KR20100038295A - 피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자로서의 이치환된 페닐피롤리딘 - Google Patents

피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자로서의 이치환된 페닐피롤리딘 Download PDF

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KR20100038295A
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클라스 소네손
라르스 스반손
프레드릭 페터손
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수산나 바터스
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엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게
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Abstract

본 발명은 포유동물 뇌의 대뇌 피질 부위에서 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린의 세포외 수준을 증가시키는 화합물의 용도, 및 보다 특히 중추신경계 장애의 치료를 위한 3-이치환된 페닐-1-피롤리디놀의 용도에 관한 것이다.
이치환된 페닐 피롤리딘, 피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자, 중추신경계 장애, 3-이치환된 아릴-피롤리디놀

Description

피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자로서의 이치환된 페닐피롤리딘{Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission}
본 발명은 신규 이치환된 페닐피롤리딘 및, 포유동물 뇌의 대뇌 피질 부위에서 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린의 세포외 수준을 증가시키는 이들 화합물의 용도와, 보다 특히 중추신경계 장애의 치료를 위한 3-이치환된 아릴-피롤리디놀의 용도에 관한 것이다.
대뇌 피질은 사고, 감정, 기억 및 계획과 같은 보다 높은 기능에 관여하는 몇몇 주요 영역을 포함한다(참조: Principles of Neural science, 2nd Edition, Elsevier Science Publishing co., Inc. 1985, pp 671-687). 생체 아민, 즉 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌은 포유동물의 피질 기능을 위해 중요하다. 상승하는 도파민 및 노르에피네프린 경로는 피질을 신경자극한다. CNS의 세로토닌성 뉴론은 대뇌 피질을 포함한 뇌의 모든 영역을 실제로 투영한다(참조: Fundamental Neuroscience, Academic press 1999, pp 207-212). 이들 경로의 활성에 있어서 1 차 또는 2차 기능 이상은 이들 뇌 부위에서 도파민 및 노르에피네프린과 세로토닌 수용체에 활성의 조절곤란 및 이어서, 정신증상 및 신경학적 증상의 발현을 유도한다.
피질의 생체 아민은 감정, 불안, 동기, 인지, 주의력, 흥분 및 각성을 조절하는 피질 기능의 몇몇 측면을 조절한다(참조: Neuropsychopharmacology, 5th generation of Progress, Lippincott, Williams and Wilkins 2002, Chapter 34). 따라서, 카테콜아민, 도파민 및 노르에피네프린은 전전두엽 피질 부위에 대해 강력한 영향을 나타내며, 이의 통합력은, 예를 들면, 주의력, 행동의 계획 및 충동 조절에 관련되는, 소위 실행성 인지 작용에 대해 필수적이다(이들 측면에 있어서 카테콜아민의 역할은 문헌: Arnsten and Li, 2005, Biol Psychiatry; 57; 1377-1384를 참조한다). 노르에피네프린은 불안 및 공포를 조절하는 상세도(circuitry)에서 주요 부분이므로, 불안 장애(예: 공황 장애, 범불안장애(GAD: generalized anxiety disorder) 및 특정 공포증)에서 조절이 곤란한 것으로 여겨진다(참조: Sullivan et al. 1999, Biol Psychiatry; 46:1205-121). 기분 및 감정 작용에 있어서, 특히 우울증 및 불안의 치료시 노르에피네프린 및 세로토닌 신경전달을 용이하게 하는 화합물의 유용성은 이들 신경전달물질이 감정 작용의 조절에 모두 관여되는 광범위하게 허용되는 개념에 강력히 도움이 된다(참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2001).
일반적으로, 특히 생체 아민, 보다 정확히는 모노아민, 노르에피네프린, 도 파민 및 세로토닌의 전달에 영향을 주는 화합물이, 예를 들면, 우울증, 불안 및 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD: attention deficit hyperactivity disorder)로 고생하는 환자의 감정적, 인지적 또는 주의력 증상을 완화시키는데 성공적으로 사용된다.
더욱이, 피질에서 모노아민 시스템은 정신분열병의 핵심 증상에 직접 또는 간접적으로 관여되는 것으로 공지되어 있다. 정신분열병에서 특정 피질 부위의 이상을 나타내는 신경심리학적 관찰과 함께 생화학적 및 유전적 발견의 합성을 근거로 하여, 이 장애는 임상적으로 정신분열병의 증상으로서 발현된, 피질 미세 상세도(micro-circuitry)의 조절곤란을 유도하는 피질 작용에 대해 다양한 병리학적 병인 수렴으로서 나타남을 제시하였다(참조: Harrison and Weinberger, 2005, Molecular Psychiatry; 10:40-68). 이러한 피질의 미세 상세도는 글루타메이트, GABA 및 도파민을 포함한, 몇몇 신경전달물질에 의해 조절된다.
선행 기술분야의 설명
치환된 3-페닐-피롤리딘의 그룹에 속하는 화합물이 앞서 보고되었다. 이들 화합물중, 일부는 CNS에서 비활성이며, 일부는 도파민 수용체에 대한 높은 친화성과 함께 전체 또는 부분 도파민 수용체 작용제 또는 길항제인 반면에, 일부는 세로토닌성 또는 혼합된 세로토닌성/도파민성 약리학적 프로파일을 나타낸다.
Figure 112009075012930-PCT00001
상기 화합물은 제WO 00/05225호(세로토닌 길항제로서의 비페닐 유도체의 제조)에 합성 중간체로서 및 Haglid 등에 의해 니코틴 유사체로서 기술되어 있다(참조: Acta Chemica Scandinavica, 1963, 17(6), 1743-50).
Figure 112009075012930-PCT00002
3-클로로-페닐-3-피롤리딘은 제WO 2006/117669호(암 치료용 하이드록시아릴카복스아미드 유도체의 제조) 및 제WO 2006/112685호(항경련제로서의 카바모일 그룹을 함유하는 트리아졸 및 테트라졸의 제조)에 합성 중간체로서 기술되어 있다. 4-클로로-페닐-3-피롤리딘은 문헌[참조: J. Med. Chem. (2002), 45(17) 3721-3738; Highly Potent Geminal Bisphosphonates. From Pamidronate Disodium(Aredia) to Zoledronic Acid(Zometa), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999), 9(10), 1379-1384 (N-치환된 3-아릴피롤리딘: 세로토닌 1A 수용체에서 효능있고 선택적인 리간드), 및 Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(6) (3-(p-클로로페닐)피롤리딘의 대사작용. 프로토타입 γ-아미노부티르산 프로드럭의 락탐 및 γ-아미노부티르산 형태의 대사물질로의 전환시 구조적 효과)]에 기술되어 있다. 3-플루오로-페닐-3-피롤리딘은 미국 특허 제5,128,362호 및 EP 제325963호(α 2-아드레날린성 길항제로서의 1-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌의 제조)에 기술되어 있다. 4-플루오로-페닐-3-피롤리딘은 제WO 2006/117669호(암 치료용 하이드록시아릴카복스아미드 유도체의 제조), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999), 9(10), 1379-1384 (N-치환된 3-아릴피롤리딘: 세로토닌 1A 수용체 에서 효능있고 선택적인 리간드), 및 미국 특허 제5,128,362호(α 2-아드레날린성 길항제로서의 1-아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조)에 기술되어 있다. 4-브로모-페닐-3-피롤리딘은 제WO 2006/117669호(암 치료용 하이드록시아릴카복스아미드 유도체의 제조), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999), 9(10), 1379-1384 (N-치환된 3-아릴피롤리딘: 세로토닌 1A 수용체에서 효능있고 선택적인 리간드), 미국 특허 제5,128,362호(α 2-아드레날린성 길항제로서의 1-아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조), 및 제WO 01/16136호(폴리(ADP-리보스)폴리머라제의 트리사이클릭 억제조의 제조)에 기술되어 있다.
Figure 112009075012930-PCT00003
3,4-디플루오로-페닐-3-피롤리딘은 제WO 2005/028438호(히스타민 H3 길항제 또는 역 작용제로서의 피페리딘 화합물의 제조)에 합성 중간체로서 기술되어 있다.
Figure 112009075012930-PCT00004
상기 제시된 2급 아민을 갖는 피롤리디놀은 Wu 등(3-치환된-3-피롤리디놀, US 3118907), Gould 등(피롤리딘. IX. 3-아릴-3-피롤리디놀; J. Med. Chem. 1964, 7, 60-7), Lunsford 등(치환된 아미노 알콜, US 2,878,264), Hesley 등(1-치환된-3-페닐피롤리딘 및 중추신경계에 대한 이의 약리학적 효과; DE 2017255), Lunsford 등(안정제 및 진통제 1,3-이치환된-피롤리딘; GB 1202747), Ablordeppey 등(항정신병제로서의 할로페리돌 유사체; 제WO 00/70531호), Ablordeppey 등(4-[3-(4-클로로 페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-1(4-플루오로페닐)부탄-1-온의 유토머(eutomer)의 평가, ((+))-SYA 09), 할로페리돌의 피롤리딘 유사체; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3219-3223), Ablordeppey 등(도파민 수용체 길항제로서의 할로페리돌의 제조; US 2006-052363), Luly 등(케모킨 수용체 길항제로서의 트리사이클릭-치환된 피페리디놀 및 유사체의 제조: US 2002-0169155 및 US 2005-0070549), Kato 등(MIP-1a/RANTES 수용체 길항제로서의 헤테로사이클릭 디페닐메탄 유도체; 제WO 97/24325호), Ablordeppey 등(MPP+ 유사 종을 형성할 수 없는 할로페리돌의 신규 유사체의 디자인 및 합성: Medicinal Chemistry Research 1993, 7, 459-67), 및 Wu 등(피롤리딘 VIII. 3-아실옥시-3-아릴-1-에틸- 및 -1-메틸피롤리딘; J. Medicinal & Pharmaceutical Chemistry 1962, 5, 762-69)에 의해 기술되었다.
Figure 112009075012930-PCT00005
상기 피롤리디놀은 교감신경계에 대한 차단제, 아드레날린성 차단제 및 혈압 효과제로서 Lunsford 등이 기술하였다(DE1144279B1 (1958); US 2,878,264(1959)).
하기 화학식 1(제WO 92/18475호)은 도파민성 안정화제 특성을 갖는 것으로 기술되어 왔다.
Figure 112009075012930-PCT00006
화학식 1의 화합물로부터, Sonesson 등은 선택적인 자가수용체 길항제 특성을 갖는 일련의 페닐 피페리딘을 기술하였다(참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 2735-2753). 저자는 100 μmol/㎏에서 선조체의 DOPAC 수준을 증가시키는 화합물을 발견하였고, 이는 도파민 D2 길항제의 홀마크(hallmark)이다. 이 문헌으로부터의 일부 예가 하기에 제시되어 있다.
Figure 112009075012930-PCT00007
문헌(참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 2735-2753)으로부터의 예.
하기 화학식들은 제WO 01/46146호에 합성 중간체로서 공지되어 있다.
Figure 112009075012930-PCT00008
제WO 2005/121092호는 하기의 피페리딘 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009075012930-PCT00009
이들중 일부는 하기 표 1에 제시되어 있다.
또한, Sonesson 등은 페닐 환의 메타-위치에서 전자 회수 그룹에 의해 치환된 3-페닐-피롤리딘이 선택적인 도파민 자가수용체 길항제 특성을 나타내는 것으로 기술하였다(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 241-246). 이 그룹으로부터의 한 예가 하기에 제시되어 있다:
Figure 112009075012930-PCT00010
선행 기술은 문헌의 3-페닐-피페리딘 및 3-페닐-피롤리딘이 선조체에서 DOPAC(3,4-디하이드록시페닐아세트산)의 조직 함량이 증가할 때 측정된, 도파민의 대사작용에 대해 특이적이고, 효능있으며, 독특한 효과를 갖는다고 교시하고 있다(참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 2735 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 241-246)(참조 표 1). 피질하 도파민 대사작용에 대한 이러한 효과는 본 발명의 목적이 아니다.
또한, 미세 투석 기술을 사용하여, 문헌의 화합물이 선조체 및 포유동물 뇌의 대뇌 피질 부위에 있어 동일한 효과를 가지면서, 모노아민(도파민, 노르에피네 프린 및 세로토닌)의 세포외 수준을 증가시킴을 발견하였다고 제시하였다(참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 2735-2753)(참조 도 1 내지 10). 환언하면, 선조체와 대뇌 피질 부위 사이에 본 발명의 화합물의 영역적으로 선택적인 특성은 선행 기술 분야에서 제시되지 않았다.
