármacos são conhecidos por serem eficazes especialmente para os sintomas positivos da esquizofrenia. Quando os pacientes iniciam a medicação, a agitação psicomotora, alucinações etc., da fase aguda geralmente melhoram dentro de poucos dias, e os delírios também melhoram dentro de poucas semanas. Sabe-se que na maioria dos pacientes, uma porção significativa dos sintomas da fase aguda melhora quando a medicação apropriada é mantida na dose apropriada por 6 a 8 semanas. Entretanto, quando os pacientes tomam primeiro os fármacos antipsicóticos, muitos deles vivenciam sonolência e tontura, e eles frequentemente vivenciam visão turva, palpitações, alterações menstruais e erupções cutâneas.
[007] Os fármacos antipsicóticos convencionais atenuam ou aliviam os sintomas dos pacientes para melhorar a qualidade de vida, mas isso não induz a cura completa e seu uso é limitado devido aos efeitos colaterais. Assim, estes fármacos têm valor terapêutico limitado no controle da
4 / 22 esquizofrenia, e há uma necessidade de desenvolver novos fármacos com eficácia e efeitos colaterais de fármaco melhorados. Em particular, nenhum fármaco é atualmente satisfatório para tratar os sintomas negativos ou cognitivos da esquizofrenia, e assim, é necessário o desenvolvimento de um fármaco como tal. Divulgação da invenção Problema a ser resolvido
[008] A presente invenção se destina a prover uma combinação e uma composição farmacêutica que apresente um efeito melhorado na prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia sem aumentar os efeitos colaterais. Solução técnica para o problema
[009] Os presentes inventores consideraram que a combinação de agentes antipsicóticos convencionais (existentes), tal como aripiprazol, com fármacos com mecanismos de ação diferentes poderia manter ou elevar sua eficácia, ao mesmo tempo em que reduz os efeitos colaterais diminuindo a dose necessária para a eficácia dos agentes antipsicóticos convencionais e, assim, conduziram um estudo aprofundado.
[0010] Como um resultado, os presentes inventores selecionaram um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um fármaco com um mecanismo de ação diferente dos agentes antipsicóticos convencionais: [Fórmula 1] em que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do
5 / 22 grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, tioalcóxi C1-C8 e alcóxi C1-C8; e um de A1 e A2 é CH, e o outro é N.
[0011] Além do mais, como o agente antipsicótico convencional, os presentes inventores selecionaram um agente antipsicótico atípico do grupo que consiste em aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona. Em uma modalidade da presente invenção, o agente antipsicótico atípico é aripiprazol.
[0012] Assim, como um aspecto específico, a presente invenção provê uma combinação para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Além do mais, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo como ingredientes ativos (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e adicionalmente um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0014] Além do mais, a presente invenção provê um kit para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo (a) uma primeira composição compreendendo um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma segunda composição compreendendo aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente. Efeito da invenção
[0015] A combinação e composição farmacêutica da presente invenção provê um efeito melhorado da prevenção, alívio ou tratamento da
6 / 22 esquizofrenia sem aumentar os efeitos colaterais. Em uma modalidade, a combinação e a composição farmacêutica da presente invenção apresenta um efeito sinergético na prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia. Em particular, a combinação e as composições farmacêuticas da presente invenção são eficazes no tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia ou melhora do comprometimento cognitivo.
[0016] Além do mais, selecionando os compostos de carbamato da Fórmula 1 como um fármaco com um mecanismo de ação diferente dos agentes antipsicóticos existentes, e combinando os compostos de carbamato com o fármaco antipsicótico atípico existente, aripiprazol, a combinação e a composição farmacêutica da presente invenção podem reduzir os efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos existentes, mantendo ou elevando ao mesmo tempo a eficácia do fármaco mesmo se a dose necessária para a eficácia do fármaco for reduzida. Breve descrição dos desenhos
[0017] A figura 1 mostra os resultados de um composto de teste e aripiprazol do teste de comportamento animal de interação social relacionado aos sintomas negativos da esquizofrenia em um modelo animal no qual os sintomas semelhantes à esquizofrenia foram induzidos pelo tratamento com dizocilpina (MK-801). A descrição de cada símbolo da Figura 1 é como se segue: Interação social = a quantidade total de tempo gasto em interação social ativa s = segundos sc = mg/kg, subcutaneamente po = mg/kg, per os - = Não tratado Modalidades específicas para realizar a invenção
[0018] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em
7 / 22 detalhes.
