KR101286499B1 - 신경치료용 아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

카바모일기를 포함하는 아졸 화합물 및 약학적으로 유용한 이들의 염을 개시한다. 상기 화합물은 중추신경계 질병, 특히 불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 뇌졸증, 인지 장애, 신경변성(neurodegeneration) 및 근경련의 치료에 사용되는 효과적인 항경련제이다.
카바모일기, 아졸, 중추신경계, 항경련제, 발작, 경련

Description

신경치료용 아졸 화합물{NEUROTHERAPEUTIC AZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 항경련제(anticonvulsant agent)로 유용한 카바모일기를 함유하는 신경치료용 아졸 화합물에 관한 것이다.
아릴알킬 아졸 화합물이 항경련제, 항균제 및 저혈당(hypoglycemic)제로서 효과적으로 사용되고 있음을 많은 보고들이 개시한다. 항간질약(antiepileptic drug)과 구조적으로 다른 하나의 클래스가 (아릴알킬)이미다졸류이다.
J. Med. Chem., 24, 67(1981) 및 J. Med. Chem., 24, 727(1981)은 나피미돈(Nafimidone) (2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(2-나프탈레닐)에타논) 및 덴지몰(denzimol)(α-(4-(2-페닐에틸)페닐)-1H-이미다졸-1-에탄올)은 독립적으로 발견된 상기 그룹의 대표적인 두 화합물이고 마우스와 래트를 최대 전기충격 혹은 펜틸렌테트라졸-유발된 강직성 발작으로부터 보호하지만, 펜틸렌테트라졸, 스트리크닌, 비쿠쿨린, 피크로톡신에 의해 유발된 만성 발작을 길항(antagonize)하지는 않는다. 이는 덴지몰 및 나피미돈이 페니토인 또는 카밤아제핀과 유사한 활성 프로파일을 갖지만 바비트레이트(barbiturates) 또는 밸프로산과는 다름을 나타낸다. 나아가, 두 작용제는 만족스러운 치료율(therapeutic ratio) 및 보호 지수(protective indices)를 나타낸다. 주의깊게 조절된 임상 실험의 형식을 갖춘 보고는 없지만, 예비보고서는 이러한 약이 간질 환자에서 효과가 있음을 나타낸다. 구조-활성 관계의 연구는 이 그룹의 항경련 특성이 혈뇌장벽(blood-brain barrier)의 관통을 촉진하는 이미다졸 고리 및 친지질성 아릴 부분에 더하여, 알킬렌 브릿지 내 작은 산소 작용기(카보닐, 에틸렌 디옥시, 메톡시, 아실옥시, 및 하이드록시 치환체 등)의 존재와 관련됨을 보여준다.
J. Med. Chem., 24, 67(1981)은 하기의 일반 구조식으로 (I) 및 (II)으로 나타나는 항경련 1-(나프틸알킬)-1H-이미다졸 유도체를 개시한다:
Figure 112007083286929-pct00001
여기서, A는 O, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH(CH3)CH2CH2O-, -OCH2C(CH3)2CH2O-, (OCH3)2,-SCH2CH2S-, -SCH2CH2CH2S-, (SCH3)2, (SC2H5)2, (S-n-C3H7)2, (S-i-C3H7)2, (S-i-C4H9)2, (SC6H5)2, (SCH2C6H5)2, 또는 (H)2이며;
알킬 쇄(chain)는 나프탈렌 고리의 1 또는 2-위치가 치환되며;
R은 H, 6-Cl. 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1-CH3, 7-CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2, 또는 6,7-(OCH3)2이며; 그리고
n은 0 내지 2의 정수이며;
Figure 112007083286929-pct00002
여기서 X는 OH, OCH3, OC3H5, O-n-C4H9, OC6H5, p-OC6H4Cl, o-OC6H4CH3, OCOC2H5, OCOC6H5, SCH3, SOCH3, 또는 SO2CH3이며;
알킬 쇄(chain)는 나프탈렌 고리의 1 또는 2-위치가 치환되며;
R은 H, 6-Cl. 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1-CH3, 7-CH3, 7-C3H5, 4-CH(CH3)2, 또는 6,7-(OCH3)2이며; 그리고
n은 0 내지 2의 정수이다.
J. Med. Chem., 24, 727(1981)은 하기의 일반 구조식 (III) 및 (IV)으로 N-(벤조일알킬)이미다졸 및 N-(ω-페닐-ω-하이드록시알킬)이미다졸의 항경련 활성을 개시한다.
Figure 112007083286929-pct00003
여기서, R은 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, 4-CH3SO2NH, 4-C6H5O, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5, 또는 4-C6H5CH2CH2이며; 그리고
X는 CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2, 또는 CH(CH3)CH2이며;
Figure 112007083286929-pct00004
여기서, R은 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, 4-CH3SO2NH, 4-C6H5O, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H11, 3-C6H5, 또는 3-C6H5 또는 4-C6H5CH2CH2이며; 그리고
X는 CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2, 또는 CH(CH3)CH2이다.
J. Med. Chem., 29, 1577(1986)은 하기의 일반 구조식 (V) 및 (VI)로 나타나는 항경련성 (아릴알킬)이미다졸의 구조-활성 관계를 개시한다:
Figure 112007083286929-pct00005
여기서, Ar은 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[b]티엔-3-일, 벤조퓨란-2-일, 페난트렌-2-일, 9,10-디하이드로페난트렌-2-일, 9,10- 디하이드로페난트렌-3-일, 나프탈렌-2-일, 또는 나프탈렌-3-일이며; 그리고
X는 O 또는 (H, OH)이며;
Figure 112007083286929-pct00006
여기서, X는 O, (H, OH), (H, OCOPh), (CH3, OH), -SCH2CH2S-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH(CH3)CH2O-, -OCH2C(CH3)2CH2O-, 또는 (H, H)이며;
알킬쇄는 플루오레닐 고리의 1, 2 또는 4 위치에서 치환되며;
R1은 H, 9-CH3, 7-CH3, 7-C2H5 또는 7-OCH3, 7-(CH3)2CH, 또는 7-Br이며;
R2는 H 또는 9-CH3이며;
R3은 H, α-CH3, 또는 α-C2H5이며;
R4는 H, 2-CH3, 2-C2H5, 4-CH3, 또는 4-C6H5이며; 그리고
n은 1 내지 3의 정수이다.
이러한 일련의 이미다졸 항경련제는 고도로 선택적이다; 많은 화합물들이 잠재적인 항-전기충격 활성을 나타내는 반면, 펜틸렌테트라졸-유발 만성 발작 또는 운동실조(ataxia)에 대한 수평 선별 검사(horizontal screen test)에 대해서는 활성을 나타내지 않거나 약간의 활성을 나타내는 것이 관찰되었다. 덴지몰 및 나피미돈뿐만 아니라 발명자가 실험한 모든 활성 화합물은 마우스에서 헥소바비탈-유발된 수면 시간을 강화시켰으며, 이는 아마도 이미다졸-매개된 시토크롬 P-450의 억제에 의한 것이다.
Eur.J.Med.Chem.,28,749(1993)은 1-(4-메틸페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올의 항경련 활성을 개시한다.
Eur.J.Med.Chem.,36, 421(2001)은 항경련 및 항균 활성을 모두 갖는 몇몇의 1-(2-나프틸)-2-(이미다졸-1-일)에타논 옥심 및 하기 일반 구조식(VII)의 옥심 에 테르 유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의 염을 개시한다:
Figure 112007083286929-pct00007
여기서, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 시클로헥실, 벤질, 4-클로로벤질, 및 2,4-디클로로벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
미국 특허 번호 3,415,840은 저혈당(hypoglycemic)제 및 항경련제로서 유용한 약리 효과를 갖는 하기 일반 구조식(VIII)의 피라졸-1-에탄올 유도체를 개시한다.
Figure 112007083286929-pct00008
여기서, R은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹의 구성원을 나타내고, R1은 페닐 및 페녹시메틸로 이루어진 그룹의 구성원을 나타내며, R2는 수소 및 페닐; 및 이들의 비-독성 산 첨가 염으로 이루어진 그룹의 구성원을 나타낸다.
불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 인지 장애, 뇌졸증, 신경변성(neurodegeneration) 및 근경련과 같은 CNS 장애의 치료를 위한 카바모일기를 함유하는 아졸 화합물의 적용에 대한 활성 연구 및 발전 노력이 계속되어왔다.
본 발명은 식(IX)를 갖는 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물 및 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
Figure 112007083286929-pct00009
여기서, G는 피페로닐, 인다닐, 나프틸, 페닐 및 페녹시 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 수소, 탄소 원자 1 내지 8의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 티오알콕시, 히드록시, 퍼플루오로알킬, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시 또는 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 같은 혹은 다른 치환체로 체환될 수 있으며, 여기서 페녹시, 페녹시알킬 및 페닐알킬옥시의 상기 페닐 부(moiety)는 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노(mono)- 혹은 디(di)- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
Y는 수소, 할로겐, 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
n은 0 내지 6의 정수이며;
A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
Figure 112007083286929-pct00010
여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Q는 수소, 퍼플루오로알킬, 할로겐, 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 혹은 디-치환된 알킬 아미노, 아미도, 1 내지 8 탄소 원자의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬, 3 내지 8 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴알킬, 모폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 1 내지 8 탄소 원자의 티오알콕시, 벤질티오, 티에닐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 스티릴, 카르복실릭, 피리딜, 미치환 페닐 및 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자의 알콕시, 페녹시, 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 혹은 디-치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 티오알콕시, 푸란일, 술폰아미도, 및 퍼플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 수소, C(=O)NH2, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 미치환 혹은 치환된 페닐, 및 미치환 혹은 1 내지 8 탄소 원자로 치환된 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 부착된 질소와 함께 이미다졸, 피페라진 또는 페닐 피페라진 고리 또는 하기 구조식 (XI)으로 표현되는 시클릭 아민 고리를 형성한다:
Figure 112007083286929-pct00011
여기서, A2는 질소 원자 및 탄소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
E 및 U는 수소, 히드록시 및 O-카바모일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
W는 피페로닐, 인다닐, 나프틸, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 페닐로 이루어진 고리로부터 선택되고 상기 고리는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자의 티오알콕시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 동일하거나 다른 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 페녹시, 페닐알콕시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 히드록시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
j는 0 내지 4의 정수이며; 그리고
t는 0 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 2의 정수이다.
