BRPI0607529B1 - Compostos azol e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos azol e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos Download PDF

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Choon-Gil Kim
Young-Sun Kang
Han-Ju Yi
Hyun-Seok Lee
Bon-chul Ku
Eun-ho Lee
Dae-Joong Im
Yu-Jin Shin
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Abstract

compostos de azol neuroterapêuticos. compostos de azol contendo grupo carbamoila e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são descritos. os compostos são anticonvulsivos eficazes que são usados no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, especialmente como ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, adhd, obesidade, distúrbio do sono, dor neuropática, acidente vascular cerebral, dano cognitivo, neurodegeneração, acidente vascular cerebral e espasmo muscular.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se aos compostos de azol neuroterapêuticos contendo um grupo de carbamoíla, que são úteis como agentes anticonvulsivantes.
Técnica Antecedente
[002] Muitos relatos descreveram que os compostos de azol de arilalquila são eficazmente usados como anticonvulsivante, agentes antimicrobianos e agentes hipoglicêmicos. Uma das classes estruturalmente distintas de fármacos antiepiléticos é os (arilalquil) imidazóis.
[003] J. Med. Chem., 24, 67 (1981) e J. Med. Chem., 24, 727 (1981) descrevem Nafimidona (2-(1H-imidazol-1-il)-1-(2- naftalenil)etanona) e denzimol (a-(4-(2-feniletil)fenil)-lH-imidazol-1- etanol) são dois representativos independentemente descritos deste grupo e protegem camundongos e ratos contra ataques apopléticos tônicos induzidos por eletrochoque máximo ou pentilenotetrazol, porém não antagonizam ataques apopléticos clônicos induzidos por pentilenotetrazol, estriquinina, bicuculina, ou picrotoxina. Estes indicaram que o denzimol e nafimidona possuem um perfil de atividade similar àquele de fenitoína ou carbamazepina, porém distinto daqueles de barbituratos ou ácido valpróico. Além disso, ambos os agentes exibem relações terapêuticas aceitáveis e índices protetores. Embora considerações formais de experiências clínicas cuidadosamente controladas não tenham sido reportadas, preliminarmente comunicações indicam que estes fármacos são eficazes em pacientes epiléticos. Estudos de ligação de estrutura-atividade mostram que as propriedades anticonvulsivas deste grupo estão associadas com a presença de um pequeno grupo funcional de oxigênio (tal como substituintes de carbonila, dióxi de etileno, metóxi, acilóxi, e hidróxi) na ponte de alquileno além do anel de imidazol e porção arila lipofílica facilitando a penetração da barreira hematoencefálica.
[004] J. Med. Chem., 24, 67 (1981) descreve o anticonvulsivo deriva-dos de 1-(naftilalquil)-lH-imidazol representados pela seguinte fórmula estrutural geral (I) e (II):
Figure img0001
[005] em que, A é O, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, - OCH(CH3)CH2CH2O-, -OCH2C(CH3)2 CH2O-, (OCH3)2, -SCH2CH2S-, - SCH2CH2CH2S-, (SCH3)2, (SC2H5)2, (S-n-C3H7)2, (S-i-C3H7)2, (S-i- C4H9)2, (SC6H5)2, (SCH2C6H5)2, ou (H)2;
[006] A cadeia alquila é substituída na posição 1 ou 2 do anel de naftaleno; R é H, 6-Cl, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1-CH3, 7-CH3, 7- C3H5,
[007] 4-CH(CH3)2, ou 6,7-(OCH3)2; e
[008] n é um número inteiro de 0 a 2;
Figure img0002
[009] em que, X é OH, OCH3, OC3H5, O-n-C4H9, OC6H5, p- OC6H4Cl, o-OC6H4CH3, OCOC2H5, OCOC6H5, SCH3, SOCH3, ou SO2CH3;
[0010] A cadeia alquila é substituída na posição 1 ou 2 do anel de naftaleno;
[0011] R é H, 6-Cl, 6-Br, 6-CH3, 6-C2H5, 6,7-(CH3)2, 6-OCH3, 1-CH3, 7-CH3, 7-C3H5,
[0012] 4-CH(CH3)2, ou 6,7-(OCH3)2; e
[0013] n é um número inteiro de 1 a 2.
[0014] J. Med. Chem., 24, 727 (1981) descreve atividade anticonvulsivante de N-(benzoilalquil)imidazóis e N-(w-fenil-w- hidroxialquil)imidazóis representados pela seguinte fórmula estrutural geral (III) e (IV):
Figure img0003
[0015] em que, R é 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3CONH, 4- CH3SO2 NH, 4-C6
[0016] H5O, 4-(t-C4H9), 4-(s-C4H9), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3-C6H5, ou 4-C6H5CH2CH2; e
[0017] X é CH, CHCH, CH CCH, CH CH, ou CH(CH )CH;
Figure img0004
[0018] em que, R é 3,4-(HO)2, 4-HO, 4-NO2, 4-NH2, 4-CH3 CONH, 4-CH3SO2 NH, 4-C6 H5O, 4-(t-C4H9 ), 4-(s-C4H9 ), 4-(c-C6H11), 2-C6H5, 3- C6H5, ou 4-C6H5CH2CH2; e
[0019] X é CH2, CHCH3, CH3CCH3, CH2CH2, ou CH(CH3)CH2.
[0020] J. Med. Chem., 29, 1577 (1986) descreve ligações de estrutura-atividade de anticonvulsivo (arilalquil)imidazóis representado pela seguinte fórmula estrutural geral (V) e (VI):
Figure img0005
(V)
[0021] em que, Ar é benzo[b]tien-2-il, benzo[b]tien-3-il, benzofuran- 2-il, fenantren-2-il, 9,10-diidrofenantren-2-il, 9, 10-diidrofenantren-3-il, naftalen-2-il, ou naftaleno-3-ila; e
[0022] X é O ou (H, OH);
Figure img0006
[0023] em que, X é O, (H, OH), (H, OCOPh), (CH3, OH), -SCH2CH2S- , -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH(CH3)CH2O-, -OCH2C(CH3)CH2O-, ou (H, H);
[0024] Cadeia de alquila é substituída na posição 1, 2 ou 4 do anel de fluorenila;
[0025] R1 é H, 9-CH3, 7-CH3, 7-C2H5 ou 7-OCH3, 7-(CH3)2CH, ou 7- Br;
[0026] R2é H ou 9-CH3;
[0027] R3 é H, α-CH3, ou a-C2H5;
[0028] R4 é H, 2-CH3, 2-C2H5, 4-CH3, ou 4-C6H5; e
[0029] n é um número inteiro de 1 a 3.
[0030] Esta série de anticonvulsivos de imidazol foi altamente seletiva; enquanto que muitos compostos exibiram potente atividade anti-eletrochoque, pouca ou nenhuma atividade foi observada contra ataques apopléticos clônicos induzidos por pentilenotetrazol ou no teste de peneira horizontal para ataxia. Todos os compostos ativos que testamos nesta série, bem como denzimol e nafimidona, o tempo de sono induzido por hexobarbital potenciado em camundongos, provavelmente por inibição mediada por imidazol de citocromo P-450.
[0031] Eur. J. Med. Chem., 28, 749 (1993) descreve a atividade anticonvulsivante de 1-(4-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol.
[0032] Eur. J. Med. Chem., 36, 421 (2001) descreve alguma oxima de 1-(2-naftil)-2-(imidazol-1-il)etanona e derivados de éter de oxima da seguinte fórmula estrutural geral (VII) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos possuindo ambas as atividades anticonvulsivas e antimicrobianas:
Figure img0007
[0033] em que, R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, alila, ciclohexila, benzila, 4- clorobenzila, e 2,4-diclorobenzila.
[0034] Patente dos Estados Unidos n° 3.415,840 descreve derivados de pirazol-1-etanol da seguinte fórmula estrutural geral (VIII) possuindo os efeitos farmacológicos úteis como agentes hipoglicêmicos e agentes anticonvulsivantes :
Figure img0008
[0035] em que, R significa um membro do grupo consistindo em hidrogênio e metila, R1 significa um membro do grupo consistindo em fenila e fenoximetila enquanto R2 representa um membro do grupo consistindo em hidrogênio e fenila; e os sais de adição ácidos não-tóxico dos mesmos.
[0036] A pesquisa ativa e esforços de desenvolvimento foram e continuam a ser direcionados à aplicação de compostos de azol contendo grupo carbamoíla para o tratamento de distúrbios do CNS tais como ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, dor neuropática, dano cognitivo, acidente vascular cerebral, neurodegeneração e espasmo muscular.
Descrição da Invenção em Solução Técnica da Invenção
[0037] Esta invenção é direcionada a compostos de azol contendo grupo carbamoíla tendo a fórmula (IX) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0009
[0038] em que, G é um anel selecionado do grupo consistindo em piperonila, indanila, naftila, fenila e fenóxi metila cujo anel pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, perfluoroalquila, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono ou fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, em que a porção fenila de fenóxi, fenoxialquila e fenilalquilóxi é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0039] m é um número inteiro de 0 a 6;
[0040] Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono;
[0041] n é um número inteiro de 0 a 6;
[0042] A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0010
[0043] em que, A1 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH;
[0044] Q é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, perfluoroalquila, halogênio, amino, alquil amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquila linear ou ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, benziltio, tienila, aminoalquila, hidroxialquila, estirila, carboxílico, piridila, fenila não-substituída e fenila substituída com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquila, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hidróxi, tioalcóxi, funila, sulfonamido, e perfluoroalquila;
[0045] R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,
[0046] C(=O)NH2, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenila não-substituída ou substituída, e fenilalquila não-substituída ou substituída de 1 a 8 átomos de carbono, ou tomados juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel de imidazol, piperazina ou fenil piperazina ou anel de amina cíclica representado pela seguinte fórmula estrutural (XI):
Figure img0011
[0047] em que, A é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e átomo de carbono;
[0048] E e U podem e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi e O-carbamoíla ou tomados junto formam oxo;
[0049] W é selecionado de um anel consistindo em piperonila, indanila, naftila, tetrazolila, triazolila, piridila e fenila cujo anel pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, onde a porção de fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- e dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, hidróxi, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0050] j é um número inteiro de 0 a 4; e
[0051] t é um número inteiro de 0 a 4, preferivelmente de 0 a 2.
[0052] Em uma modalidade, o composto contendo grupo carbamoíla tem a seguinte fórmula estrutural (XVII):
Figure img0012
[0053] em que, X é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, ou fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- e dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0054] X2 e X3 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0055] m é um número inteiro de 0 a 6;
[0056] Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono;
[0057] n é um número inteiro de 0 a 6;
[0058] A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0013
[0059] em que, A é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH;
[0060] Q é como acima; e
[0061] R1 e R2 são como acima.
[0062] Em outra modalidade, composto de azol contendo grupo carbamoíla tem a seguinte fórmula (XVIII) :
Figure img0014
[0063] em que, X4 e X6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior
[0064] alquila de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0065] X5 e X7 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com, amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0066] m é um número inteiro de 0 a 6;
[0067] 1 é um número inteiro de 1 a 6;
[0068] A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0015
[0069] em que, A é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; e
[0070] Q, R1 e R2 são como acima.
[0071] Em outra modalidade, o composto de azol contendo grupo carbamoíla tem a seguinte fórmula estrutural (XIX):
Figure img0016
[0072] em que, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono ou fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não- substituída ou substituída com, amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0073] m é um número inteiro de 0 a 6;
[0074] Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono;
[0075] n é um número inteiro de 0 a 6; e
[0076] A, R 1 e R 2 são como acima.
[0077] Em outra modalidade, o composto de azol contendo grupo carbamoíla tem a seguinte fórmula estrutural (XX):
Figure img0017
[0078] em que, Ph é fenila, piperonila, indanila ou naftila que pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino monoou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, hidróxi, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono;
[0079] 1 é um número inteiro de 1 a 6; e
[0080] A, R1 e R2 são como acima.
[0081] Em outra modalidade o composto contendo grupo carbamoíla é a fórmula estrutural
Figure img0018
[0082] em que, E, U, W, A2, A, G, j e t são como acima e
[0083] 1 é um número inteiro de 1 a 4;
[0084] e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0085] Os compostos desta invenção incluem todos os isoméricos óticos e estéreos incluindo racematos de mistura, bem como enantiômeros substancialmente puros tais como os enantiômeros R e S. Com respeito aos enantiômeros puros, preferivelmente a pureza ótica dos mesmos enantiômeros contendo grupo carbamoíla reresentados pela seguinte fórmula estrutural geral (IX) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é maior do que 60% ee, mais preferivelmente maior do que 95% ee, e o mais preferido maior do que 98% ee. O termo "ee" significa excesso enantiomérico. Por exemplo, um enantiômero de um composto específico está presente em uma mistura dos enantiômeros para aquele composto em uma quantidade maior com relação ao outro enantiômero. Uma forma enantiomericamente enriquecida pode incluir uma mistura de enantiômeros de um composto específico em que a concentração de um único enantiômero daquele composto é maior do que 50%, mais tipicamente maior do que 60%, 70%, 80%, ou 90%, ou maior (por exemplo, >95%, >97%, >99%, >99,5%), com relação ao outro enantiômero daquele composto.
[0086] Estes compostos representado pela fórmula (IX) são ativos como agentes anticonvulsivos. Tais agentes são utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente, como ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, dor neuropática, dano cognitivo, acidente vascular cerebral, neurodegeneração e espasmo muscular de ação central.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
[0087] De acordo com a presente invenção, o composto representado pela fórmula geral (IX) e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste podem ser preparados pelas seguintes etapas começando dos compostos de álcool racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos representados pela seguinte fórmula estrutural geral (XII):
Figure img0019
[0088] em que, G, m, Y, n e A são como acima.
[0089] Os dois métodos para preparar os compostos de álcool representados pela fórmula estrutural geral (XII) serão descritos abaixo em detalhes. Método I Reagir um epóxido de, pela seguinte fórmula estrutural geral (XIII);
Figure img0020
[0090] em que, G, m e Y são como acima com azol da fórmula (XIV);
Figure img0021
[0091] em que, A e Q são como acima para sintetizar os compostos de álcool racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos representados pela fórmula estrutural geral (XII):
Figure img0022
[0092] em que, G, Y, A, m e n são como acima.
[0093] Deve-se observar que a estereoquímica do produto representado pela fórmula geral (IX) depende daquela do material de partida representados pela fórmula estrutural geral (XIII) e intermediários representados pela fórmula estrutural geral (XII); um material de partida representado pela fórmula estrutural geral (XIII) com uma configuração-(S) produz apenas um composto de álcool representado pela fórmula estrutural geral (XII) com configuração-(S) e um material de partida representado pela fórmula estrutural geral (XIII) com uma configuração-(S) produz apenas um intermediário representado pela fórmula estrutural geral (XII) com configuração-(S). Em preparação de compostos de azol contendo grupo carbamoíla representado pela fórmula estrutural geral (IX) (Esquema de Reação 1 e 2), álcoois intermediários representados pela fórmula estrutural geral (XII) com configuração-(R) produz apenas um produto representado pela fórmula estrutural geral (IX) com configuração-(R) e intermediários de álcool representados pela fórmula estrutural geral (XII) com uma configuração-(S) produz apenas um produto representado pela fórmula estrutural geral (IX) configuração-(S).
[0094] Detalhes das condições de reação descritos no Método I são como segue. A uma solução de derivado de azol da fórmula estrutural geral (XIV) (0,5 ~ 10 equiv) e base tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de lítio (0 ~ 100 equiv.), piridina, dietil amina, diisopropiletil amina, e trietilamina em solvente orgânico tal como metil álcool, álcool etílico, álcool isopropila, DMSO, acetonitrila, DMF, NMP, acetona, cloreto de metileno, clorofórmio, MIBK, DME, acetato de etila, THF, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, xileno, hexano, heptano e cicloexano (0 - l0000 eq.), derivado de epóxido racêmico ou enantiomericamente enriquecido da fórmula estrutural geral (XIII) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até 40 - 189°C durante 0,1 ~ 240 horas e em seguida resfriada para 25°C. O solvente orgânico tal como acetato de etila, éter dietílico, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, heptano, cicloexano e hexano foi adicionado a esta mistura e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este resíduo estava consistindo em dois regio-isômeros, um é o composto de azol-1- il (a seguir referido como "1N-azol" e o outro é composto de azol-2-il (a seguir referido como "2N-azol". Eles são separados por cromatografia de coluna, eluindo com uma relação crescente de acetato de etila em hexano. Método II
[0095] Reagir haleto de alquila representado pela seguinte fórmula estrutural geral (XV);
Figure img0023
(XV)
[0096] em que, G, Y e m são como acima;
[0097] n é um número inteiro de 0 a 6; e
[0098] X é halogênio tal como Cl, Br e I;
[0099] com azol representado pela fórmula estrutural geral (XIV) e em seguida tratar com boroidreto de sódio para sintetizar os compostos de álcool representados pela fórmula estrutural geral (XII).
[00100] Detalhes das condições de reação descritas no Método II são como segue. A uma solução de derivado de azol da fórmula estrutural geral (XIV) (0,5 ~ 10 equiv.) e base tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de lítio (0 ~ 100 equiv.), piridina, dietil amina, diisopropiletil amina, e trietilamina em solvente orgânico tal como álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, DMSO, acetonitrila, DMF, NMP, acetona, cloreto de metileno, clorofórmio, MIBK, DME, acetato de etila, THF, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, xileno, hexano, heptano e cicloexano (0 ~ 10000 equiv.), derivado de haleto de alquila da fórmula estrutural geral (XV) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida até 40 ~ 189°C durante 0,1 ~ 240 horas e em seguida resfriada para 25°C. O solvente orgânico tal como acetato de etila, éter dietílico, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, heptano, cicloexano e hexano foi adicionado a esta mistura e a camada orgânica foi lavada com salmoura. O produto bruto foi dissolvido em álcool metílico (1 ~ 10000 equiv.) e em seguida boroidreto de sódio (1 - 100 equiv.) foi adicionado a esta solução lentamente. Após 0,1 - 24 horas agitando em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O solvente orgânico tal como acetato de etila, éter dietílico, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, heptano, cicloexano e hexano foi adicionado a esta mistura e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este resíduo estava consistindo em 1N-azol e 2N-azol. Eles foram separados por cromatografia de coluna, eluindo com uma relação crescente de acetato de etila em hexano.
[00101] Existem diversas trilhas para introduzir grupo carbamoíla em compostos de álcool tais como 1,1'-carbonildiimidazol-amina, ácido de cianato de sódio, cloreto de carbamoíla, isocianato de clorossulfamoíla- água, carbonato de dissuccimidila-amina, fosgênio-amina, trifosgênio- amina, cloroformiato-amina, tricloroacetilcloreto-amina, tricloroacetilisocianato, trimetilsililisocianato, 1- clorocarbonilbenzotriazol-amina e assim em diante. Algumas das trilhas para preparar compostos de azol contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) são sumariados como mencionado no Esquema de Reação 1 e Esquema de Reação 2 abaixo.
Figure img0024
[00102] em que, G, Y, A, R1, R2, m e n são como acima.
[00103] Os compostos de azol contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) foram preparados reagindo-se os compostos de álcool representados pela fórmula estrutural geral (XII) com l,l'-carbonildiimidazol e em seguida com base de amina, representados pela fórmula estrutural geral (XVI); R1 R2 NH (XI)
[00104] em que,
[00105] R1 e R2 são como acima.
[00106] Detalhes das condições de reação descritas no Esquema de Reação I são como segue.
[00107] Para a conversão dos compostos de álcool racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos da fórmula estrutural geral (XII) nos compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo carbamoíla da fórmula estrutural geral (IX), a concentração dos compostos de álcool da fórmula estrutural geral (XII) é de cerca de 0,005 a 0,1 moles com 1,1'-carbonildiimidazol variando de cerca de 1,0 a 3,5 equivalentes. Esta reação é preferivelmente realizada em uma temperatura de -10 a 66°C. Sem purificação, o intermediário resultante é tratado com 1 a 1,000 equivalentes de base de amina representados pela fórmula estrutural geral (XVI) em uma temperatura de -10 a 30°C para fornecer o composto representado pela fórmula estrutural geral (IX). Para esta carbamoilação, um solvente etéreo tal como éter de dietila e tetraidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano e clorofórmio, ou a mistura dos mesmos pode ser usado.
Figure img0025
[00108] em que, G, Y, A, R, R, m e n são como acima.
[00109] Detalhes das condições de reação descritas no Esquema de Reação 2 são como segue. Para a conversão dos compostos de álcool racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos representados pela fórmula estrutural geral (XII) nos compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX), a concentração de compostos de álcool representados pela fórmula estrutural geral (XII) é de cerca de 0,005 a 0,1 moles com cianato de sódio variando de cerca de 0,5 a 4,0 equivalentes e ácido variando de cerca de 0,5 a 4,0 equivalentes. Esta reação é preferivelmente realizada em uma temperatura de -10 a 66°C para fornecer o composto representado pela fórmula estrutural geral (IX). Para esta carbamoilação, um solvente etéreo tal como éter de dietila e tetraidrofurano, um solvente de hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano e clorofórmio, ou a mistura dos mesmos pode ser usado.
[00110] Entre as modalidades preferidas dos compostos de fórmula (IX) estão incluídos os compostos da fórmula :
Figure img0026
[00111] em que, Y é como acima;
[00112] A3, A4 e A5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em CH ou N, com pelo menos um de A3, A4 e A5 sendo CH; e pelo menos um dos outros de A3, A4 e A5
[00113] sendo N;
[00114] R6 e R7 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi, e alcóxi;
[00115] R3 e R4 são alquila, hidrogênio,
Figure img0027
[00116] ou tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ligado formam um imidazol, ou anel de fenil piperazina; e
[00117] y é um número inteiro de 0 a 4, preferivelmente de 0 a 2 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[00118] um composto da fórmula:
Figure img0028
[00119] em que R3, R4, R6, R7, Y, y, A3, A4 e A5 são como acima; e
[00120] p é um número inteiro de 0 a 1;
[00121] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e
[00122]um composto da fórmula:
Figure img0029
[00123]em que R8 e R9 tomados junto com o átomo de nitrogênio ligado formam um substituinte da fórmula :
Figure img0030
[00124] em que E, U, A2, A3, A4 e A5 são como acima;
[00125] k e v são um número inteiro de 0 a 1;
[00126] Z é uma fenila, fenóxi, alquila ou fenilalquilóxi substituído onde a porção de fenila do referido substituinte é não-substituída ou substituída com de um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, perfluoroalquila ou alcóxi;
[00127] Y é um hidrogênio, halogênio ou alquila;
[00128] y é um número inteiro de 0 a 1;
[00129] R6 e R7 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, tioalcóxi, alcóxi e alquila.
[00130] Outro grupo de compostos preferidos é o seguinte :
Figure img0031
[00131] em que A1 é como acima; R8 e R9 são hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, alquila inferior, hidróxi, triflurometila, amino, mono- ou di inferior alquil amino, nitro ou R8 e R9 quando substituído no átomo de carbonos adjacente e quando R10 é hidrogênio podem ser tomados juntos para formar um anel de cicloalquila inferior, fenila ou heterocicloalquila inferior; R10 é alcóxi inferior, fenilóxi, fenilalcóxi, hidrogênio, cicloalquila inferior, halogênio, hidróxi, alquila inferior, nitro, trifluorometila, alquila, dialquil amino ou amino mono ou inferior; R11 é hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenil alquila inferior onde o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com uma alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, ou halo; R12 é hidrogênio ou alquila inferior ou R12 tomado junto com R11 e sua forma de átomo de nitrogênio ligado formam um anel heteroaromático de 4 a 6 membros contendo no máximo 3 heteroátomos de nitrogênio adicionais; R14 é hidrogênio, amino carbonila ou alquila inferior: R13 é hidrogênio, alquila inferior, amino, mono ou dialquila inferior mino heteroaromático, amino carbonila ou fenila onde o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono ou dissubstituído com uma alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, ou halo; e 0 e p são números inteiro de 0-1.
Figure img0032
[00132] um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo no máximo 1 heteroátomo de nitrogênio adicional; A1 é como acima; R8, R9, R10, R13 e R14 são como acima; 0, z e p são números inteiros de 0 - 1; R16 é fenila, fenil carbonila, um anel heteroaromático de cinco a seis membros contendo de 1 a 4 nitro heteroátomos, onde os referidos anéis de fenila e heteroaromáticos podem ser não-substituídos ou mono- ou dissubstituído com hidróxi, hidróxi alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, fenila ou triflorometila.
Figure img0033
[00133] em que A é como acima; R11, R12 e R13 são como acima; e R'15 e R'=16 quando tomados juntos com seus átomos de carbono ligados formam um anel de cicloalquila ou fenila que pode ser não- substituído ou substituído com halo, alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio ou trifluorometila.
[00134] Os compostos of IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F constituem modalidades preferidas do composto de fórmula IX. As modalidades particularmente preferidas dos compostos de fórmula IX- A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F são aqueles compostos onde o anel contendo nitrogênio é um anel de tetrazol ou triazol. Os triazóis são aqueles compostos onde um de A1, A3, A4 e A5 é nitrogênio e os outros são CH. Os tetrazóis dos compostos de fórmula IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F são aqueles compostos onde dois de A1, A3, A4 e A5 são nitrogênio e o outro é CH. Geralmente, entre os triazóis e tetrazóis dos compostos de fórmula IX-A, IX-B e IX-C estão aqueles compostos onde R6 e R7 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, alquila e alcóxi. Onde R1 e R2 no composto de fórmula IX, são fenila substituída ou fenilalquila substituída, a porção fenila pode ser substituída em uma ou mais posições, preferivelmente de uma a três posições com amino, mono- ou dissubstituído alquil amino, amido, alquila, alcóxi e nitro.
[00135] Os compostos de fórmula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F incluem todas as formas dos mesmos compostos incluindo estas formas isoméricas estéreo, geométrica e ótica. Os compostos de fórmula IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F podem existir como um racemato, bem como qualquer mistura destas formas isoméricas estéreo, geométrica ou ótica. De acordo com uma modalidade preferida desta invenção, os compostos de IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F existem em forma isomérica pura substancialmente livre destas outras formas isoméricas. Por substancialmente livre, entende-se que o isômero específico existe em sua forma isomérica pura tal como um enantiômero puro com pelo menos 95% em peso com no máximo 5% em peso das outras formas isoméricas tal como seu outro enantiômero.
[00136] Como usado na especificação, o termo "alquila", sozinho ou em combinação, significa um grupo de alquila de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada monovalente contendo de um a oito átomos de carbono, preferivelmente alquila inferior contendo de um a seis átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila e similares.
[00137] O termo "alcóxi" significa um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificado formado de alquila contendo de um a oito átomos de carbonos, preferivelmente de um a seis átomos de carbonos, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi e similares.
[00138] O termo "arila" significa um anel de hidrocarboneto aromático não-substituído mono-bicíclico, tal como fenila ou naftila, com fenila sendo a preferida.
[00139] O termo "perfluoroalquila inferior" significa qualquer grupo alquila inferior onde todos os hidrogênios do grupo alquila inferior são substituídos repostos por flúor. Entre os grupos de perfluoroalquila inferior preferidos estão trifluorometila, pentafluroetila, heptafluoropropila, etc com a triflurometila sendo especialmente preferida.
[00140] O termo "cicloalquila" significa um substituinte de cicloalquila inferior que designa um anel de hidrocarboneto carbocíclico saturado de 3 a 6 membros, não-substituído monovalente. Entre os substituintes preferidos os substituintes de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutil, ciclohexila, etc.
[00141] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel saturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo 3 a 4 átomos de carbono e um a três heteroátomos de nitrogênio ou oxigênio.
[00142] O termo "anel heteroaromático" refere-se a um anel heteroaromático monocíclico de 4 a 6 membros contendo de 4 a 5 átomos de carbonos e de 1 a 4 heteronitrogênio.
[00143] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição ácidos convencionais ou sais de adição de base que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de fórmulas IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E e IX-F que são formados de ácidos orgânicos ou inorgâncos não-tóxicos adequados ou bases orgânicas ou inorgânicas. Os sais de adição ácidos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tal como ácido p-toluossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, e similares. As amostras de sais de adição de base incluem aqueles derivados de amônio, potássio, sódio, e, hidróxidos de amônio quaternário, tal como por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) em um sal é uma técnica bem conhecida para químicos farmacêuticos para obter estabilidade física e química melhorada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade dos compostos. Veja, por exemplo, H. Ansel e outro, Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) nas páginas 196 e 1456-1457.
[00144] Exemplos representativos dos compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) são selecionados do grupo consistindo em Tabela 1
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
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Figure img0041
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Figure img0043
Figure img0044
[00145] Na utilização dos compostos da invenção representados pela fórmula estrutural geral (IX) para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente o tratamento de ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, dor neuropática, dano cognitivo, ácido ente vascular cerebral e espasmo muscular, prefere-se administrar os compostos oralmente. Para a administração oral, os compostos de fórmula (IX) são preferivelmente combinados com um veículo farmacêutico. A proporção do veículo para um composto de fórmula (IX) não é crítica para obter os efeitos desejados sobre o sistema nervoso central do hospedeiro requerendo tal tratamento, e pode variar consideravelmente, dependendo de se a composição deve ser carregada em cápsulas ou formadas em comprimidos. Em tabletagem, é geralmente desejável empregar pelo menos tanto veículo farmacêutico quanto os ingredientes farmaceuticamente ativos. Vários veículos farmacêuticos ou misturas dos mesmos podem ser usados. Os veículos adequados, por exemplo, compreendem misturas de lactose, fosfato de cálcio dibásico e amido de milho. Outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem também ser adicionados, incluindo lubrificantes tais como estearato de magnésio.
[00146] Os compostos de fórmula (IX) podem ser formulados, empregando-se materiais adjuvantes farmacêuticos inertes convencionais, em formas de dosagem que são adequadas para administração oral ou parenteral. Tais formas de dosagem incluem comprimidos, suspensões, soluções, e similares. Além disso, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de cápsulas duras ou macias. Exemplos de materiais adjuvantes inertes adequados que podem ser usados em formulação dos compostos de fórmula (IX) em formas de dosagem oral e parenteral ficarão imediatamente evidentes para as pessoas versadas na técnica. Estes materiais adjuvantes incluem, por exemplo, água, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, gomas, polialquileno glicóis, e similares. Além disso, preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, e similares, podem ser incorporados, se desejado, em tais formulações.
[00147] O uso terapêutico dos compostos racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos de fórmula estrutural geral (IX) e seus sais farmaceuticamente úteis foram estabelecidos pelos seguintes testes.
Métodos de Teste de Caixa Luz - Escuro
[00148] O teste de Caixa Luz-Escuro (LDB), um dos testes de confluto não condicionado, foi usado para investigar a atividade ansiolítica de diversos fármacos tais como Diazepam, Buspirona, etc (Allikmets e outro, 1996; Belzung e Griebel, 2001; Cutler e Aitken, 1991; Leyre e outro, 2004). No presente estudo, o efeito ansiolítico dos compostos de azol contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) foi investigado no teste LDB em camundongos.
[00149] Os animais foram tratados com o composto 30 minutos antes do teste. A caixa luz-escuro consistiu em um aparelho plexiglas medindo 45cm x 7cm x 7cm (LxWxH), e foi dividida em dois compartimentos, um totalmente opaco (compartimento escuro feito de plexiglas preto: 18 cm de comprimento de aparelho), enquanto que o segundo foi iluminado do teto do compartimento por um bulbo de 100W. Uma pequena abertura (7 x 7cm) na parede de divisão deixou livre passagem entre os compartimentos de luz e escuro.
[00150] Os animais foram colocados no compartimento iluminado primeiro, e a latência para escape no escuro foi checada e testada no LDB durante 5 minutos após a primeira entrada na caixa escura. O animal, que a latência foi acima de 2 minutos, foi excluído do teste. O tempo total passado no compartimento de luz foi contado. O movimento foi checado através da câmara TV-CCD por um observador experimente cego, quanto às condições da experiência. Um camundongo cujas quatro patas estavam na caixa nova foi considerado como tendo a mudada.
[00151] Os compostos com um valor de duração % maior na caixa de luz são mais potentes como ansiolíticos.
Métodos de Teste de Ataques Apopléticos Tônicos Induzidos por Eletrochoque Máximo
[00152] O teste "Eletrochoque Máximo(MES)" é um método de avaliação farmacológica bem-estabelecido para anticonvulsivos contra ataques apopléticos tônicos-clônicos. O procedimento empregado no teste MES para anticonvulsivos é como segue. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em PEG400 a 30% e administrados ip e po nos animais. Após o número designado de horas, o eletrochoque máximo (50 mA, 60 Hz, 0,2 segundo) foi aplicado nos animais por meio de eletrodos corneanos usando Shocker IITC Life Science modelo 1 IA. A atividade anticonvulsivante é demonstrada pela proteção contra a extensão tônica no membro traseiro induzida por MES. Os níveis de dose de eficácia mediana (ED50) foram determinados empregando-se três níveis de dose diferentes com pelo menos 8 camundongos em cada grupo. Os compostos com valor ED50 menores e taxa de proteção maior são mais potentes como anticonvulsivantes. Métodos de Teste de Ataque Apoplético Induzido por Pentilenotetrazol
[00153] O teste "Pentilenotetrazol (PTZ)" para anticonvulsivante e atividade antiansiedade foi realizado. Os compostos que antagonizam os efeitos de ataques apopléticos clônicos induzidos por PTZ subcutâneo são conhecidos elevarem o limiar de ataque apoplético, portanto, são geralmente úteis na prevenção de ataques apopléticos de ausência.
[00154] O procedimento empregado no teste PTZ é como segue. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em 30% PEG400 e administrados ip e po nos animais. Após o número designado de horas, cada animal foi injetado subcutaneamente com 100 mg/kg de PTZ (CD97 dose) e observado durante até 30 minutos quanto à presença ou ausência de espasmos clônicos acima de 5 segundos. Os níveis de dose de eficácia mediana (ED50) foram determinados empregando-se três níveis diferentes de dose com 8 camundongos em cada grupo. Os compostos com um valor ED50 menor e taxa de proteção maior são mais potentes como anticonvulsivante e ansiolíticos.
Métodos de Teste de Natação Forçada
[00155] O "Teste de Natação Forçada (FST)" quanto à atividade antidepressora foi também realizado. O procedimento empregado no FST para antidepressor é como segue. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em 30% PEG400 e administrados ip e po em animais. 30 minutos mais tarde, o tempo de imobilidade durante os posteriores 4 minutos do tempo de experiência de 6 minutos foi medido. Os compostos com um valor percentual de redução mais elevado de imobilidade, são os mais potentes como antidepressores. Métodos de Ensaio de Ligação de receptor GABA-A (sítio TBPS site)
[00156] Os compostos da invenção foram testados quanto à ligação específica ao sítio de TBPS (bi-ciclofosforotionato de t-butila), um sítio modulador alostérico de receptor de GABA-A como modificado de G. Maksay e M. Simonyi, Eur. J. Pharmacol. 1985, 117(2), 275, e Gee, K.W. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1988, 246, 803.
[00157] Este ensaio de ligação foi realizado empregando-se [35S] TBPS como radioligando em homogeneizado de membrana bruta lavado de cérebros de rato. As preparações de membrana foram realizadas de acordo com o procedimento descrito abaixo. Ratos Sprague-Dawley (SD) pesando 230 g foram mortos por decapitação e seus cérebros inteiros foram rapidamente removidos e seus cerebelos foram excluídos. Os cérebros dissecados foram homogeneizados durante 30 segundos em 10 volumes (peso/volume) de 0,32 M de Sacarose gelado e 50 mM de tampão de Tris-citrato pH 7,4, usando um homogeneizado de vidro. O homogeneizado foi centrifugado a 2.000xg durante 5 minutos a 4°C. O sobrenadante novamente centrifugado a 50,000xg durante 20 minutos a 4°C. O sobrenadante foi descartado e as péletes resultantes foram ressuspensas em 10 volumes (peso/volume) de 50 mM de tampão de Tris-citrato gelado, pH 7,4. E em seguida a pélete suspensa foi centrifugada a 50.000xg durante 20 minutos a 4°C. As péletes resultantes foram suspensas novamente em 32 volumes (peso/volume) de tampão de Tris-citrato de 50 mM gelado, pH 7,4 com 0,05% de Triton X-100 e em seguida incubados em 37°C durante 60 minustos empregando-se um banho de água. A suspensão incubada foi centrifugada a 50,000xg durante 20 minutos a 4°C. A etapa de ressuspensão e centrifugação dos péletes restantes foi repetida duas vezes da mesma maneira e os péletes finais foram novamente suspensos em 10 volumes (peso/volume) de tampão de Tris-citrato de 50 mM gelado, pH 7,4 para possibilitar a distribuição de alíquota de 2 ml em tubo microcentrífugo, que foi usada imediatamente ou mantida a - 80°C durante não mais do que 1 mês antes do uso.
[00158] Para ensaio de ligação de sítio de TBPS, 50 ml do composto testado foram adicionados a 100 ml de proteína de membrana suspensos em 0,15 ml de tampão Tris-citrato de 50 mM com 200 mM de NaCl pH 7,4 na presença de 2 nM de [35S] TBPS. A incubação de misturas foi realizada durante 1,5 hora a 25°C e em seguida rapidamente filtrada em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C, seguido por duas vezes enxágües de 4,5 ml com tampão de incubação gelado. Os filtros foram colocados em frasconetes de contagem e 4 ml de solução de cintilação. Os frasconetes foram contados em uma registradora de cintilação Beckman. A ligação não específica foi determinada em incubações paralelas com 100 μM de picrotoxina.
[00159] Os valores de IC50 para o ensaio de ligação de sítio de TBPS foram calculados empregando-se Graphpad PRISM v.3.00. Os compostos com um valor de IC50 menor ou % de inibição maior são mais potentes como moduladores alostéricos de GABA. Métodos de Ensaio de Transporte de Dopamina (Medição de captação de Dopamina)
[00160] O ensaio "Transporte de Dopamina (DAT)" quanto à inibição de captação de dopamina foi também realizado. A fim de testar a inibição da captação de dopamina, os compostos da invenção foram ensaiados como modificado de Zhaoping Liu e outro, Neuropharmacology, 2001, 41, 464.
[00161] Células CHO cultivadas foram infectadas com plasmídeo recombinante, DAT-pCDNA3, que codifica o transportador de dopamina de rato. Diversos subclones foram selecionados e ensaiados quanto à captação de dopamina [3H]. O clone com a captação mais elevada, designado D8, foi escolhido para ensaio de compostos de transporte de Dopamina.
[00162] Para o ensaio de transporte de Dopamina, as células D8 foram cultivadas em placas de 48 cavidades empregando-se RMPI 1640 contendo 10% FCS. As células D8, desenvolvidas para 60.000 células por cavidade, cada cavidade foi enxaguada uma vez com solução salina tamponada por fosfato (PBS) e pré-incubada em 100 ml de solução de sal balanceado de Hank's (HBSS) durante 10 minutos em temperatura ambiente. O tampão foi então mudado para 50 ml de HBSS contendo os compostos testados e 350 ml de HBSS contendo os componentes de reação ([3H] dopamina, ácido ascórbico e pargilina). As concentrações finais de [3H] dopamina, ácido ascórbico e pargilina são 151 nM, 100 μM e 100 μM, respectivamente. As células foram incubadas durante 20 minutos em temperatura ambiente e a reação foi terminada por aspiração do tampão e lavadas três vezes com 1 ml de PBS frio. As células foram então solubilizadas em 2N de NaOH e uma alíquota foi medida por contagem de cincilação líquida para quantificar a captação de [3H] dopamina. Os compostos com percentual de inibição maior são mais potentes como inibidor de captação de dopamina.
[00163] Os resultados do teste obtidos com os compostos de fórmula estrutural geral (IX) e os sais farmaceuticamente úteis da invenção são mencionados na Tabela 2. Tabela 2 (1a parte)
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% de Proteção foi avaliado usando-se 3 camundongos Mpk: mg/kg N.S.: Não significante ( p > 0,05) N.T. : Não testado.
[00164] Como descrito anteriormente, os compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) e sais farmaceuticamente úteis da A presente invenção foram observados ter atividade ansiolítica e anticonvulsivante no teste LDB, teste MES, teste PTZ e teste TBPS. Os compostos mostrando atividades relacionadas com GABA podem ser aplicados ao tratamento de distúrbio do sono ou espasmos musculares. Além disso, os compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo de carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) e sais farmaceuticamente úteis deste da presente invenção foram também observados ter atividade antidepressora e afinidade para a inibição de captação de dopamina. Também os compostos que agem como inibidores de recaptação de dopamina podem ser desenvolvidos para o tratamento de ADHD, obesidade ou síndromes de abuso de drogas ou fumo. Os compostos com as atividades anticonvulsivas e/ou antiepilética podem também ser usados para o tratamento de distúrbios bipolares, profilaxia de hemicrânia, e dor neuropática como suas indicações adicionais. Conseqüentemente, os compostos de azol racêmicos ou enantiomericamente enriquecidos contendo grupo carbamoíla representados pela fórmula estrutural geral (IX) e sais farmaceuticamente úteis dos mesmos da presente invenção podem ser usados no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, especialmene como ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, dor neuropática, dano cognitivo, acidente vascular cerebral, neurodegeneração e espasmo muscular.
[00165] A quantidade de um composto de fórmula estrutural geral (IX) e sais farmaceuticamente úteis deste, que está presente em qualquer das formas de dosagem acima descritas, é variável. No tratamento sistêmico de doenças do CNS com uma quantidade ativa de compostos da fórmula estrutural geral (IX) e sais farmaceuticamente úteis dos mesmos, a dosagem é tipicamente de cerca de 0,02 mg a cerca de 250 mg/kg/dia (0,001 ~ 12,5g/dia em um humano típico pesando 50 kg) em doses únicas ou divididas, independente da rotina de administração. Uma faixa de dosagem mais preferida é de cerca de 0,15 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia. De fato, dependendo do composto exato e das natureza exata da enfermidade do indivíduo, as doses for a desta faixa podem ser prescritas pelo médico atendente.
[00166] Os exemplos que segue, também ilustram a invenção. Todas as partes são em peso e todas as temperaturas são em graus centígrado, a menos que de outro modo mencionado. Além disso, a menos que de outro modo estabelecido, os espectros de RMN foram obtidos a 200MHz.
Modo para a Invenção
[00167] Um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido levando em consideração os seguintes exemplos que são mencionados para ilustrar, porém não devem ser construídos para limitar, a presente invenção.
[00168] Preparação de compostos de azol contendo grupo carbamoíla da fórmula estrutural geral (IX). Exemplo 1 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico
[00169] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmols) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 ml), 1H-1,2,3-triazol (4 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 4 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (8 mmols) lentamente a 0°C para fornecer composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- 1,2,3-triazol. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, Esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e forneceu éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00170] 1H-RMN (CDCI3) δ 7,62 (s, 1H), 7,21 - 7,38 (m, 4 H), 6,55 (m, 1 H), 5,09 (br, 2 H), 4,8 (m, 2 H). Exemplo 2 Éster de 1-(4-metóxi-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00171] O procedimento mencionado no ExempIo 1 foi seguido usando 2-bromo-4'-metoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-metóxi-fenil)- 2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00172] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,65 (s, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,15 (m, 1 H), 5,75 - 6,1 (br, 2 H), 4,7 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H). Exemplo 3 Éster de 1-fenil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00173] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando 2-bromo acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo- 2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-fenil-2-[1,2,3]triazol-2-il- etila de ácido carbâmico.
[00174] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,62 (s, 1 H), 7,37 (br, 5H), 6,21 (m, 1 H), 4,98 (br, 2 H), 4,8 (m, 2 H). Exemplo 4 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico
[00175] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00176] 2-bromo-3'-cloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3-cloro-fenil)- 2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00177] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,67 (s, 2 H), 7,6 - 7,2 (m, 4 H), 6,25 (m, 1 H), 6,15 (br, 2 H), 4,8 1 (m, 2 H) Exemplo 5 Éster de 1-(4-nitro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00178] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando 2-bromo-4'-nitroacetofenona como um reagente, em lugar de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-nitro-fenil)-2-[ 1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00179] 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,15 (s, 2 H), 7,5 (m, 4 H), 6,19 (m, 3 H), 4,6 - 4,95 (m, 2 H) Exemplo 6 Éster de 1-(4-fluoro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00180] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-fluoro-fenil)-2- [1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00181] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,66 (s, 2 H), 7,2 - 7,5 (m, 4 H), 6,3 (m, 1 H), 5,8 - 6,6 (br, 2 H), 4,7 (m, 2 H). Exemplo 7 Éster de 1-m-tolil-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00182] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00183] 2-bromo-3'-metilacetofenona como um reagente, em lugar de
[00184] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-m- tolil-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00185] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,67 (s, 2 H), 7,1-7,35 (m, 4 H), 6,2 (m, 1 H), 5,7-6,3 (br, 2 H), 4,7 (m, 2 H). Exemplo 8 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[lA,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00186] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00187] 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de
[00188] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00189] 1H-RMN (Acetona-dp) δ 7,67 (s, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 6,19 (m, 1 H), 5,9 - 6.3 (br, 2 H), 4,8 - 4,9 (m, 2 H). Exemplo 9 Éster de 2-[1,2,3]triazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00190] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00191] 2-bromo-3'-(trifluorometil)acetofenona como um reagente, em lugar de
[00192] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-[ 1,2,3] triazol-
[00193] 2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00194] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,67 (m, 6 H), 6,30 (m, 1 H), 5,9 - 6,4 (br, 2 H), 4,87 (m, 2 H). Exemplo 10 Éster de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00195] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00196] 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de
[00197] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de
[00198] 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00199] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,68 (s, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 6,50 (m, 1 H), 5,9 - 6,4 (br, 2 H), 4,8 (m, 2 H). Exemplo 11 Éster de 2-[1,2,3]triazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil éster
[00200] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00201] 2-bromo-4'-(trifluorometil)acetofenona como um reagente, em lugar de
[00202] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2- [1,2,3]triazol-
[00203] 2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00204] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,72 (m, 6 H), 6,29 (m, 1 H), 5,8 - 6,8 (br, 2 H), 4,8 (m, 2 H). Exemplo 12 Éster de 2-[1,2,3]triazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00205] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00206] 2-bromo-2'-(trifluorometil)acetofenona como um reagente, em lugar de
[00207] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2 [1,2,3] triazol-
[00208] 2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00209] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,7 (m, 6 H), 6,64 (m, 1 H), 5,7 - 6,4 (br, 2 H), 4,75 (m, 2 H) Exemplo 13 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-3-[1,2,3]triazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00210] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando éster de 3-(2-cloro-fenil)-3-hidróxi-propila de ácido metanossulfônico como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'- cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-3-[1,2,3] triazol-2-il-propila de ácido carbâmico sem redução de carbonila.
[00211] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,87 (d, 2 H), 8 - 7 (m, 4 H), 6,27 (br, 2 H), 6,00 (m, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 2,4 (m, 2 H). Exemplo 14 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00212] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00213] 2-Bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de
[00214] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3- cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00215] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,09 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,3 (m, 4 H), 5,9 - 6,6 (br, 2 H), 6,07 (m, 1 H), 5,2 (m, 1 H), 1,57 (d, 3 H). Exemplo 15 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-propila de ácido metil- carbâmico
[00216] O procedimento mencionado no Exemplo 14 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2- [1,2,3]triazol-2-il-propila de ácido metil-carbâmico.
[00217] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,06 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,3 (m, 4 H), 6,5 (br, 1 H), 6,05 (m, 1H), 5,2 (m, 1 H), 2,66 (m, 3 H), 1,54 (d, 3 H). Exemplo 16 Éster de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00218] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00219] 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,5- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00220] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,69 (s, 2 H), 7,46 (m, 3 H), 6,35 (m, 1 H), 5,9 - 6,58 (br, 2 H), 4,84 (m, 2 H). Exemplo 17 Éster de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00221] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,6-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00222] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,68 (s, 2 H), 7,37 - 7,6 (m, 3 H), 6,9 (m, 1 H), 5,8 - 6,25 (br, 2 H), 4,96 (m, 2 H). Exemplo 18 Éster de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00223] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00224] 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometil)acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00225] 1H-RMN (Acetona-dθ) δ 7,9 - 7,6 (m, 5H), 6,26 (m, 1 H), 6,2 (br, 2 H), 4,88 (m, 2 H). Exemplo 19 Éster de 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00226] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando
[00227] 2-bromo-2'-4'-dimetilacetofenona como um reagente, em lugar de
[00228] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,4- dimetil-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00229] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,93 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,1 (m, 2 H), 5,35 (br, 2 H), 5,0 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H). Exemplo 20 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4- Dicloro-benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00230] O procedimento mencionado no Exemplo 1 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00231] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,22 (d, 2 H), 7,02 (s, 1H), 4,07 (d, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,68 (d, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,33 (m, 4 H). Exemplo 21 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00232] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmol) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 ml), 1H-1,2,3-triazol (4 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 4 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (8 mmol) lentamente a 0°C para fornecer composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 1N-1,2,3- triazol. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente. Esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00233] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo 1 exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-Azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado eluindo com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00234] 1H-RMN (CDC13) δ 7,57 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 4 H), 6,20 (m, 1 H), 5,64 (br, 2 H), 4,66 (m, 2 H). Exemplo 22 Éster de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00235] O procedimento mencionado no Exemplo 21 foi seguido usando
[00236] 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,6- dicloro-fenil)-2- [,2,3]triazol- 1 -il-etila de ácido carbâmico.
[00237] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,40 - 7,89 (m, 3 H), 6,97 (m, 1 H), 5,82 - 6,64 (br, 2 H), 5,58 - 5,52 (m, 2 H). Exemplo 23 Éster de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,3] triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00238] O procedimento mencionado no Exemplo 21 foi seguido usando
[00239] 2-bromo-4'-cloro-3'-(trifluorometil)acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00240] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,99 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,68 - 7,65 (m, 3 H), 6,20 (m, 3 H), 4,93 (dd, 2 H). Exemplo 24 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00241] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmols) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 mls), lH-tetrazol (4 mmol) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 4 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (8 mmols) lentamente a 0°C para fornecer composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- tetrazol. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente. Esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e forneceu éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il- etila de ácido carbâmico.
[00242] 1H-RMN (Acetona-dβ) δ 8,71 (s, 1H), 7,32 - 7,51 (m, 4 H), 6,56 (m, 1 H), 6,18 (br, 2 H), 5,09 (m, 2 H). Exemplo 25 Éster de 1-(4-metóxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00243] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00244] 2-bromo-4'-metoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-metóxi- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00245] 1H-RMN (Acetona-dβ) δ 8,45 (s, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,18 (m, 1 H), 4,18 - 5,19 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H). Exemplo 26 Éster de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00246] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo- 2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00247] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,55 (s, 1 H), 7,41 (s, 5H), 6,15 (m, 1 H), 4,9 - 5,1 (m, 2 H), 4,7 - 4,95 (br, 2 H). Exemplo 27 Éster de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00248] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00249] 2-bromo-4'-cloroacetofenona como um reagente, em lugar de
[00250] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00251] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 7,47 (m, 4 H), 6,3 (m, 1 H), 5,8 - 6,3 (br, 2 H), 5,13 (m, 2 H). Exemplo 28 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-p-tolil-etila de ácido carbâmico.
[00252] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00253] 2-bromo-4'-metilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol-2-il- 1-p-tolil-etila de ácido carbâmico.
[00254] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,54 (s, 1 H), 7,15 - 7,4 (m, 4 H), 6,1 9 (m, 1 H), 4,95 (m, 2 H), 4,6 - 5,2 (br, 2 H), 2,38 (s, 3 H). Exemplo 29 Éster de 1-(4-nitro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00255] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-nitroacetofenona como um reagente, em lugar de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-nitro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00256] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,77 (s, 1 H), 8,3 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 6,4 (m, 1 H), 6,0 - 6,6 (br, 2 H), 5,23 (m, 2 H). Exemplo 30 Éster de 1-(4-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00257] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00258] 2-bromo-4'-fluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-fluoro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00259] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 7,5 l (m, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 6,35 (m, 1 H), 5,8 - 6,4 (br, 2 H), 5,13 (m, 2 H). Exemplo 31 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00260] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00261] 2-bromo-3'-cloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00262] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 7,12 - 7,38 (m, 4 H), 6,15 (m, 1 H), 5,2 - 5,4 (br, 2 H), 4,9 (m, 2 H). Exemplo 32 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-m-tolil-etila de ácido carbâmico.
[00263] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00264] 2-bromo-3'-metilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol-2-il- 1-m-tolil-etila de ácido carbâmico.
[00265] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 7,16 - 7,29 (m, 4 H), 6,18 (m, 1 H), 4,8 - 5,2 (br, 2 H), 4,90 (m, 2 H). Exemplo 33 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-o-tolil-etila de ácido carbâmico.
[00266] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo 2'-metilacetofenona como um reagente, em lugar de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol-2-il-1-o- tolil-etila de ácido carbâmico.
[00267] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H), 7,25 - 7,43 (m, 4 H), 7,05 (br, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 5,25 (m, 2 H). Exemplo 34 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00268] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00269] 2-bromo-3',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00270] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 7,38 - 7,68 (m, 3 H), 6,25 (m, 1 H), 5,89 - 6,62 (br, 2 H), 5,18 (m, 2 H). Exemplo 35 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00271] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-3'-trifluorometilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol- 2-il-1-(3-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00272] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 7,58 - 7,80 (m, 4 H), 6,38 (m, 1 H), 5,78 - 6,52 (br, 2 H), 5,20 (m, 2 H). Exemplo 36 Éster de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00273] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo 2',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00274] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 6,53 (m, 1 H), 5,9 - 6,5 (br, 2 H), 5,12 (m, 2 H). Exemplo 37 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00275] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-trifluorometilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol- 2-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00276] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,69 (s, 1 H), 7,20 - 7,49 (m, 4 H), 6,36 (m, 1 H), 5,90 - 6,5 (br, 2 H), 4,95 (m, 2 H). Exemplo 38 Éster de 1-fenil-3-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00277] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 3-loropropiofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'- cloroacetofenona, para fornecer éster de
[00278] 1 -fenil-3-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00279] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 6,66 (br, 2 H), 5,75 (q, 1 H), 4,80 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H). Exemplo 39 Éster de 1-(4-hidróxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00280] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-hidroxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-hidróxi-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00281] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,04 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,87 (m, 2 H), 5,92 (m, 1 H), 5,65 - 6,25 (br, 2 H), 4,74 (m, 2 H), 3,05 (br, 1 H). Exemplo 40 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00282] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando éster de 3-(2-cloro-fenil)-3-hidróxi-propila de ácido metanossulfônico como um reagente, em lugar de
[00283] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2- cloro-fenil)-3-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico sem redução de carbonila.
[00284] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,56 - 7,30 (m, 4 H), 6,20 (br, 2 H), 6,00 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H). Exemplo 41 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00285] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -(3- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00286] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,4 (m, 4 H), 6,08 (m, 1 H), 5,6 - 6,2 (br, 2 H), 5,56 (m, 1 H), 1,52 (d, 3 H). Exemplo 42 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido metil-carbâmico.
[00287] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 -(3-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-propila de ácido metil-carbâmico.
[00288] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 6,2 (m, 1 H), 5,8 - 6,1 (br, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 2,58 (d, 3 H), 1,52 (d, 3 H). Exemplo 43 Éster de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00289] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -(4- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00290] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 6,10 (d, 1 H), 6,08 (br, 2 H), 5,52 (m, 1 H), 1,51 (d, 3 H). Exemplo 44 Éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido metil- carbâmico.
[00291] O procedimento mencionado no Exemplo 43 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 -(4-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-propila de ácido metil-carbâmico.
[00292] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,8 - 7 (m, 4 H), 6,35 (br, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 5,51 (m, 1 H), 2,58 (d, 3 H), 1,50 (d, 3 H). Exemplo 45 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00293] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-Bromo-1-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00294] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,8 - 7,2 (m, 3 H), 6,12 (d, 1 H), 6,1 (br, 2 H), 5,57 (m, 1 H), 1,57 (d, 3 H). Exemplo 46 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido metil- carbâmico.
[00295] O procedimento mencionado no Exemplo 45 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
[00296] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,8 - 7,2 (m, 3 H), 6,35 (br, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 2,60 (d, 3 H), 1,55 (d, 3 H). Exemplo 47 Éster de 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00297] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-3',4'-dimetoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4-dimetóxi- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00298] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,04 (s, 1 H), 7,35 - 8,15 (m, 3 H), 6,7 (m, 1 H), 6,2 (br, 2 H), 4,92 (m, 2 H), 1,35 (m, 6 H) Exemplo 48 Éster de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00299] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,5-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00300] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,25 - 7,63 (m, 3 H), 6,53 (m, 1 H), 5,8 - 6,57 (br, 2 H), 5,15 (m, 2 H). Exemplo 49 Éster de 1-(4-fenóxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00301] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -(4-fenóxi-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00302] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 7,49 (m, 4 H), 6,95 - 7,25 (m, 5H), 6,26 (m, 1 H), 5,8 - 6,39 (br, 2 H), 5,12 (m, 2 H). Exemplo 50 Éster de 1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00303] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-2',6'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,6-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00304] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,99 (s, 2 H), 7,2 - 7,7 (m, 3 H), 6,95 (m, 1 H), 5,8 - 6,4 (br, 2 H), 4,86 (m, 2 H). Exemplo 51 Éster de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00305] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-2'-acetonaphtone como um reagente, em lugar de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-naftalen-2-il-2- tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00306] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 4 H), 7,52 - 7,65 (m, 3 H), 6,47 (q, 1H), 6,19 ( br, 2 H), 5,21 (m, 2 H). Exemplo 52 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00307] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00308] 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como um reagente, em lugar de
[00309] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2- tetrazol-2-il-1-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00310] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,70 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 6,00 (br, 2 H), 5,07 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H). Exemplo 53 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00311] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-3',4',5'-trimetoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol- 2-il-1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00312] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 6,21 (m, 1 H), 6,07 (br, 2 H), 5,03 (m, 2 H), 3,85 (s, 6 H), 3,74 (s, 3 H). Exemplo 54 Éster de 1-benzo[l,3]dioxol-5-il-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00313] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-benzo[l,3] dioxol-5-il-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00314] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 6,99 - 6,86 (m, 3 H), 6,18 (m, 1 H), 6,12 (br, 2 H), 6,04 (s, 2 H), 5,09 (m, 2 H). Exemplo 55 Éster de 1-(4-dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00315] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-(dimetilamino) acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -(4- dimetilamino-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00316] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,86 (s, 1 H), 6,78 - 7,34 (m, 4 H), 6,12 (m, 1 H), 5,7 - 6,25 (br, 2 H), 5,02 (m, 2 H), 1,35 (s, 6 H). Exemplo 56 Éster de 2-tetrazol-2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00317] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-2',4',6'-trimetilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol- 2-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00318] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,79 (s, 1 H), 7,56 (s, 2 H), 6,25 (m, 1 H), 5,66 - 6,39 (br, 2 H), 5,04 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H). Exemplo 57 Éster de 1-(4-terc-butil-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00319] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-4'-terc-butilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1 -(4-terc-butil- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00320] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,07 (s, 1 H), 7,44 (m, 4 H), 6,25 (m, 1 H), 5,75 - 6,2 (br, 2 H), 4,96 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H). Exemplo 58 Éster de 1-indan-5-il-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00321] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-indan-5-il-2- tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00322] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 3 H), 6,21 (t, 1 H), 6,01 (br, 2 H), 5,06 (m, 2 H), 2,17 - 1,75 (m, 6 H). Exemplo 59 Éster de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00323] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4-difluoro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00324] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 5,50 - 6,34 (br, 3 H), 5,13 (m, 2 H) Exemplo 60 Éster de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00325] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00326] 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2-fluoro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00327] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,44 (m, 4 H), 5,60 - 5,81 (m, 1 H), 5,13 (br, 2 H), 4,97 (m, 2 H). Exemplo 61 Éster de 1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina- 1-carboxílico.
[00328] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-benzil piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer
[00329] éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4- benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00330] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,86 (s, 1 H), 7,08 - 7,34 (m, 9 H), 4,1 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 1,77 (m, 4 H), 1,267 (m, 4 H) Exemplo 62 éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila ácido 4-fenil-piperazina-1- carboxílico.
[00331] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-fenil piperazina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster 1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etila de ácido4-fenil-piperazina-1-carboxílico.
[00332] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,77 (s, 1 H), 7,54 - 6,82 (m, 9 H), 6,63 (t, 1 H), 5,19 (d, 2 H), 3,73 - 2,89 (d, 8H). Exemplo 63 Éster de ácido 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-fluoro- benzoil)-piperidina-1-carboxílico
[00333] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-fluoro-benzoil)- piperidina-1-carboxílico.
[00334] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,18 - 7,30 (m, 8 H), 6,61 (t, 1 H), 5,19 (d, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,68 (m, 1 H) 2,01 - 1,18 (m, 5H). Exemplo 64 1 -Benzil-4-[1 -(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etoxicarbonil]- piperazín-1-io.
[00335] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperazina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperazina-1-carboxílico.
[00336] Este composto foi dissolvido em cloreto de metileno e adicionado gás de HCl para fornecer 1-benzil-4-[1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etoxicarbonil]-piperazin-1-io.
[00337] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H), 7,6 - 7,2 (m, 9 H), 6,58 (m, 1 H), 5,087 (d, 2 H), 2,47 (m, 4 H), 1,73 (m, 6 H). Exemplo 65 Éster de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
[00338] O procedimento mencionado no Exemplo 26 foi seguido usando excesso de 4-benzil piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer
[00339] éster de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00340] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,47 - 7,20 (m, 12 H), 6,26 (m, 1 H), 5,14 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,70 (m, 3 H), 1,10 (m, 3 H). Exemplo 66 Éster de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00341] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando 2-bromo-2',4'-difluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,4-difluoro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00342] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 5,6 - 6,2 (br, 2 H), 5,45 (m, 1 H), 4,82 (m, 2 H). Exemplo 67 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido [2-(3,4-diidróxi- fenil)-etil]-carbâmico.
[00343] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 2-(3,4-diidróxi-fenil)-etila amina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido [2-(3,4-diidróxi-fenil)-etil]- carbâmico.
[00344] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,50 - 6,60 (m, 7H), 6,50 (t, 1 H), 5,09 (d, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H). Exemplo 68 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-metóxi- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00345] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de
[00346] 4-(4-metóxi-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-metóxi-benzil)-piperidina-1- carboxílico.
[00347] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,96 (s, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 7,08 (m, 1 H), 6,92 (m, 3 H), 4,08 (d, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,08 (t, 2 H), 2,57 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,37 (m, 4 H). Exemplo 69 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00348] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00349] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,02 (s, 1H), 4,05 (d, 2 H), 3,09 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 70 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-Piridin-4-ilmetil- piperidina-1-carboxílico.
[00350] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-piridin-4-il metil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para éster de 1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-piridin-4-ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00351] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,50 (d, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 4,05 (d, 2 H), 3,09 (t, 2 H), 2,66 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,36 (m, 4 H). Exemplo 71 Éster de 1-(2-cloro - fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-fluoro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00352] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 -(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina-1- carboxílico.
[00353] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,02 (s, 1 H), 4,06 (d, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 2,62 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 72 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-fluoro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00354] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-(4-fluoro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-fluoro-benzil)-piperidina-1- carboxílico.
[00355] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,88 (s, 1 H), 6,99 - 7,32 (m, 8 H), 3,95 (d, 2 H), 3,06 (t, 1 H), 2,95 (t, 1 H), 2,61 (d, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,31 (m, 6 H). Exemplo 73 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-cloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00356] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(4-cloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-cloro-benzil)-piperidina-1- carboxílico.
[00357] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,92 (s, 1 H), 7,31 (m, 6 H), 7,04 (s, 2 H), 4,05 (d, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 2,61 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,33 (m, 4 H). Exemplo 74 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-cloro-fenil)- pirrolidina-1-carboxílico.
[00358] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 -(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico.
[00359] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,09 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 (m, 6 H), 7,01 (s, 1 H), 4,05 (t, 1 H), 3,84 (d, 2 H), 3,68 (m, 6 H), 2,4 (m, 1 H). Exemplo 75 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido S-Fenetil- pirrolidina-1-carboxílico.
[00360] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00361] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,24 (m, 7H), 7,01 (s, 1 H), 3,86 (t, 1H), 3,68 (d, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,25 (m, 3 H), 1,82 (m, 6 H). Exemplo 76 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-2- ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00362] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-2- ilmetil-piperidina-1 -carboxílico.
[00363] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,92 (s, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 7,37 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 4,42 (d, 2 H), 4,05 (d, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,33 (m, 4 H). Exemplo 77 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-tetrazol-2-ilmetil- piperidina-1-carboxílico.
[00364] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-tetrazol-2-ilmetil-piperidina-1- carboxílico.
[00365] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,01 (s, 2 H), 4,79 (d, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,4 (m, 6 H). Exemplo 78 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-[1,2,3]triazol-2- ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00366] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-[1,2,3]triazol-2- ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00367] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,89 (s, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 7,0 (s, 2 H), 4,45 (d, 2 H), 3,9 (d, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,3 (m, 6 H). Exemplo 79 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzoil- piperidina-1-carboxílico.
[00368] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-benzoil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzoil-piperidina-1-carboxílico. 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,1 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,42 (s, 2 H), 7,0 (s, 2 H), 4,11 (d, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,38 (t, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,83 (m, 4 H) Exemplo 80 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-cloro-benzoil)- piperidina-1-carboxílico.
[00369] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(4 - cloro-benzoil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-cloro-benzoil)-piperidina- 1-carboxílico.
[00370] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,11 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,41 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H), 4,11 (d, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,38 (t, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 1,83 (m, 4 H) Exemplo 81 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-metóxi- benzoil)-piperidina-1-carboxílico.
[00371] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(4-metóxi-benzoil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 - (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(4-metóxi-benzoil)- piperidina-1-carboxílico.
[00372] 1H-RMN (Acetona-d6 ) δ 8,06 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,05 (d, 4 H), 4,15 (d, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,87 (m, 1 H), 3,35 (t, 2 H), 203 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,81 (m, 4 H). Exemplo 82 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-1- ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00373] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-[1,2,3] triazol-1-ilmetil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2, 3]triazol-1- ilmetil-piperidina-1-carboxílico.
[00374] 1H-RMN (Acetona-d6 ) δ 8,0 (s, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,7 l (s, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,05 (s, 1H), 4,05 (d, 2 H), 3,89 (m, 1 H), 3,15 (t, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,86 (m, 4 H) Exemplo 83 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-tetrazol-2-ilmetil- piperidina-1-carboxílico.
[00375] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-tetrazol-2-ilmetil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 -(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-tetrazol-2-ilmetil-piperidina-1- carboxílico.
[00376] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,97 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,42 (s, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 4,96 (d, 2 H), 4,15 (d, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 1,97 (m, 4 H). Exemplo 84 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-2-il- piperidina-1-carboxílico.
[00377] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-[1,2,3] triazol-2-il-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-2-il-piperidina- 1-carboxílico.
[00378] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,99 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,05 (s, 2 H), 4,15 (d, 2 H), 3,17 (t, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 2,04 (m, 4 H). Exemplo 85 Éster de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00379] O procedimento mencionado no Exemplo 48 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 - (2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00380] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,47 (d, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 7,02 (s, 1H), 4,05 (d, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 86 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(5-fenil-tetrazol- 2-il)-piperidina-1-carboxílico.
[00381] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1 - (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(5-fenil-tetrazol-2-il)- piperidina-1-carboxílico.
[00382] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,18 (m, 2 H), 8,1 (s, 1 H), 7,57 (m, 6 H), 7,07 (s, 1 H), 5,3 (m, 1H), 4,25 (d, 2 H), 3,56 (t, 1 H), 2,45 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H). Exemplo 87 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3]triazol-1-il- piperidina-1-carboxílico.
[00383] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-[1,2,3] triazol-1-il-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-[1,2,3] triazol-1-il-piperidina- 1-carboxílico.
[00384] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,7 l (s, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,05 (s, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 3,4 (t, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,31 (m, 2 H). Exemplo 88 Éster de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00385] O procedimento mencionado no Exemplo 36 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00386] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,06 (d, 2 H), 3,10 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 89 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00387] O procedimento mencionado no Exemplo 34 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00388] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 7,02 (s, 1H), 4,10 (d, 2 H), 3,1 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 1,77 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 90 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-cloro-benzil)- pirrolidina-1-carboxílico.
[00389] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-(4-cloro-benzil)-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-(4-cloro-benzil)-pirrolidina-1- carboxílico.
[00390] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,0 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,34 (m, 6 H), 6,99 (s, 1 H), 3,42 (t, 1H), 2,84 (d, 2 H), 2,61 (m, 3 H), 2,09 (m, 6 H). Exemplo 91 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00391] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00392] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,95 (s, 1 H), 7,90 (m, 4 H), 7,37 (s, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,1 (d, 2 H), 3,1 (t, 2 H), 2,91 (d, 2 H), 1,77 (m, 4 H), 1,48 (m, 4 H). Exemplo 92 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(5-metil-tetrazol- 2-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico.
[00393] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 4-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(5-metil-tetrazol- 2-ilmetil)-piperidina-1-carboxílico.
[00394] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 7,01 (s, 2 H), 4,6 (d, 2 H), 4,08 (d, 2 H), 3,14 (t, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,73 (m, 4 H), 1,52 (m, 4 H). Exemplo 93 Éster de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido S-Fenetil- pirrolidina-1-carboxílico.
[00395] O procedimento mencionado no Exemplo 48 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2,5-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00396] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,00 (s, 1 H), 3,8 (t, 1 H), 3,34 (d, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,15 (m, 3 H), 1,70 (m, 6 H). Exemplo 94 Éster de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil- pirrolidina-1-carboxílico.
[00397] O procedimento mencionado no Exemplo 36 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00398] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,01 (s, 1 H), 3,75 (t, IH), 3,34 (d, 2 H), 2,74 (t, 2 H), 2,20 (m, 3 H), 1,75 (m, 6 H). Exemplo 95 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido S-fenetil- pirrolidina-1-carboxílico.
[00399] O procedimento mencionado no Exemplo 34 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(3,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00400] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,27 (m, 6 H), 7,00 (s, 1 H), 3,76 (t, 1H), 3,35 (d, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,20 (m, 3 H), 1,75 (m, 6 H). Exemplo 96 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-pirrolidina-1-carboxílico.
[00401] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando excesso de 3-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-[2-(4-metóxi- fenil)-etil]-pirrolidina-1-carboxílico.
[00402] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 1 H), 7,51 (s, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,00 (s, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,67 (d, 2 H), 3,32 (t, 1 H), 2,65 (t, 2 H), 2,36 (m, 3 H), 1,71 (m, 6 H). Exemplo 97 Éster de 1-fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00403] O procedimento mencionado no Exemplo 26 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- fenil-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina-1- carboxílico.
[00404] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,48 (m, 4 H), 7,36 (s, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,01 (s, 1H), 4,07 (d, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,66 (d, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H). Exemplo 98 Éster de 1-(4-benzilóxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00405] O procedimento mencionado no Exemplo 24 foi seguido usando
[00406] 2-bromo-4'-benziloxiacetofenona como um reagente, em lugar de
[00407] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4- benzilóxi-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00408] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,7 (s, 1 H), 7,46 (m, 7H), 7,05 (m, 2 H), 6,23 (m, 1 H), 5,85 - 6,4 (br, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,08 (m, 2 H). Exemplo 99 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00409] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmol) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 ml), 1H-tetrazol (4 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 4 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura.
[00410] A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (8 mmol) lentamente a 0°C para fornecer composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 1N-tetrazol. Após 1 hora de agitação em temperatura ambiente, esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, seguida pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00411] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado eluindo com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00412] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 7,3 - 7,54 (m, 4 H), 6,41 (m, 1 H), 5,9 - 6,8 (br, 2 H), 5,01 (m, 2 H). Exemplo 100 Éster de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00413] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 3-cloropropiofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo- 2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-fenil-3-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00414] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 7,38 - 7,32 (m, 5H), 6,08 (br, 2 H), 5,71 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H). Exemplo 101 Éster de 1-(3-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00415] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando
[00416] 2-bromo-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3- cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00417] 1H-RMN (Acetona-d6 ) δ 9,1 (s, 1 H), 7,1 - 7,4 (m, 4 H), 5,95 - 6,5 (br, 2 H), 6,0 (m, 1 H), 5,3 (m, 1 H), 1,65 (d, 3 H). Exemplo 102 Éster de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00418] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando
[00419] 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4- cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00420] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,20 (d, 1 H), 7,6 - 7 (m, 4 H), 6,4 (br, 2 H), 6,05 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 1,66 (m, 3 H). Exemplo 103 Éster de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido metil-carbâmico.
[00421] O procedimento mencionado no Exemplo 102 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer
[00422] éster de 1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido metil- carbâmico.
[00423] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,17 (d, 1 H), 7,6 - 7 (m, 4 H), 6,72 (br, 1 H), 6,07 (m, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 2,67 (m, 3 H), 1,65 (m, 3 H). Exemplo 104 Éster de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00424] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-1-(3,4-dicloro-fenil)-propan-1-ona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-propila de ácido carbâmico.
[00425] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,12 (d, 1 H), 7,7 - 7,1 (m, 3 H), 6,354 (br, 2 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 1,7 (m, 3 H). Exemplo 105 Éster de 1-(2,5-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00426] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2',5'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,5-dicloro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00427] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,17 (s, 1 H), 7,25 - 7,63 (m, 3 H), 6,37 (m, 1 H), 5,8 - 6,7 (br, 2 H), 5,03 (m, 2 H). Exemplo 106 Éster de 1-(4-fenóxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00428] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-fenóxi-fenil)- 2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00429] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,09 (s, 1 H), 7,42 (m, 4 H), 6,90 - 7,22 (m, 5H), 6,14 (m, 1 H), 5,92 - 6,45 (br, 2 H), 4,97 (m, 2 H). Exemplo 107 Éster de 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00430] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00431] 1H-RMN (CDCl3) δ 9,16 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 6,36 (m, 3 H), 5,02 (m, 2 H). Exemplo 108 Éster de 1-naftalen-2-il-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00432] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2'-acetonaftona como um reagente, em lugar de 2- bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-naftalen-2-il-2- tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00433] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,10 (s, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 4 H), 7,53 - 7,58 (m, 3 H), 6,31 (t, 1H), 6,28 (br, 2 H), 5,09 (d, 2 H). Exemplo 109 Éster de 2-tetrazol-1-il-1-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00434] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando
[00435] 2-bromo-2',3',4'-trimetoxiacetofenona como um reagente, em lugar de
[00436] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2- tetrazol-1-il-1-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00437] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,04 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,25 (t, 1 H), 6,20 (br, 2 H), 4,90 (d, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H). Exemplo 110 Éster de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00438] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 1-benzo[1,3] dioxol-5-il-2-bromo-etanona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1- benzo[l,3]dioxol-5-il-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00439] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,06 (s, 1 H), 6,85 - 6,91 (m, 3 H), 6,17 (br, 2 H), 6,03 (s, 2 H), 6,02 (m, 1 H), 4,94 (m, 2 H). Exemplo 111 Éster de 2-tetrazol-1-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00440] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2', 4', 6'-trimetilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 2-tetrazol- 1-il-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00441] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,14 (s, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 6,18(ml 1 H), 5,65 - 6,40 (br, 2 H), 5,10 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H). Exemplo 112 Éster de 1-(4-terc-butil-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00442] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-4'-terc-butilacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4-terc-butil- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00443] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,46 (m, 4 H), 6,11 (m, 1 H), 5,80 - 6,2 (br, 2 H), 5,10 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H). Exemplo 113 Éster de 1-indan-5-il-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00444] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando
[00445] 2-bromo-1-indan-5-il-etanona como um reagente, em lugar de
[00446] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1- indan-5-il-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00447] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,05 (s, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,08 (m, 3H), 4,95 (m, 2H), 2,1 - 2,03 (m, 6H). Exemplo 114 Éster de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00448] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo acetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo- 2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00449] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,04 (s, 1 H), 7,44 (m, 3 H), 6,07 (m, 1 H), 5,57 - 6,45 (br, 2 H), 5,03 (m, 2 H). Exemplo 115 Éster de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00450] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-3', 4'-difluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(3,4-difluoro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00451] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,04 (s, 1H), 7,44 (m, 3 H), 5,57 - 6,45 (br, 3 H), 5,03 (m, 2 H). Exemplo 116 Éster de 1-(2-fluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00452] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2'-fluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2-fluoro-fenil)-2- tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00453] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,14 (s, 1 H), 7,29 (m, 4 H), 5,6 - 6,17 (br, 2 H), 5,32 (m, 1 H), 4,84 (m, 2 H). Exemplo 117 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido 4-fenil-piperazina- 1-carboxílico.
[00454] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando excesso de 4-fenil-piperazina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer
[00455] éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1 -il-etila de ácido 4-fenil- piperazina-1-carboxílico.
[00456] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,24 (s, 1 H), 7,85 - 7,38 (m, 9 H), 6,54 (t, 1 H), 5,10 (d, 2 H), 4,28 - 3,55 (d, 8H). Exemplo 118 Éster de 1-fenil-2-tetrazol-1-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
[00457] O procedimento mencionado no Exemplo 114 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-fenil-2- tetrazol-1-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00458] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,06 (s, 1 H), 7,45 - 7,20 (m, 12 H), 6,19 (t, 1 H), 5,01 (d, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,75 (m, 3 H), 1,10 (m, 3 H). Exemplo 119 Éster de 1-(2,4-difluoro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00459] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando 2-bromo-2', 4'-difluoroacetofenona como um reagente, em lugar de 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(2,4-difluoro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00460] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,12 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 5,85 (br, 2 H), 5,41 (m, 1 H), 4,8 (m, 2 H). Exemplo 120 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido [2-(3,4-diidróxi- fenil)-etil]-carbâmico.
[00461] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando excesso de amina de 2-(3,4-diidróxi-fenil)-etila como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido [2-(3,4-diidróxi- fenil)-etil]-carbâmico.
[00462] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,14 (s, 1 H), 7,50 - 6,56 (m, 7H), 5,53 (t, 1 H), 5,07 (d, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,57 (m 2 H). Exemplo 121 Éster de 1-(4-benzilóxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico
[00463] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando
[00464] 2-bromo-4'-benziloxiacetofenona como um reagente, em lugar de
[00465] 2-bromo-2'-cloroacetofenona, para fornecer éster de 1-(4- benzilóxi-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00466] .1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,05 (s, 1 H), 7,42 (m, 7H), 7,04 (m, 2 H), 6,09 (m, 1 H), 5,9 - 6,3 (br, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,04 (m, 2 H). Exemplo 122 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido 4-(3,4-Dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico
[00467] O procedimento mencionado no Exemplo 99 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00468] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,92 (s, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 4,07 (d, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,67 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,34 (m, 4 H). Exemplo 123 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico
[00469] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmol) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 ml), 5-metil-1H-tetrazol (4 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 7 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (2,4 mmols) lentamente a 0°C para fornecer o composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é tetrazol de 2N-5-metila. Após 2 horas de agitação em temperatura ambiente, esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e forneceu éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico.
[00470] 1H-RMN (Acetona-dβ) δ 7,37 - 7,61 (m, 4 H), 6,58 (m, 1 H), 6,15 (br, 2 H), 4,97 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H). Exemplo 124 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico
[00471] O procedimento mencionado no Exemplo 123 foi seguido usando 5-fenil-1H-tetrazol como um reagente, em lugar de 5-metil-lH- tetrazol, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)- etila de ácido carbâmico.
[00472] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,0 - 8,4 (m, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 7H), 6,67 (t, 1 H), 6,2 (br, 2 H), 5,14 (d, 2 H). Exemplo 125 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil- carbâmico
[00473] O procedimento mencionado no Exemplo 124 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil-carbâmico.
[00474] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,1 - 8,25 (m, 2 H), 7,3 - 7,7 (m, 7H), 6,7 (t, 1 H), 6,55 (br, 1 H), 5,12 (d, 2 H), 2,65 (d, 3 H). Exemplo 126 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etila de ácido carbâmico.
[00475] O procedimento mencionado no Exemplo 123 foi seguido usando 5-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol como um reagente, em lugar de 5-metil-lH-tetrazol, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etila de ácido carbâmico.
[00476] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,38 - 7,85 (m, 7H), 6,63 (t, 1 H), 6,24 (br, 2 H), 5,21 (d, 2 H). Exemplo 127 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etila de ácido metil-carbâmico
[00477] O procedimento mencionado no Exemplo 126 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5- (2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-2-il]-etila de ácido metil-carbâmico.
[00478] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,35 - 7,85 (m, 7H), 6,68 (t, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 5,20 (d, 2 H), 2,68 (d, 3 H). Exemplo 128 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-piridin-2-il-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico
[00479] O procedimento mencionado no Exemplo 123 foi seguido usando 5-piridin-2-il-1H - tetrazol como um reagente, em lugar de 5- metil-1H-tetrazol, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-piridin-2- il-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico.
[00480] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,62 - 7,40 (m 5H), 6,64 (m, 1 H), 6,25 (br, 2 H), 5,18 (d, 2 H). Exemplo 129 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-piridin-2-il-tetrazol-2-il)-etila de ácido etil- carbâmico
[00481] O procedimento mencionado no Exemplo 128 foi seguido usando excesso de etilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5- piridin-2-il-tetrazol-2-il)-etila de ácido etil-carbâmico.
[00482] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,28 (s, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 7,62 - 7,40 (m, 5H), 6,66 (t, 1 H), 6,58 (br, 1 H), 5,17 (d, 2 H), 2,07 (m, 3 H). Exemplo 130 Éster de 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00483] O procedimento mencionado no Exemplo 123 foi seguido usando 5-amino-1H-tetrazol como um reagente, em lugar de 5-metil-lH- tetrazol, para fornecer éster de 2-(5-amino-tetrazol-2-il)-1-(2-cloro-fenil)- etila de ácido carbâmico.
[00484] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,20 - 7,76 (m, 4 H), 6,5 (m, 1 H), 6,12 (br, 2 H), 5,46 (br, 2 H), 4,75 (m, 2 H). Exemplo 131 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etila de ácido carbâmico.
[00485] A uma solução de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (2 mmol) e carbonato de sódio (4 mmols) em tolueno (100 ml), 5-metil-lH-tetrazol (4 mmols) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 7 horas e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 ml) e foi adicionado com boroidreto de sódio (2,4 mmols) lentamente a 0°C para fornecer o composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é tetrazol de 1N-5-metila. After 2 horas de agitação em temperatura ambiente, esta solução foi concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00486] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado por eluição com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-etila de ácido carbâmico.
[00487] 1H-RMN (Acetona-dβ) δ 7,35 - 7,59 (m, 4 H), 6,44 (m, 1 H), 5,99 - 6,4 (br, 2 H), 4,82 (m, 2 H), 2,537 (s, 3 H). Exemplo 132 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etila de ácido carbâmico
[00488] O procedimento mencionado no Exemplo 131 foi seguido usando 5-(2,3-diclorofenil)-1H-tetrazol como um reagente, em lugar de 5-metil-1H-tetrazol, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3- dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etila de ácido carbâmico.
[00489] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,37 - 7,95 (m, 7H), 6,26 (t, 1 H), 6,20 (br, 2 H), 4,79 (d, 2 H) Exemplo 133 Éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5-(2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etila de ácido metil-carbâmico
[00490] O procedimento mencionado no Exemplo 132 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 1-(2-cloro-fenil)-2-[5- (2,3-dicloro-fenil)-tetrazol-1-il]-etila de ácido metil-carbâmico.
[00491] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,36 - 7,94 (m, 7H), 6,47 (br, 1 H), 6,29 (t, 1 H), 4,79 (d, 2 H), 2,65 (d, 3 H). Exemplo 134 Éster de (R)-(+)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico
[00492] A uma solução de lH-tetrazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmols) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool enantiomericamente (R)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- tetrazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e recristalizado de diclorometano e éter de etila (1 : 1) para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00493] Pureza ótica foi mais do que 98% ee. A pureza ótica foi avaliada por HPLC (coluna Chiracel OD-H, fase móvel = acetonitrila + água com 0,1% de ácido trifluoroacético). [a] D = + 16,0°
[00494] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,38 - 7,54 (m, 4 H), 6,59 (m, 1 H), 6,16 (br, 2 H), 5,09 (m, 2 H). Exemplo 135 Éster de (S)-(-)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico
[00495] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (S)-2-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00496] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,39 - 7,52 (m, 4 H), 6,57 (m, 1 H), 6,18 (br, 2 H), 5,11 (m, 2 H). Exemplo 136 Éster de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico
[00497] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (S)-4-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(4-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00498] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 7,29 - 7,41 (m, 4 H), 6,21 (m, 1 H), 6,04 (br, 2 H), 4,87 (m, 2 H). Exemplo 137 Éster de (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00499] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (R)-4-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(4-cloro-fenil)- 2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00500] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H), 7,29 - 7,41 (m, 4 H), 6,21 (m, 1 H), 6,04 (br, 2 H), 4,87 (m, 2 H). Exemplo 138 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido metil- carbâmico.
[00501] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etila de ácido metil-carbâmico.
[00502] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,2 - 7,8 (m, 4 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,5 (br, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 2,65 (d, 3 H). Exemplo 139 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido etil-carbâmico
[00503] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando excesso de etilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etila de ácido etil-carbâmico.
[00504] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H), 8,15 - 8,47 (m, 4 H), 5,12 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,0 - 3,2 (br, 1 H), 1,22 (t, 3 H), 1,09 (t, 2 H). Exemplo 140 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido fenil- carbâmico.
[00505] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando excesso de fenilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2- tetrazol-2-il-etila de ácido fenil-carbâmico.
[00506] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,17 - 8,53 (m, 10 H), 6,55 (m, 1 H), 6,42 - 6,86 (br, 1 H), 5,12 (m, 2 H). Exemplo 141 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido ciclopropil- carbâmico
[00507] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando excesso de ciclopropilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido ciclopropil-carbâmico.
[00508] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,45 - 8,24 (m, 4 H), 6,51 (m, 1 H), 6,20 - 6,65 (br, 1 H), 4,85 (m, 2 H), 1,6 - 1,84 (m, 5H). Exemplo 142 Éster de (R)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00509] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (R)-2-trifluoroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-2-tetrazol-2-il-1- (2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00510] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 7,10 - 7,83 (m, 4 H), 6,67 (m, 1 H), 6,05 - 6,87 (br, 2 H), 4,86 (m, 2 H). Exemplo 143 Éster de (S)-2-tetrazol-2-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00511] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (S)-2-trifluoroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-2-tetrazol-2-il-1- (2-trifluorometil-fenil)-etila de ácido carbâmico.
[00512] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,10 - 7,85 (m, 4 H), 6,58 (m, 1 H), 6,15 - 6,80 (br, 2 H), 4,87 (m, 2 H). Exemplo 144 Éster de (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00513] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (R)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(3,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00514] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 7,8 - 7,2 (m, 3 H), 6,25 (m, 1 H), 6,2 (br, 2 H), 5,18 (m, 2 H). Exemplo 145 Éster de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00515] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (S)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(3,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00516] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,73 (s, 2 H), 7,8 - 7,2 (m, 3 H), 6,26 (m, 1 H), 6,23 (br, 2 H), 5,17 (m, 2 H). Exemplo 146 Éster de (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00517] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(2,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00518] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,47 - 7,63 (m, 3 H), 6,53 (m, 1 H), 6,24 (br, 2 H), 5,13 (m, 2 H). Exemplo 147 Éster de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00519] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando óxido de (S)-2,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00520] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 7,58 - 7,42 (m, 3 H), 6,53 (t, 1 H), 6,27 (br, 2 H), 5,13 (m, 2 H). Exemplo 148 Éster de 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00521] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-benzil-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)- 2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-fenil-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00522] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,52 (s, 1 H), 7,34 - 7,27 (m, 5H), 5,42 (m, 1 H), 4,81 (m, 2 H), 4,74 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H). Exemplo 149 Éster de 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico
[00523] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2,4-dicloro- fenóxi)-l -tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00524] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 5,03 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 4,71 - 5,01 (br, 2 H), 4,31 (m, 2 H). Exemplo 150 Éster de 2-(3,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00525] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(3,4-dicloro- fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00526] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 7,53 - 7,02 (m, 3 H), 6,07 (br, 2 H), 5,56 (t, 1 H), 5,15 (d, 2 H), 4,35 (m, 2 H). Exemplo 151 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00527] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-l -tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00528] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,07 (br, 2 H), 5,56 (t, 1 H), 5,15 (d, 2 H), 4,35 (m, 2 H). Exemplo 152 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00529] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-(2-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00530] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,47 - 6,98 (m, 4 H), 6,07 (br, 2 H), 5,60 (t, 1 H), 5,20 (d, 2 H), 4,39 (m, 2 H). Exemplo 153 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico
[00531] O procedimento mencionado no Exemplo 152 foi seguido usando 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1- tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00532] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,77 (s, 1 H), 7,48 - 6,99 (m, 11 H), 5,30 (t, 1 H), 5,25 (d, 2 H), 4,44 (d, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 2,54 (m, 3 H), 1,66 (m, 3 H), 1,04 (m, 2 H). Exemplo 154 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00533] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00534] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,28 (m, 7 H), 7,03 (s, 2 H), 4,0 (d, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 2,6 ( d, 2 H), 1,74 (m, 4 H), 1,33 (m, 4 H). Exemplo 155 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00535] O procedimento mencionado no Exemplo 135 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00536] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,90 (s, 1 H), 6,95 - 7,5 (m, 7 H), 7,02 (s, 2 H), 4,05 (d, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,63 (d, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 156 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00537] O procedimento mencionado no Exemplo 151 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(4-cloro- fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
[00538] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,92 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (m, 7H), 7,03 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,59 (d, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 157 Éster de 2-(2,5-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00539] O procedimento mencionado no Exemplo 134 foi seguido usando 2-(2,5-dicloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2,5-dicloro- fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00540] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,08 (br, 2 H), 5,62 (m, 1 H), 5,21 (d, 2 H), 4,46 (m, 2 H). Exemplo 158 Éster de 2-(2,5-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido S- fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00541] O procedimento mencionado no Exemplo 157 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(2,5-dicloro- fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1- carboxílico.
[00542] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,29 (m, 6 H), 7,02 (s, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,37 (d, 2 H), 2,99 (d, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,2 (m, 3 H), 1,77 (m, 6 H). Exemplo 159 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4- dicloro-benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00543] O procedimento mencionado no Exemplo 152 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2- (2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
[00544] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,9 (s, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,1 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,3 (m, 4 H). Exemplo 160 Éster de 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4- dicloro-benzil)-piperidina-1-carboxílico
[00545] O procedimento mencionado no Exemplo 149 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2- (2,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00546] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,66 (d, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,37 (m, 4 H). Exemplo 161 Éster de 2-(3,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4- dicloro-benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00547] O procedimento mencionado no Exemplo 150 foi seguido usando excesso de 4-(3,4-dicloro-benzil)-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2- (3,4-dicloro-fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido 4-(3,4-dicloro- benzil)-piperidina-1-carboxílico.
[00548] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,08 (d, 2 H), 3,10 (t, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,3 (m, 4 H) Exemplo 162 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00549] A uma solução de lH-tetrazol (2,4 mmol) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmol) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool enantiomericamente (R)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 1N- tetrazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00550] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-Azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado por eluição com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00551] 1H-RMN (Acetona-dβ) δ 9,14 (s, 1H), 7,31 - 7,59 (m, 4 H), 6,42 (m, 1 H), 6,0 - 6,75 (br, 2 H), 5,03 (m, 2 H). Exemplo 163 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00552] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando óxido de (S)-2-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)- 2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00553] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,10 - 7,4 (m, 4 H), 6,35 (m, 1 H), 5,67 (br, 2 H), 4,83 (m, 2 H). Exemplo 164 Éster de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00554] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando óxido de (S)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(3,4-dicloro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00555] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,16 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,39 (br, 2 H), 6,17 (t, lH), 5,05 (d, 2 H). Exemplo 165 Éster de 2-fenil-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00556] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando 2-benzil-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)- 2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-fenil-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00557] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,62 (s, 1 H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 5,29 (m, 1 H), 4,78 (br, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H). Exemplo 166 Éster de (S)-1-(2,6-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00558] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando óxido de (S)-2,6-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2,6-dicloro- fenil)-2-tetrazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00559] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,8 (s, 1 H), 7,4 - 7,2 (m, 3 H), 6,72 (m, 1 H), 5,29 - 4,87 (m, 2 H), 5,08 (br, 2 H). Exemplo 167 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00560] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-l -tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00561] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,17 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,18 (br, 2 H), 5,44 (t, 1 H), 5,00 (d, 2 H), 4,22 (d, 2 H). Exemplo 168 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00562] O procedimento mencionado no Exemplo 162 foi seguido usando 2-(2-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-l -tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00563] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,20 (s, 1 H), 7,47 - 6,98 (m, 4 H), 6,19 (br, 2 H), 5,50 (t, 1 H), 5,05 (d, 2 H), 4,30 (m, 2 H). Exemplo 169 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico
[00564] O procedimento mencionado no Exemplo 168 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(2-cloro- fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
[00565] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 9,26 (s, 1 H), 7,36 - 7,01 (m, 11H), 5,52 (t, 1H), 5,05 (d, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 3,14 - 1,22 (m, 9,H). Exemplo 170 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00566] O procedimento mencionado no Exemplo 167 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(4-cloro- fenóxi)-1-tetrazol-1-ilmetil-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
[00567] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,02 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,29 (m, 7H), 7,01 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,07 (t, 2 H), 2,63 (d, 2 H), 2,07 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,34 (m, 4 H). Exemplo 171 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00568] A uma solução de lH-l,2,3-triazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em
[00569] DMF (100 ml), óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmols) foi lentamente adicionado para fornecer composto de álcool enantiomericamente (R)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- 1,2,3-triazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e recristalizado de diclorometano e éter de etila (1 : 1) para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00570] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,69 (s, 2H), 7,6 - 7,2 (m, 4 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,1l (br, 2 H), 4,78 (d, 2 H). Exemplo 172 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00571] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (S)-2-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)- 1-(2-cloro-fenil)- 2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00572] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,71 (s, 2 H), 7,7 - 7,1 (m, 4 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,14 (br, 2 H), 4,79 (d, 2 H). Exemplo 173 Éster de (S)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00573] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (S)-4-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(4-cloro-fenil)- 2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00574] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,68 (s, 2 H), 7,41 (m, 4 H), 6,23 (m, 1 H), 6,15 (br, 2 H), 4,82 (m, 2 H). Exemplo 174 Éster de (R)-1-(4-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00575] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (R)-4-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(4-cloro-fenil)- 2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00576] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,67 (s, 2 H), 7,41 (m, 4 H), 6,22 (m, 1 H), 6,09 (br, 2 H), 4,80 (m, 2 H). Exemplo 175 Éster de (S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00577] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (S)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(3,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00578] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,67 (s, 2 H), 7,7 - 7,2 (m, 3 H), 6,19 (m, 1 H), 6,16 (br, 2 H), 4,84 (m, 2 H). Exemplo 176 Éster de (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00579] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (R)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)- 1-(3,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00580] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8 - 7 (m, 5H), 6,18 (m, 1 H), 6,16 (br, 2 H), 4,84 (m, 2H). Exemplo 177 Éster de (S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00581] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (S)-2,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00582] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,68 (s, 2 H), 7,60 - 7,44 (m, 3 H), 6,5l (t, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 4,79 (d, 2 H). Exemplo 178 Éster de (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00583] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)- 1-(2,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
[00584] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,68 (s, 2 H), 7,55 - 7,4 (m, 3 H), 6,51(dd, 1 H), 6,12 (br, 2 H), 4,8 1 (d, 2 H). Exemplo 179 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00585] O procedimento mencionado no Exemplo 172 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro- fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00586] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,91 (s, 2 H), 7,3 (m, 7 H), 7,03 (s, 2 H), 4,05 (d, 2 H), 3,08 ( t, 2 H), 2,63 (d, 2 H), 1,74 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H). Exemplo 180 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil- piperidina-1-carboxílico.
[00587] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando excesso de 4-benzil-piperidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro- fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1-carboxílico.
[00588] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,98 (s, 2 H), 7,2 - 7,55 (m, 7 H), 7,08 (s, 2 H), 4,05 (d, 2 H), 3,02 ( t, 2 H), 2,59 (d, 2 H), 1,70 (m, 4 H), 1,29 (m, 4 H). Exemplo 181 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico
[00589] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1- [1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico. 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,70 (s, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 5,7 - 6,3 (br, 2 H), 5,5 (t, 1 H), 4,83 (d, 2 H), 4,22 (m, 2 H). Exemplo 182 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico
[00590] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando 2-(2-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1- [1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00591] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,71 (s, 2 H), 7,25 (m, 4 H), 6,0 (br, 2 H), 5,56 (m, 1 H), 4,9 (d, 2 H), 4,3 (m, 2 H). Exemplo 183 Éster de 2-(2-cloro-fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido S- fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00592] O procedimento mencionado no Exemplo 182 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(2-cloro- fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1- carboxílico.
[00593] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,06 (s, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,25 (m, 7H), 7,01 (s, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,34 (d, 2 H), 3,01 (d, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,15 (m, 3 H), 1,82 (m, 6 H). Exemplo 184 Éster de 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00594] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(2,4-dicloro- fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00595] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,71 (s, 2 H), 7,5 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,01 (br, 2 H), 5,55 (m, 1 H), 4,88 (d, 2 H), 4,32 (m, 2 H). Exemplo 185 Éster de 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido 3- fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00596] O procedimento mencionado no Exemplo 184 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(2,4-dicloro- fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1- carboxílico.
[00597] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 (s, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,01 (s, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,35 (d, 2 H), 3,03 (d, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 2,15 (m, 3 H), 1,79 (m, 6 H). Exemplo 186 Éster de 2-(3,4-dicloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico
[00598] O procedimento mencionado no Exemplo 171 foi seguido usando 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(3,4-dicloro- fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00599] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,71 (s, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,03 (br, 2 H), 5,56 (m, 1 H), 4,89 (m, 2 H), 4,35 (m, 2 H). Exemplo 187 Éster de 2-(3,4-dicloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido S- fenetil-pirrolidina-1-carboxílico.
[00600] O procedimento mencionado no Exemplo 186 foi seguido usando excesso de 3-fenetil-pirrolidina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de 2-(3,4-dicloro- fenóxi)-1-[1,2,3] triazol-2-ilmetil-etila de ácido S-fenetil-pirrolidina-1- carboxílico.
[00601] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,06 (s, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,28 (m, 6 H), 7,01 (s, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,35 (d, 2 H), 3,02 (d, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,16 (m, 3 H), 1,78 (m, 6 H). Exemplo 188 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico
[00602] A uma solução de lH-l,2,3-triazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmol) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool enantiomericamente (R)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 1N- 1,2,3-triazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00603] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado por eluição com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00604] 1H-RMN (CDCfe) δ 7,61 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 4 H), 6,35 (m, 1 H), 5,38 (br, 2 H), 4,75 (m, 2 H). Exemplo 189 Éster de (S)-1-(2-cIoro-feniI)-2-[1,2,3]triazoI-1-iI-etiIa de ácido carbâmico
[00605] O procedimento mencionado no ExempIo 188 foi seguido usando óxido de (S)-2-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)- 2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00606] 1H-RMN (CDCl3) δ 7,53 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,92 - 7,37 (m, 4 H), 6,17 (m, 1 H), 5,72 (br, 2 H), 4,65 (m, 2 H). Exemplo 190 Éster de (R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico
[00607] O procedimento mencionado no Exemplo 188 foi seguido usando óxido de (R)-3,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(3,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00608] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,98 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,8 - 7, l (m, 3 H), 6,34 (br, 2 H), 6,12 (m, 1 H), 4,90 (d, 2 H). Exemplo 191 Éster de (R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico
[00609] O procedimento mencionado no Exemplo 188 foi seguido usando óxido de (R)-2,4-dicloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (R)-1-(2,4-dicloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-1-il-etila de ácido carbâmico.
[00610] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 5,98 (m, 1 H), 5,50 - 6,34 (br, 2 H), 5,13 (m, 2 H). Exemplo 192 Éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico
[00611] O procedimento mencionado no Exemplo 188 foi seguido usando 2-(4-cloro-fenoximetil)-oxirano como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de 2-(4-cloro-fenóxi)-1- [1,2,3]triazol-1-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
[00612] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,0 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,0 (d, 2 H), 5,9 - 6,4 (br, 2 H), 5,41 (t, 1 H), 4,86 (d, 2 H), 4,16 (m, 2 H). Exemplo 193 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico
[00613] A uma solução de 5-fenil-lH-tetrazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de (R)-2-cloroestireno (2 mmols) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool enantiomericamente (R)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- 5-fenil-tetrazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'-carbonila (8 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 2) e recristalizado de diclorometano e éter de etila (1 : 1) para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico.
[00614] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,1 - 8,3 (m, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 7H), 6,67 (t, 1 H), 6,25 (br, 2 H), 5,14 (d, 2 H). Exemplo 194 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico.
[00615] O procedimento mencionado no Exemplo 193 foi seguido usando óxido de (S)-2-cloroestireno como um reagente, em lugar de óxido de (R)-2-cloroestireno, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)- 2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido carbâmico.
[00616] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,11 (dd, 2 H), 7,57 - 7,40 (m, 7H), 6,65 (t, 1 H), 6,24 (br, 2 H), 5,13 (d, 2 H). Exemplo 195 Éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil- carbâmico.
[00617] O procedimento mencionado no Exemplo 193 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (R)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil-carbâmico.
[00618] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,05 - 8,25 (m, 2 H), 7,3 - 7,7 (m, 7H), 6,7 (t, 1 H), 6,55 (br, 1 H), 5,13 (d, 2 H), 2,64 (d, 3 H). Exemplo 196 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil- carbâmico
[00619] O procedimento mencionado no Exemplo 194 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-2-il)-etila de ácido metil-carbâmico.
[00620] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 8,14 (m, 2 H), 7,59 - 7,39 (m, 7H), 6,67 (t, 1 H), 6,54 (br, 1 H), 5,14 (m, 2 H), 2,64 (d, 3 H). Exemplo 197 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etila de ácido carbâmico
[00621] A uma solução de 5-fenil-1H-tetrazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de (S)-2- cloroestireno (2 mmol) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool enantiomericamente (S)-configurado representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 1N-5-fenil-tetrazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi adicionado diimidazol de 1,1'- carbonila (8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, seguido pela adição de excesso de hidróxido de amônio (50 ml). Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, a camada orgânica foi isolada e lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo.
[00622] O procedimento de preparação de 1N-azol é o mesmo daquele de 2N-azol no exemplo exceto a relação de fase móvel de cromatografia de coluna. 1N-azol é mais polar do que 2N-azol em condição cromatográfica e separado por eluição com uma relação crescente de acetato de etila em hexano após eluição de 2N-azol para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etila de ácido carbâmico.
[00623] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,75 - 7,60 (m, 4 H), 7,36 (s, 3 H), 7,44 (m, 1 H), 6,18 (br, 2 H), 4,96 (t, 2 H). Exemplo 198 Éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-etila de ácido metil- carbâmico
[00624] O procedimento mencionado no Exemplo 197 foi seguido usando excesso de metilamina como um reagente, em lugar de excesso de hidróxido de amônio, para fornecer éster de (S)-1-(2-cloro-fenil)-2-(5- fenil-tetrazol-1-il)-etila de ácido metil-carbâmico.
[00625] 1H-RMN (Acetona-d6) δ 7,75 - 7,60 (m, 4 H), 7,34 (m, 3 H), 6,45 (m, 1 H), 6,38 (br 1 H), 4,97 (m, 2 H), 2,63 (d, 3 H). Exemplo 199 Alofanato de etila de O-1-(2-Cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ila.
[00626] A uma solução de lH-tetrazol (2,4 mmols) e carbonato de lítio (4,8 mmols) em DMF (100 ml), óxido de 2-cloroestireno (2 mmols) foi lentamente adicionado para fornecer o composto de álcool representado pela fórmula geral (XII) onde em, G é 2-clorofenila, m é 0, Y é hidrogênio, n é 0 e A é 2N- tetrazol. A reação foi agitada durante 4 horas a 120°C e em seguida resfriada para 25°C. Esta solução foi então concentrada em um evaporador giratório e diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. Este composto de álcool foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foi lentamente adicionado ácido metanossulfônico (20 mmol) e cianato de sódio (20 mmol) a 0°C. Após 5 horas de agitação em temperatura ambiente, salmoura foi adicionada para terminar a reação. A camada orgânica resultante foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila : hexano = 1 : 1) para fornecer alofanato de etila de O-1-(2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-ila.
[00627] 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,1l (s, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 6,67 (m, 1 H), 5,59 - 6,55 (br, 2 H), 5,46 (m, 2 H). Estrutura IUPAC
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Claims (72)

1. Composto azol, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0074
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, G é um anel selecionado do grupo consistindo em piperonila, indanila, naftila, fenila e fenóxi metila cujo anel pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono ou fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, em que a porção fenila de fenóxi, fenoxialquila e fenilalquilóxi é não- substituída ou substituída com amino, amino mono- e dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; m é um número inteiro de 0 a 6; Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n é um número inteiro de 0 a 6; A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0075
em que, A1 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; Q é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, amino, alquil amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, alquila linear ou ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono sendo substituída com fenila ou naftila, morfolino, piperidino, pirrolidino, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, benziltio, tienila, aminoalquila de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, estirila, carboxila, piridila, fenila não-substituída e fenila substituída com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono sendo substituída com fenila ou naftila, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, nitro, hidróxi, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, furanila, sulfonamido, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C(=O)NH2, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenila não-substituída ou substituída, e fenilalquila não- substituída ou substituída de 1 a 8 átomos de carbono, ou tomados juntamente com o nitrogênio ligado formam um anel de imidazol, piperazina ou fenil piperazina ou anel de amina cíclica representado pela seguinte fórmula estrutural (XI):
Figure img0076
(XI) em que, A2 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; E e U são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi e O-carbamoíla ou tomados junto formam oxo; W é selecionado de um anel consistindo em piperonila, indanila, naftila, tetrazolila, triazolila, piridila e fenila cujo anel pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, feniloxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, onde a porção de fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino monoou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, hidróxi, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; j é um número inteiro de 0 a 4; e t é um número inteiro de 0 a 4.
2. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0077
(XVII) em que, X1 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino monoou dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; X2 e X3 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; m é um número inteiro de 0 a 6; Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n é um número inteiro de 0 a 6; A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0078
(X-1) (X-2) em que, A1 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; Q é como acima; e R1 e R2 são como acima; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0079
x, 4 (XVTII) em que, X4 e X6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, alquil amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; X5 e X7 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, alquil amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; m é um número inteiro de 0 a 6; l é um número inteiro de 1 a 6; A é grupo azol representado pela seguinte fórmula estrutural (X-I) ou (X-2):
Figure img0080
em que, A1 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; e Q, R1 e R2 são como acima; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
4. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0081
em que, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino mono- ou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, e perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; m é um número inteiro de 0 a 6; Y é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono; n é um número inteiro de 0 a 6; e A, R1 e R2 são como acima; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0082
em que, Ph é fenila, piperonila, indanila ou naftila que pode ser substituído com um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi contendo 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono, fenoxialquila de 1 a 8 átomos de carbono, em que a porção fenila de fenóxi, fenilalquilóxi e fenoxialquila é não-substituída ou substituída com amino, amino monoou dissubstituído com alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amido, sulfonamido, nitro, carboxila, hidróxi, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono; l é um número inteiro de 1 a 6; e A, R1 e R2 são como acima; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
6. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0083
em que, E, U, W, A2, A, G, j e t são como acima e l é um número inteiro de 1 a 4; ou sais farmaceuticamente úteis deste.
7. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0084
em que Y é como acima; quando A3 é CH, A4 é N e A5 é N ou CH; ou quando A4 é CH, A5 é N e A3 é N ou CH; R6 e R7 sendo selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; R3 e R4 são alquila de 1 a 8 átomos de carbono ou hidrogênio,
Figure img0085
ou tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ligado forma um imidazol, ou anel de fenil piperazina; e y é um número inteiro de 0 a 4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto azol de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que quando A3 é CH, A4 e A5 são N; ou quando A4 é CH, A3 e A5 são N.
9. Composto azol de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
10. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
11. Composto azol de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-(+)-1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R) está presente na extensão de pelo menos 95%.
12. Composto azol de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-(-)-1- (2-cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
13. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido metil-carbâmico.
14. Composto azol de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido metil-carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R) está presente na extensão de pelo menos 95%.
15. Composto azol de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(2- cloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido metil-carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
16. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
17. Composto azol de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R) está presente na extensão de pelo menos 95%.
18. Composto azol de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
19. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
20. Composto azol de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R) está presente na extensão de pelo menos 95%.
21. Composto azol de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
22. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2,6- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
23. Composto azol de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-propila de ácido carbâmico.
24. Composto azol de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que A3 é CH e um de A4 e A5 é N e o outro é CH.
25. Composto azol de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
26. Composto azol de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
27. Composto azol de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(2- cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R) está presente na extensão de pelo menos 95%.
28. Composto azol de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(2- cloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
29. Composto azol de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2,4- dicloro-fenil)-2-[1,2, 3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
30. Composto azol de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R), está presente na extensão de pelo menos 95%.
31. Composto azol de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(2,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
32. Composto azol de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico.
33. Composto azol de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)-1-(3,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R), está presente na extensão de pelo menos 95%.
34. Composto azol de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(3,4- dicloro-fenil)-2-[1,2,3]triazol-2-il-etila de ácido carbâmico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
35. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula:
Figure img0086
em que Y é como acima; quando A3 é CH, A4 é N e A5 é N ou CH; ou quando A4 é CH, A5 é N e A3 é N ou CH; R6 e R7 sendo selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; R3 e R4 são alquila de 1 a 8 átomos de carbono ou hidrogênio,
Figure img0087
ou tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ligado formam um imidazol, ou anel de fenil piperazina; y é um número inteiro de 0 a 4; e p é 1.
36. Composto azol de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
37. Composto azol de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 2-(3,4- dicloro-fenóxi)- 1 -tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
38. Composto azol de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 2-(2-cloro- fenóxi)-1-tetrazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
39. Composto azol de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que A3 é CH, e um de A4 e A5 é N e o outro é CH.
40. Composto azol de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
41. Composto azol de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 2-(2,4- dicloro-fenóxi)-1-[1,2, 3]triazol-2-ilmetil-etila de ácido carbâmico.
42. Composto azol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é:
Figure img0088
em que R8 e R9 tomado juntamente com o átomo ligado de nitrogênio formam um substituinte da fórmula:
Figure img0089
em que E, U e A2 são como acima; k e v são um número inteiro de 0 a 1; Z é uma fenila, fenóxi, alquila de 1 a 8 átomos de carbono ou fenilalquilóxi de 1 a 8 átomos de carbono substituído onde a porção de fenila do referido substituinte é não-substituída ou substituída com de um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, perfluoroalquila ou alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; quando A3 é CH, A4 é N e A5 é N ou CH; ou quando A4 é CH, A5 é N e A3 é N ou CH; Y é um hidrogênio, halogênio ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono; y é um número inteiro de 0 a 1; R6 e R7 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono e alquila de 1 a 8 átomos de carbono; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
43. Composto azol de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que quando A3 é CH, A4 e A5 são N; ou quando A4 é CH, A3 e A5 são N.
44. Composto azol de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
45. Composto azol de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico,
46. Composto azol de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(3,4- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,4-dicloro-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
47. Composto azol de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2-cloro- fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- piperidina-1-carboxílico.
48. Composto azol de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2,5- dicloro-fenil)-2-tetrazol-2-il-etila de ácido 3-fenetil-pirrolidina-1- carboxílico.
49. Composto azol de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que A3 é CH, e um de A4 e A5 é N e o outro é CH.
50. Composto azol de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio ou perfluoroalquila de 1 a 8 átomos de carbono.
51. Composto azol de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de 1-(2-cloro- fenil)-2- [ 1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico.
52. Composto azol de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (R)- 1-(2- cloro-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico, livre de seus enantiômero-(S) e o referido enantiômero-(R), está presente na extensão de pelo menos 95%.
53. Composto azol de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o referido composto é éster de (S)-1-(2- cloro-fenil)-2-[1,2,3] triazol-2-il-etila de ácido 4-benzil-piperidina-1- carboxílico livre de seus enantiômero-(R) e referido enantiômero-(S) está presente na extensão de pelo menos 95%.
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0090
em que A1 é como acima; R8 e R9 são hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono , hidróxi, triflurometila, amino, mono ou di alquil amino (C1-8), nitro ou R8 e R9 quando substituídos nos átomos de carbono adjacentes e quando R10 é hidrogênio podem ser tomados juntos com o anel de fenila para formar um anel de cicloalquila (C1-8), fenila ou heterocicloalquila (C1-8); R10 é alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidrogênio, cicloalquila (C1-8) , halogênio, hidróxi, alquila de 1 a 8 átomos de carbono , nitro, trifluorometila, mono ou dialquil (C1-8) amino ou amino; R11 é hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, fenila ou fenil alquila (C1-8) em que o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, ou halo; R12 é hidrogênio ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono ou R12 tomado junto com R11 e seu átomo de nitrogênio ligado formam um anel heteroaromático de 4 a 6 membros contendo no máximo 3 heteroátomos de nitrogênio adicionais; R14 é hidrogênio, amino carbonila, ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono: R13 é hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amino, mono- ou dialquilamino (C1-8) heteroaromático, amino carbonila ou fenila onde o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, ou halo; e o e p são números inteiros de 0-1.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que p é 0 e o é 1.
56. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o é 0 e p é 1.
57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem a fórmula: em que :
Figure img0091
é um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo no máximo 1 heteroátomo de nitrogênio adicional; A1 é como acima; R8 e R9 são hidrogênio, halogênio, alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, triflurometila, amino, mono- ou di- alquil (C1-8) amino , nitro ou R8 e R9 quando substituídos nos átomos de carbono adjacentes e quando R10 é hidrogênio podem ser tomados juntos com o anel de fenila para formar um anel de cicloalquila (C1-8), fenila ou heterocicloalquila (C1-8); R10 é alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, fenóxi, fenilalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-8), nitro, trifluorometila, mono- ou di-alquil (C1-8) amino ou amino; R14 é hidrogênio, amino carbonila, ou alquila de 1 a 8 átomos de carbono; R13 é hidrogênio, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, amino, mono- ou dialquilamino (C1-8) heteroaromático, amino carbonila ou fenila onde o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, ou halo; e 0, z e p são números inteiros de 0 - 1; R16 é fenila, fenil carbonila, um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de nitro, em que os referidos anéis fenila e heteroaromático podem ser não-substituídos ou mono- ou dissubstituídos com hidróxi, hidróxi alquila de 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, fenila ou triflorometila.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o é 0 e p igual a 1.
59. Composto de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que p é 0 e o é 0.
60. Composto azol, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0092
em que A1 é selecionado do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e CH; R11 é hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, amino carbonila, fenila ou fenil alquila inferiorde 1 a 8 átomos de carbono em que o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono ou dissubstituído com uma alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halo, cicloalquila inferior de 3 a 8 átomos de carbono; R12 é hidrogênio ou alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono; ou R12 tomado junto com R11 e seu átomo de nitrogênio ligado formam um anel heteroaromático de 4 a 6 membros contendo no máximo 3 heteroátomos de nitrogênio adicionais; R13 é hidrogênio, amino, heteroaromático de mono ou dialquilamino (C1-8), amino carbonila ou fenila onde o grupo fenila pode ser não-substituído ou mono ou dissubstituído com uma alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, ou halo; e R'15 e R'16 quando tomado junto com seus átomos de carbono ligados formam um anel de cicloalquila de 3 a 8 átomos de carbono ou fenila que pode ser não-substituído ou substituído com halo, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi inferior de 1 a 8 átomos de carbono, hidróxi, halogênio ou trifluorometila.
61. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (IX) como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
62. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (XVII) como definido na reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
63. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (XVIII) como definido na reivindicação 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
64. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (XIX) como definido na reivindicação 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
65. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (XX) como definido na reivindicação 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
66. Composição farmacêutica para tratar distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo uma quantidade eficaz para tratar distúrbios do sistema nervoso central de um composto de fórmula estrutural geral (XXI) como definido na reivindicação 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
67. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
68. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
69. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
70. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
71. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 66, caracterizada pelo fato de que distúrbios do sistema nervoso central são ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, hemicrânia, distúrbio bipolar, abuso de droga, fumo, ADHD, obesidade, distúrbio do sono, acidente vascular cerebral, dor neuropática, dano cognitivo, neurodegeneração e espasmo muscular.
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