[0019] A presente invenção provê uma combinação para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo (a) um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] em que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, tioalcóxi C1-C8 e alcóxi C1-C8; e um de A1 e A2 é CH, e o outro é N.
[0020] Além do mais, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo como ingredientes ativos (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e adicionalmente um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0021] Além do mais, a presente invenção provê um kit para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, compreendendo (a) uma primeira composição compreendendo um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma segunda composição compreendendo aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente.
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[0022] Além do mais, a presente invenção provê um método para prevenir, aliviar ou tratar a esquizofrenia, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Além do mais, a presente invenção provê o uso de uma combinação compreendendo (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e adicionalmente um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia.
[0024] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na combinação anterior os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente.
[0025] De acordo com uma modalidade da presente invenção, no kit anterior (a) a primeira composição e (b) a segunda composição podem ser administradas simultânea, separada ou sequencialmente.
[0026] De acordo com uma modalidade da presente invenção, no método de prevenção, alívio ou tratamento anterior, os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente.
[0027] De acordo com uma modalidade da presente invenção, no uso anterior os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente.
[0028] Em uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 anterior, R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-C8.
[0029] Em uma modalidade da presente invenção, o haloalquila C1-C8 é perfluoroalquila.
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[0030] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o composto de carbamato da Fórmula 1 anterior é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2- tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2. [Fórmula 2]
[0031] Um versado na técnica de síntese de compostos poderia facilmente ter preparado os compostos de carbamato das Fórmulas 1 e 2 anteriores usando compostos conhecidos ou compostos que podem ser facilmente preparados deles. Em particular, os métodos para preparar os compostos da Fórmula 1 anterior são descritos em detalhes nos Pedidos PCT nº WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 e WO 2011/046380 A2, cujas divulgações estão aqui incorporadas por referência. Os compostos da Fórmula 1 anterior podem ser quimicamente sintetizados por quaisquer um dos métodos descritos nos documentos anteriores, mas os métodos são meramente exemplares, e a ordem de operação da unidade e semelhantes pode ser seletivamente alterada, se necessário. Assim, os métodos anteriores não devem limitar o escopo da invenção.
[0032] Aripiprazol é um produto comercializado com o nome comercial Abilify®. O nome químico é 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1- il]butóxi}-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona, e a estrutura é como se segue:
[0033] Em uma modalidade da presente invenção, além do aripiprazol, um agente antipsicótico atípico selecionado do grupo que consiste
10 / 22 em asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona também pode ser preferivelmente usado.
[0034] Na presente invenção, como os compostos da Fórmula 1 ou 2 anterior e aripiprazol, suas formas livres, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável das mesmas, podem ser usadas.
[0035] De acordo com uma modalidade da presente invenção, como os compostos da Fórmula 1 ou 2 anterior e aripiprazol, suas formas livres podem ser usadas.
[0036] Por exemplo, os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula 1 ou 2 anterior ou os sais farmaceuticamente aceitáveis de aripiprazol incluem, independentemente, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicoloila, hexilresorcinato, hidravamina, bromidrato, cloridrato, hidrogencarbonato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, methilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato ou hemissuccinato, sulfato ou hemissulfato, tanato, tartrato, oxalato ou hemitartrato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, amônio, tetrametilamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[0037] Na combinação ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção, uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz dos compostos da Fórmula 1 pode incluir 12,5 a 500 mg, 12,5 a 400 mg, 25 a 400 mg, 25 a 300 mg, 25 a 200 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre e na administração uma vez ao dia a humanos.
[0038] Na combinação ou composição farmacêutica de acordo com
11 / 22 uma modalidade da presente invenção, uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de aripiprazol pode incluir 5 a 90 mg, preferivelmente 5 a 60 mg, mais preferivelmente 5 a 30 mg, com base na forma livre e na administração uma vez ao dia a humanos.
[0039] Em uma modalidade da presente invenção, a dose do agente antipsicótico atípico incluindo aripiprazol pode ser menor que a dose necessária para apresentar uma quantidade terapeuticamente eficaz quando administrada sozinha sem os compostos de carbamato da Fórmula 1. Isso se deve à combinação com os compostos de carbamato da Fórmula 1, que tornam possível manter um efeito farmacológico eficaz, ao mesmo tempo em que se diminui a dose necessária para o efeito farmacológico do agente antipsicótico atípico.