일 구현으로, 카바모일기를 포함하는 상기 화합물은 하기 구조식 (XVII)을 갖는다:
Figure 112007083286929-pct00012
여기서, X1은 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
X2 및 X3은 같거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
Y는 수소 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
n은 0 내지 6의 정수이며;
A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
Figure 112007083286929-pct00013
여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Q는 상기와 같으며; 그리고
R1 및 R2는 상기와 같다.
다른 구현으로, 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물은 하기 구조식 (XVIII)을 갖는다:
Figure 112007083286929-pct00014
여기서, X4 및 X6은 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
X5 및 X7은 같거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
l은 1 내지 6의 정수이며;
A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
Figure 112007083286929-pct00015
여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 그리고
Q, R1 및 R2는 상기와 같다.
다른 구현으로, 카바모일기를 포함하는 상기 아졸 화합물은 하기 구조식 (XIX)을 갖는다:
Figure 112007083286929-pct00016
여기서, X8 및 X9은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시 또는 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
m은 0 내지 6의 정수이며;
Y는 수소 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
n은 0 내지 6의 정수이며;
A, R1 및 R2는 상기와 같다.
다른 구현으로, 카바모일기를 포함하는 상기 아졸 화합물은 하기 구조식 (XX)을 갖는다:
Figure 112007083286929-pct00017
여기서, Ph는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피페로닐, 인다닐 또는 나프틸이며, 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 히드록시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
l은 1 내지 6의 정수이며; 그리고
A, R1 및 R2는 상기와 같다.
다른 구현으로 카바모일기를 포함하는 상기 화합물은 하기 구조식 (XXI) 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure 112007083286929-pct00018
여기서, E, U, W, A2, A, G, j 및 t는 상기와 같고
l은 1 내지 4의 정수이다
본 발명의 화합물은 R 및 S 거울상체(enantiomer)와 같이 실질적으로 순수한 거울상체뿐만 아니라 혼합 라세미체(mixture racemate)를 포함한 모든 광학 및 입체 이성질체를 포함한다. 순수 거울상체와 관련하여, 카바모일기를 포함하는 하기 일반구조식 (IX)으로 표현되는 이러한 상기 거울상체 및 약학적으로 허용되는 이의 염의 광학적 순도는 바람직하게는 60%ee 이상, 더욱 바람직하게는 95%ee이상, 그리고 가장 바람직하게는 98%ee이상이다. 상기 용어 "ee"는 광학순도(enantiomeric excess)를 의미한다. 예를 들어, 특정 화합물 내 하나의 거울상체는 다른 거울상체에 비해 많은 양으로 상기 화합물에 거울상체들의 혼합물으로 존재한다. 거울상체가 풍부한 형태는 단일의 거울상체 농도가 상기 화합물의 다른 거울상체와 관련하여 50% 이상인, 보다 전형적으로는 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상이거나, 또는 그 이상인(예컨데, >95%, >97%, >99%, >99.5%) 특정 화합물의 거울상체 혼합물을 포함할 수 있다.
식(IX)로 나타나는 이러한 화합물은 항경련제로서 효력이 있다. 이러한 작용제는 특히 불안, 우울, 불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 인지 장애, 뇌졸증, 신경변성(neurodegeneration) 및 중추에 작용하는 근경련과 같은 중추신경장애의 치료에서 사용된다.
본 발명에 의해, 일반식(IX)로 표현되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염은 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 하기 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물에서 출발하는 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007083286929-pct00019
여기서, G, m, Y, n 및 A는 상기와 같다.
일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물의 제조를 위한 두 가지 방법이 하기에서 상세하게 설명될 것이다.
방법I
G, m 및 Y가 상기와 같은 하기 일반 구조식(XIII)의 에폭시드를
Figure 112007083286929-pct00020
A1 및 Q가 상기와 같은 식(XIV)의 아졸과 반응시켜
Figure 112007083286929-pct00021
G, Y, A, m 및 n이 상기와 같으며 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 하기 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물을 합성한다.
Figure 112007083286929-pct00022
일반식(IX)로 표현되는 생성물의 입체화학은 일반식(XIII)로 표현되는 출발물질 및 일반식(XII)으로 표현되는 중간 생성물에 의존하며; (R)-배열(configuration)의 일반식(XIII)로 표현되는 출발물질은 (R)-배열의 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물만을 산출하고 (S)-배열(configuration)의 일반식(XIII)로 표현되는 출발물질은 (R)-배열의 일반 구조식(XII)으로 표현되는 중간 생성물만을 산출한다. 일반 구조식(IX)으로 표현되는 카바모일기를 함유하는 아졸 화합물의 제조에 있어서(반응 스킴 1 및 2), (R)-배열의 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 중간 생성물은 (R)-배열의 일반 구조식(IX)으로 표현되는 생성물만을 산출하고 (S)-배열의 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 중간 생성물은 (S)-배열의 일반 구조식(IX)으로 표현되는 생성물만을 산출한다.
방법 I에 개시된 상기 반응의 상세한 조건은 하기와 같다. 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, DMSO, 아세토니트릴, DMF, NMP, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, MIBK, DME, 에틸 아세테이트, THF, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 및 시클로헥산와 같은 유기 용매(0~10000eq) 내의 일반 구조식(XIV)의 아졸 유도체(0.5~10equiv) 및 소디움 하이드라이드, 소디움 메톡시드, 소디움 에톡시드, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 리튬 카보네이트와 같은 염기 용액(0~100equiv)에 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 일반 구조식(XIII)의 에폭시드 유도체를 천천히 첨가한다. 상기 반응은 40~189℃까지 0.1~240 시간 동안 가온되고 그 후 25℃로 냉각된다. 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헵탄, 시클로헥산 및 헥산과 같은 유기 용매가 상기 혼합물에 첨가되고 유기층이 염수로 세척된다. 상기 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 잔류물은 두 개의 위치-이성질체(regio-isomer)로 구성되며, 하나는 아졸-1-일 화합물(이하 "1N-아졸"이라 한다)이고 다른 것은 아졸-2-일 화합물(이하 "2N-아졸"이라 한다)이다. 이들은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되고, 헥산 내 증가하는 비율의 에틸 아세테이트로 용리한다.
방법 II
하기 일반 구조식(XV)으로 표현되는 알킬 할로겐화물을
Figure 112007083286929-pct00023
(여기서, G, Y 및 m이 상기와 같으며;
n은 0 내지 6의 정수이며; 그리고
X는 Cl, Br 및 I와 같은 할로겐)
일반 구조식(XIV)으로 표현되는 아졸과 반응시키고 그 후 소디움 보로하이드라이드로 처리하여 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물을 합성한다.
방법 II에 개시된 상기 반응의 상세한 조건은 하기와 같다. 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, DMSO, 아세토니트릴, DMF, NMP, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, MIBK, DME, 에틸 아세테이트, THF, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 및 시클로헥산와 같은 유기 용매(0~10000eq) 내의 일반 구조식(XIV)의 아졸 유도체(0.5~10equiv) 및 소디움 하이드라이드, 소디움 메톡시드, 소디움 에톡시드, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 피리딘, 디에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 및 트리에틸아민과 같은 염기 용액(0~100equiv)에 일반 구조식(XV)의 알킬 할라이드 유도체를 천천히 첨가한다. 상기 반응은 40~189℃까지 0.1~240 시간 동안 가온되고 그 후 25℃로 냉각된다. 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헵탄, 시클로헥산 및 헥산과 같은 유기 용매가 상기 혼합물에 첨가되고 유기층이 염수로 세척된다. 상기 조질의 생성물을 메틸 알콜(1~10000equiv)에 용해하고 그 후 소디움 보로하이드라이드(1~100equiv)를 상기 용액에 천천히 첨가한다. 실온에서 0.1~24시간 교반 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한다. 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헵탄, 시클로헥산 및 헥산과 같은 유기 용매를 이 혼합물에 첨가하고 유기층을 염수로 세척한다. 상기 만들어진 유기층을 건조한 후 진공에서 농축한다. 상기 잔여물은 1N-아졸 및 2N-아졸로 구성된다. 이들은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되고, 헥산 내 증가하는 비율의 에틸 아세테이트로 용리한다.
카바모일기를 1,1'-카보닐디이미다졸-아민, 소디움 시아네이트-산, 카바모일 클로라이드, 클로로술파모일 이소시아네이트-수(water), 디숙시미딜 카보네이트-아민, 포스겐-아민, 트리포스겐-아민, 클로로포르메이트-아민, 트리클로로아세틸클로라이드-아민, 트리클로로아세틸이소시아네이트, 트리메틸실릴이소시아네이트, 1-클로로카보닐벤조트리아졸-아민 등과 같은 알콜 화합물에 도입하는 여러 경로가 존재한다. 일반 구조식(IX)로 표현되며 카바모일기를 함유하는 아졸 화합물의 제조를 위한 일부 경로가 하기 반응 스킴 1 및 반응 스킴 2에 요약되어 있다.
Figure 112007083286929-pct00024
여기서, G, Y, A, R1, R2, m 및 n은 상기와 같다.
일반 구조식(IX)로 표현되는 카바모일기를 함유하는 아졸 화합물은 일반 구조식(XII)으로 표현되는 알콜 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시키고, 그 후 일반 구조식(XVI)로 표현되는 아민 염기와 반응시켜 제조한다;
R 1 R 2 NH (XVI)
여기서,
R1 및 R2은 상기와 같다.