따라서, 전두 피질에 대해 우선권을 가지면서 노르에피네프린 및 도파민 신경전달을 증가시키는 화합물을 수득하는 방법에 대한 지침이 제WO 92/18475호, 제WO 2005/121092호, 문헌(J. Med. Chem. 1994, 37, 2735) 또는 문헌(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 241-246)에는 없다.
발명의 요약
본 발명의 한 목적은 치료용 신규 화합물 및 보다 정확히는, 사람의 뇌를 포함한, 포유동물 뇌에서 도파민 및 노르에피네프린 신경전달의 조절을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 경구 투여후 치료학적 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은, 예를 들면, 운동학적 거동, 생체 이용률, 용해도 또는 효능과 같은 보다 최적의 약력학적 특성을 갖는 화합물의 제공이다.
본 발명은 대뇌 피질에서 모노아민에 대한 본 발명의 화합물의 약리학적 효과의 예상밖의 발견 및, 특정 CNS 장애를 위한 치료와 같은 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 래트에서 생체내 약리학적 시험에 의해, 본 발명의 화합물이 전두 피질에서 카테콜아민 수준의 영역적으로 선택적인 증가를 야기한다고 나타내 었다. 인지, 주의력 및 감정에 관련된 피질 기능에 대한 카테콜아민의 특정 조절 효과로 인하여, 본 발명의 화합물은 이들 부위에서 기능 이상을 특징으로 하는 장애의 치료시 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 인지 장애, ADHD, 우울증 및 불안의 치료시 사용될 수 있다. 화합물은 또한 인지 장애 및 정신병으로 발현된 대뇌 피질의 기능 이상을 특징으로 하는, 정신분열병을 치료하는데 사용될 수 있다.
하기의 약어가 본 발명에 사용될 것이다:
NA: 노르에피네프린, NM: 노르메타네프린; DA: 도파민, DOPAC: 3,4-디하이드록시페닐아세트산; 3-MT: 3-메톡시티라민; 5-HT: 세로토닌(5-하이드록시트립타민).
본 발명은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태인, 신규 4-(이치환된 아릴)-피롤리디놀, 특히 4-(오르토,파라-이치환된 페닐)-1-피롤리디놀, 4-(메타,파라-이치환된 페닐)-1-피롤리디놀, 4-(메타,메타-이치환된 페닐)-1-피롤리디놀 및 4-(오르토,메타-이치환된 페닐)-1-피롤리디놀, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료시 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112009075012930-PCT00011
상기 화학식 2에서,
Ar은 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 2-피리미디닐, 옥사조일 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3은 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, s-Bu, t-Bu, 사이클로프로필메틸, CFH2CH2CH2-, CF2HCH2CH2-, CF3CH2CH2-, 알릴 및 CH3OCH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 F 또는 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단 X가 OH인 경우에, R3은 H가 아니다.
제1 양태로, 본 발명은,
Ar이 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 2-피리미디닐, 옥사조일 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3은 H, Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 알릴 및 CH3OCH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 F 또는 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단 X가 OH인 경우에, R3은 H가 아닌, 화학식 2의 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
한 양태로, Ar은 2-티오페닐, 2-푸라닐, 2-옥사조일 또는 2-티아졸릴이다.
적절히, Ar은 페닐이다. 다른 양태로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
Figure 112009075012930-PCT00012
Figure 112009075012930-PCT00013
Figure 112009075012930-PCT00014
Figure 112009075012930-PCT00015
상기 화학식 3, 4, 5 및 6에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
한 양태로, R1은 F이다. 다른 양태로, R1은 Cl이다. 또 다른 양태로, R2는 F이다. 다른 양태로, R2는 Cl이다. 또 다른 양태로, R1은 F이고, R2는 F이다. 다른 양태로, R1은 Cl이고, R2는 Cl이다. 또 다른 양태에 있어서, R1은 Cl이고, R2는 F이다. 다른 양태에 있어서, R1은 F이고, R2는 Cl이다.
또 다른 양태에 있어서, R3은 Et 또는 n-Pr이다. 다른 양태로, R3은 n-Pr이다. 또 다른 양태로, R3은 Et이다. 다른 양태로, R3은 부틸(예: n-Bu 또는 i-Bu)이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 프로필(예: n-Pr 또는 i-Pr)이다. 다른 양태에 있어서, R3은 H이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 H 또는 Me이며, R2는 F이다. 다른 양태에 있어서, R3은 Me이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 알릴이다. 다른 양태에 있어서, R3은 CH3OCH2CH2-이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 사이클로프로필메틸이다. 다른 양태에 있어서, R3은 CF3CH2CH2-이다. 본 발명의 한 양태는 피롤리디놀, 즉 X가 OH인 것이다. X가 OH인 경우에, 한 양태로, R3은 n-Pr이다. 본 발명의 다른 양태는 플루오로피롤리딘, 즉 X가 F인 것이다. X가 F인 경우에, 한 양태로, R3은 바람직하게는 Me이다.
화학식 3의 양태: 화학식 3의 화합물의 한 양태로, X는 OH이다. 다른 양태로, R1은 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R2는 F이다. 특별한 양태로, R1 및 R2는 모두 F이다. 다른 양태로, R3은 Me이다.
화학식 4의 양태: 화학식 4의 화합물의 한 양태로, X는 OH이다. 다른 양태로, R1은 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1은 Cl이다. 다른 양태로, R2는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R2는 Cl이다. 특별한 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 F이다. 다른 양태에 있어서, R1은 Cl이며, R2는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 Cl이다. 다른 양태에 있어서, R3은 Me이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 Et이다. 다른 양태에 있어서, R3은 n-Pr이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 i-Pr이다.
화학식 5의 양태: 화학식 5의 화합물의 한 양태로, X는 OH이다. 다른 양태로, X는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1은 F이다. 다른 양태로, R1은 Cl이다. 또 다른 양태에 있어서, R2는 F이다. 다른 양태에 있어서, R2는 Cl이다. 특별한 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 F이다. 다른 양태에 있어서, R1은 Cl이며, R2는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 Cl이다. 다른 양태에 있어서, R3은 H이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 Me이다. 다른 양태에 있어서, R3은 Et이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 n-Pr이다. 다른 양태에 있어서, R3은 n-Bu이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 i-Bu이다. 다른 양태에 있어서, R3은 알릴이다. 다른 양태에 있어서, R3은 CH3OCH2CH2-이다.
화학식 6의 양태: 화학식 6의 화합물의 한 양태로, X는 OH이다. 다른 양태로, X는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1은 F이다. 다른 양태로, R1은 Cl이다. 또 다른 양태에 있어서, R2는 F이다. 다른 양태에 있어서, R2는 Cl이다. 특별한 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 F이다. 다른 양태에 있어서, R1은 Cl이며, R2는 F이다. 또 다른 양태에 있어서, R1 및 R2는 모두 Cl이다. 다른 양태에 있어서, R3 은 H이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 Me이다. 다른 양태에 있어서, R3은 Et이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 n-Pr이다. 다른 양태에 있어서, R3은 n-Bu이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 i-Bu이다. 다른 양태에 있어서, R3은 알릴이다. 다른 양태에 있어서, R3은 CH3OCH2CH2-이다. 또 다른 양태에 있어서, R3은 사이클로프로필메틸이다. 다른 양태에 있어서, R3은 CF3CH2CH2-이다.
화학식 2 내지 6의 화합물은 미세 투석 기술로 측정하는 경우에, 선조체에서 효과가 없거나 실질적으로 효과가 더 적으면서, 전두 피질에서 우선적으로 노르에피네프린 및 도파민의 세포외 수준을 증가시키는 것을 발견하였다. 이들 화합물의 피질 노르에피네프린 및 도파민의 전례없는 증가가 도 1 내지 10에 제시되어 있다.
본 발명으로부터의 화합물은 다음과 같다:
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2,3-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2,3-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
1-알릴-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올; 및
1-부틸-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올.
X가 F인 본 발명의 다른 화합물은 다음과 같다:
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2,3-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2,3-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2,4-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2,4-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘; 및
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘.
특별한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은,
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
(-)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(-)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
(-)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(-)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올;
(-)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필피롤리딘-3-올;
(+)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
(+)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
(+)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올;
(+)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 기술한 바와 같은 둘 이상의 양태의 조합은 본 발명의 범위내로 여겨진다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 의도하는 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 적절한 형태는 본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 프리드럭(predrug) 또는 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예로는, 제한없이, 비독성의 무기 및 유기산 부가 염(예; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 질산염, 퍼클로레이트, 인산염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타트레이트 및 톨루엔-p-설포네이트 등)을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에 잘 공지되고 기술된 방법에 의해 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 여겨지지 않을 수 있는, 다른 산(예: 옥살산)이 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조시 유용할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예로는 제한없이, 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 양이온성 염은 당해 분야에 잘 공지되고 기술된 방법에 의해 형성할 수 있 다.
본 발명의 내용에서, N-함유 화합물의 "오늄 염"이 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 시도되었다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태의 예는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체화 가능한 그룹에서 개질된 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 물질의 적절한 프로드럭의 예를 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이 특히 관심이 있다. 적절한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 화합물의 프로드럭의 특정 예는 하기 언급되는 N-옥사이드 및 하기의 N-하이드록시-유도체이다:
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2,3-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2,4-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-올.
본 발명의 화학적 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매(예: 물, 에탄올 등)와 함께 용해 가능하거나 용해 가능하지 않은 형태로 제공될 수 있다. 용해 가능한 형태는 또한 수화물 형태(예; 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물 및 사수화물 등)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용해 가능한 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용해성 형태와 대등하리라 여겨진다.
입체 이성체
본 발명의 화합물이 상이한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있음을 당해 분야의 숙련가는 이해할 것이다.
본 발명은 라세미 혼합물을 포함한 모든 상기 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 정반체로 분할할 수 있다. 에난티오머 화합물(에난티오머 중간체를 포함함)을 분리하는 한 방법은 - 키랄 산으로 존재하는 화합물의 경우에 - 광학 활성 아민의 사용에 의하며, 산으로 처리함 으로써 디아스테레오머, 분할된 염을 유리시킨다. 라세메이트를 광학 정반체로 분할하는 다른 방법은 광학 활성 기질상에서 크로마토그래피를 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들면, D- 또는 L-(타트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정에 의해 이들의 광학 정반체로 분해할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물은 또한 본 발명의 화학적 화합물과 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것과 같은 광학 활성 활성화된 카복실산의 반응에 의한 디아스테레오머 아미드의 형성에 의해 또는, 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 클로로포르메이트 등의 반응에 의한 디아스테레오머 카바메이트의 형성에 의해 분해할 수 있다.
광학 이성체를 분해하는 부가의 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 상기 방법은 문헌에 기술된 것을 포함한다(참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)).
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
N- 옥사이드
본 발명의 설명에서, N-옥사이드는 방향족 N-헤테로사이클릭 화합물, 비방향족 N-헤테로사이클릭 화합물, 트리알킬아민 및 트리알케닐아민의 질소 원자를 포함한, 3급 아민의 옥사이드 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 피리딜을 함유하는 화합 물의 N-옥사이드는 1-옥시-피리딘-2, -3 또는 -4-일 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 승온에서 산(예: 아세트산)의 존재하에 통상적인 산화제(예: 과산화수소)를 사용하여 상응하는 질소 염기의 산화에 의해, 또는 적절한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 속에서 과산(예: 퍼아세트산)과, 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다.
하기 화학식 7의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물에 대한 프로드럭으로서 작용한다:
Figure 112009075012930-PCT00016
상기 화학식 7에서,
Ar은 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 2-피리미디닐, 옥사조일 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3은 H, Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 알릴 및 CH3OCH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 F 또는 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단 X가 OH인 경우에, R3은 H가 아니다.
화학식 8, 화학식 9, 화학식 10 또는 화학식 11의 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 특히 관심이 있다:
Figure 112009075012930-PCT00017
Figure 112009075012930-PCT00018
Figure 112009075012930-PCT00019
Figure 112009075012930-PCT00020
상기 화학식 8, 9, 10 및 11에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의한 바와 같다. 적절히, R1은 F이다. R3은 Et 또는 n-Pr일 수 있고, 바람직하게는 n-Pr이다. R3이 H 또는 Me인 경우에, R2는 F일 수 있다. 한 양태로, R3은 Me이다. 본 발명의 다른 양태는 피롤리디놀, 즉 X가 OH인 것이다.