[0040] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a razão em peso da combinação do componente a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o componente b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1:1 a 40:1, 1:1 a 20:1, 2:1 a 20:1, ou 2:1 a 10:1.
[0041] A combinação e a composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas em diversas formas de formulações orais ou parenterais, e podem ser administradas, por exemplo, por injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intracutânea, injeção subcutânea, injeção intraduodenal, injeção intraperitoneal ou injeção intratecal, ou elas podem ser administradas por uma via transdérmica. Além do mais, a composição pode ser administrada por qualquer dispositivo capaz de transferir a substância ativa para uma célula alvo. A via de administração pode variar dependendo da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição de tratamento e do ingrediente ativo selecionado.
[0042] A dosagem adequada da combinação e composição
12 / 22 farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode variar dependendo de fatores, tais como o método de formulação, método de administração, idade, peso corporal e sexo dos pacientes, condição patológica, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção e sensibilidade da reação, e médicos versados podem facilmente determinar e prescrever dosagens que são eficazes para o tratamento ou profilaxia desejados. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode ser administrada em uma ou mais doses, por exemplo, uma a quatro vezes por dia. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode conter a) os compostos da Fórmula 1 na quantidade de 12,5 a 500 mg, 12,5 a 400 mg, 25 a 400 mg, 25 a 300 mg, 25 a 200 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre; e b) aripiprazol na quantidade de 5 a 90 mg, preferivelmente 5 a 60 mg, mais preferivelmente 5 a 30 mg, com base na forma livre.
[0043] A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulada usando um carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com um método que um versado na técnica poderia facilmente realizar, para assim ser preparada em uma forma de dose unitária ou estar contida em um recipiente de múltiplas doses. A formulação anterior pode ser uma solução em óleo ou uma solução aquosa, uma suspensão ou uma emulsão (solução emulsificada), um extrato, um pó, grânulos, um comprimido, ou uma cápsula, e pode incluir adicionalmente um agente dispersante ou estabilizante. Além do mais, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de supositórios, jatos, unguentos, cremes, géis, inalantes ou adesivos. A composição farmacêutica também pode ser preparada para administração a mamíferos, mais preferivelmente para administração a humanos.
[0044] A composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis além
13 / 22 dos ingredientes ativos (a) e (b), como descrito anteriormente.
[0045] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos, e podem ser um ou mais selecionados de cargas, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, dispersantes, adsorventes, tensoativos, aglutinantes, conservantes, desintegrantes, adoçantes, flavorizantes, deslizantes, agentes de controle de liberação, agentes umectantes, estabilizantes, agentes de suspensão e lubrificantes. Além do mais, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados de salina, água estéril, solução de Ringer, salina tamponada, solução de dextrose, maltodextrina, glicerol, etanol e misturas dos mesmos.
[0046] Em uma modalidade, as cargas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, açúcar (por exemplo, dextrose, sacarose, maltose e lactose), amido (por exemplo, amido de milho), álcool de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol e xilitol), amido hidrolisado (por exemplo, dextrina e maltodextrina), celulose ou derivados de celulose (por exemplo, celulose microcristalina) ou misturas dos mesmos.
[0047] Em uma modalidade, os antioxidantes adequados incluem, mas não são limitados a, tocoferol, ácido ascórbico, galato e semelhantes.
[0048] Em uma modalidade, um tampão adequado pode ser ácido cítrico mono-hidratado.
[0049] Em uma modalidade, os tensoativos adequados (emulsificantes) incluem, mas não se limitam a, tensoativos aniônicos, catiônicos ou não iônicos, tais como laurato de sódio, lauril sulfato de sódio, dodecanossulfonato de sódio, oleil sulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, brometo de alquiltrimetil amônio, mono-oleato de glicerila, éster de ácido graxo de sorbitano seco em polioxietileno, álcool polivinílico e sorbitano S seco ou mistura dos mesmos.
[0050] Em uma modalidade, os aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, povidona, copovidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose,
14 / 22 hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, gelatina, goma, sacarose, amido e misturas dos mesmos.
[0051] Em uma modalidade, os conservantes adequados incluem, mas não se limitam a, ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, hidroxianisol butilado, hodroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA ou misturas dos mesmos.
[0052] Em uma modalidade, os desintegrantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amido, celulose microcristalina ou misturas dos mesmos.
