JP2019516707A

JP2019516707A - 繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するためのカルバメート化合物の使用

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Publication number: JP2019516707A
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Inventors: チョ・ミンジェ; イ・ハンジュ; ファン・ソングァン
Original assignee: エスケーバイオファーマスティカルズカンパニーリミテッド
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Abstract

本発明は、一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及び薬学的に許容される担体；を含む、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するための薬学的組成物に関するものであり、本発明に係る薬学的組成物は、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を効率的に治療することができる。

Description

本発明は、下記一般式（１）のカルバメート化合物を含む薬学的組成物を投与することにより、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療する目的のための使用に関する：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ_１及びＡ_２は、本明細書で定義したものと同義である。）

繊維筋痛症候群（fibromyalgia syndrome）としては知られている繊維筋痛（fibromyalgia）は、中枢性感作（central sensitization）、痛覚過敏（hyperalgesia）、自発的な疼痛などの疼痛からなる複合的症候群である。繊維筋痛は、慢性疲労感、睡眠障害、認知障害及びうつ病など様々な症状を伴う慢性全身性疼痛疾患である。特に、筋肉、腱及び靭帯を含む筋骨格関連組織において、しばしば広範囲な疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）を伴う場合が多い（非特許文献１、２）。

繊維筋痛は、診断基準に従って２〜８％の有病率を有する。１９９０年に公表された診断基準によれば、慢性全身性疼痛及び一定数の圧痛点（痛点）の有無によって繊維筋痛が診断されており、この基準では繊維筋痛は男性よりも女性のほうが遥かに多かった。２０１０年と２０１１年の新基準では、繊維筋痛の診断基準に圧痛点（痛点）が含まれず、代わりに、疲労感、睡眠障害、認知障害及びうつ病など慢性疼痛に関連する様々な症状が含まれた。その結果、繊維筋痛と診断された男性患者の数が増加し、男性と女性の比率は、１９９０年基準の９：１から新しい基準の２：１に変化した。

繊維筋痛と診断されたほとんどの患者は、生涯にわたって身体の異なる部位で何度も慢性疼痛を経験し、身体の異なる部位での疼痛経験は、結果として慢性全身性疼痛をもたらす。繊維筋痛は、児童期又は青少年期に始まり、繊維筋痛と診断された患者は頭痛、月経不順、顎関節障害（temporomandibular joint disorder）、慢性疲労、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）及び他のタイプの部分疼痛を経験する可能性が高い。これらの患者では、部分疼痛を取り除くための手術的療法では疼痛抑制に成功しない。繊維筋痛は、典型的な中枢性疼痛（centralized pain）であり、臨床医が比較的簡単に区別することができる侵害受容性性疼痛（nociceptive pain）及び神経障害性疼痛（neuropathic pain）とは明らかに異なる疼痛状態である。

繊維筋痛の病理学的メカニズムは、これまで完全に理解されていなが、様々な環境的要因及び遺伝的要因が関与していると考えられている。繊維筋痛と診断された患者の家族が同じ疾患に罹患する確率は、一般集団の８．５倍である。ある種の双生児の研究では、繊維筋痛の約５０％が遺伝的要因によって引き起こされ、約５０％が環境的要因によって引き起こされると報告されている。繊維筋痛の誘発を誘発する主な環境的要因は、数週間急性疼痛を誘発するような様々な要因のストレスである。繊維筋痛の発病は、様々な心理的、行動的、及び社会的な要因の影響を受け、これらの様々な発病要因によって疾患の治療が複雑になる。

繊維筋痛の治療には、様々な薬物的及び非薬物的治療が用いられてきた。三環式化合物、ガバペンチノイド及びセロトニン−ノルエピネフリン再吸収抑制剤などの薬物が薬物的治療に用いられており、繊維筋痛の発病機序を複雑で様々な要因のため、多数の薬物が併用されてきた。

繊維筋痛の治療には様々な薬物が採用されているが、慢性疲労、うつ病などの複雑な病症及び全身性筋骨格系の疼痛によって、治療効果や副作用のレベルが不十分であるため、それらの使用には依然として限界がる。従って、改善された薬効とより少ない副作用を有する新薬の必要性が依然として存在する。

