KR20170131242A

KR20170131242A - 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도

Info

Publication number: KR20170131242A
Application number: KR1020170060714A
Authority: KR
Inventors: 조민재; 이한주; 황선관
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사
Priority date: 2016-05-19
Filing date: 2017-05-16
Publication date: 2017-11-29
Also published as: CA3024286A1; RU2753525C2; EP3459543B1; PL3459543T3; AU2017265839A1; MX2018014080A; AU2017265839B2; WO2017200318A1; JP2019516707A; US20190298694A1; KR102489052B1; RU2018144785A3; BR112018073553A2; CN109475529A; EP3459543A4; CN109475529B; EP3459543A1; RU2018144785A; DK3459543T3; US10849882B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 효율적으로 치료할 수 있다:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, A₁ 및 A₂는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도{USE OF CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION OR TREATMENT OF FIBROMYALGIA OR ASSOCIATED FUNCTIONAL SYMPTOMS OF FIBROMYALGIA}

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 사용하는 용도에 대한 것이다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂,A₁ 및 A₂는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

섬유근육통(fibromyalgia)은 섬유근육통 증후군(fibromyalgia syndrome)이라고도 하는데, 중추감작(central sensitization), 통과과민(hyperalgesia), 자발적인 통증과 같은 통증으로 구성된 복합적(complex) 증후군이다. 섬유근육통은 만성 전신성 통증 질환으로, 만성 피로감, 수면 장애, 인지 장애 및 우울증 등 다양한 증상을 동반하는 질환이다. 특히, 근육, 힘줄 및 인대를 포함하는 근골격 관련 조직에서의 광범위한 통증, 경직(stiffness) 및 압통(tenderness)을 수반하는 경우가 많다(Bennett RM, Clinical manifestations and diagnosis of fibromyalgia, Rheum Dis Clin North Am., 2009; Clauw DJ, Fibromyalgia and related conditions, Mayo Clin Proc., 2015).

섬유근육통은 진단 기준에 따라 2 내지 8%의 유병율을 보인다. 1990년에 출판된 진단기준에 따르면 만성 전신성 통증과 일정수의 통점의 유무에 따라서 섬유근육통을 진단하였으며, 이러한 기준에 따르면 섬유근육통은 여성에게서 유병율이 훨씬 높게 관찰된다. 2010년과 2011년에 새로이 제안된 기준에 따르면 더 이상 통점의 갯수가 섬유근육통 진단의 기준에 포함되지 않으며, 피로감, 수면 장애, 인지 장애 및 우울증 등 만성통증에 수반하여 나타나는 여러 가지 증상들이 진단기준에 포함되어 섬유근육통으로 진단된 남성 환자의 수가 증가하였으며, 남성:여성 환자의 비율이 1990년 기준의 9:1에서 새로운 기준 적용시 2:1로 변화하였다.

섬유근육통으로 진단받은 거의 모든 환자들은 일생 동안 신체의 다른 부위에서 여러 번의 만성통증을 경험한 경우가 많으며, 신체의 각기 다른 부위의 통증 경험이 마침내는 만성 전신성 통증으로 진행되게 된다. 섬유근육통은 아동기 또는 청소년기부터 시작되는 경우가 종종 있고, 섬유근육통으로 진단받는 환자들은 두통, 월경불순, 측두하악관절장애(temporomandibular joint disorder), 만성 피로, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease) 및 다른 부분 통증을 경험할 가능성이 높으며, 이러한 환자들의 경우 부분 통증을 제거하기 위한 수술적 요법으로는 성공적인 통증억제가 이루어지지 않는다. 섬유근육통은 전형적인 중추화된 통증(centralized pain)이며, 임상의가 비교적 쉽게 구분해 낼 수 있는 침해성 통증(nociceptive pain) 및 신경병증성 통증(neuropathic pain)과는 확연히 구분되는 통증 상황이다.