[0053] Em uma modalidade, os adoçantes incluem, mas não se limitam a, sucralose, sacarina, sacarina sódica, sacarina potássica, sacarina cálcica, acessulfame de potássio ou ciclamato de sódio, manitol frutose, sacarose, maltose ou misturas dos mesmos.
[0054] Em uma modalidade, os deslizantes adequados incluem, mas não se limitam a, dióxido de silício coloidal.
[0055] Em uma modalidade, os agentes de controle de liberação (excipientes que modificam a liberação) incluem, mas não se limitam a, hidroxipropil metil celulose, poli(óxido de etileno), carbômero, polímeros independentes do pH, tal como ácido algínico, polímeros dependentes do pH ou misturas dos mesmos.
[0056] Em uma modalidade, os agentes umectantes adequados incluem, mas não se limitam a, hipromelose (HPMC), um derivado de polioxietileno de ésteres de sorbitano, tais como polissorbato 20 e polissorbato 80, lecitina, éter de polioxietileno e polioxipropileno, deoxicolato de sódio ou misturas dos mesmos.
[0057] Em uma modalidade, os agentes de suspensão adequados incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil
15 / 22 metil celulose, polivinilpirrolidona, alginato, quitosana, dextrana, gelatina, polietileno glicol, éter de polietileno e polioxipropileno ou misturas dos mesmos.
[0058] Em uma modalidade, os lubrificantes adequados incluem, mas não se limitam a, ácidos graxos de cadeia longa e sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, cera de glicerídeo ou misturas dos mesmos.
[0059] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma formulação injetável, tais como uma solução aquosa, uma suspensão ou uma emulsão, ou pode ser formulada em pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos. Em pós, o carreador pode ser um sólido fino que pode ser misturado com o ingrediente ativo na forma de uma mistura, e em comprimidos, o ingrediente ativo pode ser misturado com o carreador para ter propriedades de aglutinação que pode ser compactado em uma proporção apropriada e formato e tamanho desejados.
[0060] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada na forma de cápsula.
[0061] Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada em cápsulas que contêm a) os compostos da Fórmula 1 na quantidade de 12,5 a 500 mg, 12,5 a 400 mg, 25 a 400 mg, 25 a 300 mg, 25 a 200 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre; e b) aripiprazol na quantidade de 5 a 90 mg, preferivelmente de 5 a 60 mg, mais preferivelmente 5 a 30 mg, com base na forma livre; e gelatina e dióxido de titânio como uma base da cápsula. A quantidade anterior pode ser ajustada conforme necessário.
[0062] As combinações e as composições farmacêuticas da presente invenção têm usos medicinais para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia.
[0063] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os
16 / 22 sintomas da esquizofrenia podem ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em sintomas positivos, sintomas negativos, sintomas cognitivos e sintomas residuais da esquizofrenia.
[0064] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a esquizofrenia pode ser uma ou mais do grupo que consiste em esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia residual, depressão pós- esquizofrênica, esquizofrenia simples, esquizofrenia não especificada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a outra condição médica, distúrbio psicótico induzido por substância/medicamento e distúrbio psicótico de causa desconhecida.
[0065] A atividade antipsicótica dos compostos de carbamato da Fórmula 1 e aripiprazol contra a esquizofrenia pode ser testada por meio de testes de comportamento de animal com interação social usados no desenvolvimento de fármacos para os sintomas negativos da esquizofrenia (Neill JC, Grayson B, Kiss B, Gyertyán I, Ferguson P, Adham N, Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology., Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Jan;26(1):3-14). Uma vez que o efeito da administração do inibidor do receptor de N-metil-S-aspartato (NMDA) e sintomas devido á esquizofrenia são semelhantes, os animais administrados com o inibidor do receptor de N-metil-S-aspartato (NMDA) podem ser usados como o modelo da esquizofrenia. Dizocilpina (MK-801) é um receptor de N- metil-S-aspartato (NMDA). No teste de comportamento de animal com interação social induzido por dizocilpina (induzido por MK-801), os sintomas semelhantes à esquizofrenia podem ser induzidos pela administração de dizocilpina (Rung JP, Carlsson A, Rydén Markinhuhta K, Carlsson ML, (+)- MK-801 induced social withdrawal in rats; a model for negative symptoms of
17 / 22 schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):827-32). Aripiprazol, conhecido como um fármaco antipsicótico atípico, inibe sintomas semelhantes ao da esquizofrenia em proporção para a dose de dizocilpina (Deiana S, Watanabe A, Yamasaki Y, Amada N, Kikuchi T, Stott C, Riedel G, MK-801-induced deficits in social recognition in rats: reversal by aripiprazole, but not olanzapine, risperidone, or cannabidiol. Behav Pharmacol. 2015 Dec;26(8 Spec No):748-65).