반응 스킴 I에 개시된 상세한 반응 조건은 하기와 같다. 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 일반 구조식(XII)의 알콜 화합물을 라세믹 또는 거울상체가 풍부하며 카바모일기를 포함한 일반 구조식(IX)의 아졸 화합물로 변환하기 위해, 상기 일반 구조식(XII)의 알콜 화합물의 농도는 약 1.0 내지 3.5 당량(equivalent) 범위의 1,1'-카보닐디이미다졸과 함께 약 0.005 내지 0.1 몰이다. 상기 반응은 -10 내지 66℃의 온도에서 바람직하게 수행된다. 정제 없이, 상기 중간 생성물은 일반 구조식(XVI)로 표현되는 1 내지 1,000 당량의 아민 염기로 -10 내지 30℃에서 처리되고 일반 구조식(IX)로 표현되는 화합물을 만든다. 상기 카바모일화로, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
Figure 112007083286929-pct00025
여기서, G, Y, A, R1, R2, m 및 n은 상기와 같다.
반응 스킴 2에 개시된 상세한 반응 조건은 하기와 같다. 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 일반 구조식(XII)의 알콜 화합물을 라세믹 또는 거울상체가 풍부하며 카바모일기를 포함한 일반 구조식(IX)의 아졸 화합물로 변환하기 위해, 상기 일반 구조식(XII)의 알콜 화합물의 농도는 약 0.5 내지 4.0 당량(equivalent) 범위의 소디움 시아네이트 및 약 0.5 내지 4.0 당량 범위의 산과 함께 약 0.005 내지 0.1 몰이다. 상기 반응은 -10 내지 66℃의 온도에서 바람직하게 수행되어 일반 구조식(IX)으로 표현되는 화합물을 만든다. 상기 카바모일화로, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
식(IX) 화합물의 바람직한 구현은 하기식의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
Figure 112007083286929-pct00026
(여기서 Y는 상기와 같으며;
A3, A4 및 A5는 CH 또는 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, A3, A4 및 A5 중 적어도 하나는 CH이며; A3, A4 및 A5 중 적어도 다른 하나는 N이며;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬, 티오알콕시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 알킬, 수소,
Figure 112007083286929-pct00027
이거나, 부착된 질소 원자와 함께 이미다졸, 또는 페닐 피페라진 고리를 형성하고; 그리고
y는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2의 정수);
하기식의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
Figure 112007083286929-pct00028
(여기서 R3, R4, R6, R7, Y, y, A3, A5 및 A5는 상기와 같고;
p는 0 내지 1의 정수); 및
하기식의 화합물:
Figure 112007083286929-pct00029
(여기서 R8 및 R9는 부착된 질소와 함께 하기식의 치환체를 형성한다:
Figure 112007083286929-pct00030
여기서, E, U, A2, A3, A4 및 A5는 상기와 같으며;
k 및 v는 0 내지 1의 정수이며;
Z는 상기 치환체의 페닐 부가 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 치환된 페닐, 페녹시, 알킬 또는 페닐알킬옥시이며;
Y는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
y는 0 내지 1의 정수이며;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 티오알콕시, 알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)을 포함한다.
바람직한 화합물의 다른 그룹은 하기와 같다:
Figure 112007083286929-pct00031
여기서 A1은 상기와 같으며; R8 및 R9는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 혹은 디 저급 알킬 아미노, 니트로이거나 인접 탄소 원자가 치환되고 R10이 수소인 경우 R8 및 R9는 함께 시클로저급 알킬, 페닐 또는 헤테로시클로저급 알킬 고리를 형성할 수 있으며; R10은 저급 알콕시, 페닐옥시, 페닐알콕시, 수소, 시클로저급알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 질소, 트리플루오로메틸, 모노 혹은 저급 디알킬 아미노 또는 아미노이며; R11은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐기가 치환되지 않거나 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로로 모노 혹은 디치환된 페닐 저급 알킬이며; R12는 수소 또는 저급 알킬이거나 R12는 R11 및 그 부착된 질소와 함께 최대 3 개의 추가 헤테로 질소 원자를 함유하는 4 내지 6 원소 헤테로아로마틱 고리를 형성하며; R14는 수소, 아미노 카보닐 또는 저급 알킬이며; R13은 수소, 저급 알킬, 아미노, 모노 혹은 디 저급 알킬 아미노 헤테로 아로마틱, 아미노 카보닐 또는 페닐이고 상기 페닐기는 치환되지 안거나 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로로 모노 혹은 디 치환될 수 있으며; 0 및 p는 0 내지 1의 정수이다.
Figure 112007083286929-pct00032
여기서
Figure 112007083286929-pct00033
는 최대 한 개의 추가 헤테로 질소 원자를 함유하는 4 내지 6 원소 헤테로시클로알킬 고리이며; A1은 상기와 같으며; R8, R9, R10 및 R14는 상기와 같으며; 0, z 및 p는 0-1의 정수이며; R16은 페닐, 페닐 카보닐, 1 내지 4 질소 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원소 헤테로 아로마틱 고리이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아로마틱 고리는 치환되지 않거나 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐 또는 트리플루오로메틸로 모노 혹은 디치환 될 수 있다.
Figure 112007083286929-pct00034
여기서 A1은 상기와 같으며; R11, R12 및 R13은 상기와 같으며; R'15 및 R'16은 그 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 또는 치환되지 않거나 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성한다.
IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F는 식 IX 화합물의 바람직한 구현을 구성한다. 식 IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F 화합물의 특히 바람직한 구현은 질소 함유 고리가 테트라졸 또는 트리아졸 고리인 화합물이다. 상기 트리아졸은 A1, A3, A4 및 A5 중 하나가 질소이고 다른 것이 CH인 화합물이다. 식 IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F 화합물의 테트라졸은 A1, A3, A4 및 A5 중 두 개가 질소이고 다른 것이 CH인 화합물이다. 일반적으로, 식 IX-A, IX-B 및 IX-C 화합물의 의 트리아졸 및 테트라졸 중에서 R6 및 R7이 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이다. 식 IX 화합물의 R1 및 R2가 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬인 경우, 상기 페닐 부는 하나 혹은 그 이상의 위치가, 바람직하게는 하나 내지 세 개의 위치가 아미노, 모노 혹은 디 치환된 알킬 아미노, 아미도, 알킬, 알콕시 및 니트로로 치환될 수 있다.
식 IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F의 화합물은 입체, 기하 또는 광학 동질이성체(isomeric form)를 포함하는 이러한 모든 형태의 화합물을 포함한다. 식 IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F의 화합물은 라세믹체(racemate)뿐만 아니라 이러한 입체, 기하 또는 광학 동질이성체의 어떠한 혼합으로 존재할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현에 따라, 상기 화합물 IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, 및 IX-F은 이러한 다른 동질이성체가 실질적으로 프리(free)인 순수 동질이성체로 존재할 수 있다. 실질적으로 프리란, 최소 95중량%의 특정 이성체가 순수 거울상체와 같은 순수 동질이성체 내에 그 다른 거울상체 같은 다른 동질이성체 최대 5중량%와 함께 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 1가(monovalent)의 직쇄 혹은 분지쇄 포화 탄화수소 알킬기를 의미하며, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸,n-펜틸, n-헥실 등과 같이 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬이다.
상기 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등과 같이, 1 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알킬로부터 형성된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
상기 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐과 같이 1가의 모노- 혹은 바이시클릭 미치환 아로마틱 탄화수소 고리를 의미한다.
상기 용어 "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소가 플루오린으로 치환되거나 대치된 어떠한 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이며, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
상기 용어"시클로알킬"은 1 가(monovalent)의 미치환 3- 내지 6- 원자 포화 카르복실 탄화수소 고리를 지칭하는 시클로저급 알킬 치환체를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 치환체는 시크로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등이다.
상기 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 4 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 혹은 산소 원자를 함유하는 4 내지 6 원자 모노시클릭 포화 고리를 나타낸다.
상기 용어 "헤테로방향족 고리"는 4 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로 질소를 함유하는 1 가의 4 내지 6 원자 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 나타낸다
상기 용어"약학적으로 허용되는 염"은 통상적으로 식 IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E 및 IX-F 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적절한 비-독성 유기 혹은 무기 산, 또는 유기 혹은 무기 염으로부터 형성된 산-첨가 염 또는 염기-첨가 염을 나타낸다. 산-첨가 염의 예는 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 하이드로이오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같이 무기산으로부터 유래된 것과 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같이 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기-첨가 염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 예를 들어 테트라메틸암모늄 수산화물과 같은 4차 암모늄 수산화물로부터 유래된 것을 포함한다. 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 획득하기 위해 약학 조성물(즉, 약물)을 염으로 화학적 변경하는 것은 약화학(pharmaceutical chemist)에 잘 알려져 있다. H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457 참조.
일반 구조식(IX)으로 나타나는 카바모일기를 포함하는 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 아졸 화합물의 대표적인 예는 하기를 포함한다.