Bennett RM, Clinical manifestations and diagnosis of fibromyalgia, Rheum Dis Clin North Am., 2009 Clauw DJ, Fibromyalgia and related conditions, Mayo Clin Proc., 2015

本発明は、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するための方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ_１及びＡ_２は、本明細書で定義したものと同義である。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための使用を提供することを目的とする。

本発明は、治療的有効量の下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含む、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための薬剤を提供する。

また、本発明は、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、及び薬学的に許容される担体を１種以上含む、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための医薬組成物を提供する。

また、本発明は、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を対象体に投与することを含む、対象体における繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療する方法を提供する。

また、本発明は、前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための使用を提供する。

本発明の一具体例によれば、前記一般式（１）において、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれる。

一具体例において、ハロＣ_１−Ｃ_８アルキルは、ペルフルオロアルキルである。

本発明の別の具体例によれば、前記一般式（１）のカルバメート化合物は、下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルである。

前記一般式（１）及び（２）のカルバメート化合物の製造は、当業界で化合物合成に関する通常の知識を有した者であれば、既知の化合物又はそれから容易に製造することができる化合物を用いて製造することができる。特に、前記一般式（１）の化合物の製造方法は、国際公開番号ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されており、前記文献は参考のために本明細書に引用される。本願化合物は、前記文献に記載された方法のいずれかによって化学合成することができるが、単なる例示に過ぎず、必要に応じて単位操作の順序等を選択的に変更することができる。従って、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。

前記本願化合物は、繊維筋痛の治療に使用でき、繊維筋痛には繊維筋痛症候群（fibromyalgia syndrome）が含まれる。

本発明の一具体例によれば、繊維筋痛は、繊維筋肉炎、繊維組織炎、筋肉リウマチ症、筋骨格系疼痛症候群、非関節性リウマチ症、リウマチ性筋肉炎に起因する疼痛及び緊張筋肉痛、痛覚過敏、持続的疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）を含む。

一具体例において、前記本願化合物はまた、繊維筋痛の関連する機能的症候群（associated functional symptoms of fibromyalgia）の予防又は治療に使用することができる。繊維筋痛の関連する機能的症候群には頭痛、不眠症、認知障害、うつ病、体温異常、過敏性大腸症候群、乾燥症候群（sicca symptoms）、多汗症（発汗増加）、目まい、震え（tremor）、呼吸困難（dyspnoea）、不整脈（arrhythmias）、異常感覚（paraesthesias）、慢性疲労感などが含まれる。

筋骨格系の疼痛は、繊維筋痛の主な特徴であり、ヒトの筋骨格系疼痛に関連する動物モデルを用いて、繊維筋痛を治療することができる治療剤の効能を評価することができる。例えば、ラットの腓腹筋に酸性食塩水を繰り返して注射すると、中枢減作による機械的異痛が生じ、これは繊維筋痛患者の筋肉疼痛又は圧痛（tenderness）をよく代弁することができる（Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001）。

前記疾患の治療のための本化合物の投与量は、通常的に疾患の重篤度、治療対象の体重及び代謝状態に応じて変わり得る。個々の患者に対する「治療的有効量（therapeutically effective amount）」は、前記した薬理学的効果、即ち、治療効果を達成するのに十分な活性化合物又は医薬製剤の量を意味する。本願化合物の治療的有効量は、ヒトに投与時、１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇである。

本発明の化合物は経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与のような治療剤の投与に使用される通常の方法によって投与することができる。

本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、治療的有効量の前記本願化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる化合物を含むことができる。

前記一般式（１）のカルバメート化合物の薬学的で許容可能な塩には、例えば、独立して、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトラート、カルシウムアセテート、カンシラート、カーボネート、シトラート、エデタート、エジシラート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクテート、ラクトビオナート、マレエート、マレート、マンデラート、シレート、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート（エンボナート）、パントテナート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクツロナート、サリチル酸塩、ステアレート、サブアセテート、スクシナート又はヘミ−スクシナート、スルフェート又はヘミ−スルフェート、タンネート、タルトラート、オキサレート（oxalate）又はヘミ−タルトラート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などが含まれる。

本発明の一具体例に係る前記薬剤又は医薬組成物は、経口又は非経口で投与でき、非経口投与の場合には、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与などによって投与することができる。経口投与時、一具体例に係る医薬組成物は、活性薬剤をコーティングするか、胃腸での分解から保護されるように製剤化することができる。また、前記組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与することができる。投与される経路は、治療対象の一般的な条件及び年齢、治療条件の性質及び選ばれる有効成分に応じて変わり得る。

本発明の一具体例に係る前記薬剤又は医薬組成物の適合した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排せつ速度及び反応感受性等の要因によって多様であり、普通、熟練した医師は、希望する治療又は予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。一具体例に係る前記医薬組成物は、１回又は数回の投与量で投与することができ、例えば、一日１回〜４回投与することができる。一具体例に係る前記医薬組成物は、一般式（１）の化合物を５０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２００ｍｇを含むことができる。

本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、当業者が容易に実施することができる方法に従って、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化して、単位用量形態で製造されるか、又は多用量容器に含まれるように製造できる。前記製剤は、油性又は水性媒体の溶液、懸濁液又は乳化液形態、抽出剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含んでいてもよい。また、医薬組成物は、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤又は皮膚パッチの形態で投与することができる。医薬組成物は、哺乳類投与のために、より好ましくはヒト投与のために製造することができる。

薬学的に許容される担体は、固体又は液体であってもよく、賦形剤、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、分散剤、吸着剤、界面活性剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、滑沢剤、放出調節剤、湿潤剤、安定化剤、懸濁化剤及び潤滑剤から選ばれる１種以上であってもよい。また、薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの混合物から選ばれていてもよい。

一具体例において、適切な賦形剤（filler）は、糖（例えば、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリトリトール及びキシリトール）、デンプン加水分解物（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）、セルロールロス又はセルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース）又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な結合剤（binder）は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ガム類、スクロース、デンプン又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な防腐剤は、安息香酸、ナトリウムベンゾエート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロルブトール、ガレート（gallate）、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な崩壊剤は、デンプングリコラートナトリウム塩（sodium starch glycolate）、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたカルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶質セルロース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
一具体例において、適切な甘味剤は、スクラロース、サッカリン、ナトリウム又はカリウム又はカルシウムサッカリン、アセスルファムカリウム又はナトリウムシクラメート、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な滑沢剤は、シリカ、コロイド性シリコーンジオキシド、タルクなどを含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びその塩、例えば、マグネシウムステアレート及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「対象体」は、予防又は治療の対象となる動物、好ましくは哺乳類（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）、最も好ましくは、ヒトを意味する。

本明細書で使用される用語「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」及び「予防（prevention）」は、疾患の可能性を低減又は排除することをいう。

本明細書で使用される用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」及び「治療（treatment）」は、疾患及び／又はそれに伴われる症状の全部又は一部を排除又は緩和することをいう。

本発明に係る薬剤及び医薬組成物は、繊維筋痛を効率的に予防又は治療することができる。また、本発明に係る薬剤及び医薬組成物は、繊維筋痛の関連する機能的症候群を効率的に予防又は治療することができる。

酸性食塩水（ｐＨ４．０）を右側腓腹筋に投与することにより誘発されたラットの後足底の刺激に対する足逃避反応閾値（ＰＷＴ）減少に対する、製造例で製造されたカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステル（以下、‘試験化合物’という）の効果を示した図である。ビヒクル群と比較した試験化合物投与群の足逃避反応閾値曲線の曲線下面積を示したグラフである。

以下で、実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、一つ以上の具体例を説明することのみを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。

製造例：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの製造
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステル（以下、‘試験化合物’という）を国際公開番号ＷＯ２０１０／１５０９４６号の製造例５０に記載された方法に従って製造した。

実施例：繊維筋痛動物モデルを用いた疼痛抑制効果の実験
筋骨格系の疼痛は、繊維筋痛の主な特徴である。ＳｌｕｋａＫＡによってヒトの筋骨格疼痛に関連するモデルが開発されており、このモデルは、筋肉内酸性食塩水の反復筋肉内注射よって誘導された痛覚過敏によって特徴付けられる。この実験は、繊維筋痛患者において観察された筋肉疼痛又は圧痛（tenderness）を示し得る持続的な機械的異痛（mechanical allodynia）に対する効果を評価した。ラットの腓腹筋に酸性食塩水を繰り返し注射すると、中枢機序による機械的異痛が起こる（Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001）。

実験動物
雄性ラット（Sprague-Dawley、１５０−２００ｇ、６週齢、Orient Bio Co., Ltd.）を購入し、動物チャンバーに１週以上順化させた。実験動物は、明暗周期１２時間、温度２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％を保持しながら、水と餌は自由に摂取させた。

機械的異痛の測定
機械的異痛は、ディクソン（Dixon）の‘アップダウン’を用いてラットの右後足の逃避反応閾値（paw withdrawal threshold）を測定することによって評価した（Chaplan et. al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods, 1994; Dixon WJ, Efficient analysis of experimental observations, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980）。まず、床から約３５ｃｍの高さに設けられた金網上に置かれたアクリル箱（１３×２５×１３ｃｍ^３）にラットを入れ、２０分以上安定化させた。種々の屈曲力を揺する８本のＶｏｎＦｒｅｙフィラメント（０．２、０．４、０．６、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１５．０ｇ）を使用した。２．０ｇのフィラメントから出発して、足底表面に垂直に屈曲力を加えた。逃避（回避反応）の場合には、次に高い屈曲力のフィラメントが適用され、又は逃避（回避反応）の場合には、次に低い屈曲力のフィラメントが適用された。少なくとも６個の反応結果を得るために、逃避の変化を示した後、フィラメントの適用を４回以上進めた。２．０ｇのフィラメントから、ラットがフィラメントに対して４回連続して逃避（回避反応）を示した場合、０．２ｇを指定し、５回連続して回避反応を示さなかった場合、１５．０ｇを指定した。

機械的異痛の誘発
ラットの右後足における機械的刺激に対する基準線逃避（回避）反応閾値を測定した。ラットの右側腓腹筋に保存剤−非含有酸性食塩水（０．９％塩化ナトリウム、ｐＨ４．０）１００μＬを筋肉注射した。５日後、同じ方法で酸性食塩水を同じ部位に再び筋肉注射した。酸性食塩水の２回目の投与後、７日又は８日目に、右後足に対する機械的刺激に対する逃避（回避）反応閾値測定を測定することによって、機械的異痛の誘発を確認し、機械的逃避（回避）反応閾値４．５ｇ未満のラットを試験薬物の評価に使用した（Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001）。

投薬
試験化合物は、体積基準で３０％のＰＥＧ４００及び７０％の蒸留術を用いて溶液として製造された。各溶液を、ラット１ｋｇ当たり３ｍＬの体積でラットに腹腔内注射した。薬物投与３０分後、１時間後、２時間後及び４時間後に、機械的刺激に対する逃避（回避）反応閾値を測定した。

統計
試験化合物の効果を平均±標準誤差として示し、一元配置分散分析及びダネット（Dunnett）検定を用いて分析し、そ「％ＭＰＥ（最高可能効果のパーセント）」と比較した。統計的有意性は、データがｐ＜０．０５の差を有する場合に認められた。
［％ＭＰＥ＝（薬物処置後の経時的な閾値−０時間での閾値）/（正常群の閾値−０時間での閾値）×１００]

酸性食塩水を２回繰り返して注射した結果、正常群と比較して機械的刺激に対する逃避（回避）反応閾値が有意に低下していることが確認された（表１及び図１において、正常群と酸性食塩水投与群の０時間での逃避（回避）反応閾値の比較）。これは、既存の結果と類似していた（Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001）。

酸性食塩水の２回目の投与の７日後又は８日後に機械的刺激に対する逃避反応閾値（０時間での逃避反応閾値）を測定し、試験化合物の薬効評価のために、逃避反応閾値４．５ｇ未満ラットを使用した。ビヒクル又は試験化合物を５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、３０分、１、２及び４時間で機械的刺激に対する逃避反応閾値を測定した。

表１及び図１から分かるように、試験化合物を５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与時、酸性食塩水の反復注射によって誘発された機械的異痛は有意的に抑制された。また、経時的な足逃避反応閾値曲線の曲線下面積を計算して分析した結果、用量−依存的な試験化合物の効果を示し、１０ｍｇ／ｋｇｉｐと２０ｍｇ／ｋｇｉｐではビヒクル群に比べて統計的に有意な効果を示したことが確認された。

これらの結果は、試験化合物が慢性筋肉痛モデルにおいて用量依存的に筋肉痛覚過敏を有意に低下させることを示す。

試験化合物の投与前後の酸性食塩水を腓腹筋に注射することにより誘発された機械的異痛に対する逃避（回避）反応閾値^ａ

ａＶｏｎＦｒｅｙフィラメントによって測定された右後足の機械的刺激に対する逃避反応閾値（ｇ）
ｂ基準線は、１回目の酸性食塩水を注射する前に測定した。
ｃ試験化合物は、酸性食塩水の２回目投与の７日後又は８日後に試験した。
ｄ p＜０．０５、一元配置分散分析及びダネット検定により０時間での値
ｅ p＜０．０１、一元配置分散分析及びダネット検定により０時間での値

以上の結果から、試験化合物が繊維筋痛疾患モデルにおいて有意な効果を示すことが確認された。

Claims

治療的有効量の下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含む、繊維筋痛（fibromyalgia）又は繊維筋痛の関連する機能的症候群（associated functional symptoms of fibromyalgia）の予防又は治療のための薬剤。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
繊維筋痛が、繊維筋肉炎、繊維組織炎、筋肉リウマチ症、筋骨格系疼痛症候群、非関節性リウマチ症、リウマチ性筋肉炎に起因する疼痛、緊張筋肉痛、痛覚過敏、持続的疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
繊維筋痛の関連する機能的症候群が、頭痛、不眠症、認知障害、うつ病、体温異常、過敏性大腸症候群、乾燥症候群（sicca symptoms）、多汗症（発汗増加）、目まい、震え（tremor）、呼吸困難（dyspnoea）、不整脈（arrhythmias）、異常感覚（paraesthesias）及び慢性疲労感からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項６に記載の薬剤。
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
治療的有効量の下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及び
薬学的に許容される担体；
を含む、繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための医薬組成物。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
繊維筋痛が、繊維筋肉炎、繊維組織炎、筋肉リウマチ症、筋骨格系疼痛症候群、非関節性リウマチ症、リウマチ性筋肉炎に起因した疼痛、緊張筋肉痛、痛覚過敏、持続的疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
繊維筋痛の関連する機能的症候群が、頭痛、不眠症、認知障害、うつ病、体温異常、過敏性大腸症候群、乾燥症候群（sicca symptoms）、多汗症（発汗増加）、目まい、震え（tremor）、呼吸困難（dyspnoea）、不整脈（arrhythmias）、異常感覚（paraesthesias）及び慢性疲労感からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
治療的有効量の下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を対象体に投与することを含む、対象体における繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療する方法。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
一般式（１）のカルバメート化合物が下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
繊維筋痛が、繊維筋肉炎、繊維組織炎、筋肉リウマチ症、筋骨格系疼痛症候群、非関節性リウマチ症、リウマチ性筋肉炎に起因した疼痛、緊張筋肉痛、痛覚過敏、持続的疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
繊維筋痛の関連する機能的症候群が、頭痛、不眠症、認知障害、うつ病、体温異常、過敏性大腸症候群、乾燥症候群（sicca symptoms）、多汗症（発汗増加）、目まい、震え（tremor）、呼吸困難（dyspnoea）、不整脈（arrhythmias）、異常感覚（paraesthesias）及び慢性疲労感からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
対象体が、哺乳類であることを特徴とする請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２のいずれか一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群の予防又は治療のための使用。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
繊維筋痛が、繊維筋肉炎、繊維組織炎、筋肉リウマチ症、筋骨格系疼痛症候群、非関節性リウマチ症、リウマチ性筋肉炎に起因した疼痛、緊張筋肉痛、痛覚過敏、持続的疼痛、硬直（stiffness）及び圧痛（tenderness）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
繊維筋痛の関連する機能的症候群が、頭痛、不眠症、認知障害、うつ病、体温異常、過敏性大腸症候群、乾燥症候群（sicca symptoms）、多汗症（発汗増加）、目まい、震え（tremor）、呼吸困難（dyspnoea）、不整脈（arrhythmias）、異常感覚（paraesthesias）及び慢性疲労感からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
一般式（１）のカルバメート化合物が１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇの量で使用されることを特徴とする請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の使用。