[0066] A dosagem dos compostos de carbamato da Fórmula 1 e aripiprazol para a prevenção, alívio ou tratamento das doenças anteriores pode variar normalmente dependendo da severidade da doença, do peso corporal e do estado metabólico do indivíduo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para um paciente individual se refere a uma quantidade do composto ativo suficiente para alcançar o efeito farmacológico anterior, isto é, o efeito terapêutico conforme descrito anteriormente.
[0067] Da forma aqui usada, os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” se referem à redução ou eliminação da probabilidade de uma doença.
[0068] Da forma aqui usada, os termos “aliviar”, “aliviando” e “alívio” se referem à melhora de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes todos juntos ou em parte.
[0069] Da forma aqui usada, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem à melhora de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes todos juntos ou em parte.
[0070] Da forma aqui usada, o termo “indivíduo” se refere a um animal que é o objeto de terapia, observação ou experimento, preferivelmente um mamífero (tais como primatas (por exemplo, um humano), gado, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, etc), mais preferivelmente um humano.
[0071] Da forma aqui usada, o termo “quantidade terapeuticamente
18 / 22 eficaz” se refere à quantidade de composto ativo ou formulação farmacêutica que provoca uma resposta biológica ou médica no sistema, animal ou humano, incluindo o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado, em que a dita quantidade é procurada por um pesquisador, veterinário, doutor (médico) ou outros clínicos.
[0072] Da forma aqui usada, o termo “união ou mistura ou combinação” ou “terapia combinada” significa que dois ou mais fármacos são usados juntos, mas não necessariamente significa um estado no qual dois ou mais fármacos são misturados. Significa que dois ou mais fármacos podem estar presentes juntos em uma única preparação em um estado misturado, ou podem ser usados como preparações separadas. Em outras palavras, o termo “combinação” inclui uma única preparação e também duas preparações separadas, assim a administração simultânea, separada ou sequencial é possível.
[0073] Da forma aqui usada, o termo “composição” se refere a uma única preparação em que dois ou mais fármacos estão presentes em um estado misturado.
[0074] Da forma aqui usada, o termo “kit” normalmente significa um produto acabado, e quando dois ou mais fármacos são usados significa um produto acabado contendo estes fármacos na forma de uma combinação. Dois ou mais fármacos podem ser embalados em uma única formulação no produto acabado e administrados simultaneamente, ou podem ser embalados em duas formulações separadas no produto acabado e administrados simultânea, separada ou sequencialmente.
[0075] Daqui em diante, a presente invenção será explicada em mais detalhes por meio de exemplos de trabalho. Os objetivos, características e vantagens da presente invenção serão rapidamente entendidos por meio dos seguintes exemplos de trabalho. A presente invenção não é limitada aos exemplos de trabalho descritos aqui, mas pode ser incorporada nas outras
19 / 22 formas. Os exemplos de trabalho aqui descritos são providos para garantir que os conteúdos da divulgação sejam minuciosos e completos, e que o conceito técnico da presente invenção é suficientemente transmitido para um versado na técnica à qual a presente invenção pertence. Desta forma, a presente invenção não deveria ser limitada pelos seguintes exemplos de trabalho. Exemplo de preparação Síntese de éster (R)-1-(2- clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico
[0076] O éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico (o composto da Fórmula 2, daqui em diante referido como “composto de teste”) foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo de preparação 50 do Pedido PCT nº WO 2010/150946. Exemplo: Efeitos nos testes de comportamento de animal com interação social em modelos animais com sintomas semelhantes à esquizofrenia induzidos pelo tratamento de dizocilpina Animais experimentais
[0077] Ratos machos (Wistar, de 4 semanas de idade, Orient Bio Co., Ltd.) foram comprados, divididos em 2 grupos em um ambiente de sangria animal e aclimatizados por mais de 1 semana em prateleiras separadas. Os animais experimentais foram alojados e mantidos de acordo com os Padrões de cuidado de animal de laboratório do Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) em condições de ciclo luz e escuro de 12 horas, uma temperatura de 22 a 25 °C, uma unidade relativa de 40 a 60% e livre acesso ao alimento e água. Após a estabilização por mais de uma semana, os ratos foram usados em um teste de comportamento de animal com interação social em pares de ratos cuja diferença de peso não excedeu 20 g. Testes de comportamento de animal com interação social
[0078] Os sintomas resultantes da administração do inibidor do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) e os sintomas devido à esquizofrenia são semelhantes. Assim, um modelo de animal é usado no qual
20 / 22 os sintomas semelhantes à esquizofrenia podem ser induzidos pelo tratamento de dizocilpina, um inibidor do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
[0079] Dizocilpina (comprado da Sigma) foi recém preparado dissolvendo-o em salina fisiológica usada como um veículo, e 4 horas antes do experimento, uma dose de 0,1 mg/kg foi administrada subcutaneamente em um volume de 1 ml por 1 kg de peso corporal do rato.