본 발명에 따르는 N-옥사이드는 다음을 포함한다:
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2,3-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2,4-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘 1-옥사이드;
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올 1-옥사이드; 및
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올 1-옥사이드.
표지된 화합물
본 발명의 화합물은 이들의 표지되거나 비표지된 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 내용에서, 표지된 화합물은 본래 대개 발견된 원자 질량 번호 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 번호 또는 원자 질량 번호를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 상기 화합물의 용이한 정량적 감지를 허용한다.
본 발명의 표지된 화합물은 진단 기구, 방사선 추적자(radio tracer) 또는 다양한 진단법에서 모니터링 제조로서 생체 내 수용체 영상화를 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 표지된 이성체는 바람직하게는 표지로서 하나 이상의 방사선 핵종(radionuclide)을 함유한다. 양전자 방출 방사선 핵종은 사용을 위한 모든 후보자이다. 본 발명의 내용에서, 방사선 핵종은 바람직하게는 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 표지된 이성체를 감지하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영법(PET; Position Emission Tomography), 단일 광자 영상화 컴퓨터 단층 촬영 법(SPECT; Single Photon Imaging Computed Tomography), 자기 공명 분광학(MRS; Magnetic Resonance Spectroscopy), 자기 공명 영상화(MRI; Magnetic Resonance Imaging) 및 컴퓨터 축방향 X-선 단층 촬영법(Computed Axial X-ray Tomography; CAT) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명에 따르는 화합물은 노르에피네프린, 도파민을 갖고, 어느 정도로, 세로토닌-조절 특성을 가지며, 이들 및 이들의 약제학적 조성물은 모두 정신 장애를 포함한 수많은 중추신경계 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 화합물 및 이들의 약제학적 조성물은 피질 모노아민성 시스템이 직접 또는 간접적 원인으로 인하여 기능 이상이 있는 CNS 장애의 치료시 사용된다.
본 발명에 따르는 화합물 및 조성물은 정신분열병의 핵심 증상의 일부로서 발생되는 인지 장애뿐만 아니라, 신경변성을 포함한 인지 장애(예: 치매 및 연령-관련 인지 장애) 및 발달 장애(예: 자폐 장애, ADHD, 뇌성마비, 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome))를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 조성물은 우울증 및 양극성 장애를 포함한 정동 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 정신분열병 및 정신분열병 형태 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 조성물은 범불안장애(GAD), 특정 공포증 및 공황 장애(PD)를 포함한 불안 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 수면 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따르는 화합물은 대뇌 피질에서 도파민과 노르에피네프린 및 어떤 경우에는, 또한 세로토닌의 세포외 수준을 증가시키는 것으로 제시되었다.
그러나, 본 발명의 화합물은 선행 기술 분야에 기술된 화합물의 약리학적 작용에 대해 독특한 선조체에서 도파민의 대사작용에 대한 효과를 갖지 못한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 놀랍고 독특한 약물학을 갖는다(표 1 참조).
Figure 112009075012930-PCT00021
Figure 112009075012930-PCT00022
Figure 112009075012930-PCT00023
1선행 기술 분야로부터의 비교 실시예: 참조 1: J. Med. Chem. 1994, 37, 2735; 참조 2: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 241-246. 참조 3; 제WO 2005/121092호. 2참조 1에서 표 2로부터 취한 데이터. 3참조 2에서 표 2로부터 취한 데이터. 이 문헌으로부터의 데이터는 DOPA 누적이고, DOPAC가 아니다. DOPAC 및 DOPA는 모두 실험 동물의 뇌에서 도파민 농도에 있어서의 간접적 변화의 척도이다. DOPAC 및 DOPA 수준의 증가는 시스템에서 도파민의 증가된 합성 및 전환을 나타낸다. DOPA 누적은 뇌의 선조체 영역에서 3,4-디하이드록시페닐알라닌의 농도 증가를 측정한다. DOPAC는 뇌의 선조체 영역에서 3,4-디하이드록시 페닐아세트산의 농도 증가를 측정한다. DOPA와 DOPAC 사이에 강력한 관련이 있다. 투여시, 제WO 2005/121092호, 문헌(J. Med. Chem. 1994, 37, 2735 and Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997)에 기술된 시험 화합물의 것은 선조체 DOPAC 수준에 있어서 상당한 증가를 나타냄을 알 수 있다. 대조적으로, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 선조체 DOPAC 수준에서 약한 효과를 제공하는 것으로 나타났다. 한편, 본 발명의 화합물의 필수적인 특징은 피질하 카테콜아민에 대해 효과가 없거나 최대한 약한 효과를 나타내면서, 미세 투석 기술에 의해 평가되는 도파민 및 노르에피네프린의 세포외 수준으로서 측정되는, 카테콜아민의 증가된 피질 수준을 생성하는 것이다(도 1 내지 10).
본 발명에 사용되는 동물 모델의 설명
DOPAC의 조직 함량 측정은 1960년대 이래로 연구 분야에서 잘 성립되었다. 간단히 말하면, 수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트에 단두하기 60분 전에 시험 화합물을 투여한다. 뇌를 신속히 꺼내고, 해부한다. 선조체를 신속히 동결시키고, 이어서 HPLC 및 전기화학 검출에 의해 이의 DOPAC 함량에 대해 정량적으로 분석한다. 각 시험 화합물/비히클에 대해 사용된 동물의 수는 4/그룹이다.
미세 투석 기술은 신경 전달 물질의 세포의 수준을 측정하기 위해 잘 정립된 기술이다. 미세 투석 기술은 모노아민 전달체에 대한 약물의 효과를 측정하기 위하여 사용된다(참조: Ungerstedt, Herrera-Marschitz et al. 1982). 첨부된 그래프(도 20 및 도 21)는 본 발명에서 청구된 화합물(도 1 내지 10) 뿐만 아니라, 선조체 및 전두 피질에서 모노아민에 대한 하나의 정립된 항우울증제(미르타자핀)의 효과를 나타낸다. 시험된 각 화합물에 대해 사용된 동물(들)의 수는 도면 범례에 제시되어 있다.
피질 부위에서 도파민 및 노르에피네프린에 대한 효과
인지
기억, 주의력 및 작업 기억을 포함한 인지 작용을 나타내는 피질 상세도는 도파민 및 노르에피네프린 투영을 증가시켜 신경 분포시키는, 글루타메이트 및 GABA성 뉴론의 네트워크를 포함한다(참조: Harrison and Weinberger 2005, Arnsten and Li 2005). 피질 DA 전달의 기능저하가 특정한 인지 부족을 나타내는 반면에, DA D1 수용체를 통해 작용하는 도파민은 인지 작용을 개선한다(참조: Goldman-Rakic, 2004). 마찬가지로, 노르에피네프린은 아마도 전전두엽 피질에서 시냅스후(post-synaptic) 알파-2 수용체의 자극에 따라, 인지 작용을 개선하는 것으로 확인되었다(참조: Arnsten, 2004). 피질 DA 및 NE 결핍 효과의 임상적 예는 정신분열병 및 ADHD에서 보여지는 인지 장애이다. 정신분열병에서, 피질 DA 결핍은 인지 기능 이상을 나타내는 주요 특성으로서 간주된다(참조: Perlman et al., 2004, Goldman-Rakic, 2004). 이러한 피질 DA 기능저하가 일어나리라 여겨지는 한 메카니즘은 COMT의 과장된 활성에 따라 DA의 증가된 제거속도를 유도하고, 특히 피질에서 DA의 감소된 수준을 보증하는, COMT 암호화 유전자 중 잘 기술된 점돌연변이(point mutation)이다(참조: Harrison and Weinberger 2005, Perlman et al., 2004). COMT의 이러한 돌연변이는 건강한 개체에서 인지 성능과 상관관계가 있을뿐만 아니라, 정신분열병에 유전적으로 관련된다. COMT 이상과 달리, 다른 다양한 병리발생적 경로가 정신분열병 환자에서 보여지는 인지 작용의 독특한 이상으로 발현되는, 정신분열병 중 작용상으로 유사한 상태의 피질 기능 이상을 유도하도록 제안된다(참조: Harrison and Weinberger, 2005). 예를 들면, 감수성 유전자(susceptability gene)의 수는 NMDA 수용체 매개된 글루타메이트 전달에 우선적으로 영향이 있으리라 여겨진다. 증강된 DA D1 수용체 자극에 의한 인지 작용의 유용한 효과로 인하여, 피질 DA 전달의 강화는 피질 활성을 정상화하고, 다른 상태뿐만 아니라, 정신분열병에서 인지 작용을 개선할 수 있다(참조: Goldman-Rakic, 2004). 더욱이, 피질 미세 상세도의 이상이 임상적 증후군을 나타내는 핵심 특징으로서 간주되므로, DA 전달을 용이하게 함으로써 이러한 미세 상세도의 회복은 정신분열병에서 인지 작용을 개선할뿐만 아니라, 정신병 증상을 감소시켜야 한다. 따라서, 피질 DA 전달의 정상화는 2차 효과로서 피질하 DA 전달의 정상화에 따라 피질하 하이퍼도파미너지아(hyperdopaminergia)와 관련된 증상의 경감을 유도한다(참조: Goldman-Rakic, 2004, Perlman et al., 2004). 더욱이, 다른 항정신병 화합물에 비하여 이들의 우수한 효능 및 보다 적은 부작용을 나타내리라 가정되는, 비정형 항정신병제의 통상적인 특징은 피질 도파민을 증가시키는 이들의 능력이다(참조: Moghaddam and Bunney, 1990, Deutch et al., 1991). 인지 개선 및 항정신병 효과를 성취하기 위한 본 발명에 기술된 원칙은 피질하(예; 선조체) DA의 증가가 발견되지 않은 반면에, DA 및 NE에서 영역적으로 선택적인 피질 증가에 따라 좌우됨을 주시하는 것이 중요하다. 결론적으로, 피질 DA를 증가시키지만, 피질하 DA 전달은 아닌 본 발명에 따르는 화합물은 인지 작용을 개선하고, 정신분열병에서 정신병 증상을 감소할 것이다.
인지 작용에서 DA 및 NE의 역할을 나타내는 다른 임상적 예는 이 장애에서 증상을 경감시키기 위해 사용되는 화합물의 작용 형태를 포함한, ADHD의 임상적 특징이다. ADHD의 주요 특징은 주의력 결핍, 연장된 시간 동안 일에 대해 집중하는 능력의 결여, 충동성 및 과다활동이다(참조: Biederman 2005, Arnsten and Li 2005). 신경심리학적 검사에서, ADHD 환자는 특히 전전두엽 피질 기능을 평가하는 시험에 대해 좋치 못하게 수행한다(참조: Arnsten and Li 2005). 이들 기능을 나타내는 피질 상세도의 구조는 불충분한 DA 및 NE 전달이 ADHD에서 보여지는 특정 신경심리학적 결핍을 유도한다고 제시한다. ADHD의 병인학에 대한 연구는 모두 특히 피질 영역에서 DA 및 NE의 조절곤란으로 향한다. 가능한 약리학적 처리는 주로 대부분의 뇌 부위에서 DA 및 NE를 증가시키는, 덱스-암페타민 및 메틸페니데이트를 포함한, 정신-자극제이다. ADHD의 치료시 최근의 발전은 피질 DA 및 NE에서 영역적으로 선택적인 증가를 일으키는, 화합물 아토목세틴(US 5,658,590)이며, DA 전달시 피질하 증가에 관련된 부작용을 피하는 반면 핵심 증상을 완화시킴으로써, 카테콜아민에 대한 피질하 효과보다는 오히려 피질 효과가 ADHD 약제의 임상적 효능에 필수적임을 지지한다(참조: Pliszka, 2005).
이와 함께, 개선된 피질 DA 및 NE 전달이 인지 개선을 포함한, ADHD의 증상을 개선하는 구체적인 증거가 있다. 더욱이, 인지 작용에서 피질 DA 및 NE의 역할은 피질 DA 전달의 개선이 또한 건강한 개체에서뿐만 아니라, 정신분열병 또는 ADHD가 아닌 다른 원인으로부터 야기되는 인지 장애에서 인지 작용을 개선함을 포함한다. 이는 건강한 개체에서 COMT 활성 및 인지 기능 사이에 상관관계(참조: Perlman et al., 2004) 및 상이한 장애에서 뿐만 아니라, 건강한 상태에서 인지 작용에 대한 피질 DA 및 NE의 영향에 관한 설치류, 영장류 및 사람에서의 수많은 연구에 의해 지지된다(참조: Arnsten, 2004, Goldman-Rakic, 2004). 결과적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로, 피질 DA 및 NE에 있어서 영역적으로 선택적인 증가를 야기하는 이들의 능력으로 인하여, 인지 장애뿐만 아니라, ADHD의 증상을 치료하는데 유용하다.
항불안제 및 항우울증제 작용
항우울증제의 모든 임상적으로 효과적인 부류에 대한 통상적인 특징은 피질에서 도파민 및 노르에피네프린의 수준의 증가이다(참조: Tanda, Carboni et al. 1994; Millan, Lejeune et al. 2000). 예로서, 임상적으로 효과적인 항우울증제 미르타자핀(레메론)은 피질에서 세포외 노르에피네프린 및 도파민을 압도적으로 증가시키는 것으로 나타났다(참조: 도 21 및, Devoto, Flore et al. 2004). 본 발명에 청구된 화합물이 피질에서 도파민 및 노르에피네프린의 수준을 증가시키기 때문에, 이는 이들이 항우울증제로서 작용한다는 본 발명의 청구의 범위를 지지한다(참조: 도 1 내지 10). 더욱이, 노르에피네프린은 청반, 편도 및 대뇌 피질을 포함하고, 공포 및 불안을 조절하여 피질 노르에피네프린 전달의 조절이 불안 상태를 조절하는, 신경세포 경로에 강력히 관여한다(참조: Sullivan et al. 1999, Biol Psychiatry; 46:1205-121). 따라서, 피질 노르에피네프린 전달을 바꾸는 화합물이 불안 장애의 치료시 효과적인 것으로 보고되었다. 보다 특히, NE 재흡수 억제가 아닌 다른 메카니즘에 의해 피질 NE 수준을 현저히 증가시키는 미르타자핀(Remeron)(도 21), 및 노르에피네프린 재흡수의 억제에 의해 피질 NE를 증가시키는 벤라팍신과 같은 NE 조절 화합물은 모두 임상 연구에서 항불안제 특성을 갖는다(참조: Neuropsychopharmacology, 5th generation of Progress, Lippincott, Williams and Wilkins 2002, pp 967-980). 불안 조절시 노르에피네프린의 결정적인 역할을 나타내는 신경생물학적 배경과 함께, 불안 장애에 대한 개선된 피질 노르에피네프린 전달의 유용한 효과에 대한 이러한 증거를 근거로 하여, 피질 NE에서 현저한 증가를 야기하는 본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료시 효과적인 것으로 결론지을 수 있다.
본 발명에 따르는 실시예(도 1 내지 10)
도 1. 실시예 1, 50 μmol/피질 아민 ㎏, s.c. p.f.
실시예 1은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 1에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바(Error-bar) = SEM
도 2. 실시예 1, 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
실시예 1은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 2에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 3. 실시예 2, 50 μmol/피질 아민 ㎏, s.c. p.f.
실시예 2는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 3에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 4. 실시예 2, 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
실시예 2는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 4에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 5. 실시예 9, 50 μmol/피질 아민 ㎏, s.c. p.f.
실시예 9는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 5에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 6. 실시예 9, 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
실시예 9는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 6에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 7. 실시예 11, 50 μmol/피질 아민 ㎏, s.c. p.f.
실시예 11은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 7에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 8. 실시예 11, 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
실시예 11은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 8에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 9. 실시예 12, 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
실시예 12는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 9에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 10. 실시예 12, 50 μmol/피질 아민 ㎏, s.c. p.f.
실시예 12는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 10에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
비교 실시예(도 11 내지 21)
도 11. (S)-(-)-3-[3- 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1- 프로필피페리딘 (J. Med . Chem . 1994, 37, 2735의 실시예 16) 50 μ mol / 선조체 ㎏, s.c.
(S)-(-)-3-[3-메틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 11에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 12. (S)-(-)-3-[3- 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1-프로필피페리딘(J. Med . Chem . 1994, 37, 2735의 실시예 16) 50 μ mol /피질 ㎏, s.c. p.f.
(S)-(-)-3-[3-메틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 12에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 13. 4-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-프로필피페리딘(제 WO 01/46146호의 실시예 9) 50 μ mol / 선조체 아민 ㎏, s.c.
4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-프로필피페리딘은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 13에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 14. 제WO 2005/121092호의 실시예 3 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
제WO 2005/121092호의 실시예 3은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 14에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5- HT; 오차-바 = SEM
도 15. 제 WO 2005/121092호의 실시예 3 50 μ mol /피질 ㎏, s.c. p.f.
4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-에틸-피페리딘은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 15에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 16. 제WO 2005/121092호의 실시예 8 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-에틸-피페리딘은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 16에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 17. 제WO 2005/121092호의 실시예 8 50 μmol/피질 ㎏, s.c. p.f.
제WO 2005/121092호의 실시예 8은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 17에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 18. 제WO 2005/121092호의 실시예 2 50 μmol/선조체 아민 ㎏, s.c.
제WO 2005/121092호의 실시예 2는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 18에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5- HT; 오차-바 = SEM
도 19. 제WO 2005/121092호의 실시예 2 50 μmol/피질 ㎏, s.c. p.f.
제WO 2005/121092호의 실시예 2는 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 19에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 20. 미르타자핀(레메론) 10 ㎎/선조체 ㎏, s.c. p.f.
레메론은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 20에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
도 21. 미르타자핀 ( 레메론 ) 10 ㎎/피질 ㎏, s.c. p.f.
레메론은 시점 0에서 (피하로) 주사한다. 도 21에 도시된 값은 기준값에 대한 대조용의 %를 나타낸다. 미세 투석은 깨어나 자유롭게 움직이는 래트에서 수행한다. 도파민 = DA; 노르에피네프린 = NA; 세로토닌 = 5-HT; 오차-바 = SEM
참조문헌:
Figure 112009075012930-PCT00024
제조 방법
본 발명의 화합물은 반응식 1에서 하기 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 제한되지 않는다. 화합물은 또한 선행 기술 분야에서 구조적으로-관련된 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응은 표준 방법에 따라(예: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Richard C. Larock, 22 October, 1999 Wiley-VCH, ISBN: 0471190314; 또는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition., Michael B. Smith, Jerry March, January 15, 2001 Wiley-lnterscience, ISBN: 0471585890) 또는 작업 실시예에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 본 출원에 기술된 공정을 위한 출발 물질이 공지되어 있거나, 시판중인 화학 물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 대안적으로 - 및 어떤 경우에, 보다 용이한 방법으로 - 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여, 앞서 언급한 개개 공정 단계는 상이한 순서로 수행하고/하거나, 개개 반응은 전반적인 경로에서 상이한 단계로 수행할 수 있음을 알 수 있을 것이다(즉, 화학적 변형은 앞서 특별한 반응과 관련된 것에 대한 상이한 중간체에 대해 수행할 수 있다).
본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1로 제시된다.
Figure 112009075012930-PCT00025
반응식 1에서 치환체는 다음과 같다: Z는 이탈 그룹이고, A는 알킬 또는 보호 그룹이며, Ar, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다. (III)에서 (IV)로의 산화는 표준 산화 방법 및 시약을 사용하여 일어날 수 있다(예: Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents. S. D. Burke, R. L. Danheiser (Eds.); John. Wiley & Sons, Chichester, 1999, ISBN 0-471- 97926-0).
본 발명의 화합물은 표준 방법에 의해 어느 수준의 순도로 분리될 수 있고, 정제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법(예: 증류, 재결정화 및 크로마토그래피)에 의해 성취할 수 있다.
약제학적 조성물
다른 측면으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 신규 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 CNS 장애를 치료하는 이들의 용도에 관한 것이다. 유기 및 무기산은 모두 본 발명에 따르는 화합물의 비독성의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 산 부가염은 상기 언급한 것과 같은 약제학적으로 허용되는 염으로 형성된 것을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 약제학적 제조의 제조 또는 제조의 투여를 용이하게 하기 위하여 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 상기 물질은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 및 보존제일 수 있다.
임상 시험시, 본 발명에 따르는 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 유리 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 비독성의 산 부가염(예; 하이드로클로라이드, 락테이트, 아세테이트 또는 설파메이트 염)으로서 활성 성분을 포함하 는 약제학적 제조의 형태로 통상적으로 경구, 직장내, 비내 또는 주사로 투여된다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 제조일 수 있다. 대개, 활성 물질은 제조의 0.1 내지 99 중량%, 보다 특히 주사용으로 의도되는 제조의 경우 0.5 내지 20 중량% 및 경구 투여에 적합한 제조의 경우 0.2 내지 50 중량%를 구성할 것이다.
경구용 투여 단위의 형태인 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 제조를 제조하기 위하여, 선택된 화합물은 고체 부형제[예: 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분(예: 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로즈 유도체], 결합제(예: 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리딘) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 파라핀 등)와 혼합한 다음, 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우에, 코어(상기 기술한 바와 같이 제조함)는, 예를 들면, 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅시킬 수 있다. 또한, 정제는 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용이하게 용해되는, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 중합체로 코팅시킬 수 있다. 염료를 이들 코팅물에 가하여 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들 사이에서 용이하게 구별할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위하여, 활성 물질은, 예를 들면, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제를 위해 언급된 부형제[예: 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분(예: 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴]를 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체는 경질 젤라틴 캡슐제로 충전시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐제 제형의 예가 하기에 제시되어 있다:
정제 I mg/정제
화합물 100
락토즈 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 II mg/정제
화합물 50
락토즈 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 III mg/정제
화합물 1.0
락토즈 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
캡슐제 mg/캡슐제
화합물 10
락토즈 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
직장 투여용 용량 단위는 액제 또는 현탁제이거나, 중성 지방 기재와의 혼합물 중 활성 물질을 포함하는 좌제, 또는 식물성 오일 또는 파라핀 오일과의 혼합물에 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장용 캡슐제의 형태로 제조할 수 있다. 경구 투여용 액체 제조는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 활성 물질을 약 0.2 내지 약 20 중량% 함유하는 용액의 형태로 존재할 수 있으며, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제조는 착색제, 향미제, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 농후화제 또는 다른 부형제로서의 사카린 및 카복시메틸셀룰로즈를 함유할 수 있다.
주사에 의한 비경구 투여용 용액은 활성 물질의 수용성 약제학적으로 허용되는 염의 수용액으로, 바람직하게는 0.5 내지 약 10 중량%의 농도로 제조될 수 있 다. 이들 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있으며, 편의상 다양한 용량 단위 앰풀로 제공될 수 있다. 치료할 환자에 대한 사용 및 투여는 당해 분야의 통상의 숙련가가 용이하게 알 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 용액, 무수 분말 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 투여는 적절한 분사제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)의 사용과 함께, 환자가 압착하거나 펌핑하는 펌프 분무 용기를 통해 또는 가압 용기나 분무기로부터 에어로졸 분무 전달을 통해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 담체 물질(예: 사카라이드)과 함께 미분된 분말로서 또는 미세구로서 무수 분말 흡입기를 통해 투여될 수 있다. 흡입기, 펌프 분무기 또는 에어로졸 분무기는 단일 또는 다회 용량일 수 있다. 투여량은 측정량의 활성 화합물을 전달하는 밸브를 통해 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 방출 제어형 제형(controlled release formulation)으로 또한 투여될 수 있다. 화합물은 바람직한 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하는데 필요한 속도로 방출한다. 상기 투여 형태는 소정의 기간 동안 몸으로 약물의 공급을 제공하므로, 통상적인 비-제어 제형보다 더 긴 시간 동안 치료학적 범위에서 약물 수준을 유지한다. 화합물은 또한 활성 화합물의 방출이 표적이 되는 방출 제어형 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 방출은 제형의 pH 감도를 통해 소화 시스템의 특정 영역으로 제한할 수 있다. 이러한 제형은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
제형 및 투여를 위한 기술에 대한 보다 상세한 내용은 문헌에서 확인할 수 있다[참조: the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)].