섬유근육통의 병리학적 기전에 대해서 현재까지 완벽하게 이해되지는 못하고 있으나, 유전적 요인 뿐만 아니라 여러 환경적 요인이 작용할 것으로 예측되고 있다. 섬유근육통으로 진단 받는 환자의 가족들이 동일 질환으로 고통 받을 확률은 일반적인 사람들에 비해 8.5배 정도 높게 나타나고 있으며, 쌍둥이 연구에 따르면 섬유근육통의 유발은 50% 정도 유전적 요인에 의해서 50% 정도 환경적 요인에 의해 나타나는 것으로 알려져 있다. 섬유근육통의 유발을 촉진하는 주된 환경적 요인은 몇 주 동안 급성 통증을 유발하는 경우와 같은 다양한 요인의 스트레스 인자이다. 섬유근육통의 발병은 다양한 심리적인, 행동적인, 및 사회적인 요인에 의해 영향을 받으며, 이러한 다양한 발병 요인에 따라 그 치료법 또한 복잡해진다.

섬유근육통의 치료를 위해 다양한 약물적 및 비약물적 치료가 이루어지고 있다. 약물적 치료를 위해서는 삼환계(tricyclic) 화합물, 가바펜티노이드 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 등의 약물이 사용되고 있으나, 섬유근육통의 복잡하고 다양한 요인으로 인한 발병 기전으로 인하여 다양한 약물들이 병용하여 사용되고 있는 실정이다.

다양한 약물들이 섬유근육통의 치료에 사용되고 있으나 전신성 근골격계의 통증뿐만 아니라 만성피로, 우울증 등의 증상을 동반하는 복합적인 병증으로 인하여 만족할 만한 수준의 치료 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 인하여 사용의 제한이 여전히 존재하고 있어, 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물에 대한 요구가 여전히 존재하는 상태이다.

본 발명은 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:

[화학식 1]

본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군의 예방 또는 치료용 약제를 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, 할로-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 티오알콕시 및 C₁-C₈ 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군의 예방 또는 치료용 용도를 제공한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일 구체예에서, 할로 C₁-C₈ 알킬은 퍼플루오로알킬이다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:

[화학식 2]

.

상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제공개번호 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 본원 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

상기 본원 화합물은 섬유근육통의 치료에 사용될 수 있으며, 섬유근육통은 섬유근육통 증후군(fibromyalgia syndrome)을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 섬유근육통은 섬유근육염, 섬유조직염, 근육류마티스증, 근골격계 통증 증후군, 비관절성 류마티스증, 류마티스성 근육염에 기인한 통증 및 긴장 근육통, 통각과민, 지속적 통증, 경직(stiffness) 및 압통(tenderness)을 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 본원 화합물은 또한 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군(associated functional symptoms of fibromyalgia)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군에는 두통, 불면증, 인지 장애, 우울증, 체온 이상, 과민성 대장 증후군, 건조 증후군(sicca symptoms), 발한증가, 현기증, 떨림(tremor), 호흡 곤란(dyspnoea), 부정맥(arrhythmias), 감각이상(paraesthesias), 만성 피로감 등이 포함된다.

근골격계의 통증은 섬유근육통의 큰 특징으로서, 사람에서의 근골격계 통증과 연계성을 가지는 동물 모델을 사용하여 섬유근육통을 치료할 수 있는 치료제의 효능을 평가할 수 있다. 예를 들어, 랫트의 비장근에 산성 식염수를 반복하여 주사하게 되면 중추 기전으로 인한 기계적 이질통이 나타나게 되는데, 이는 섬유근육통 환자에서 관찰되는 근육 통증 또는 압통(tenderness)을 잘 대변할 수 있다 (Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).

상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본원 화합물의 치료학적 유효량은 인간에게 투여시 바람직하게는 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 400 mg, 더 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg이다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 상기 본원 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.

상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.

본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 50 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 400mg, 더 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 내지 200mg 포함할 수 있다.

일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 예방 또는 치료의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.

본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 섬유근육통을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

도 1은 산성식염수(pH 4.0)의 우측 비장근 투여로 유발된 랫트의 뒷발 발바닥 자극에 대한 발 회피반응 역치(paw withdrawal threshold, PWT) 감소에 대한 제조예에서 제조된 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다)의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 발 회피반응 역치 곡선의 곡선하 면적을 비히클군 및 시험 화합물 투여군을 비교하여 나타낸 그래프이다.

이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조

카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예: 섬유근육통 동물 모델을 이용한 통증 억제 효과 실험

근골격계의 통증은 섬유근육통의 가장 큰 특징이다. Sluka KA에 의해 사람에서의 근골격 통증에 대한 연계성을 갖는 모델이 개발되었으며, 이 모델은 근육 내 산성 식염수를 반복 주사하여 유도된 통각과민을 특징으로 한다.

섬유근육통 환자에서 관찰되는 근육 통증 또는 압통(tenderness)을 잘 대변하는 지속적인 기계적 이질통(mechanical allodynia)에 대한 효과를 평가한 실험으로, 랫트의 비장근에 산성 식염수를 반복하여 주사하게 되면 중추 기전으로 인한 기계적 이질통이 나타나게 된다(Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).

실험동물

수컷 랫트(Sprague-Dawley, 150-200 g, 6주령, Orient Bio Co., Ltd.)를 구입하여 동물 챔버에 1주 이상 순응 사육하였다. 실험동물은 명암주기 12시간, 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.

기계적 이질통의 측정

기계적 이질통은 딕슨(Dixon)의 '업-다운(up-down) 방법'을 이용하여 랫트 오른쪽 뒷발의 회피반응 역치(paw withdrawal threshold)를 측정함으로써 평가하였다(Chaplan et. al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods, 1994; Dixon WJ, Efficient analysis of experimental observations, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980). 먼저 랫트를 바닥에서 35 cm 정도 높이에 설치된 철망 위에 놓인 아크릴 상자(13 x 25 x 13 cm³)에 넣고 20분 이상 안정화시켰다. 다양한 굴곡력을 가진 8개의 본 프레이(von Frey) 필라멘트(0.2, 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0 g)를 사용하였다. 2.0 g의 필라멘트로 시작하여 발바닥 표면에 수직으로 굴곡력을 적용하였다. 회피반응이 나타나지 않은 경우, 다음으로 높은 굴곡력의 필라멘트를 적용하거나, 회피반응이 나타난 경우, 다음으로 낮은 굴곡력의 필라멘트를 적용하였다. 필라멘트의 적용은 적어도 6개의 반응결과를 얻을 수 있도록 회피반응의 변화를 보인 이후 4회 추가로 진행되었다. 2.0 g에서 시작하여 4회 연속으로 필라멘트에 대하여 반응을 보인 경우에는 0.2 g, 5회 연속하여 반응을 보이지 않은 경우에는 15.0 g을 각각 지정하였다.

기계적 이질통의 유발

랫트의 우측 뒷발을 사용하여 기계적 자극에 대한 기준선 회피반응 역치를 측정하였다. 랫트의 오른쪽 비장근에 보존제-비함유 산성 식염수 (0.9% 염화나트륨, pH 4.0) 100 μl를 근육주사 하였다. 5일 후, 동일한 방법을 사용하여 산성 식염수를 동일 부위에 다시 근육주사 하였다. 두 번째 산성 식염수 투여 7일 또는 8일 후, 오른쪽 뒷발에 대한 기계적 자극에 대한 회피반응 역치 측정을 통하여 기계적 이질통의 유발을 확인하였으며, 기계적 회피반응 역치가 4.5 g 미만인 랫트를 시험약물의 평가에 사용하였다(Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).

투약

시험 화합물은 부피를 기준으로 30% PEG 400 및 70% 증류수를 사용한 용액으로서 제조되었다. 각 용액은 랫트 kg 당 3 ml의 부피로 복강으로 투여되었다. 약물 투여 30분, 1, 2 및 4 시간에서 기계적 자극에 대한 회피반응 역치를 측정하였다.

통계

시험 화합물의 효과는 평균±표준오차로 나타냈으며, 원-웨이 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 테스트를 사용하여 분석하여 각각이 “% MPE (최고 가능 효과의 퍼센트)”로 비교되었다. 데이터가 p<0.05의 차이점이 있을 때 통계적 유의성을 인정하였다.

[% MPE = (약물 처치 후 시간에 따른 역치 - 0시간에서의 역치)/(정상군의 역치 - 0시간에서의 역치)×100]

산성 식염수를 2회 반복하여 주사한 결과 기계적 자극에 대한 회피반응 역치가 정상군에 비하여 현저히 감소되어 있는 것을 확인하였으며(표 1 및 도 1에서 정상군과 산성 식염수 투여군의 0 시간에서의 회피반응 역치 비교), 이는 기존의 결과와 유사하였다. [Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001]

두 번째 산성 식염수 주사 7일 또는 8일 후에 기계적 자극에 대한 회피반응 역치(0 시간 회피반응 역치)를 측정하고, 4.5 g 미만의 회피반응 역치를 보이는 랫트를 시험 화합물의 약효 평가에 사용하였다. 비히클 또는 시험 화합물을 5, 10 및 20 mg/kg의 용량으로 복강 투여하고 30분, 1, 2 및 4시간에서의 기계적 자극에 대한 회피반응 역치를 측정하였다.

표 1 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 시험 화합물을 5, 10 및 20 mg/kg으로 복강 투여시 산성 식염수의 반복 주사에 의해 유발된 기계적 이질통을 유의적으로 억제하였다. 또한, 시간에 따른 발 회피반응 역치 곡선의 곡선하 면적을 계산하여 분석한 결과에서도 용량-의존적인 시험 화합물의 효과를 확인하였으며, 10 mg/kg ip와 20mg/kg ip에서는 비히클군에 비하여 통계적으로 유의한 효과를 보였다.

이러한 결과는 만성 근육통 모델에서 시험 화합물이 용량 의존적으로 근육 통각과민을 유의하게 감소시킴을 나타낸다.

[표 1]

비장근에 산성 식염수 주사로 유발된 기계적 이질통에 대한 시험화합물의 투여 전과 후의 회피반응 역치^a

^a 본 프레이 필라멘트에 의해 측정된 오른쪽 뒷발의 기계적 자극에 대한 회피반응 역치 (g)

^b 기준선은 첫번째 산성식염수를 주사하기 전에 측정하였다.

^c 시험화합물의 테스트는 두 번째 산성식염수 투여 7일 또는 8일 후에 진행되었다.

^d p<0.05, 원-웨이 ANOVA 및 던넷 테스트에 의해 0시간에 대한 값

^e p<0.01, 원-웨이 ANOVA 및 던넷 테스트에 의해 0시간에 대한 값

상기의 결과로부터, 시험 화합물이 섬유근육통 질환모델에서 유의한 효과를 보이는 것을 확인하였다.

Claims

치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 섬유근육통(fibromyalgia) 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군(associated functional symptoms of fibromyalgia)의 예방 또는 치료용 약제:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, 할로-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 티오알콕시 및 C₁-C₈ 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
제1항에 있어서, R₁ 및 R₂가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
[화학식 2]

.
제1항에 있어서, 섬유근육통이 섬유근육염, 섬유조직염, 근육류마티스증, 근골격계 통증 증후군, 비관절성 류마티스증, 류마티스성 근육염에 기인한 통증, 긴장 근육통, 통각과민, 지속적 통증, 경직(stiffness) 및 압통(tenderness)으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서, 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군이 두통, 불면증, 인지장애, 우울증, 체온 이상, 과민성 대장 증후군, 건조 증후군(sicca symptoms), 발한증가, 현기증, 떨림(tremor), 호흡 곤란(dyspnoea), 부정맥(arrhythmias), 감각이상(paraesthesias) 및 만성 피로감으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
제6항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, 할로-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 티오알콕시 및 C₁-C₈ 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
제10항에 있어서, R₁ 및 R₂가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
[화학식 2]

.
제10항에 있어서, 섬유근육통이 섬유근육염, 섬유조직염, 근육류마티스증, 근골격계 통증 증후군, 비관절성 류마티스증, 류마티스성 근육염에 기인한 통증, 긴장 근육통, 통각과민, 지속적 통증, 경직(stiffness) 및 압통(tenderness)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군이 두통, 불면증, 인지장애, 우울증, 체온 이상, 과민성 대장 증후군, 건조 증후군(sicca symptoms), 발한증가, 현기증, 떨림(tremor), 호흡 곤란(dyspnoea), 부정맥(arrhythmias), 감각이상(paraesthesias) 및 만성 피로감으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.