[0080] Aripiprazol e o composto de teste foram recém preparados dissolvendo-os em 30% de polietileno glicol 400 (Sigma) usado como um veículo. Uma hora antes do experimento, uma dose de 0,003 mg/kg de aripiprazol e uma dose de 3 mg/kg do composto de teste foram administradas oralmente em um volume de 1 ml por 1 kg de peso corporal do rato.
[0081] Os ratos machos foram colocados na mesma caixa de observação em pares, permitindo interação 1:1, e então o tempo total de farejamento, autolimpeza, lambida, montagem e rastejamento sob e sobre outro rato, o que pode ser considerado como interações sociais ativas, foi medido por 5 minutos, e a interação social foi avaliada com base nisso. Análise estatística de resultados experimentais
[0082] Todos os dados são expressos como média ± SEM. A análise estatística do tempo total de interações sociais ativas entre os grupos foi realizada usando o programa GraphPad Prism ver. 5,04, e analisado por ANOVA de um fator (análise de variância de um fator) e teste de múltiplas comparações de Dunnett.
[0083] O tempo médio total de interações sociais ativas no grupo de controle negativo tratado com dizocilpina somente foi observado como sendo 53,86 ± 2,90 segundos, e o tempo médio total de interações sociais ativas no grupo de veículo de controle positivo foi observado como sendo 69,63 ± 3,13 segundos. O tempo médio total de interações sociais ativas foi observado como sendo 57,52 ± 3,04 segundos no grupo de administração de aripiprazol 0,003 mg/kg, 56,78 ± 2,19 segundos no grupo de administração de composto
21 / 22 de teste 3 mg/kg, e 63,76 ± 1,87 segundos no grupo administrado com aripiprazol 0,003 mg/kg e o composto de teste 3 mg/kg. Tabela 1. Efeitos do aripiprazol e do composto de teste nos testes de comportamento de animal com interação social tratado com dizocilpina Dosagem Fármacos Composto de Número de Interação social 1) Dizocilpina Aripiprazol administrados teste animais (Média ±SEM) (mg/kg, s 2)) (mg/kg, po 3)) (mg/kg, po) Veículo - 4) - - 20 pares 69,63 ± 3,13 Dizocilpina 0,1 - - 20 pares 53,86 ± 2,90 Aripiprazol 0,1 0,003 - 20 pares 57,52 ± 3,04 Composto de teste 0,1 - 3 20 pares 56,78 ± 2,19 Aripiprazole e 0,1 0,003 3 20 pares 63,76 ± 1,87 composto de teste 1) Interação social = Tempo total de interações sociais ativas de farejamento, autolimpeza, lambida, montaria e rastejamento (unidade: segundo) 2) sc = mg/kg, subcutaneamente 3) po = mg/kg, per os 4) - = Não tratado
[0084] A tabela 2 mostra a taxa de recuperação (%) que representa o tempo total de interações sociais ativas no grupo tratado com composto de teste e/ou aripiprazol e o grupo de veículo de controle positivo, em comparação ao grupo de controle negativo tratado com dizocilpina somente. A taca de recuperação foi calculada como se segue.