치료할 장애 및 환자와 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 용량은 또한 흡수성에 대한 효능의 관계 및 투여 빈도와 경로에 따라 좌우될 것이다. 상기 용량은 하루에 1회, 2회 또는 3회나, 그 이상으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료할 대상의 체중, 성별 및 상태, 치료할 질환 상태 및 선택된 특별한 투여 경로에 따라 변환이 필수적으로 일어나지만, 대상에게 하루에 체중 1㎏당 0.01 내지 500 ㎎의 범위인 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 1회 또는 분할된 투여량인, 하루에 체중 1㎏당 0.1 내지 10 ㎎의 범위인 투여량 수준은 질환의 치료시 사람에서 대부분 바람직하게 사용된다. 또한, 투여량 수준은 0.1 nM 내지 10 μM의 화합물의 혈청 농도가 수득되도록 하는 것이다.
본 발명은 하기 실시예에서 다시 기술되며, 이는 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.17 g, 0.85 mmol), 아세토니트릴(4 mL), 탄산나트륨(0.11 g, 2.12 mmol) 및 요오도에탄(0.13 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 물(30 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.11 g)을 수득한다. [α]D = -21.4° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00026
실시예 2
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.14 g, 0.70 mmol), 아세토니트릴(4 mL), 탄산칼륨(0.09 g, 1.75 mmol) 및 요오도에탄(0.12 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 물(30 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 2:1 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.11 g)을 수득한다. [α]D = +18.7° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00027
실시예 3
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 2에 따르는 제조: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.31 g, 1.46 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.20 g, 1.46 mmol), 요오도에탄(0.12 mL, 1.5 mmol). 100 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사한다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 55:45)상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.19 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00028
실시예 4
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 2에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.30 g, 1.50 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.21 g, 1.50 mmol), 요오도에탄(0.12 mL, 1.5 mmol). 100 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사한다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 1:1)상에서 HPLC로 정제한다. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00029
실시예 5
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 8에 따르는 제조: 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.30 g, 1.4 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산나트륨(0.19 g, 3.5 mmol), 요오도에탄(0.22 g, 1.4 mmol). 수율: 0.17 g. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00030
실시예 6
3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 8에 따르는 제조: 3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-3-올(0.34 g, 1.46 mmol), 아세토니트릴(24 mL), 탄산나트륨(0.20 g, 3.65 mmol), 요오도에탄(0.23 mL, 1.46 mmol). 15분 동안 환류 가열한다. 수율: 0.24 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 고체 잔사로 증발시킨다:
Figure 112009075012930-PCT00031
실시예 7
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 1에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.34 g, 1.7 mmol), 아세토니트릴(5 mL), 탄산나트륨(0.33 g, 2.4 mmol), 요오도프로판(0.17 mL, 1.7 mmol). 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제한다. 수율: 0.15 g. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00032
실시예 8
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
아세토니트릴(25 mL) 중 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.50 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.34 g, 6.25 mmol) 및 요오도에탄(0.39 g, 2.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 물(50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.12 g)을 수득한다. 아민은 푸마르산 염으로 전환시키고, 물로부터 동결건조시킨다.
Figure 112009075012930-PCT00033
실시예 9
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 8에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.54 g, 2.7 mmol), 아세토니트릴(30 mL), 탄산나트륨(0.38 g, 6.75 mmol), 요오도프로판(0.26 mL, 2.7 mmol). 수율: 0.22 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시킨다:
Figure 112009075012930-PCT00034
실시예 10
3-(3,4- 디클로로페닐 )-1- 에틸피롤리딘 -3-올
실시예 2에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.34 g, 1.46 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 한 방울의 메탄올, 탄산나트륨(0.20 g, 1.46 mmol), 요오도에탄(0.12 mL, 1.46 mmol). 수율: 0.18 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르에서 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00035
실시예 11
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘
포름산(2.45 mL) 및 수성 포름알데히드(40%, 2.2 mL) 중 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘(0.17 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 1시간 동안 가열한다. 물(100 mL) 및 디에틸 에테르를 가하고, 상을 분리하여, 수성상은 수성 수산화나트륨(5M, 20 mL)의 부가에 의해 염기성화시킨다. 수성상은 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.12 g)을 수득한다. 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00036
실시예 12
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 8에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.38 g, 1.9 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산나트륨(0.26 g, 4.75 mmol), 요오도에탄(0.29 g, 1.9 mmol). 2시간 동안 환류시킨다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 35:65 내지 50:50) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.26 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 2-프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00037
실시예 13
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘
메탄올(50 mL) 중 1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘(0.65 g, 2.2 mmol) 및 암모늄 포미에이트(1.4 g, 22 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 탄소상 팔라듐(65 mg)을 가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 탄소상 팔라듐(30 mg)을 4시간, 6시간 및 7시간에 각각 가한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액은 증발시키고, 수성 탄산나트륨(10%, 50 ml)을 가한 다음, 수성상을 디클로로메탄(2x50 ml)으로 추출한다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1 내지 0:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.14 g)을 수득한다. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00038
실시예 14
3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘
실시예 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(0.45 g, 1.34 mmol), 디클로로메탄(2 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL). 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다)에 이어서, Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.15 g. 아민을 염산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00039
실시예 15
3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 26에 따르는 제조: 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-피롤리딘-3-올(0.44 g, 2.21 mmol), 포름산(6.41 mL), 수성 포름알데히드(40%, 5.75 mL). 85 ℃에서 3시간. 수율: 0.395 g. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00040
실시예 16
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 26에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-올(1.32 g, 6.63 mmol), 포름산(19.2 mL), 수성 포름알데히드(40%, 17.2 mL). 60 ℃에서 24시간. 수율: 0.83 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00041
실시예 17
3-(2,3-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(2,3-디클로로페닐)피롤리딘-3-올(0.35 g, 1.51 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.019 g, 3.77 mmol) 및 요오도에탄(0.24 g, 1.51 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 부가의 요오도에탄(0.02 ml)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 물(50 mL)을 가하고, 수성상을 3급-부틸 메틸 에테르(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.13 g)을 수득한다. 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00042
실시예 18
3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 11에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.125 g, 0.628 mmol), 포름산(1.82 mL), 수성 포름알데히드(40%, 1.63 mL). 65 ℃에서 밤새. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한 다(0.126 g):
Figure 112009075012930-PCT00043
실시예 19
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 26에 따르는 제조: 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-올(0.6 g, 2.78 mmol), 포름산(8.1 mL), 수성 포름알데히드(40%, 7.2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 2:8 내지 3:8) 상에서 플래쉬 크로마토그래피 및 Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 100:0) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.3 g. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 고체 잔사로 증발시킨다:
Figure 112009075012930-PCT00044
실시예 20
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.5 g, 2.32 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.48 g, 3.48 mmol) 및 요오도에탄(0.36 g, 2.32 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 ml)을 가한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 50:50) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 아민은 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다(0.249 g):
Figure 112009075012930-PCT00045
실시예 21
3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1- 프로필피롤리딘 -3-올
실시예 22에 따르는 제조: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.8 g, 3.72 mmol), 탄산칼륨(1.03 g, 7.45 mmol), 요오도프로판(0.83 ㎎, 4.86 mmol), 아세토니트릴(20 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 1:1 내지 0:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 520 ㎎. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00046
실시예 22
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(1.10 g, 5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(1.4 g, 10.1 mmol) 및 요오도프로판(1.13 mg, 6.65 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 온도를 이 기간 동안 2회 40 ℃로 빨리 상승시킨다. 물을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.57 g)을 수득한다. 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00047
실시예 23
3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘
질소하에 무수 1,2-디클로로에탄(10 mL) 중 1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘(1.6 g, 5.5 mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(600 μl, 5.5 mmol)를 가한다. 혼합물은 메탄올을 가한후 주위 온도에서 7시간 동안 교반하고, 혼합물을 증발시킨다. 메탄올(10 mL)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 1:0 내지 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(214 ㎎)을 수득한다. 아민은 염산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00048
실시예 24
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.26 g, 1.3 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.269 g, 1.95 mmol) 및 요오도에탄(0.20 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 80 ℃에서 25분 동안 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 ml)로 추출하여, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 35:65 내지 50:50) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.117 g)을 수득한다. [α]D = +19.4° (메탄올). 아민은 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00049
실시예 25
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 24에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.27 g, 1.35 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.279 g, 2.02 mmol) 및 요오도에탄(0.21 g, 1.35 mmol). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 35:65 내지 50:50) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.14 g. [α]D = -18.8° (메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로 부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00050
실시예 26
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
포름산(5.4 mL) 중 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.4 g, 1.85 mmol) 및 수성 포름알데히드(40%, 4.8 mL)의 혼합물을 85 ℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x70 ml)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 100:0) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.131 g)을 수득한다. 아민은 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00051
실시예 27
(+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 24에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.26 g, 1.3 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.269 g, 1.95 mmol) 및 요오도프로판(0.22 g, 1.3 mmol). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 45:55 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.156 g. [α]D = +19.0° (메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00052
실시예 28
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 24에 따르는 제조: 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.27 g, 1.35 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.279 g, 2.02 mmol) 및 요오도프로판(137 ㎕, 1.35 mmol). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 45:55 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.125 g. [α]D = -21.1° (메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00053
실시예 29
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 24에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오 머 E1(0.53 g, 2.66 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.55 g, 3.99 mmol) 및 요오도프로판(260 ㎕, 2.66 mmol). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 40:60 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.274 g. [α]D = +21.2° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00054
실시예 30
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 24에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.53 g, 2.66 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.55 g, 3.99 mmol) 및 요오도프로판(260 ㎕, 2.66 mmol). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 40:60 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.295 g. [α]D = -22.7° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00055
실시예 31
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
(-)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.66 g, 2.16 mmol) 및 요오도에탄(4 mL, 50.2 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 3급-부틸 메틸 에테르(20 mL)를 가한다. 용매를 따라내어 제거하고, 모르폴린(5 mL)을 가한 다음, 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔(메탄올/에틸 아세테이트, 7:3 내지 3:7 및 이소크라틱 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물(0.26 g)을 수득한다. [α]D = -21.4° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00056
실시예 32
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, (-)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)-3-올-피롤리딘(0.3 g, 1.04 mmol) 및 요오도에탄(3 mL, 30.6 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 모르폴린(2 mL) 및 아세토니트릴(2 mL)을 가하고, 혼합물을 130 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 혼합물을 증발시키고, Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 45:55) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. [α]D = -18.7° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00057
실시예 33
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (-)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.40 g, 1.38 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL), 요오도프로판(1.35 mL, 13.8 mmol) 및 모르폴린(2 mL). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 40:60 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.174 g. [α]D = -22.1° (메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00058
실시예 34
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, (+)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.40 g, 1.38 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL) 및 요오도프로판(1.35 mL, 13.8 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 모르폴린(2 mL)을 가한 다음, 혼합물을 130 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 수성 LiCl(5%, 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 40:60 내지 60:40) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.115 g)을 수득한다. [α]D = +22.8° (메탄올). 아민은 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00059
실시예 35
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, (+)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.31 g, 1.01 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL) 및 요오도에탄(0.16 mL, 2.02 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2x15분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 모르폴린(2 mL)을 가한 다음, 혼합물을 130 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 수성 LiCl(5%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.131 g)을 수득한다. [α]D = +27.2° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결 정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00060
실시예 36
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.40 g, 1.38 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL), 요오도에탄(1.1 mL, 13.8 mmol) 및 모르폴린(2 mL). Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 45:55) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.11 g. [α]D = +19.8° (메탄올). 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00061
실시예 37
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, (-)-1-벤질-3-(2-플루오로-3-클로로페닐)-3-올-피롤리딘(0.31 g, 1.01 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL) 및 요오도에탄(1.35 mL, 13.8 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 모르폴린(2 mL)을 가한 다음, 혼합물을 130 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 수성 LiCl(5%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.128 g)을 수득한다. [α]D = -27.8° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00062
실시예 38
(-)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol) 및 n-부틸브로마이드(0.25 mL, 2.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 부가량의 n-부틸브로마이드(0.12 mL, 1.25 mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.35 g)을 수득한다. [α]D = -26° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정 화한다:
Figure 112009075012930-PCT00063
실시예 39
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올
실시예 38에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판(0.32 mL, 2.97 mmol). 4시간 동안 교반한다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 2:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.16 g. [α]D = -16.1° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00064
실시예 40
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 11에 따르는 제조: 포름산(7.2 mL) 및 수성 포름알데히드(40%, 6.5 mL) 중 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol). 65 ℃에서 5시간. 물(50 mL)을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척한다. 수 성 상은 NaOH(5M)로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 건조(MgSO4)시킨 다음 증발시킨다. 조 화합물은 5시간 동안 상기와 같이 다시 동일한 양의 포름산 및 수성 포름알데히드로 처리한다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 4:1 내지 2:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.7 g. [α]D = -21.5° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00065
실시예 41
(-)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 8에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol), 3-브로모-1-프로펜(0.23 mL, 2.78 mmol). 2시간 동안 환류시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 5:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.33 g. [α]D = -26.6° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00066
실시예 42
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올
실시예 43에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.255 mL, 2.7 mmol). 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 1-브로모-2-메톡시에탄(0.5 mL, 0.53 mmol)의 부가, 40 ℃에서 2분 동안 교반함. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 4:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.32 g. [α]D = -20.8° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00067
실시예 43
(-)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.29 g, 1.45 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 탄산칼륨(0.4 g, 2.9 mmol) 및 n-부틸브로마이드(0.15 mL, 1.59 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간에 이어서, 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 탄산나트륨(10%, 5 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 7:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하 여 표제 화합물(0.175 g)을 수득한다. [α]D = -19.8° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00068
실시예 44
(-)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.29 g, 1.45 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 탄산칼륨(0.4 g, 2.9 mmol) 및 알릴브로마이드(0.13 mL, 1.59 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 5 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 7:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.08 g)을 수득한다. [α]D = -20.3° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00069
실시예 45
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.29 g, 1.45 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 탄산칼륨(0.4 g, 2.9 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르(0.145 mL, 1.55 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간에 이어서, 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 수성 탄산나트륨(10%, 5 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.157 g)을 수득한다. [α]D = -18.9° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00070
실시예 46
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.28 g, 1.45 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 탄산칼륨(0.4 g, 2.9 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(0.15 mL, 1.59 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간에 이어서, 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 탄산나트륨(10%, 5 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피 로 정제하여 표제 화합물(0.193 g)을 수득한다. [α]D = -22.9° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00071
실시예 47
(-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 11에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.29 g, 1.45 mmol), 포름산(3.8 mL) 및 수성 포름알데히드(40%, 3.4 mL). 65 ℃에서 5시간. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.19 g. [α]D = -22.8° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00072
실시예 48
(-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올
실시예 43에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.5 g, 2.5 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol), 1,1,1- 트리플루오로-3-요오도프로판(0.32 mL, 3.1 mmol). 주위 온도에서 2시간 및 40 ℃에서 2x5분 동안 교반함. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 4:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.2 g. [α]D = -14.6° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00073
실시예 49
(-)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 43에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.58 g, 2.9 mmol), 아세토니트릴(20 mL), 탄산칼륨(0.69 g, 5 mmol), 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.308 mL, 3.18 mmol). 주위 온도에서 2시간 및 40 ℃에서 2x5분 동안 교반함. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 4:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.28 g. [α]D = -14.3° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00074
실시예 50
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.192 g, 0.963 mmol), 아세토니트릴(3 mL), 탄산칼륨(0.133 g, 0.963 mmol) 및 이소프로필브로마이드(0.118 g, 0.963 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 25분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 실리카 (에틸 아세테이트/메탄올, 4:1 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 55:45) 상에서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.092 g)을 수득한다. 아민을 푸마르산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00075
실시예 51
(+)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
밀봉된 튜브에서, 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.18 g, 0.92 mmol), 아세토니트릴(5 mL), 탄산칼륨(0.25 g, 1.84 mmol) 및 n-부틸브로마이드(0.1 mL, 1.01 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한다. 수성 탄산나트륨(10%, 5 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼 상에서(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1으로 용출시킨다) 및 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 7:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 수득한다. [α]D = +21.9° (메 탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00076
실시예 52
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 11에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.18 g, 0.92 mmol), 포름산(2.6 mL) 및 수성 포름알데히드(40%, 2.45 mL). Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼 상에서(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 및 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.125 g. [α]D = +19.8° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00077
실시예 53
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.18 g, 0.92 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.25 g, 1.84 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(0.1 mL, 0.92 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 9:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.18 g. [α]D = +22.6° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00078
실시예 54
(+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.18 g, 0.92 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.25 g, 1.84 mmol) 및 2-브로모 에틸 메틸 에테르(0.09 mL, 0.92 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.118 g. [α]D = +22.3° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00079
실시예 55
(+)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.18 g, 0.92 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.25 g, 1.84 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.077 mL, 0.92 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.1 g. [α]D = +22.4° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00080
실시예 56
(+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.93 g, 3.05 mmol), 요오도메탄(1 mL, 15.9 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL) 및 모르폴린(2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.289 g. [α]D = +25.9° (메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00081
실시예 57
(-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.748 g, 2.45 mmol), 요오도메탄(1 mL, 15.9 mmol), 디메틸 포름아미드(3 mL) 및 모르폴린(2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.193 g. [α]D = -25.7° (메탄올). 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00082
실시예 58
(+)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.77 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.21 g, 1.55 mmol) 및 n-부틸브로마이드(0.08 mL, 0.77 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 7:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로. 수율: 0.085 g. [α]D = +24.8°. 아민은 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00083
실시예 59
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 11에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.72 mmol), 포름산(1.95 mL) 및 수성 포름알데히드(40%, 2.17 mL). 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 부가의 수성 포름알데히드(1.5 mL)를 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.09 g. [α]D = +19.1°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00084
실시예 60
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.75 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.208 g, 1.5 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.07 mL, 0.75 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.07 g. [α]D = +22.5°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결 정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00085
실시예 61
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.75 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.208 g, 1.5 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판(0.08 mL, 0.75 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 9:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.09 g. [α]D = +17.9°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00086
실시예 62
(+)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.75 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.208 g, 1.5 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.065 mL, 0.76 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.1 g. [α]D = +23.4°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00087
실시예 63
(+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.15 g, 0.75 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.208 g, 1.5 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(0.09 mL, 0.76 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1 내지 1:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.1 g. [α]D = +16.5°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00088
실시예 64
(+)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
실시예 51에 따르는 제조: 3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오 머 E1(0.11 g, 0.55 mmol), 아세토니트릴(6 mL), 탄산칼륨(0.140 g, 1 mmol) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.05 mL, 0.51 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 10:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피. 수율: 0.045 g. [α]D = +12.5°. 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00089
실시예 65
(-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (-)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.115 g, 0.38 mmol), 요오도메탄(1 mL, 15.9 mmol), 디메틸포름아미드(2 mL) 및 모르폴린(2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.1 g. [α]D = -21.7°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00090
실시예 66
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.1 g, 0.33 mmol), 요오도메탄(1 mL, 15.9 mmol), 디메틸포름아미드(2 mL) 및 모르폴린(2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.05 g. [α]D = +21°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00091
실시예 67
(+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올
실시예 34에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.1 g, 0.33 mmol), 요오도에탄(1 mL, 12.37 mmol), 디메틸포름아미드(2 mL) 및 모르폴린(2 mL). 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.05 g. [α]D = +16.7°(메탄올). 아민을 옥살산 염으로 전환시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다:
Figure 112009075012930-PCT00092
실시예 68
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올 1-옥사이드
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올(0.65 g, 2.67 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, m-클로로벤조산(1.38 g, 8.01 mmol)를 분획으로 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후에, 약 75%의 용매를 증발시킨다. 생성된 슬러리를 메탄올로 용출시킨 염기성 Al2O3 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 메탄올을 증발시키고, 디클로로메탄(50 mL) 및 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물(0.45 g)을 수득한다. 아민을 염산염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다: 융점 158-160 ℃.
실시예 69
3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올 1-옥사이드
실시예 68에 따르는 제조: (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올(1.3 g, 5.4 mmol), 디클로로메탄(60 mL), m-클로로벤조산(2.7 g, 16.2 mmol). 수율: 1.15 g.
Figure 112009075012930-PCT00093
하기의 제조가 상기 실시예의 합성시 사용된다.
제조 1
3급-부틸 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
질소하에 무수 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(3.13 g, 16.2 mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(0.39 g, 16.2 mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-N-boc-3-피롤리디논(2.0 g, 10.8 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 포화 염화암모늄 용액(40 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물(3.38 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00094
제조 2
3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
디클로로메탄(100 mL) 중 3급-부틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.38 g, 11.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제하여 표제 화합물(1.04 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00095
제조 3
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 1에 따라 제조: 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(2.0 g, 10.3 mmol), 마그네슘 터닝(0.25 g, 10.3 mmol), 1-벤질피롤리딘-3-온(1.65 g, 9.3 mmol). 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:4 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제한다. 수율: 0.81 g.
Figure 112009075012930-PCT00096
에난티오머는 Kromasil 5-Cellucoat(헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 99:1:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다: (+)-에난티오머(0.23 g). [α]D = +28.3° (메탄올). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 5), 198 (48), 133 (48), 132 (37), 91 (bp). (-)-에난티오머(0.35 g). [α]D = -28.1 °(메탄올).
Figure 112009075012930-PCT00097
제조 4
3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
에탄올(20 ml) 중 1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.55 g, 1.9 mmol) 및 암모늄 포미에이트(0.36 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 탄소상 팔라듐(0.11 g)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물(0.4 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00098
제조 5
3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
질소하에 무수 테트라하이드로푸란(40 mL)중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(4.0 g, 19.1 mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(0.47 g, 21.0 mmol) 및 작은 조각의 요오드를 가한다. 혼합물을 색깔이 사라질 때 까지 힛-건(heat-gun)으로 가열한 다음, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 그후 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-N-boc-3-피롤리디논(2.8 g, 15.3 mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물(70 mL)로 급냉시킨다. 수성 포화 염화암모늄(20 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.43 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00099
제조 6
3급-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조 5에 따르는 카복실레이트 제조: 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(4.0 g, 19.1 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(50 mL), 마그네슘 터닝(0.5 g, 21.0 mmol) 및 1-N-boc-3-피롤리디논(3.89 g, 21.0 mmol). 수율: 1.65 g.
Figure 112009075012930-PCT00100
제조 7
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.87 g, 2.77 mmol), 디클로로메탄(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL). 5시간 동안 교반함. 수율: 0.31 g.
Figure 112009075012930-PCT00101
제조 8
3급-부틸 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조 23에 따르는 제조: 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠(3.12 g, 16.2 mmol), 무수 디에틸 에테르(30 mL), N-부틸 리튬(2.5 M, 6.5 mL, 16.2 mmol), 1-N-boc-3- 피롤리디논(2.0 g, 10.8 mmol). 부가 전에 -78 ℃에서 2시간 동안 및 1-N-boc-3-피롤리디논의 부가후 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 수율: 1.72 g.
Figure 112009075012930-PCT00102
제조 9
3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.72 g, 5.75 mmol), 디클로로메탄(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL). 3시간 동안 교반함. 수율: 0.31 g.
Figure 112009075012930-PCT00103
제조 10
3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조 5에 따르는 제조: 1-브로모-3,5-디클로로벤젠(5.0 g, 22.1 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(100 mL), 마그네슘 터닝(0.54 g, 24.3 mmol) 및 1-N-boc-3-피롤리디논(3.25 g, 17.7 mmol). 수율: 2.1 g.
Figure 112009075012930-PCT00104
제조 11
3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.3g, 3.9 mmol), 디클로로메탄(10 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL). 1시간 동안 교반함. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 40:60) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.57 g.
Figure 112009075012930-PCT00105
제조 12
3급-부틸 3-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
제조 1에 따르는 제조: 4-브로모-1,2-디클로로벤젠(2.0 g, 8.85 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(35 mL), 마그네슘 터닝(0.21 g, 8.85 mmol) 및 1-N-boc-3-피롤리디논(1.63 g, 8.85 mmol). 1-N-boc-3-피롤리디논의 부가 전에 1시간 동안 환류 및 부가 후 2시간 동안 환류시킨다. 수율: 1.0 g.
Figure 112009075012930-PCT00106
제조 13
3-(3,4- 디클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 3.0 mmol), 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL). 12시간 동안 교반함. 수율: 0.34 g.
Figure 112009075012930-PCT00107
제조 14
1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘
디클로로메탄(20 mL) 중 1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(1.9 g, 6.6 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(1.05 mL, 7.26 mmol)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 부가의 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(0.1 mL, 0.69 mmol)를 가하고, 계속해서 0.5시간 동안 교반한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 상을 분리한다. 수성상을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 풀드(pooled) 유기상은 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.65 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00108
제조 15
3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(50 mL) 중 3급-부틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.88 g, 2.65 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(0.35 mL, 2.65 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 20분 및 주위 온도에서 10분 동안 교반한다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 상을 분리한다. 수성상을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고, 풀드 유기상은 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.45 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00109
제조 16
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-피롤리딘-3-올
메탄올(50 mL)중 1-벤질-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-피롤리딘-3-올(1.5 g, 5.2 mmol) 및 암모늄 포미에이트(3.26 g, 52 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 탄소상 팔라듐(150 mg)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액은 증발시킨다. 수성 탄산나트륨(10%)을 가하고, 수성상은 에틸 아세테트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜, 표제 화합물(0.740 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00110
제조 17
1-벤질-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-피롤리딘-3-올
질소하에, 무수 디에틸 에테르(30 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(7.49 g, 38.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서, n-헥실리튬(헥산 중 2.3 M, 16.77 mL, 38.5 mmol)을 적가한다. 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, 무수 디에틸 에테르(30 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(4.5 g, 25.7 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 만들고, 물(50 mL)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.7 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00111
제조 18
3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1
1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1(0.81 g, 2.8 mmol), 메탄올(15 mL) 및 탄소상 팔라듐(160 mg)의 혼합물을 질소로 퍼징시킨다. 트리에틸 실란(6.5 g, 56 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하여 증발시킨다. 메탄올(15 mL) 및 탄소상 팔라듐(160 mg)을 가하고, 혼합물을 질소로 퍼징시킨다. 트리에틸 실란(6.5 g, 56 mmol)을 1.5시간 동안 5개의 동일한 분획으로 가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 11.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 다음, Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제하여, 표제 화합물(0.52 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00112
제조 19
3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2
제조 18에 따르는 제조: 1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2(0.835 g, 2.89 mmol), 메탄올(15 mL), 탄소상 팔라듐(165 mg), 트리에틸 실란(6.7 g, 57.7 mmol). 반응 재시작: 메탄올(15 mL), 탄소상 팔라듐(165 mg), 트리에틸 실란(6.7 g, 57.7 mmol). Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제한다. 수율: 0.54 g.
Figure 112009075012930-PCT00113
제조 20
3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1
(+)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.853 g, 2.95 mmol), 메탄올(15 mL) 및 탄소상 팔라듐(170 mg)의 혼합물을 질소로 퍼징시킨다. 트리에틸 실란(3.42 g, 29.5 mmol)을 3.5시간 동안 7개의 동일한 분획으로 가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 다음, Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제하여, 표제 화합물(0.53 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00114
제조 21
3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2
실시예 18에 따르는 제조: (-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(0.81 g, 2.8 mmol), 메탄올(15 mL), 탄소상 팔라듐(165 mg) 및 트리에틸 실란(3.25 g, 28 mmol). 수율: 0.53 g.
Figure 112009075012930-PCT00115
제조 22
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 1-브로모-3-클로로-2-플루오 로벤젠(6 g, 28.7 mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(0.82 g, 25.8 mmol)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(4.5 g, 25.8 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 염화암모늄(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.9 g. 에난티오머는 Kromasil 5-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 99:1:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다:
Figure 112009075012930-PCT00116
에난티오머는 또한 하기의 방법에 의해 분리할 수 있다: (+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올 1.0 당량 및 (-)-디벤조일-L-타르타르산 2.0 당량을 따뜻한 메탄올(2 L/mol)에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시킨다. 형성된 염은 높은 에난티오머 과량의 (+)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올을 함유한다.
제조 23
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
-78 ℃에서 질소하에, 무수 디에틸 에테르(50 mL) 중 1-브로모-2,3-디플루오 로벤젠(5.79 g, 30 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 13.2 mL, 33 mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(5.25 g, 30 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄/트리에틸아민, 10:85:5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 3.7 g. 에난티오머는 Kromasil 5-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 99:1:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다:
Figure 112009075012930-PCT00117
제조 24
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
디클로로메탄(80 mL) 중 3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.43 g, 7.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 수성 탄산나트륨(10%, 50mL)으로 염기성화시키고, 증발시킨다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하고, 혼합물은 염수로 세척한 다음, 유기상을 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 및 Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 0:100) 상에서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(1.07 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00118
제조 25
3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(4.42 g, 14 mmol), 디클로로메탄(100 mL), 트리플루오로아세트산(10 mL). 1시간 동안 교반함. 수율: 2.24 g.
제조 26
3급-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
-78 ℃에서 질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-브로모-3-클로로-2-플루오로벤젠(5.0 g, 23.8mmol)의 용액에 n-부틸리튬(테트라하이드로푸란 중 2.5 M, 9.5 mL, 23.8 mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 1-N-boc-3-피롤리디논(4.37 g, 23.8 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 만들고, 수성 포화 염화암모늄(50 mL)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합 한 유기상을 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올, 4:1 내지 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.42 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00119
제조 27
3-(2,3-디클로로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.23 g, 3.7 mmol), 디클로로메탄(20 mL), 트리플루오로아세트산(3 mL). 0.5시간 동안 교반함. Waters OBD C18, 5μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 0:100) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 0.35 g.
Figure 112009075012930-PCT00120
제조 28
3급-부틸 3-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 23에 따르는 제조: 무수 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 1-브로모-2,3-디클로로벤젠(2.1 g, 9.23 mmol), n-부틸리튬(테트라하이드로푸란 중 2.5 M, 3.7 mL, 9.23 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-N-boc-3-피롤리디논(1.13 g, 6.15 mmol). 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 4:1 내지 1:1) 상 에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 1.23 g.
Figure 112009075012930-PCT00121
제조 29
3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.6 g, 8.69 mmol), 디클로로메탄(3 mL), 트리플루오로아세트산(3 mL). 4시간 동안 교반함. 수율: 1.32 g.
Figure 112009075012930-PCT00122
제조 30
3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
-78 ℃에서 질소하에, 무수 디에틸 에테르(25 mL) 중 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠(3.5 g, 18.13 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 7.25 mL, 18.13 mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(25 mL) 중 1-N-boc-3-피롤리디논(3.35 g, 18.13 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 2시간 동안 주위 온도로 만든다. 수성 탄산나트륨(10%)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 4:1 내지 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.6 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00123
제조 31
3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2
(-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(2.73 g, 9.44 mmol), 메탄올(20 mL) 및 탄소상 팔라듐(500 mg)의 혼합물을 질소로 퍼징시킨다. 트리에틸 실란(15.09 mL, 94.4 mmol)을 3시간 동안 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 다음, 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민, 1:0 내지 0.4:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.4 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00124
제조 32
3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1
실시예 18에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(2.89 g, 10 mmol), 메탄올(20 mL), 탄소상 팔라듐(500 mg) 및 트리에틸 실란(15.97 ml, 100 mmol). 수율: 0.92 g.
Figure 112009075012930-PCT00125
제조 33
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머(7.2 g, 24.9 mmol)를 Kromasil 10-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 97.5:2.5:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다.
Figure 112009075012930-PCT00126
제조 34
1-벤질-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(10 g, 57.14 mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(1.37 g, 57.14 mmol) 및 하나의 요오드 결정을 가한다. 혼합물을 자발적으로 환류시키기 시작하고, 모든 마그네슘이 소비되면, 무수 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(10 g, 57.14 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 2시간 동안 가열한 후에, 수성 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:1 내지 6:4) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물(5.5 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00127
제조 35
1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올
-78 ℃에서 질소하에, 무수 디에틸 에테르(150 mL) 중 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠(25 g, 129.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M, 51.8 mL, 129.5 mmol)을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(50 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(20.4 g, 116.5 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 수성 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 75:20:5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(19.5 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00128
제조 36
(+) 및 (-)-1-벤질-3-티엔-2-일피롤리딘-3-올
1-벤질-3-티엔-2-일피롤리딘-3-올의 에난티오머(2.9 g, 11.2 mmol)는 Kromasil 10-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 92.5:7.5:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다.
Figure 112009075012930-PCT00129
제조 37
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머(0.92 g, 3 mmol)를 Kromasil 10-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95:5:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다.
Figure 112009075012930-PCT00130
제조 38
1-벤질-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(5 g, 23.9 mmol)의 용액에 마그네슘 터닝(0.58 g, 26.2 mmol) 및 하나의 요오드 결정을 가한다. 혼합물을 자체 유지되는 환류가 개시될 때 까지 가열한다. 환류가 끝나면, 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-N-벤질-3-피롤리돈(4.17 g, 23.9 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 포화 염화암모늄 수용액(40 mL)을 가한다. 수성상을 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상은 수성 HCl(10%, 200 mL)로 추출하며, 수성상은 수성 NaOH(5 M)로 염기성화시키고, 혼합물은 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:1 내지 0:1) 상에서 정제하여, 표제 화합물(0.92 g)을 수득한다.
제조 39
(+) 및 (-)-1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머(5 g, 16.4 mmol)를 Kromasil 10-Cellucoat (헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 95:5:0.1) 상에서 HPLC로 분리한다.
Figure 112009075012930-PCT00131
제조 40
1-벤질-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
-78 ℃에서 질소하에, 무수 디에틸 에테르(100 mL) 중 1-브로모-3-클로로-2-플루오로벤젠(11.8 g, 56.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 22.5 mL, 56.3 mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(50 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(10 g, 56.3 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 만들고, 염화암모늄 수용액(50%, 50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(16 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00132
제조 41
1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1 및 E2
질소하에, -78 ℃에서 무수 디에틸 에테르(25 mL) 중 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠(4 g, 20.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 8.3 mL, 20.7 mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(3.62 g, 20.7 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 15분 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 4:1 내지 1:1 및 3:2 이소크라틱) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물(2.32 g)을 수득한다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 4), 198 (23), 133 (29), 132 (23), 91 (bp). 에난티오머는 키랄 HPLC(Kromasil 5-Cellucoat 헵탄/2-프로판올/디에틸 아민, 99:1:0.1)로 분리한다. 수율: 에난티오머 E1 0.81 g, 에난티오머 E2 0.835g.
제조 42
1-벤질-3-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 플루오로피롤리딘
0 ℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중 1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(5.3 g, 18.3 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드 (2.93 mL, 22.4 mmol)의 용액을 적가한다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 부가량의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.1 ml, 0.76 mmol)를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 수성 탄산수소나트륨(10%)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00133
제조 43
3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이 트
질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 마그네슘 터닝(0.38 g, 14.4 mmol), 작은 요오드 결정 및 몇 방울의 디브로모에탄의 슬러리에, 무수 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(3 g, 14.4 mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨 후, 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중 1-N-boc-3-피롤리돈(2.9 g, 15.8 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 수성 탄산나트륨(10%)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:0 내지 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.6 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00134
제조 44
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-올
제조 2에 따르는 제조: 3급-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 5.08 mmol), 디클로로메탄(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL). 4시간 동안 교반함. Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 및 Waters OBD C18, 5 μm (MeOH/33mM NH3, 20:80 내지 100:0) 상에서 HPLC로 정제한다. 수율: 1.1 g.
Figure 112009075012930-PCT00135
제조 45
3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-올
디클로로메탄(2 mL) 중 3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.34 g, 1.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 Biotage Isolute SCX-3 SPE 컬럼(메탄올로 세척하고, 메탄올/트리에틸아민, 4:1로 용출시킨다) 상에서 정제하여 표제 화합물(0.19 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00136
제조 46
3급-부틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
에탄올(100 mL) 중 1-벤질-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(2.83 g, 9.8 mmol), 폴리메틸 하이드로실록산(1.8 g, 30 mmol) 및 탄소상 수산화팔라듐(150 mg)의 혼합물에, 디-3급-부틸 디카보네이트(2.4 g, 10.77 mmol)를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하여, 증발시킨다. 실리카 겔(이소옥탄/에틸 아세테이트, 1:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제 하여, 표제 화합물(2.79 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00137
제조 47
1-벤질 3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-올
질소하에, -78 ℃에서 무수 디에틸 에테르(40 mL) 중 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠(5.0 g, 25.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 10.36 mL, 25.9 mmol)을 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 무수 디에틸 에테르(20 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온(3.63 g, 20.7 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 만든다. 수성 탄산나트륨(10%, 50 mL)을 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 증발시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/이소옥탄, 1:1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.6 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00138
제조 48
3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E1
제조 4에 따르는 제조: (+)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3- 올(2.86 g, 9.88 mmol), 암모늄 포미에이트(1.25 g, 19.76 mmol), 에탄올(50 mL) 및 탄소상 팔라듐(130 mg). 90분 동안 환류시킨다. 디클로로메탄/메틸 3급-부틸 에테르(1:1, 50 mL)를 가하고, 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 여액을 증발시키고, 실리카 겔(트리에틸아민/메탄올, 0:1 내지 1:4) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.0 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00139
제조 49
3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올의 에난티오머 E2
제조 4에 따르는 제조: (-)-1-벤질-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올(5.5 g, 19 mmol), 암모늄 포미에이트(3 g, 48 mmol), 에탄올(100 mL) 및 탄소상 팔라듐(300 mg). 35분 동안 환류시킨다. 디클로로메탄/3급-부틸메틸에테르(1:1, 100 mL)를 가하고, 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 여액을 증발시켜, 표제 화합물(4.5 g)을 수득한다.
Figure 112009075012930-PCT00140
하기의 시험은 본 발명에 따르는 화합물의 평가를 위하여 사용된다.
생체내 시험: 신경화학
무게가 220 내지 320 g인 수컷 스프라그-다우리 래트를 실험을 통해 사용한다. 시험 물질의 투여한 지 60분후, 래트를 단두한다. 단두 직후, 뇌를 두개골로부터 제거하여, 얼음으로 채운 유리 페트리 보울에 넣는다. 변연계[측좌핵(nucleus accumbens) - 코어 및 쉘 모두, 대부분의 후결절 및 배쪽 창백(ventral pallidum)를 함유함]는 두 개의 얇고 각진 겸자를 사용하여 해부하고, 드라이 아이스(이산화탄소 -78 ℃) 위의 호일 위에 직접 놓는다. 그 다음에, 선조체 및 피질을 절개하고, 또한 드라이아이스 위에 놓는다. 마지막 조직이 절개될 때까지 단두부터의 시간은 4 내지 6분으로 다르다. 조직은 컴퓨터가 연결된 Sartorius BP3105를 사용하여 중량을 잰다음, 표지된 얇은 호일에 싸고, -80 ℃ 냉동 장치에 저장한다. 신경화학적 분석 시간까지 조직을 동결시키기 위하여 주의를 기울인다. 이어서, 각각의 뇌 부분은 모노아민 및 이들의 대사물질 중 이의 함량에 대해 분석한다.
모노아민 전달 물질(NE(노르에피네프린), DA(도파민), 5-HT(세로토닌)) 및 이들의 아민(NM(노르메타네프린), 3-MT(3-메톡시티라민))과 산(DOPAC(3,4-디하이드록시페닐아세트산), 5-HIAA(5-하이드록시인돌아세트산), HVA(호모바닐산)) 대사물질은 HPLC 분리 및 전기화학 검출에 의해 뇌 조직 균질액에서 정량화한다.
분석법은 아민 또는 산에 대해 제시된 두 개의 크로마토그래피 분리를 근거로 한다. 두 크로마토그래피 시스템은 10-포트 밸브 및 두 시스템에 동시 주입하기 위한 두 개의 샘플 루프가 있는 통상의 자동 주입기를 공유한다. 두 시스템은 역상 컬럼(Luna C18(2), dp 3 ㎛, 50*2㎜ i.d., Phenomenex)이 장착되어 있고, 전 기화학적 검출은 유리질 탄소 전극(MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.) 위의 두 전위에서 수행한다. 컬럼 유출액은 검출 세포로 또는 폐수 배출구에 대한 T-연결을 통해 통과시킨다. 이는 두 솔레노이드 밸브에 의해 수행하며, 이는 폐수 또는 검출기 배출구를 차단한다. 크로마토그래피 전면이 검출기에 이르는 것을 방지함으로써, 보다 양호한 검출 조건이 성취된다. 산 시스템에 대한 수성 이동상(0.4 mL/min)은 시트르산 14 mM, 나트륨 시트레이트 10 mM, MeOH 15% (v/v) 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 전위는 0.45 및 0.60V이다. 아민 시스템에 대한 수성 이온 페어링(ion pairing) 이동상(0.5 mL/min)은 시트르산 5 mM, 나트륨 시트레이트 10 mM, MeOH 9% (v/v), MeCN 10/5%(v/v), 데칸 설폰산 0.45 mM 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 전위는 0.45 및 0.65V이다.
생체내 시험: 미세 투석(Microdialysis)
무게가 220 내지 320 g인 수컷 스프라그-다우리 래트를 실험을 통해 사용한다. 실험전, 동물은 물과 먹이에 자유롭게 접근하도록 하면서, 각 케이지당 5 마리의 동물로 그룹 수용한다. 동물은 수술전 도착한 지 적어도 5일후 가두고, 실험에 사용한다. 각각의 래트는 미세 투석을 위해 단지 1회 사용한다.
I-형 프로브(Santiago and Westerink 1990)의 변형된 버전(Waters, Lofberg et al. 1994)을 사용한다. 투석막은 AN69 폴리아크릴로니트릴/나트륨 메타릴설포네이트 공중합체(HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 ㎛: Gambro, Lund, Sweden)이다. 등 쪽 선조체에서, 투석막의 노출 길이가 3 ㎜인 프로브를 사용하며, 전전두엽 피질에서, 상응하는 길이는 2.5 ㎜이다. 래트는 Kopf 정위고정기에 고정하면서, 이소플루란 흡입 마취하에 수술한다. 좌표(coordinate)는 전정에 대해 계산한다; (Paxinos and Watson 1986)에 따라 등쪽 선조체 AP + 1, ML ± 2.6, DV -6.2; Pf 피질, AP + 3.2, 8°ML ± 1.2, DV -4.0. 투석 프로브는 정위법 참조로 천두공에 배치하고, 포스파틴 치과용 시멘트로 단단히 접합시킨다.
래트는 투석 실험하기 40시간 전에 케이지에 개별적으로 가두고, 이들을 수술로부터 회복하도록 하여, 하기 실험동안 마취제와 약제 상호작용의 위험을 최소화한다. 이 기간 동안, 래트는 먹이와 물에 자유롭게 접근된다. 실험 날, 래트는 스위블(swivel)을 통해 마이크로 관류 펌프에 연결하고, 이들이 이의 감금내에서 자유롭게 움직일 수 있는 케이지로 대체한다. 관류 매질은 문헌에 따라 다음을 mmol/l로 함유하는 링거액이다(참조: Moghaddam and Bunney 1989): NaCl; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 및 아스코르브산; 0.04. 펌프는 2 ㎕/min의 관류 속도로 설정하고, 40 ㎕ 샘플을 20분 마다 수거한다.
모노아민 전달 물질(NE(노르에피네프린), DA(도파민), 5-HT(세로토닌)) 및 이들의 아민(NM(노르메타네프린), 3-MT(3-메톡시티라민))과 산(DOPAC(3,4-디하이드록시페닐아세트산), 5-HIAA(5-하이드록시인돌아세트산), HVA(호모바닐산)) 대사물질은 HPLC 분리 및 전기화학 검출에 의해 뇌 조직 균질액에서 정량화한다.
모노아민 전달 물질(NA, DA, 5-HT) 및 이들의 아민(NM, 3-MT)과 산(DOPAC, 5-HIAA, HVA) 대사물질은 HPLC 분리 및 전기화학 검출에 의해 미세 투석 샘플에서 정량화한다.
분석법은 아민 또는 산에 대해 제시된 두 개의 크로마토그래피 분리를 근거로 한다. 두 크로마토그래피 시스템은 10-포트 밸브 및 두 시스템에 동시 주입하기 위한 두 개의 샘플 루프(산의 경우 5 ㎕, 아민의 경우 20 ㎕)가 있는 통상의 자동 주입기를 공유한다. 산은 역상 크로마토그래피로 분리하는 반면에, 아민은 컬럼 교환(switching) 배치에서 역상 분리가 우선되는 역상 이온 페어링(reverse phase ion pairing)에 의해 분리한다.
상이한 길이의 세 개의 분리 컬럼(Luna C18(2), dp 3 ㎛, 2㎜ i.d., Phenomenex)이 사용된다. 전기화학적 검출은 유리질 탄소 전극(MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.)에서 수행한다.
산 시스템에 대한 수성 이동상(0.6 mL/min)은 시트르산 40 mM, 인산수소이칼륨 10 mM, MeOH 8% (v/v) 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. 컬럼 길이는 30 ㎜이다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 전위는 0.70V이다.
아민 시스템에 대한 수성 이온 페어링 이동상(0.4 mL/min)은 시트르산 5 mM, 나트륨 시트레이트 10 mM, MeCN 10%(v/v), THF 4%(v/v), 도데칸 설폰산 0.05 mM 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. 컬럼 길이는 50 ㎜이다. Ag/AgCl 기준에 대한 검출 전위는 0.45 및 0.65V이다.
커플링된 역상 분리에 대한 수성 이동상(0.4 mL/min)은 이온 페어링 이동상과 동일하지만, 도데칸 설폰산이 배제된다. 컬럼 길이는 20 ㎜이다. 분석 조건에 있어서 작은 변형이 최적화를 위한 시간에 걸쳐 일어날 수 있다.
실험후, 래트는 관류 펌프로부터 떼어내어 단두시킨다. 이들의 뇌를 신속히 꺼내어, 프로브 위치 측정의 후속 검사를 위해 Accustain 용액(Sigma, Sweden)에 놔둔다. 동물 윤리 위원회(The Animal Ethics Committee, Goeteborg, Sweden)는 이들 실험에 적용된 방법들을 승인하였다.
참조 1의 비교 실시예 16의 경우, 초기 분석법이 사용되었다. 이 방법에서, 아민은 컬럼 교환없이 분리하며, 이온 페어링 조건은 다소 상이하게 최적화된다. 참조 1의 비교 실시예 16의 경우, 마취는 케타민 및 크실라진의 주사에 의해 유도하고, 뇌는 프로브 위치 측정의 후속 검사를 위해 Neo-fix 용액(Kebolab, Sweden)에 놔둔다.
참조문헌:
Figure 112009075012930-PCT00141

Claims (17)

  1. 하기 화학식 2의 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    Figure 112009075012930-PCT00142
    상기 화학식 2에서,
    Ar은 페닐, 티오페닐, 푸라닐, 2-피리미디닐, 옥사조일 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1은 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, s-Bu, t-Bu, 사이클로프로필메틸, CFH2CH2CH2-, CF2HCH2CH2-, CF3CH2CH2-, 알릴 및 CH3OCH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 F 또는 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단 X가 OH인 경우에, R3은 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염인 화합물.
    화학식 3
    Figure 112009075012930-PCT00143
    화학식 4
    Figure 112009075012930-PCT00144
    화학식 5
    Figure 112009075012930-PCT00145
    화학식 6
    Figure 112009075012930-PCT00146
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 F인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 F이고, R3이 H 또는 Me인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 Et 또는 n-Pr인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 Me인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, (+)-에난티오머 형태인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, (-)-에난티오머 형태인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    3-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    3-(2,3-디클로로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘;
    (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올;
    (-)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (-)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
    (-)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (-)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올;
    (-)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필피롤리딘-3-올;
    (+)-1-부틸-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
    (+)-1-알릴-3-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-1-부틸-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-올;
    (+)-1-알릴-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-올;
    (+)-1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-올;
    (-)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-올;
    (+)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 사람을 포함한, 포유동물의 질환 또는 중추신경계 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  14. 제13항에 있어서, 중추신경계 장애가 인지 장애, 신경변성 장애, 치매, 연령-관련 인지 장애, 발달 장애, 자폐 장애, ADHD, 뇌성마비, 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 정신분열병의 핵심 증상의 일부로서 나타나는 인지 장애, 정신분열병, 정신분열병 형태 장애, 감정 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 범불안장애(GAD; Generalized anxiety disorder), 특정 공포증, 공황 장애(PD) 또는 수면 장애인 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 살아있는 동물의 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함한, 살아있는 동물의 신체에서의 중추신경계 장애의 치료, 예방 또는 완화법.
  16. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 질환, 장애 또는 상태가 중추신경계에서 도파민성 작용의 조절에 대해 반응하는, 사람을 포함한, 포유동물의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체 이성체 또는 이의 입체 이성체의 혼합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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