표 1
# 화합물 명칭
1 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
2 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
3 카르밤산 1-(4-메톡시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
4 카르밤산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
5 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
6 카르밤산 1-(4-메톡시-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
7 카르밤산 1-페닐-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
8 카르밤산 1-p-톨릴-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
9 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
10 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
11 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-p-톨릴-에틸 에스테르
12 카르밤산 1-o-톨릴-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
13 카르밤산 1-(4-니트로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
14 카르밤산 1-(4-니트로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
15 카르밤산 1-(4-플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
16 카르밤산 1-(4-플루오로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
17 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
18 카르밤산 1-m-톨릴-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
19 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-m-톨릴-에틸 에스테르
20 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
21 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
22 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
23 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
24 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-o-톨릴-에틸 에스테르
25 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
26 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
27 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
28 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)에틸 에스테르
29 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
30 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
31 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
32 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
33 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
34 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
35 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
36 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
37 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
38 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
39 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
40 카르밤산 2-클로로-1-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
41 카밤산 (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
42 카르밤산 (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
43 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-메틸-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
44 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르
45 메틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
46 에틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
47 페닐-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
48 카르밤산 (R)-2-테트라졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
49 카르밤산 (S)-2-테트라졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
50 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
51 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
52 시클로프로필-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
53 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
54 메틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
55 카르밤산 1-페닐-3-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
56 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-2-일]-에틸 에스테르
57 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-2-일]-에틸 에스테르
58 카르밤산 1-(4-하이드록시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
59 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
60 메틸-카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
61 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르
62 메틸-카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르
63 카르밤산 1-페닐-3-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
64 카르밤산 1-페닐-3-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
65 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-1-일]-에틸 에스테르
66 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-1-일]-에틸 에스테르
67 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
68 메틸-카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
69 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
70 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르
71 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-피리딘-2-일-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
72 카르밤산 2-(5-아미노-테트라졸-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
73 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르
74 메틸-카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르
75 에틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-피리딘-2-일-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르
76 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
77 메틸-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
78 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
79 메틸-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
80 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필에스테르
81 메틸-카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르
82 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
83 메틸-카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르
84 카르밤산 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
85 카르밤산 (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
86 카르밤산 (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
87 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
88 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
89 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
90 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
91 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
92 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
93 카르밤산 1-(4-페녹시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
94 카르밤산 1-(4-페녹시-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
95 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
96 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
97 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸
98 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
99 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
100 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
101 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
102 카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
103 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
104 카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
105 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르
106 카르밤산 2-테트라졸-1-일-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르
107 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르
108 카르밤산 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
109 카르밤산 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
110 카르밤산 1-(4-디메틸아미노-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
111 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르
112 카르밤산 2-테트라졸-1-일-1-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르
113 카르밤산 (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
114 카르밤산 (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
115 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
116 카르밤산 2-페닐-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
117 카르밤산 2-페닐-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
118 카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
119 카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
120 카르밤산 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
121 카르밤산 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
122 카르밤산 (S)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
123 카르밤산 (R)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
124 카르밤산 1-인단-5-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
125 카르밤산 1-인단-5-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
126 카르밤산 (R)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
127 카르밤산 (S)-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
128 카르밤산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
129 O-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일 에틸 알로파네이트
130 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
131 카르밤산 1-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
132 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
133 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
134 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
135 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르
136 카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-2-트리아졸-2-일-에틸 에스테르
137 카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
138 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
143 4-페닐-피페라진-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
144 4-페닐-피페라진-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
145 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
146 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
147 1-벤질-4-[1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에톡시카르보닐]-피페라진-1-이움
148 카르밤산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
149 이미다졸-1-카르복실산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
150 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
151 이미다졸-1-카르복실산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
152 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
153 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
154 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
155 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
156 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
157 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
158 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
161 카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
162 카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
163 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
164 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
165 카르밤산 1-(2,4-디메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
166 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
167 [2-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
168 [2-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
169 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
170 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
171 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-에틸 에스테르
172 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
173 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르
174 4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
175 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
176 4-피리딘-4-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
177 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
178 3-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
179 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
180 3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
181 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
182 4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
183 3-테트라졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
184 3-[1,2,,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
185 4-벤조일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
186 4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
187 4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
188 4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
189 4-테트라졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
190 4-[1,2,3]트리아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
191 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
192 4-(5-페닐-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
193 4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
194 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
195 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
196 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
197 4-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
198 3-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
199 4-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
200 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
201 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
202 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
203 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
204 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
205 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
206 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
207 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
208 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2,5-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
209 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
210 카르밤산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
211 카르밤산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르
212 카르밤산 2-(2,5-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
213 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
214 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
215 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
216 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
217 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
218 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르
219 3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
220 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
221 카르밤산 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
222 카르밤산 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르
223 메틸-카르밤산-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
224 메틸-카르밤산(S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
225 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
226 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산(S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
중추신경계 질병, 특히 불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성 장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 인지 장애, 뇌졸증 및 근경련과 같은 치료를 위한 일반 구조식(IX)에 의해 표현되는 본 발명 화합물의 사용에 있어서, 상기 화합물을 경구투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여를 위해, 식(IX) 화합물은 약학적 담체와 조합되는 것이 바람직하다. 식(IX) 화합물에 대한 상기 담체의 비는 이러한 치료가 요구되는 환자의 중추신경계에서 바라는 효과를 획득하기 위해 필수적인 것은 아니며, 상기 조성물이 캡슐에 충전되는지 혹은 정제로 형성되는지에 따라 상당히 다양할 수 있다. 정제화 단계에서, 적어도 약학적 활성 성분만큼의 약학적 담체를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 다양한 약학적 담체 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 적절한 담체는 예를 들어, 락토스, 2염기 인산칼슘 및 옥수수 녹말의 혼합물을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 약학적으로 허용되는 다른 성분이 추가로 첨가될 수 있다.
식(IX) 화합물은 통상의 불활성 약학 보조 물질을 사용하여 경구 혹은 비경구적 투여를 위한 적절한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형은 정제, 서스펜션, 용액 등을 포함한다. 나아가 본 발명의 화합물은 경성(hard) 또는 연성(soft) 켑슐의 형태로 투여될 수 있다. 식(IX) 화합물을 경구 혹은 비경구 제형으로 배합하는데 사용될 수 있는 적절한 불활성 보조 물질의 예는 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 보조 물질은 예를 들어 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 기름, 검(gum), 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 나아가, 바람직한 경우 이러한 배합물에 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 삼투압 변경을 위한 염, 완충제 등이 편입될 수 있다.
상기 라세믹 또는 거울상체가 풍부한 일반 구조식(IX) 화합물 및 이들의 유용한 염의 치료용도가 하기의 실험을 통해 확립되었다.
빛-어둠 상자 실험 방법
무조건의 대립 실험인 빛-어둠 상자(Light-Dark Box, LDB)실험이 디아제팜, 부스피론 등과 같은 몇몇 약의 불안 완화 활성을 조사하는데 사용되었다(Allikmets et al, 1996; Belzung and Griebel, 2001; Cutler and Aitken, 1991; Leyre et al, 2004). 본 연구에서, 일반 구조식(IX)로 표현되며 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물의 불안완화 효과가 마우스의 LDB 실험에서 조사되었다.
상기 동물은 실험 전에 화합물로 30분 동안 처리되었다. 상기 빛-어둠 상자는 45cm×7cm×7cm(L×W×H)플렉시유리 장치로 이루어지고, 두 개의 구획으로 구분되며, 하나는 완전하게 불투명(opaque)한 반면, 두 번째는 구획의 천정으로부터 100W 전구에 의해 빛이 들어온다. 칸막이의 작은 틈(7×7cm)이 빛 및 어둠 구획 사이를 자유롭게 통과하도록 한다.
동물을 빛이 들어오는 구획에 먼저 두고, 어둠으로 도망치는 대기시간을 확인하고 LDB에서 어둠 상자로 최초로 들어간 후 5분간 실험하였다. 대기 시간이 2분을 초과하는 동물은 상기 실험에서 제외되었다. 빛 구획에서 보낸 총 시간이 계산되었다. 동물의 움직임은 TV-CCD 카메라를 통해 상기 실험 조건을 모르는 숙련된 관찰자에 의해 확인되었다. 4 발이 새로운 상자에 있는 마우스는 상자를 이동한 것으로 생각되었다.
빛 상자에서 보다 높은 % 지속시간(duration) 값을 갖는 화합물이 보다 강력한 불안완화제이다.
최대 전기 충격-유발 강직성 발작( tonic seizure ) 실험 방법
"최대 전기 충격(MES)" 실험은 강직-간대성 발작(tonic-clonic seizure)의 경련 억제제에 대한 확립된 약학적 스크리닝 방법이다. 경련 억제제에 대한 MES 실험에서 사용된 절차는 하기와 같다. 실험할 화합물을 30% PEG400에 용해하고 동물에 복강(ip) 및 경구(po) 투여한다. 지정된 시간 후 최대 전기 충격(50 mA, 60Hz, 0.2 초)이 IITC Life Science model 11A Shoker를 이용한 각막전극(corneal electrode)을 통해 동물에 적용된다. 항경련 활성은 MES-유발 뒷다리 강직성신전(tonic extension)에 대한 보호에 의해 증명되었다. 평균 유효량(ED50) 수준은 각 집단에 적어도 8 마리의 마우스를 갖는 적어도 세 개의 상이한 투여량 수준을 이용하여 결정되었다. 보다 작은 ED50 값 및 높은 보호율(protection rate)을 갖는 화합물이 항경련제로 더욱 강력하다.
펜틸렌테트라졸 -유발 간대성 발작 실험 방법
항경련 및 항불안 활성에 대한 "펜틸렌테트라졸(PTZ)" 실험 또한 수행되었다. 피하로 PTZ-유발된 간대성 발작을 길항(antagonize)하는 화합물은 발작의 역치를 상승시키므로, 일반적으로 결신발작(absence seizure)을 예방하는 것으로 알려져있다.
PTZ 실험에서 사용된 절차는 하기와 같다. 실험할 화합물을 30% PEG400에 용해하고 동물에 복강(ip) 및 경구(po) 투여한다. 지정된 시간 후 100mg/kg PTZ(CD97투여량)을 각 동물에 피하주사하고 5 초를 초과하는 간대성 발작의 존재 혹은 부존재를 30분까지 관찰한다. 평균 유효량(ED50) 수준은 각 집단에 적어도 8 마리의 마우스를 갖는 적어도 세 개의 상이한 투여량 수준을 이용하여 결정되었다. 보다 작은 ED50 값 및 높은 보호율을 갖는 화합물이 항경련제로 더욱 강력하다.
강제된 수영 실험 방법
항우울 활성에 대한 "강제된 수영 실험(RST)"도 수행되었다. 항우울에 대한 FST에서 사용된 절차는 하기와 같다. 실험할 화합물을 30% PEG400에 용해하고 동물에 복강(ip) 및 경구(po) 투여한다. 30분 후에, 6분의 실험 시간 후 4분 동안 부동 시간이 측정되었다. 부동의 보다 큰 감소 % 값을 갖는 화합물이 항우울제로 더욱 강력하다.
GABA -A 수용체( TBPS 위치) 결합 어세이 ( assay ) 방법
본 발명 화합물은 G. Maksay 및 M. Simonyi, Eur J. Pharmacol. 1985, 117(2), 275.및 Gee, K. W. 등, J. Pharm. Exp. Ther. 1988, 246, 803으로부터 수정된 GABA-A 수용체의 알로스테릭(allosteric) 조절 위치인 TBPA(t-부틸 바이시클로포스포로티오네이트) 위치에 대한 특이적 결합에 대해 실험되었다.
상기 결합 어세이는 세척된 조질의 랫트 뇌의 세포막 파쇄액(homogenate) 내에서 방사성리간드(radioligand)로서 [35S]TBPS를 사용하여 수행되었다. 세포막 표본은 하기의 절차에 따라 완성되었다. 중량 230g의 Sprague-Dawley(SD) 랫트를 단두로 도살하여 그 전체 뇌를 신속히 제거하고 소뇌는 배제되었다. 상기 해부된 뇌를 10 부피(W/V)의 차가운(ice-cold) 0.32M 수크로스 및 50mM Tris-citrate 완충제 pH 7.4에서 유리 균질기를 이용하여 30초간 균질화한다. 상기 균질액을 4℃에서 5분 동안 2,000×g에서 균질화하였다. 그리고 상층액을 4℃에서 20분 동안 50,000×g에서 재원심분리한다. 상층액을 버리고 결과 펠렛(pellet)을 10 부피(W/V)의 차가운(ice-cold) 50mM Tris-citrate 완충제 pH 7.4에 재현탁한다. 그 후 상기 현탁 펠렛을 4℃에서 20분 동안 50,000×g에서 원심분리한다. 그 결과 펠렛을 다시 32 부피(W/V)의 차가운(ice-cold) 50mM Tris-citrate 완충제 pH 7.4에 0.05% Triton X-100과 함께 재현탁하고 37℃에서 60분간 물중탕으로 인큐베이션한다. 인큐베이션한 현탁액을 4℃에서 20분 동안 50,000×g에서 원심분리한다. 잔존 펠렛의 재현탁 및 원심분리 단계를 동일한 방식으로 두 번 반복하고 최종 펠렛을 10 부피(W/V)의 차가운(ice-cold) 50mM Tris-citrate 완충제 pH 7.4에 재현탁하여 마이크로원심분리 튜브에 2 ml 분취량의 분배가 가능하도록 하며, 이는 즉시 사용되거나 사용전 한 달 이하로 -80℃에서 보존될 수 있다.
TBPS 위치 결합 어세이로, 실험된 화합물 50μl을 0.15ml의 50mM Tris-citrate 완충제에 200mM NaCl pH 7.4와 함께 2 nM의 [35S]TBPS의 존재하에서 현탁된 100μg의 막 단백질에 첨가한다. 상기 혼합물의 인큐베이션은 1.5 시간 동안 25℃에서 수행되고 WhatmanGF/C 유리 섬유 필터 위로 신속하게 여과되고, 후속적으로 차가운 인큐베이션 완충제 4.5ml로 두 번 헹궈낸다. 상기 필터를 집계바이알(counting vials) 및 신틸레이션용액(scintillation solution) 내에 배치한다. 상기 바이알은 Beckman 신틸레이션 계수기(scintillation counter)에서 집계된다. 100μM 피크로톡신과 함께 병행의 인큐베이션하여 비-특이적 결합을 결정하였다.
TBPS 위치 결합 어세이에 대한 IC50 값은 Graphpad PRISM v.3.00을 이용하여 계산한다. 보다 작은 IC50 % 값 또는 보다 높은 억제 %를 갖는 화합물이 GABA 알로스테릭 조절제로 더욱 강력하다.
도파민 운반 어세이 방법(도파민 흡수의 측정)
도파민 흡수 억제에 대한 "도파민 운반(DAT)" 어세이 또한 수행되었다. 도파민 흡수 억제를 실험할 수 있기 위해 본 발명 화합물이 Zhaoping Liu 등, Neuropharmacology, 2001, 41, 464로부터 수정된 바와 같이 시험되었다.
배양된 CHO 세포를 래트 도파민 운반자(transporter)를 암호화(encode)하는 재조합 플라스미드 DAT-pCDN A3으로 감염시킨다. 몇몇의 서브클론(subclone)을 선택하고 [3H] 도파민 흡수에 대해 시험한다. D8로 명명된 최고 흡수의 상기 클론이 화합물의 도파민 운반 시험을 위해 선택되었다.
도파민 운반 어세이를 위해, D8 세포를 48-웰(well) 플레이트에서 10% FCS를 함유하는 RMPI1640를 이용하여 배양한다. D8 세포는 하나의 웰 당 60,000 개의 세포로 배양되며, 각 웰을 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS)로 1회 세척하고 100 μl Hank의 균형 맞춘 염용액(balanced salt solution, HBSS)에서 10분간 실온에서 전-인큐베이션한다. 그 후 상기 완충제를 상기 실험된 화합물을 포함하는 50 μl HBSS 및 반응 화합물([3H] 도파민, 아스코르브산 및 파르길린)을 포함하는 350 μl HBSS로 바꾼다. [3H] 도파민, 아스코르브산 및 파르길린의 최종 농도는 각각 151mM, 100μM 및 100μM이다. 상기 세포를 20분간 실온에서 인큐베이션하고 상기 반응은 완충제의 흡인에 의해 종료되고 1mL의 차가운 PBS로 3회 세척한다. 그 후 상기 세포를 2N NaOH에 용해하고 일 분취량을 액체 신틸레이션 계수에 의해 측정하여 [3H] 도파민의 흡수를 정량화한다. 보다 높은 억제 %의 화합물이 도파민 흡수 억제제로서 더욱 강력하다.
본 발명의 일반 구조식(IX) 화합물 및 약학적으로 유용한 염으로 획득된 실험 결과가 표 2에 나열되어 있다.
표 2
Figure 112007083286929-pct00035
Figure 112007083286929-pct00036
Figure 112007083286929-pct00037
상술한 바와 같이, 상기 본 발명의 라세믹 또는 거울상체가 풍부하며 일반 구조식(IX)로 표현되는 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물 및 이의 유용한 염은 LDB 실험, MES 실험, PTZ 실험 및 TBPS 어세이에서 불안완화 활성 및 항경련 활성을 갖는 것으로 나타났다. GABA-관련 활성을 나타내는 화합물은 수면 장애 또는 근경련의 치료에 적용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 라세믹 또는 거울상체가 풍부하며 일반 구조식(IX)로 표현되는 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물 및 이의 유용한 염은 항우울 활성 및 도파민 흡수 억제 친화도 역시 갖는 것으로 관찰되었다. 또한 도파민 재흡수 억제제로서 작용하는 상기 화합물은 ADHD, 비만 또는 약 혹은 흡연의 남용 증후군 치료를 위해 개발될 수 있다. 항경련 및/또는 항간질 활성를 갖는 상기 화합물은 또한 추가적인 적응증으로서 쌍극성장애, 편두통 예방, 및 신경병증성 통증(neuroapthic pain)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 라세믹 또는 거울상체가 풍부하며 일반 구조식(IX)로 표현되는 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물 및 이의 유용한 염은 중추신경계, 특히 불안, 우울, 경련(convulsion), 간질, 편두통, 쌍극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증(neuroapthic pain), 인지 장애, 뇌졸증, 신경변성(neurodegeneration) 및 근경련과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다.
상술한 어떠한 제형에 있어서, 일반 구조식(IX)로 표현되는 화합물 및 그 유용한 염의 양은 다양하다. 일반 구조식(IX)의 화합물 및 약학적으로 유용한 그 염으로 CNS 질병을 전신치료 함에 있어서, 상기 투여량은 전형적으로 투여 경로에 무관하게 단일 혹은 분할 투여로 약 0.02 mg 내지 약 250 mg/kg/일(50kg의 전형적인 사람에서 0.001~12.5g/일)이다. 보다 바람직한 투여량의 범위는 약 0.15mg/kg/일 내지 약 250mg/kg/일이다. 물론, 정확한 화합물 및 개별 질병의 정확한 특성에 따라 상기 범위 밖의 투여량이 주치의에 의해 처방될 수 있다.
하기의 실시예에 의해 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 다르게 언급된 바 없다면, 모든 성분은 중량에 의하고 모든 온도는 섭씨온도이다. 나아가, 다르게 진술된바 없다면 NMR 스펙트럼은 200MHz에서 획득하였다.
하기의 실시예에 의해 본 발명이 보다 잘 이해될 수 있을 것이며, 그러나 이는 예시를 위한 것이고 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
일반 구조식(IX)의 카바모일기를 포함하는 아졸 화합물의 제조.
실시예 1
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 1H-1,2,3-트리아졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 4 시간 동안 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-1,2,3-트리아졸을 나타낸다. 실온에서 1시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00038
실시예 2
카르밤산 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-메톡시-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00039
실시예 3
카르밤산 1- 페닐 -2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모 아세토페논을 반응물로 사용하 여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-페닐-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00040
실시예 4
카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모 -3'-클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00041
실시예 5
카르밤산 1-(4-니트로- 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-니트로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00042
실시예 6
카르밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-플루오로-페닐)-2- [1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00043
실시예 7
카르밤산 1-m- 톨릴 -2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3'-메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-m-톨릴-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00044
실시예 8
카르밤산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00045
실시예 9
카르밤산 2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3'-(트리플루오로메틸)아세토 페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00046
실시예 10
카르밤산 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00047
실시예 11
카르밤산 2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'(트리플루오로메틸)아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00048
실시예 12
카르밤산 2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'(트리플루오로메틸)아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-[1,2,3]트리아졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00049
실시예 13
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 메탄술폰산 3-(2-클로로-페닐)-3-히드록시-프로필 에스테르를 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르보닐 환원 없이 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00050
실시예 14
카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00051
실시예 15
메틸 - 카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-프로필 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 14에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00052
실시예 16
카르밤산 1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00053
실시예 17
카르밤산 1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',6'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00054
실시예 18
카르밤산 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에 틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00055
실시예 19
카르밤산 1-(2,4-디메틸- 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-4'-디메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00056
실시예 20
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00057
실시예 21
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 1H-1,2,3-트리아졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 4 시간 동안 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석한다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(8mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-1,2,3-트리아졸을 나타낸다. 실온에서 1시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제 외하고는 실시예 1의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00058
실시예 22
카르밤산 1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',6'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 21에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00059
실시예 23
카르밤산 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 21에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00060
실시예 24
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 1H-테트라졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 4 시간 동안 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(8mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-1,2,3-트리아졸을 나타낸다. 실온에서 1시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00061
실시예 25
카르밤산 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-메톡시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00062
실시예 26
카르밤산 1- 페닐 -2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모 아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00063
실시예 27
카르밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00064
실시예 28
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-p- 톨릴 -에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-p-톨릴-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00065
실시예 29
카르밤산 1-(4-니트로- 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-니트로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00066
실시예 30
카르밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00067
실시예 31
카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3'-클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00068
실시예 32
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-m- 톨릴 -에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3'-메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-m-톨릴-에틸 에스테르를 얻는다.
실시예 33
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-o- 톨릴 -에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-o-톨릴-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00070
실시예 34
카르밤산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00071
실시예 35
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3'-트리플루오로메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00072
실시예 36
카르밤산 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00073
실시예 37
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00074
실시예 38
카르밤산 1- 페닐 -3- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 3-클로로프로피오페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-페닐-3-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00075
실시예 39
카르밤산 1-(4-히드록시- 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-히드록시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-히드록시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00076
실시예 40
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-3- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 메탄술폰산 3-(2-클로로-페닐)-3-히드록시-프로필 에스테르를 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카보닐 환원없이 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00077
실시예 41
카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00078
실시예 42
메틸 - 카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00079
실시예 43
카르밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00080
실시예 44
메틸 - 카르밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 43에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00081
실시예 45
카르밤산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00082
실시예 46
메틸 - 카르밤산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-프로필 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 45에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00083
실시예 47
카르밤산 1-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4'-디메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00084
실시예 48
카르밤산 1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00085
실시예 49
카르밤산 1-(4- 페녹시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-페녹시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-페녹시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00086
실시예 50
카르밤산 1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',6'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00087
실시예 51
카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-아세토나프톤을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00088
실시예 52
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-(2,3,4- 트리메톡시 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',3',4'-트리메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00089
실시예 53
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00090
실시예 54
카르밤산 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00091
실시예 55
카르밤산 1-(4-디메틸아미노- 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-(디메틸아미노)아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-디메틸아미노-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00092
실시예 56
카르밤산 2- 테트라졸 -2-일-1-(2,4,6- 트리메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4',6'-트리메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-2-일-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00093
실시예 57
카르밤산 1-(4- tert -부틸- 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-tert-부틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00094
실시예 58
카르밤산 1-인단-5-일-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-인단-5-일-에타논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-인단-5-일-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00095
실시예 59
카르밤산 1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4'-디플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00096
실시예 60
카르밤산 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00097
실시예 61
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질 피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00098
실시예 62
4- 페닐 -피페라진-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-페닐 피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-페닐-피페라진-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00099
실시예 63
4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00100
실시예 64
1-벤질-4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일- 에톡시카보닐 ]-피페라진-1- 이움
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 4-벤질-피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다. 상기 화합물을 메틸렌 크로라이드에 용해하고 HCl 기체를 첨가하여 1-벤질-4-[1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에톡시카보닐]-피페라진-1-이움를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00101
실시예 65
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 1- 페닐 -2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 4-벤질 피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 26에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00102
실시예 66
카르밤산 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 1-브로모-2',4'-디플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00103
실시예 67
[2-(3,4-디히드록시- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸 아민을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00104
실시예 68
4-(4- 메톡시 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00105
실시예 69
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00106
실시예 70
4-피리딘-4- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-피리딘-4-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-피리딘-4-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00107
실시예 71
4-(4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘 -1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00108
실시예 72
3-(4- 플루오로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-(4-플루오로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00109
실시예 73
4-(4- 클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00110
실시예 74
3-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2- 일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00111
실시예 75
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00112
실시예 76
4-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00113
실시예 77
3- 테트라졸 -2- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-테트라졸-2-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-테트라졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00114
실시예 78
3-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00115
실시예 79
4- 벤조일 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤조일-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-벤조일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00116
실시예 80
4-(4- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00117
실시예 81
4-(4- 메톡시 - 벤조일 )-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00118
실시예 82
4-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00119
실시예 83
4- 테트라졸 -2- 일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-테트라졸-2-일메틸-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-테트라졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00120
실시예 84
4-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라 졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-[1,2,3]트리아졸-2-일-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-[1,2,3]트리아졸-2-일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00121
실시예 85
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 48에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00122
실시예 86
4-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(5-페닐-테트라졸-2-일)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(5-페닐-테트라졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00123
실시예 87
4-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00124
실시예 88
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 36에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00125
실시예 89
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 34에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00126
실시예 90
3-(4- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00127
실시예 91
4-(3,5- Bis - 트리플루오로메틸 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(3,5-Bis-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00128
실시예 92
4-(5- 메틸 - 테트라졸 -2- 일메틸 )-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 4-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00129
실시예 93
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 48에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00130
실시예 94
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에 틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 36에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00131
실시예 95
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 34에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00132
실시예 96
3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00133
실시예 97
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1- 페닐 -2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 26에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00134
실시예 98
카르밤산 1-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-벤질옥시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 24에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00135
실시예 99
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 1H-테트라졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 4 시간 동안 환 류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-테트라졸을 나타낸다. 실온에서 1시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제외하고는 실시예의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00136
실시예 100
카르밤산 1- 페닐 -3- 테트라졸 -1-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 3-클로로프로피오페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-페닐-3-테트라졸-1-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00137
실시예 101
카르밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00138
실시예 102
카르밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00139
실시예 103
메틸 - 카르밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-프로필 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 102에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00140
실시예 104
카르밤산 1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-프로필 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-프로필 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00141
실시예 105
카르밤산 1-(2,5- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00142
실시예 106
카르밤산 1-(4- 페녹시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-페녹시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-페녹시-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00143
실시예 107
카르밤산 1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00144
실시예 108
카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-아세토나프톤을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-나프탈렌-2-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00145
실시예 109
카르밤산 2- 테트라졸 -1-일-1-(2,3,4- 트리메톡시 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',3',4'-트리메톡시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-1-일-1-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00146
실시예 110
카르밤산 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-브로모-에타논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00147
실시예 111
카르밤산 2- 테트라졸 -1-일-1-(2,4,6- 트리메틸 - 페닐 )-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4',6'-트리메틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-테트라졸-1-일-1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00148
실시예 112
카르밤산 1-(4- tert -부틸- 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-tert-부틸아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-tert-부틸-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00149
실시예 113
카르밤산 1-인단-5-일-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-1-인단-5-일-에타논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-인단-5-일-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00150
실시예 114
카르밤산 1- 페닐 -2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모 아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00151
실시예 115
카르밤산 1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-3',4'-디플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00152
실시예 116
카르밤산 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2'-플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00153
실시예 117
4- 페닐 -피페라진-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-페닐-피페라진을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 4-페닐-피페라진-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00154
실시예 118
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 1- 페닐 -2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 114에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 1-페닐-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00155
실시예 119
카르밤산 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-2',4'-디플루오로아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00156
실시예 120
[2-(3,4-디히드록시- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸 아민을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00157
실시예 121
카르밤산 1-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
2-브로모-2'-클로로아세토페논 대신 2-브로모-4'-벤질옥시아세토페논을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00158
실시예 122
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 99에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00159
실시예 123
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 메틸 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 5-메틸-1H-테트라졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 7 시간 동안 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(2.4 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-5-메틸트리아졸을 나타낸다. 실온에서 2시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-메틸-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00160
실시예 124
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
5-메틸-1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 반응물로 사용하여 실시예 123에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00161
실시예 125
메틸 - 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 124에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00162
실시예 126
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[5-(2,3- 디클로로 - 페닐 )- 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
5-메틸-1H-테트라졸 대신 5-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸을 반응물로 사용하여 실시예 123에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00163
실시예 127
메틸 - 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[5-(2,3- 디클로로 - 페닐 )- 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 126에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00164
실시예 128
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5-피리딘-2-일- 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
5-메틸-1H-테트라졸 대신 5-피리딘-2-일-1H-테트라졸을 반응물로 사용하여 실시예 123에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-피리딘-2-일-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00165
실시예 129
에틸- 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5-피리딘-2-일- 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 에틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 128에 주어진 절차에 따라 에틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-피리딘-2-일-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00166
실시예 130
카르밤산 2-(5-아미노- 테트라졸 -2-일)-1-(2- 클로로 - 페닐 )에틸 에스테르
5-메틸-1H-테트라졸 대신 5-아미노-1H-테트라졸을 반응물로 사용하여 실시예 123에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(5-아미노-테트라졸-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00167
실시예 131
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 메틸 - 테트라졸 -1-일)-에틸 에스테르
톨루엔(100ml) 중의 2-브로모-2'-클로로아세토페논(2mmol) 및 소디움 카보네이트(4mmol) 용액에 5-메틸-1H-테트라졸(4mmol)을 첨가한다. 상기 반응을 7 시간 동안 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 조질의 생성물을 메탄올(50ml)에 용해하고 소디움 보로하이드라이드(2.4 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-5-메틸-테트라졸을 나타낸다. 실온에서 2시간 교반 후, 상기 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50ml)를 첨가한다. 실온에서 4시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농 축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제외하고는 실시예의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-(5-메틸-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00168
실시예 132
카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[5-(2,3- 디클로로 - 페닐 )- 테트라졸 -1-일)-에틸 에스테르
5-메틸-1H-테트라졸 대신 5-(2,3-디클로로페닐)-1H-테트라졸을 반응물로 사용하여 실시예 131에 주어진 절차에 따라 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00169
실시예 133
메틸 - 카르밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[5-(2,3- 디클로로 - 페닐 )- 테트라졸 -1-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 132에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-[5-(2,3-디클 로로-페닐)-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00170
실시예 134
카르밤산 (R)-(+)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 1H-테트라졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 거울상체적으로 (R)-배열인 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-테트라졸을 나타낸다. 상기 반응을 4 시간 동안 120℃에서 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하고 디클로로메탄 및 에틸 에테르(1:1)로부터 재결정화하여 카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
광학적 순도는 98%ee 이상이었다. 상기 광학적 순도는 HPLC(Chiracel OD-H 컬럼, 이동상=아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물)로 측정되었다.
[α]D=+16.0°
Figure 112007083286929-pct00171
실시예 135
카르밤산 (S)-(-)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00172
실시예 136
카르밤산 (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-4-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00173
실시예 137
카르밤산 (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-4-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00174
실시예 138
메틸 - 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00175
실시예 139
에틸- 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 에틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 에틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00176
실시예 140
페닐 - 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 페닐아민을 반응물로 사용하여 실 시예 134에 주어진 절차에 따라 페닐-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00177
실시예 141
시클로프로필 - 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 시클로프로필아민을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 시클로프로필-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00178
실시예 142
카르밤산 (R)-2- 테트라졸 -2-일-1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-2-트리플루오로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-2-테트라졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00179
실시예 143
카르밤산 (S)-2- 테트라졸 -2-일-1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2-트리플루오로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-2-테트라졸-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00180
실시예 144
카르밤산 (R)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00181
실시예 145
카르밤산 (S)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00182
실시예 146
카르밤산 (R)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00183
실시예 147
카르밤산 (S)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00184
실시예 148
카르밤산 2- 페닐 -1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-벤질-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-페닐-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00185
실시예 149
카르밤산 2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00186
실시예 150
카르밤산 2-(3,4- 디클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00187
실시예 151
카르밤산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(4-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00188
실시예 152
카르밤산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00189
실시예 153
4-벤질- 페페리딘 -1- 카르복실산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 4-벤질-페페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 152에 주어진 절차에 따라 4-벤질-페페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00190
실시예 154
4-벤질- 페페리딘 -1- 카르복실산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-페페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 4-벤질-페페리딘-1-카르복실산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00191
실시예 155
4-벤질- 페페리딘 -1- 카르복실산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-페페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 135에 주어진 절차에 따라 4-벤질-페페리딘-1-카르복실산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00192
실시예 156
4-벤질- 페페리딘 -1- 카르복실산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-페페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 151에 주어진 절차에 따라 4-벤질-페페리딘-1-카르복실산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00193
실시예 157
카르밤산 2-(2,5- 디클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2,5-디클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 134에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2,5-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00194
실시예 158
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 2-(2,5- 디클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 157에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2,5-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00195
실시예 159
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 152에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00196
실시예 160
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-테트라졸-2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 149에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00197
실시예 161
4-(3,4- 디클로로 -벤질)-피페리딘-1- 카르복실산 2-(3,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-테트라졸-2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 150에 주어진 절차에 따라 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00198
실시예 162
카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 1H-테트라졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 거울상체적으로 (R)- 배열된 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-테트라졸을 나타낸다. 상기 반응을 120℃에서 4 시간 동안 교반 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제외하고는 실시예의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00199
실시예 163
카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테 트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00200
실시예 164
카르밤산 (S)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00201
실시예 165
카르밤산 2- 페닐 -1- 테트라졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-벤질-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-페닐-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00202
실시예 166
카르밤산 (S)-1-(2,6- 디클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2,6-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2,6-디클로로-페 닐)-2-테트라졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00203
실시예 167
카르밤산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(4-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00204
실시예 168
카르밤산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 162에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00205
실시예 169
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-피페리딘을 반응물로 사용 하여 실시예 168에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00206
실시예 170
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1- 테트라졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 167에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-클로로-페녹시)-1-테트라졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00207
실시예 171
카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 1H-1,2,3-트리아졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 거울상체적으로 (R)-배열인 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-1,2,3-트리아졸을 나타낸다. 상기 반응을 4 시간 동안 120℃에서 환류한 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하고 디클로로메탄 및 에틸 에테르(1:1)로부터 재결정화하여 카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00208
실시예 172
카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 과량의 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00209
실시예 173
카르밤산 (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-4-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(4-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00210
실시예 174
카르밤산 (R)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-4-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(4-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00211
실시예 175
카르밤산 (S)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00212
실시예 176
카르밤산 (R)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00213
실시예 177
카르밤산 (S)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00214
실시예 178
카르밤산 (R)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00215
실시예 179
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 172에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00216
실시예 180
4-벤질-피페리딘-1- 카르복실산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 4-벤질-피페리딘을 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00217
실시예 181
카르밤산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(4-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00218
실시예 182
카르밤산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1- [1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00219
실시예 183
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 2-(2- 클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2-일메틸-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 182에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00220
실시예 184
카르밤산 2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00221
실시예 185
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 2-(2,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아 졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 184에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00222
실시예 186
카르밤산 2-(3,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 171에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00223
실시예 187
3- 페네틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 2-(3,4- 디클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -2- 일메틸 -에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 3-페네틸-피롤리딘을 반응물로 사용하여 실시예 186에 주어진 절차에 따라 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00224
실시예 188
카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 1H-1,2,3-트리아졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 거울상체적으로 (R)-배열된 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-1,2,3-트리아졸을 나타낸다. 상기 반응을 120℃에서 4 시간 동안 교반 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제외하고는 실시예의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3] 트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00225
실시예 189
카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드을 반응물로 사용하여 실시예 188에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00226
실시예 190
카르밤산 (R)-1-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-3,4-디클로로스티렌 옥사이드을 반응물로 사용하여 실시예 188에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00227
실시예 191
카르밤산 (R)-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-2-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (R)-2,4-디클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 188에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페 닐)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00228
실시예 192
카르밤산 2-(4- 클로로 - 페녹시 )-1-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 -에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 2-(4-클로로-페녹시메틸)-옥시란을 반응물로 사용하여 실시예 188에 주어진 절차에 따라 카르밤산 2-(4-클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00229
실시예 193
카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 5-페닐-1H-테트라졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 거울상체적으로 (R)-배열인 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-5-페닐-테트라졸을 나타낸다. 상기 반응을 4 시간 동안 120℃에서 교반 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후 속적으로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하고 디클로로메탄 및 에틸 에테르(1:1)로부터 재결정화하여 카르밤산(R)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00230
실시예 194
카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
(R)-2-클로로스티렌 옥사이드 대신 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드를 반응물로 사용하여 실시예 193에 주어진 절차에 따라 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00231
실시예 195
메틸 - 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 193에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00232
실시예 196
메틸 - 카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -2-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 194에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00233
실시예 197
카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -1-일)-에틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 5-페닐-1H-테트라졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액에 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 거울상체적으로 (S)-배열된 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 1N-5-페닐-테트라졸을 나타낸다. 상기 반응을 120℃에서 4 시간 동안 교반 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 1,1'-카보닐 디이미다졸(8 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 후속적으 로 과량의 암모늄 히드록사이드(50 ml)를 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 상기 유기층을 분리하고 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다.
1N-아졸의 제조과정은 컬럼크로마토그래피의 이동상(mobile phase) 비를 제외하고는 실시예의 2N-아졸의 제조과정과 동일하다. 크로마토그래피 조건에서 1N-아졸은 2N-아졸보다 더 극성이며 2N-아졸의 용리(elution) 후 헥산 내 증가된 비의 에틸 아세테이트로 용리하여 분리하여 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00234
실시예 198
메틸 - 카르밤산 (S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2-(5- 페닐 - 테트라졸 -1-일)-에틸 에스테르
과량의 암모늄 히드록사이드 대신 과량의 메틸아민을 반응물로 사용하여 실시예 197에 주어진 절차에 따라 메틸-카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에틸 에스테르를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00235
실시예 199
O-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 테트라졸 -2-일 에틸 알로파네이트
DMF(100ml) 중의 1H-테트라졸(2.4 mmol) 및 리튬 카보네이트(4.8 mmol) 용액 에 2-클로로스티렌 옥사이드(2 mmol)를 천천히 첨가하여 일반식(XII)로 표현되는 알콜 화합물을 제조하며, 여기서 G는 2-클로로페닐, m은 0, Y는 수소, n은 0 그리고 A는 2N-테트라졸을 나타낸다. 상기 반응을 4 시간 동안 120℃에서 교반 후 25℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 그 후 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨다. 상기 혼합물을 염수로 세척한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 상기 알콜 화합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해하고 메탄술폰산(20 mmol) 및 소디움 시아네이트(20 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가한다. 실온에서 5시간 교반 후, 염수를 첨가하여 상기 반응을 종료한다. 그 결과 유기층을 건조하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 O-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일 에틸 알로파네이트를 얻는다.
Figure 112007083286929-pct00236
Figure 112007083286929-pct00237
Figure 112007083286929-pct00238
Figure 112007083286929-pct00239
Figure 112007083286929-pct00240
Figure 112007083286929-pct00241
Figure 112007083286929-pct00242
Figure 112007083286929-pct00243
Figure 112007083286929-pct00244
Figure 112007083286929-pct00245
Figure 112007083286929-pct00246
Figure 112007083286929-pct00247
Figure 112007083286929-pct00248
Figure 112007083286929-pct00249
Figure 112007083286929-pct00250
Figure 112007083286929-pct00251
Figure 112007083286929-pct00252
Figure 112007083286929-pct00253
Figure 112007083286929-pct00254
Figure 112007083286929-pct00255
Figure 112007083286929-pct00256
Figure 112007083286929-pct00257
Figure 112007083286929-pct00258
Figure 112007083286929-pct00259
Figure 112007083286929-pct00260
Figure 112007083286929-pct00261
Figure 112007083286929-pct00262
Figure 112007083286929-pct00263
Figure 112007083286929-pct00264
Figure 112007083286929-pct00265
Figure 112007083286929-pct00266
Figure 112007083286929-pct00267
Figure 112007083286929-pct00268
Figure 112007083286929-pct00269
Figure 112007083286929-pct00270
Figure 112007083286929-pct00271
Figure 112007083286929-pct00272

Claims (72)

  1. 하기식의 화합물을 포함하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00273
    여기서, G는 피페로닐, 인다닐, 나프틸, 페닐 및 페녹시 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 수소, 탄소 원자 1 내지 8의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 티오알콕시, 히드록시, 퍼플루오로알킬, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시 또는 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 같은 혹은 다른 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 페녹시, 페녹시알킬 및 페닐알킬옥시의 페닐 부(moiety)는 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노(mono)- 혹은 디(di)- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되거나 치환되지 않으며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    Y는 수소, 할로겐, 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
    Figure 112012109351309-pct00274
    여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q는 수소, 퍼플루오로알킬, 할로겐, 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 혹은 디-치환된 알킬 아미노, 아미도, 1 내지 8 탄소 원자의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬, 3 내지 8 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴알킬, 모폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 1 내지 8 탄소 원자의 티오알콕시, 벤질티오, 티에닐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 스티릴, 카르복실, 피리딜, 미치환 페닐 및 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자의 알콕시, 페녹시, 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 혹은 디-치환된 아미노, 니트로, 히드록시, 티오알콕시, 푸란일, 술폰아미도, 또는 퍼플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 수소, C(=O)NH2, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 미치환 혹은 치환된 페닐, 및 미치환 혹은 치환된 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 부착된 질소와 함께 이미다졸, 피페라진 또는 페닐 피페라진 고리 또는 하기 구조식 (XI)으로 표현되는 시클릭 아민 고리를 형성한다:
    Figure 112012109351309-pct00275
    여기서, A2는 질소 원자 및 탄소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    E 및 U는 수소, 히드록시 및 O-카바모일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나 함께 옥소를 형성하며;
    W는 피페로닐, 인다닐, 나프틸, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 및 페닐로 이루어진 고리로부터 선택되고 상기 고리는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자의 티오알콕시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 동일하거나 다른 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 히드록시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    j는 0 내지 4의 정수이며; 그리고
    t는 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112007083286929-pct00276
    여기서, X1은 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    X2 및 X3은 같거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    Y는 수소 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 6의 정수이며;
    A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
    Figure 112007083286929-pct00277
    여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Q는 상기와 같으며; 그리고
    R1 및 R2는 상기와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00278
    여기서, X4 및 X6은 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 알킬 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    X5 및 X7은 같거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 알킬 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    l은 1 내지 6의 정수이며;
    A는 하기 구조식(X-1) 또는 (X-2)로 표현되는 아졸기이다:
    Figure 112012109351309-pct00279
    여기서, A1은 질소 원자 및 CH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    Q, R1 및 R2는 상기와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00280
    여기서, X8 및 X9은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 히드록시, 페녹시, 페닐알킬옥시, 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 및 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    m은 0 내지 6의 정수이며;
    Y는 수소 및 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0 내지 6의 정수이며; 그리고
    A, R1 및 R2는 상기와 같다.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00281
    여기서, Ph는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 할로겐, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 티오알콕시, 페녹시, 1 내지 8 탄소 원자의 페닐알킬옥시, 1 내지 8 탄소 원자의 페녹시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피페로닐, 인다닐 또는 나프틸이며, 여기서 페녹시, 페닐알킬옥시 및 페녹시알킬의 페닐 부는 치환되지 않거나 아미노, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬로 모노- 또는 디- 치환된 아미노, 아미도, 술폰아미도, 니트로, 카르복실, 히드록시, 또는 1 내지 8 탄소 원자의 퍼플루오로알킬로 치환되며;
    l은 1 내지 6의 정수이며; 그리고
    A, R1 및 R2는 상기와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 및 약학적으로 유용한 이의 염:
    Figure 112007083286929-pct00282
    여기서, E, U, W, A2, A, G, j 및 t는 상기와 같고
    l은 1 내지 4의 정수이다
  7. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00283
    여기서 Y는 상기와 같으며;
    상기 A3이 CH인 경우, A4는 N이고, A5는 N 또는 CH이며, 또는 A4가 CH인 경우, A5 는 N이고, A3는 N 또는 CH이며;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬, 저급 알콕시, 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 알킬 또는 수소,
    Figure 112012109351309-pct00284
    이거나 부착된 질소 원자와 함께 이미다졸, 또는 페닐 피페라진 고리를 형성하고; 또는
    y는 0 내지 4의 정수이다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 A3이 CH인 경우, A4 및 A5는 N이며, 또는 A4가 CH인 경우, A3 및 A5는 N인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (R)-(+)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (S)-(-)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 메틸-카르밤산-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 메틸-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 메틸-카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산-(R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산-(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산-1-(2,6-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제 9항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-프로필 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제 7항에 있어서, 상기 A3, A4 및 A5 중 하나는 N이고 다른 것은 CH인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제 25항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제 29항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제 25항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 카르밤산 (S)-1-(3,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00285
    여기서 Y는 상기와 같으며;
    상기 A3이 CH인 경우, A4는 N이고, A5는 N 또는 CH이며, 또는 A4가 CH인 경우, A5는 N이고, A3은 N 또는 CH이며;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 1 내지 8 탄소 원자의 알킬, 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 알킬 또는 수소,
    Figure 112012109351309-pct00286
    이거나, 부착된 질소 원자와 함께 이미다졸, 또는 페닐 피페라진 고리를 형성하고;
    y는 0 내지 4의 정수이며; 그리고
    p는 0 내지 1의 정수이다.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 2-(3,4-디클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 2-(2-클로로-페녹시)-1-테트라졸-2-일메틸-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제 35항에 있어서, 상기 A3는 CH이며, A4 및 A5 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 카르밤산 2-(2,4-디클로로-페녹시)-1-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00287
    여기서 R8 및 R9는 부착된 질소와 함께 하기 식의 치환체를 형성한다:
    Figure 112012109351309-pct00288
    여기서, E, U 및 A2는 상기와 같으며;
    k 및 v는 0 내지 1의 정수이며;
    Z는 상기 치환체의 페닐 부가 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 퍼플루오로알킬 또는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 치환체로 치환된 페닐, 페녹시, 알킬 또는 페닐알킬옥시이며;
    상기 A3이 CH인 경우, A4는 N이고, A5는 N 또는 CH이며, 또는 A4가 CH인 경우, A5는 N이고, A3는 N 또는 CH이며;
    Y는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
    y는 0 내지 1의 정수이며;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 티오알콕시, 알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 A3이 CH인 경우, A4 및 A5는 N이며, 또는 A4가 CH인 경우, A3 및 A5는 N인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루오로알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제 44항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 4-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제 44항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 4-(3,5-bis-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 1-(2-클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제 44항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 3-페네틸-피롤리딘-1-카르복실산 1-(2,5-디클로로-페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제 42항에 있어서, 상기 A3는 CH이며, A4 및 A5 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 퍼플루옆인알킬인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (S)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (R)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  53. 제 51항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 (R)-거울상체가 실질적으로 프리이며 (S)-거울상체가 적어도 95% 범위 정도로 존재하는 4-벤질-피페리딘-1-카르복실산 (S)-1-(2-클로로-페닐)-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00289
    여기서 A1은 상기와 같으며; R8 및 R9는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 혹은 디 저급 알킬 아미노, 니트로이거나 인접 탄소 원자로 치환되고 R10이 수소인 경우 R8 및 R9는 함께 시클로저급 알킬, 페닐 또는 헤테로시클로저급 알킬 고리를 형성할 수 있으며; R10은 저급 알콕시, 페닐옥시, 페닐알콕시, 수소, 시클로저급알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 질소, 트리플루오로메틸, 모노 혹은 저급 디알킬 아미노 또는 아미노이며; R11은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐기가 치환되지 않거나 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로로 일 혹은 이치환된 페닐 저급 알킬이며; R12는 수소 또는 저급 알킬이거나 R12는 R11 및 그 부착된 질소와 함께 최대 3 개의 추가 헤테로 질소 원자를 함유하는 4 내지 6 원소 헤테로아로마틱 고리를 형성하며; R14는 수소, 아미노 카보닐 또는 저급 알킬이며; R13은 수소, 저급 알킬, 아미노, 일 혹은 이 저급 알킬 아미노 헤테로 아로마틱, 아미노 카보닐 또는 페닐이고 상기 페닐기는 치환되지 안거나 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로로 일 혹은 이 치환될 수 있으며; o 및 p는 0 내지 1의 정수이다.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 p는 0이고 o는 1인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  56. 제 54항에 있어서, 상기 o는 0이고 p는 1인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  57. 제 1항에 있어서, 상기 아졸 화합물은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure 112012109351309-pct00290
    여기서
    Figure 112012109351309-pct00291
    는 최대 한 개의 추가 헤테로 질소 원자를 함유하는 4 내지 6 원소 헤테로시클로알킬 고리이며; A1은 상기와 같으며;R8 및 R9는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 혹은 디 저급 알킬 아미노, 니트로이거나 인접 탄소 원자로 치환되고 R10이 수소인 경우 R8 및 R9는 함께 시클로저급 알킬, 페닐 또는 헤테로시클로저급 알킬 고리를 형성할 수 있으며; R10은 저급 알콕시, 페녹시, 페닐알콕시, 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 질소, 트리플루오로메틸, 모노 혹은 저급 디알킬 아미노 또는 아미노이며; R14는 수소, 아미노 카보닐 또는 저급 알킬이며; R13은 수소, 저급 알킬, 아미노, 일 혹은 이 저급 알킬 아미노 헤테로 아로마틱, 아미노 카보닐 또는 페닐이고 상기 페닐기는 치환되지 않거나 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 할로로 일 혹은 이 치환될 수 있으며; 그리고 o, z 및 p는 0-1의 정수이며; R16은 페닐, 페닐 카보닐, 1 내지 4 질소 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원소 헤테로 아로마틱 고리이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아로마틱 고리는 치환되지 않거나 히드록시, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐 또는 트리플루오로메틸로 일 혹은 이치환 될 수 있다.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 o는 0이고 p는 1인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  59. 제 57항에 있어서, 상기 p는 0이고 o은 0인 것을 특징으로 하는 아졸 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  60. 삭제
  61. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 일반구조식(IX), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 또는 (XXI) 화합물의 불안장애 치료를 위한 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안장애 치료를 위한 약학 조성물.
  62. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 일반구조식(IX), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 또는 (XXI) 화합물의 경련증상 치료를 위한 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 경련증상 치료를 위한 약학 조성물.
  63. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 일반구조식(IX), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 또는 (XXI) 화합물의 우울증 치료를 위한 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 우울증 치료를 위한 약학 조성물.
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
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