[0085] Taxa de recuperação (%) = (Tempo de interações sociais ativas no grupo de teste - Tempo de interações sociais ativas no grupo de controle negativo) / (Tempo de interações sociais ativas no grupo de controle positivo - Tempo de interações sociais ativas no grupo de controle negativo) x 100 Tabela 2. Sumário da taxa de recuperação comparada com grupo de controle negativo nos testes de comportamento de animal com interação social tratado com dizocilpina e significância estatística Taxa de Significância Significância Fármacos Número de recuperação estatística comparada estatística comparada administrados animais comparada ao ao controle negativo ao controle positivo controle negativo (P<0,05?) (P<0,05?) Veículo 20 pares 100,00% Significativo Dizocilpina 20 pares 0,0% Significativo Aripiprazol 20 pares 23,2% Não significativo Significativo Composto de 20 pares Não significativo Significativo 18,5% teste Aripiprazol e 20 pares 62,8% Significativo Não significativo composto de teste
22 / 22
[0086] O grupo de administração de aripiprazol e o grupo de administração de composto de teste mostraram taxas de recuperação de 23,2% e 18,5%, respectivamente, em comparação ao grupo de controle negativo, e não mostraram nenhuma diferença estatisticamente significativa do grupo de controle negativo tratado com dizocilpina somente, e mostraram uma diferença estatisticamente significativa do grupo de controle positivo. Embora a respectiva administração de aripiprazol 0,003 mg/kg ou do composto de teste 3 mg/kg não tenha mostrado um efeito de recuperação significativa em comparação com o grupo de controle negativo, o grupo administrado com estes dosagens juntas mostraram uma taxa de recuperação de 62,8% em comparação ao grupo de controle negativo, mostrando uma diferença estatisticamente significativa do grupo de controle negativo e nenhuma diferença estatisticamente significativa do grupo de controle positivo (Figura 1).
[0087] A partir do anteriormente exposto, confirmou-se que uma combinação de aripiprazol e o composto de teste mostra um aumento sinergético no efeito na interação social. Isso indica que esses dois fármacos são eficazes no tratamento da esquizofrenia, especialmente dos sintomas negativos da esquizofrenia
Claims (22)
1. Combinação para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] em que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, tioalcóxi C1-C8 e alcóxi C1-C8; e um de A1 e A2 é CH, e o outro é N.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-C8.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-1-(2- clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2; [Fórmula 2] .
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende o composto da Fórmula 1 em uma quantidade de 12,5 mg a 500 mg, com base na forma livre.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende o dito aripiprazol em uma quantidade de 5 mg a 90 mg, com base na forma livre.
6. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 12,5 mg a 500 mg do composto da Fórmula 1, com base na forma livre e 5 mg a 90 mg do dito aripiprazol, com base na forma livre.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita esquizofrenia apresenta um ou mais sintomas selecionados do grupo que consiste em sintomas positivos, sintomas negativos, sintomas cognitivos e sintomas residuais.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita esquizofrenia é uma ou mais do grupo que consiste em esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia residual, depressão pós-esquizofrênica, esquizofrenia simples, esquizofrenia não especificada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a outra condição médica, distúrbio psicótico induzido por substância/medicamento e distúrbio psicótico de causa desconhecida.
9. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para ser usada para administração a mamífero.
10. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os componentes (a) e (b) são administrados simultânea ou sequencialmente.
11. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os componentes (a) e (b) são administrados separadamente.
12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é na forma de um kit.
13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que contém (a) uma primeira composição compreendendo um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma segunda composição compreendendo aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente.
14. Composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da esquizofrenia, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto de carbamato da Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) aripiprazol, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e adicionalmente um ou mais de um carreador farmaceuticamente aceitável: [Fórmula 1] em que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, haloalquila C1- C8, tioalcóxi C1-C8 e alcóxi C1-C8; e um de A1 e A2 é CH, e o outro é N.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R1 e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C1-C8.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2; [Fórmula 2] .
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita esquizofrenia apresenta um ou mais sintomas selecionados do grupo que consiste em sintomas positivos, sintomas negativos, sintomas cognitivos e sintomas residuais.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita esquizofrenia é uma ou mais do grupo que consiste em esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia residual, depressão pós-esquizofrênica, esquizofrenia simples, esquizofrenia não especificada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a outra condição médica, distúrbio psicótico induzido por substância/medicamento e distúrbio psicótico de causa desconhecida.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que é preparada para administração a mamífero.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o composto da Fórmula 1 em uma quantidade de 12,5 mg a 500 mg, com base na forma livre.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende o dito aripiprazol em uma quantidade de 5 mg a 90 mg, com base na forma livre.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende 12,5 mg a 500 mg do composto da Fórmula 1, com base na forma livre e 5 mg a 90 mg do dito aripiprazol, com base na forma livre.
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| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |