CN101076517B - 作为多巴胺神经传递调节剂的取代的哌啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对中枢神经系统障碍具有治疗作用的化合物，并且特别是通式1的取代的羟基哌啶类，其中R1、R2和R3如本文所定义。

Description

作为多巴胺神经传递调节剂的取代的哌啶类
发明领域
本发明涉及多巴胺神经传递的新调节剂，且更具体地说，本发明涉及新的取代的哌啶类及其应用。
发明背景
多巴胺为脑中的神经递质。由于在上世纪50年代形成的这一发现，所以深入研究了多巴胺在脑中的功能。迄今为止，充分确立多巴胺在脑功能的几个方面中是必需的，包括运动、认知、感觉、情感和自主功能(例如食欲调节、体温、睡眠)。因此，调节多巴胺能功能可以有益于治疗影响脑功能的广泛障碍。实际上，在中枢多巴胺受体上直接或间接起作用的药物常用于治疗神经和精神障碍，例如帕金森氏病和精神分裂症。然而，目前可利用的多巴胺能药物可能存在严重的副作用。例如，已知多巴胺拮抗剂诱导运动(锥体外系副作用；EPS)和精神副作用(例如快感缺失、烦躁不安和认知损伤)，并且已知多巴胺激动剂诱导运动障碍和精神病(Goodman和Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版/McGraw-Hill，USA.第18章，407-416页，第22章，509-512页，515-516页)。许多研究人员为改善多巴胺能药物的功效和减少副作用所采取的手段在于开发对特异性多巴胺受体亚型具有选择性或具有区域选择性的新型多巴胺受体配体。通过脑的多巴胺系统起作用的另一类化合物为多巴胺能稳定剂，已知它们用于治疗神经和精神障碍(A.Ekesbo，PhD Thesis，Uppsala University，Sweden：“多巴胺能变性的功能结果；使用多巴胺系统的新型稳定剂的临床和实验研究”：Ekesbo等，(-)-OSU6162抑制帕金森氏病猴子模型中左旋多巴-诱导的运动障碍-Neuroreport，8，2567，1997；Tedroff等.“患有亨廷顿舞蹈病的患者使用 (-)-OSU6162后在运动功能上的长效作用”-Neurology，22；53：1605-6，1999；Gefvert 0.等，(-)-OSU6162诱导单剂量后抗精神病作用的快速发作。双盲安慰剂-对照的初步研究-ScandinavianSociety for Psychopharmacology，41st Annual Meeting，CopenhagenDenmark Nordic Journal of Psychiatry 54/293-94，2000年4月：Carlsson等，Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol.，41，237，2001；Carlsson等.Current Medicinal Chemistry，11，267，2004)。
称作多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的另一种多巴胺能化合物以及部分DA D2受体激动剂为目前提出的抗精神病化合物阿立哌唑(Burris等，Pharm.Exp.Ther，vol.302，381，2002)。此外，称作多巴胺能稳定剂的化合物描述在WO01/46145、WO01/46146、Pettersson等中。“一种新型多巴胺能稳定剂ACR16的开发”-Society forNeuroscience 32nd Annual Meeting，Abstract 2002，Vol.28 part1 1028，Orlando USA 2002，和Nyberg等“新型多巴胺稳定剂的功效和耐受性：在第12届BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA上对患有精神分裂症患者的随机化安慰剂-对照的附加研究，2004年2月7-13日，Davos，Switzerland。
作为如WO01/46145、WO01/46146和Pettersson等，2002所述的多巴胺能稳定剂特征的典型药理学作用可以概括为：1)哺乳动物脑升多巴胺能投射的末端区中多巴胺更新增加；2)在其它未治疗的大鼠中没有或仅有弱的行为作用；和3)抑制大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病化合物诱导的行为作用。在本发明中，其被称作多巴胺能稳定剂特性。
已知用于治疗神经和精神障碍的某些药物活性化合物(尤其是抗精神病和抗抑郁化合物)可能对涉及心肌细胞电复极化的那些心脏钾通道，通常称作hERG通道(人ether-a-go-go相关基因编码的电压依赖性钾通道)或IKr(快速活化延迟的整流钾电流)通道具有不良作用。阻断这些通道的药物可以诱导室性心律失常(Torsade de Pointes，TdP)，从而导致其他(otherwise)健康受试者的猝死。可以通过心电 图的QT间期延长观察到药物可能对心脏复极化具有不良作用的指征，将其视为TdP风险的替代标记。大量药物因涉及心律失常的不可接受的副作用而从市场上退出(J.Cardiovasc.Electrophysiol.15，475，2004.；Eur.J.Pharm.，450，37，2002.；Cardiovascular Research，58，32，2003)。
本发明涉及治疗患有CNS障碍的哺乳动物的领域，其中症状可以受到多巴胺能功能影响，其中的治疗包括给予所述的哺乳动物一定量的具有多巴胺能稳定剂特性的新型化合物。此外，这些化合物显示出对心脏钾通道的低亲合力，从而降低严重心脏副作用的风险。
现有技术的描述
已经在先报导了属于取代的4-(苯基)-N-烷基哌啶类的化合物。在这些化合物中，某些在CNS中无活性，某些显示出5-羟色胺能或混合的5-羟色胺能/多巴胺能药理学特性，而某些为对多巴胺受体具有高度亲合力的完全或部分多巴胺受体激动剂或拮抗剂。
已知大量4-苯基哌啶衍生物。EP0369887中披露了用于治疗焦虑的取代的4-(间-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶类。WO00/03713中披露了通过使用取代的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶类治疗精神分裂症和其它多巴胺系统机能障碍的方法。
WO96/06081中披露了如下通式的神经保护的苯酚衍生物：
Figure G200580023190820070111D000031
其中R6可以为4-芳基-4-羟基-取代的哌啶部分。这类化合物可用于治疗CNS变性疾病等。
WO02/090362中披露了如下通式的化合物：
Figure G200580023190820070111D000041
其中Z可以为4-芳基-4-羟基-取代的哌啶部分。这类化合物对脑5-HT1A5-羟色胺受体具有亲合力，并且可用于治疗认知机能障碍，诸如CNS病症和精神分裂症。
WO97/23216中披露了具有如下通式的4-取代的哌啶类似物：
Figure G200580023190820070111D000042
其中R5可以选自OH，并且Ar1可以被取代。这类化合物用于通过选择性阻断NMDA受体亚型治疗CNS创伤、精神病和神经变性障碍等。
US4485109中披露了具有如下通式的化合物：
Figure G200580023190820070111D000043
它用作精神治疗药物，特别是用作抗抑郁药。
EP1177792中披露了具有如下通式的化合物：
Figure G200580023190820070111D000044
其具有多巴胺能活性-特别是作为D4受体配体-并且用于治疗寻求新奇的障碍。
EP0846683中披露了如下通式的4-羟基哌啶衍生物：
Figure G200580023190820070111D000051
它们选择性阻断NDMA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型，并且可以用于治疗神经变性疾病。
US4415736中披露了具有如下结构的化合物：
这类化合物为合成四氢吡啶中间体的合成中间体。
WO98/51668中披露了如下通式的取代的哌啶衍生物：
Figure G200580023190820070111D000053
它们具有作为单胺神经递质，即多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂的特性。据说这些化合物可用于治疗帕金森综合征、抑郁症、假性痴呆、肥胖、发作性睡眠、药物成瘾和/或滥用、注意力缺陷活动过度症、老年性痴呆或记忆机能障碍。
此外，已知具有通式II(WO01/46145)和III(WO01/46146)的化合物具有多巴胺能稳定剂特性。
Figure G200580023190820070111D000054
通式II               通式III
在通式II中；
X特别为CH，R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、CN、NO2、CONHR3、CF3(条件是X为CH或C)、F、Cl、Br、I(其中R3如下指定)组成的组；
R2选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R4(其中R4如下指定)组成的组；
R3选自C1-C3烷基、CF3或N(R2)2组成的组；
R4选自C3-C6环烷基、2-四氢呋喃、3-四氢呋喃组成的组。
在通式III中；
X特别为CH，R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SOR7、SO2R7、COR7、CN、NO2、CONHR3、CF3、F、Cl、Br、I(其中R3如下指定)、3-噻吩、2-噻吩、3-呋喃、2-呋喃组成的组；
R2选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3、OCH3、OH、NH2组成的组；
R3和R4独立为H或C1-C4烷基；
R5选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R6组成的组；
R6选自C3-C6环烷基、2-四氢呋喃、3-四氢呋喃组成的组；
R7选自C1-C3烷基、CF3或N(R4)2组成的组。
然而，WO01/46145(通式II)，WO01/46146(通式III)中均没有披露在本发明披露的哌啶环上的取代。不过，已知下列结构作为WO01/46146中的合成中间体。
Figure G200580023190820070111D000061
WO011/46146    WO011/46146    WO011/46146
中的制备10     中的制备11     中的制备15
此外，两篇专利申请中没有一篇披露了芳基环的2，3-取代，并且可以看出备选的取代模式(例如3，4-二取代，其中4-位上为卤素)或单取代(3-位)没有产生与本发明中披露的2，3-二取代具有相同功效的化合物。此外，在本发明的哌啶环上引入羟基出人意料地改善了效力和功效。对新的具有作为多巴胺能稳定剂增加的功效的药物活性化合物、尤其是用于治疗中枢神经系统障碍的新药物活性化合物仍然存在需求。还期望任意这类药物活性化合物具有减少的副作用、特别是有关心律失常方面的副作用的倾向。
发明概述
本发明的目的在于提供尤其用于治疗中枢神经系统障碍的具有作为多巴胺能稳定剂的增加的功效(参见表1和4)以及低的阻断hERG通道的倾向(参见表1)的新的药物活性化合物。这些化合物在减少副作用、特别是减少心脏副作用方面具有特定的优点。
已经在大鼠中对本发明物质进行了生物学测试，其中发现它们优先对脑中的多巴胺能系统起作用。它们对脑中的生化指数产生具有多巴胺拮抗剂特征的作用。然而，本发明的物质在宽剂量范围内未表现出或仅表现出有限的对自发运动的抑制作用。此外，本发明的物质可以诱导轻度的行为活动，特别是当基线自发能力活动较低时。然而，本发明中的物质抑制由精神兴奋剂和拟精神病药(psychotomimetics)诱导的行为活动。
本发明的物质在抑制hERG通道上显示出低效力，正如根据在Rb+流出物试验中的IC50所测定的(用于hERG钾通道的高流通量功能性测定方法的开发和评价-Tang W，Kang J，Wu X，Rampe D，Wang L，ShenH，Li Z，Dunnington D，Garyantes T.J Biomol Screen.2001年10月；6(5)：325-31)，表明在人体中的QT间期延长和心律失常(arrythmia)的风险度低。
发明详述
本发明涉及游离碱或其药物上可接受的盐形式的新哌啶类、含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在制备为多巴胺神经递质和疗法的药物中的应用。
更具体地说，本发明涉及通式1的哌啶化合物及其药物上可接受的盐：
Figure G200580023190820070111D000081
其中：
R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、SOR4、SO2R4、COR4、CN、CF3、F、Cl、Br和I组成的组；
R2位于苯基环上的2-位或4-位；
当R2位于2-位上时，R2选自H、OH、NH2、F、Cl和CH3组成的组；
当R2位于4-位上时，R2选自H、CN、CF3、OH、NH2、OR5、F、Cl、Br、I和CH3组成的组；
R3选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2CH2CH2F、CH2CHF2CH2CF3、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基组成的组；
R4选自C1-C3烷基、CN、CF3和CHF2组成的组。
在这类化合物中已知的化合物为如下化合物，其中：
R1为三氟甲基，R2为氢且R3为甲基；
R1为三氟甲基，R2为4-氯且R3为甲基；
R1为三氟甲基，R2为4-氟且R3为正-丙基。
在具体的实施方案中，R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SO2CF3、COCF3、CN、CF3和OCF3组成的组。在其它具体的实施方案中，R1选自F、Cl和CF3组成的组。在其它具体的实施方案中，R2选自F或Cl组成的组。在其它具体的实施方案中，R3选自正-丙基和乙基组成的组。在其它具体的实施方案中，R2位于苯基环的2-位上。在其它具体的实施方案中，R2选自F和Cl组成的组，并且R3选自正-丙基和乙基组成的组。
计算的辛醇/水分配常数值(ClogP)影响化合物的选择。特别关注计算的辛醇/水分配常数值(ClogP)大于1.0的化合物。
本发明的另一个方面涉及通式1的哌啶化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗中枢神经系统障碍的药物活性制剂中的应用：
Figure G200580023190820070111D000091
其中：
R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、SOR4、SO2R4、COR4、CN、CF3、F、Cl、Br和I组成的组；
R2位于苯基环的2-位或4-位上；
当R2位于2-位上时，R2选自H、OH、NH2、F、Cl和CH3组成的组；
当R2位于4-位上时，R2选自H、CN、CF3、OH、NH2、OR5、F、Cl、Br、I和CH3组成的组；
R3选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基组成的组；
R4选自C1-C3烷基、CN、CF3和CHF2组成的组。
本发明的另一个方面涉及治疗中枢神经系统障碍的方法，通过给予患有中枢神经系统病症的哺乳动物、包括人治疗活性量的通式1的化合物或其药物上可接受的盐来进行。另外，本发明涉及治疗本文所列的任意病症的方法，通过给予患有所述障碍的哺乳动物、包括人治疗活性量的通式1的化合物或其药物上可接受的盐来进行。
这类芳基环上包括两个取代基-一个在2-位(邻位)上，而另一个在3-位上(间位)-的化合物增加了其在调节多巴胺神经传递中的功效。这些2，3-二取代的化合物与单-取代或3，4-二取代的化合物相比在功效上空前的增加说明于表1和4中。具有3，5或3，6-取代模式的化合物并非本发明关注的化合物-实际上经证实对比实施例10无活性(表1)。还已经发现在哌啶环上引入取代基改善了效力(将对比实施例5与实施例11进行比较)。
此外，发现在哌啶环上包含羟基取代基减少了与心律失常相关的副作用，正如根据这些化合物对hERG钾通道的作用所确定的(Rb流出物法)。在与哌啶环上不带有取代基的类似化合物比较时，将这类取代化合物在副作用上显著性地减少解释在表1中。
表1：全身给予测试化合物后对大鼠纹状体中DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)增加的估计的ED50值和测试化合物对通过hERG离子通道的Rb流出物的作用。就方法和统计学计算而言参见附带的试验。
Figure G200580023190820070111D000101
Figure G200580023190820070111D000121
*在ED50估计值中，最大作用限于对照的350-400％。**在ED50估计值中，将最大作用设定至对照的200％(对这些化合物而言，这是能够实现的DOPAC的最大增加)。***在100μmol/kg下无活性；****N.d.未测定；ED50值不能计算，因为在给予100μmol/kg后，化合物没有达到足够高的DOPAC水平。
重要的观察结果在于在哌啶环上OH取代基的存在不会影响多巴胺能稳定剂的功效或效力，但仅能减少对hERG通道的抑制。一般而言无法预测到这样的结果。例如，在对比实施例7-10中，OH-基团的存在产生了缺乏多巴胺稳定剂活性的化合物。
本发明的一个目的在于提供用于治疗应用的新化合物，且更具体地说，提供了用于调节哺乳动物、包括人脑中多巴胺能系统的化合物。优选这类化合物在心脏钾通道抑制方面具有降低的副作用。
本发明的另一个目的在于通过口服给药后具有治疗作用的化合物。
优选取代的结构为：
4-(2，3-二氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(2，3-二氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(2-氯-3-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(2-氯-3-氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(3-氯-2-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(2，3-二氯苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(2，3-二氯苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
1-乙基-4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(3，4-二氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(3，4-二氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(4-氯-3-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(4-氯-3-氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
2-氟-4-(4-羟基-1-丙基哌啶-4-基)苄腈，
4-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-2-氟苄腈，
4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
1-乙基-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(4-羟基-1-丙基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(3-氯-4-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(3，4-二氯苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(3，4-二氯苯基)-1-乙基哌啶-4-醇，
2-氯-4-(4-羟基-1-丙基哌啶-4-基)苄腈，
2-氯-4-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)苄腈，
4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
1-乙基-4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-(4-羟基-1-丙基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苄腈，
4-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苄腈，
4-[3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
2-(二氟甲氧基)-4-(4-羟基-1-丙基哌啶-4-基)苄腈，
2-(二氟甲氧基)-4-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)苄腈。
本发明的化合物和组合物具有多巴胺调节特性并且用于治疗中枢神经系统障碍，包括精神和神经障碍。特别地，这些化合物及其药物组合物可以用于治疗因直接或间接原因导致的多巴胺能系统机能障碍的CNS病症。
本发明的化合物和组合物可以用于改善所有形式的精神病，包括精神分裂症和精神分裂症样障碍以及药物诱发的精神障碍和双相性精 神障碍。它们还可以治疗由医源性和非-医源性精神病和幻觉症组成的组的病症。
还可以使用本发明的化合物和组合物治疗情感障碍和焦虑症，包括抑郁症和强迫观念与行为障碍。
对多巴胺能系统具有调节作用的化合物还可以用于改善运动和认知功能并且用于治疗与衰老、神经变性(例如痴呆和与年龄相关的认知缺损)和发育(诸如孤独性谱群疾病(Autism spectrum disorders)、ADHD、脑性麻痹、吉勒德拉图雷综合征)障碍以及脑损伤后相关的情绪紊乱。这类脑损伤可以由创伤、炎症、感染、肿瘤、血管、含氧量低或代谢原因或对外源性化学物质的毒性反应诱导，其中外源性化学物质选自滥用物质、药物化合物、环境毒素组成的组。本发明的化合物及其药物组合物还可以用于治疗选自睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖和头痛以及特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛组成的组的病症。它们还可以用于治疗阿尔茨海默氏病或相关的痴呆症。
本发明的化合物及其药物组合物还可以用于通常首先在婴儿、儿童或青少年中以及在冲动控制障碍中诊断出的行为障碍中。
它们还可以用于治疗物质滥用障碍以及特征在于误用食物的病症。
神经适应症包括使用所述化合物及其药物组合物改善帕金森氏病、运动障碍(包括L-DOPA诱导的运动障碍)和相关的帕金森综合征中的精神和运动功能。它们还可以用于缓解不同原因的抽搐和震颤。此外，它们可以用于缓解特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛。
它们还可以用于治疗亨廷顿舞蹈病和其它运动失调以及药物诱发的运动失调。也可以使用本发明的化合物治疗多动腿和相关病症以及发作性睡眠。
已经证实本发明的化合物显示出具有改善的功效的多巴胺能稳定剂特性(表1和4)。它们对脑中的生化指数具有多巴胺拮抗剂特征的作用，例如产生多巴胺代谢物浓度的增加。
本发明的化合物在宽剂量范围内未表现出或仅表现出有限的对自 发运动的作用(表2)。
表2.本发明化合物对药物-稚鼠中的自发活动的作用。在给药后即刻将动物置于活动计量器中并且记录自发活动60分钟(计数/60分钟±SEM)。
Figure G200580023190820070111D000171
在某些情况中，特别是在基线活性低时，它们可以诱导轻度的行为活动(表3)。该行为活动有限，未达到由多巴胺能激动剂直接或间接诱导的活性显著增加。另一方面，优选的物质降低了由多巴胺能激动剂，即d-苯丙胺和同源物直接或间接诱导的活动增加(表4)。
表3.本发明化合物对药物-稚鼠中的自发活动的作用。在给药后即刻将动物置于活动计量器中并且记录30-60分钟之间的自发活动(计数/30分钟±SEM)。在该期限过程中，使动物习惯于其环境并且由此在对照组中自发活动程度较低。
Figure G200580023190820070111D000172
表4.本发明化合物对苯丙胺-诱导的运动过度减少的作用。还包括来自现有技术的对比例。就方法和统计学计算而言参见附带的试验。
Figure G200580023190820070111D000181
因此，与未取代的哌啶环类似物相比，本发明的化合物表现出具有改善或保持的功效(表1和4中所示)的多巴胺能稳定剂特性(表1-4中所示)。此外，在哌啶环上引入羟基减少了在抑制HERG通道上的效力。
由于获得了多巴胺涉及各种CNS功能和目前对多巴胺系统起作用的药物的临床缺陷，所以可以证实本发明中提供的新型多巴胺能调节 剂在治疗与CNS机能障碍相关的几种病症方面就功效和副作用减少而言优于目前已知的多巴胺能化合物。
还证实本发明的化合物显示出在大鼠肝微体中的高度代谢稳定性，正如15分钟时的更新率所测定的(实施例1：27％，实施例3：8％，实施例8：29％)，和在大鼠中的高度口服生物利用度，以实施例3(约80％)和实施例8(约29％)为典型。
这些化合物由此适合于制备口服给药的药物。现有技术中没有教导如何获得具有对行为和脑中多巴胺系统这样作用的化合物。
药理学
获得了CNS中多巴胺能神经传递在精神和神经疾病中紊乱的证据。在许多情况中，例如在精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、双相性精神障碍和痴呆中，基于拮抗或激动多巴胺受体的药物疗法是有用的，但并非最佳。近年来，已经在寻求用于多巴胺受体亚型(D1、D2、D3、D4、D5)的新和选择性化合物方面进行了许多尝试，目的在于改善功效并且减少副作用。
本发明基于与多巴胺系统的相互作用而为新的治疗剂提供了另一种机理。本发明提供了化合物，作为其主要特征，它们具有对脑中多巴胺能系统的稳定作用。
用于本发明的动物模型的描述
本发明的化合物对脑神经化学具有与在多巴胺D2受体上的拮抗剂相似的作用(即在皮质、纹状体和缘脑区域中多巴胺代谢物DOPAC的剂量依赖性增加)。本发明的化合物未表现出或仅表现出有限的对自发运动的作用。在某些条件下，它们可以诱导行为活动。这种行为活动是有限的，未达到直接或间接多巴胺能激动剂诱导的活性显著增加。然而，优选的物质减少了由间接多巴胺能激动剂d-苯丙胺诱导的活动增加。在使用d-苯丙胺治疗后的活动增加为多巴胺能过度(hyperdopaminergia)的标准模型(表4)。在该模型中，多巴胺能神 经传递因全身给予足够高地产生自发活动较大增加剂量的d-苯丙胺而得到增加。化合物拮抗这种活动过度的能力反映出抗-多巴胺能特性，这些特性为多巴胺能稳定剂特性的组成部分。此外，对d-苯丙胺诱导的活动过度的拮抗作用广泛用作抗精神病活性的标准试验(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68，p793-795)。
另一种抗精神病活性的动物模型基于给予谷氨酸拮抗剂MK-801。谷氨酸拮抗剂(即NMDA拮抗剂)可以诱导人的精神病(参见Psychopharmacology，4th Generation of progress Chapter 101，p.1205和1207)并且诱导动物的行为异常。因此，可以使用基于实验诱发的谷氨酸能低下状态的行为模型测定药物影响精神分裂症和精神病状态的能力。在该研究中，NMDA拮抗剂MK-801(0.7mg/kg静脉内)用于产生大鼠显示出异常活动过度行为的谷氨酸能低下状态。本发明的化合物以剂量依赖性方式逆转由MK-801诱导的行为异常(参见表5)。
已知脑的多巴胺能系统与其它递质系统发生强烈相互作用(参见Psychopharmacology，4th Generation of progress，Chapter 101，1208-1209页)。这类相互作用可以解释多巴胺能稳定剂对谷氨酸拮抗剂MK-801诱导的行为异常的强有力的作用，不过，这些异常并非主要基于多巴胺能传递改变或因多巴胺能传递改变导致。
表5.来自本发明的化合物对MK-801预治疗大鼠自发活动的作用(0.7mg/kg腹膜内，给予测试化合物前90分钟)。在给测试化合物后即刻将动物置于活动计量器中并且记录给药后30-60分钟之间的自发活动(计数/30分钟±SEM)。
Figure G200580023190820070111D000211
多巴胺能稳定剂的治疗应用
要求保护的本发明提供了化合物，作为其主要特征，它们对脑中的多巴胺能系统具有稳定作用。这些化合物用于治疗CNS病症，其中症状可以受到多巴胺能功能的影响。在支持这一主张的论断中，请参见下列参考文献：
*在支持精神分裂症和精神病的论断中，申请人参照了Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 26，p.295-301；
*帕金森病(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 26，p 295，Chapter 1479-1482)；
*焦虑症(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 21，p.227和237，Chapter 111，p.1317-1318和1320)；
*情感障碍(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 80，p.921-928；和
*物质滥用(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 25，p.283和292，Chapter 66，p.759-760，Chapter 147，p.1725(另外参见Nisell等，″大鼠伏核中全身烟碱-诱导的多巴胺释放受腹侧被盖(Ventral Tegmental)区中烟碱性受体调节-Synapse(1994)16：36-44)。Chapter 149，p.1745-1747和1751-1752)。人滥用药物优先增加自由活动大鼠中脑边缘系统中的突触多巴胺浓度-Di Chiara等Proc Natl Acad Sci USA 85，5274，1988。作为联想性学习障碍的药瘾。伏核壳/扩大的扁桃体多巴胺的作用-Ann N.Y.Acad Sci 877，461，1999。
正如这些参考文献中证实的，本领域将主张的情况视为涉及多巴胺能神经传递的疾病。
此外，广泛认为与多巴胺能神经传递的药理相互作用可用于治疗几种CNS病症，一般并不认为它们由多巴胺能神经传递中的破坏直接导致，例如，因运动功能中涉及多巴胺而可以使用多巴胺能药治疗亨廷顿舞蹈病和其它运动失调的症状-(参见Psychopharmacology 4thGeneration of progress，Chapter 26，p.295-301)。同样，已知可以使用增强多巴胺能传递作用的活性剂治疗认知障碍(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 25，p.292，Chapter 120，p.1417和1420，Chapter 123，p.1447和1452和1455-1457)、孤独症(参见Psychopharmacology 4th Generation ofprogress Chapter 142，p.1653和1661)、注意力缺陷活动过度症(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 141，p.1643和1649-1650)、性功能障碍(see Psychopharmacology 4thGeneration of progress Chapters 65，p.743-746和Chapter 22，p.245和254)和进食障碍疾患(参见Psychopharmacology 4thGeneration of progress Chapters 137，p.1600，Chapter 138，p. 1609-1610和1612)。因此，上述参考文献支持了本发明可以用于治疗这类疾病的论点。
广泛公认抑制HERG通道可以诱导严重的心脏副作用，包括致命性心律失常(J.Cardiovasc.Electrophysiol.15，475，2004.；Eur.J.Pharm.，450，37，2002.；Cardiovascular Research，58，32，2003)。因此，在开发新CNS药物的过程中，寻求对HERG通道具有最低亲合力、产生宽的安全范围的化合物。
制备方法
可以按照如下所述的方案1-2制备本发明的化合物。然而，本发明并不限于这些方法。还可以如对现有技术中结构相关的化合物所述制备这些化合物。可以按照标准操作步骤1，2或如制备实施例中所述进行反应。用于本申请中所述方法的原料为已知的或易于通过常规方法由商购原料制备。
本领域技术人员可以理解，为了以备选形式-并且在某些情况中以更便利的方式获得本发明化合物，可以按照不同顺序进行上述各工艺步骤和/或在整个途径中在不同阶段进行各个反应(即可以用特定的反应对不同中间体进行化学转化成为与上文有关的那些化合物)。
Figure G200580023190820070111D000231
取代基Z为离去基团，G1为R1或可以转化成R1的基团，G2为R2或可以转化成R2的基团，且A为烷基、氢或保护基。W为羟基或可以转化成羟基的基团。R1、R2和R3如上述所定义。
参考文献
1.Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group PreparationsRichard C.Larock，22 October，1999 Wiley-VCHISBN：0471190314
2.March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，和Structure，5th Edition.Michael B.Smith，Jerry March，January 15，2001Wiley-InterscienceISBN：0471585890
本文所用的术语C1-C4烷基指的是任意异构体形式的含有1-4个碳原子的烷基。将不同的碳部分定义如下：烷基指的是脂族烃基并且包括支链或非支链的形式，诸如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基。术语“烯丙基”指的是基团-CH2-CH＝CH2。
本文所用的术语“患者”指的是需要本发明治疗的个体。
本文所用的术语“治疗”涉及治愈或缓解疾病或病症的治疗和为预防疾病或病症发生而进行的治疗。可以以紧急或长期方式进行治疗。
有机酸和无机酸可以用于形成本发明化合物的无毒性的药物上可接受的酸加成的盐。本发明化合物的合适的酸加成的盐包括形成的药物上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸盐、 琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、糖二酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]、磷酸盐、酸式磷酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐。这些盐易于通过本领域中公知的方法制备。还应理解本发明的化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，诸如，例如水合形式。
包括本发明化合物的药物组合物还可以包括用于有利于生产药物制剂或给予该制剂的物质。这类物质为本领域技术人员众所周知并且例如可以为药物上可接受的辅剂、载体和防腐剂。
在临床实践中，一般通过口服、直肠或注射给予本发明的化合物，给药形式为药物制剂，它们包括作为游离碱或药物上可接受的无毒性酸加成的盐的活性成分与药物上可接受的载体，所述的无毒性的酸加成的盐诸如盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐或氨基磺酸盐。所述的载体可以为固体、半固体或液体制剂。通常活性物质占制剂重量的0.1-99％，更具体地说对于注射用制剂为重量的0.5-20％，并且对于适合于口服给药制剂为重量的0.2-50％。
为了生产含有本发明化合物的口服应用单位剂型的药物制剂，可以将选择的化合物与固体赋形剂混合，例如乳糖；蔗糖；山梨醇；甘露糖醇；淀粉，诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，诸如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，且然后压制成片剂。如果需要包衣片，那么可以用可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓糖溶液给片芯(如上所述制备)包衣。或者，可以使用本领域技术人员公知的溶于易挥发性有机溶剂或有机溶剂混合物的聚合物给片剂包衣。可以将染料加入到这些包衣层中以易于区分含有不同活性物质或不同量活性化合物的片剂。
为了制备软胶囊，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用所提到的片剂赋形剂的活性物质颗粒，所述的片剂赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。此外，可以将药 物的液体或半固体填充入硬明胶胶囊。适合于口服给药的片剂和胶囊剂的实例如下所示：
片剂I                       mg/片
化合物                      100
乳糖Ph.Eur                  182.75
交联羧甲基纤维素钠          12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)        2.25
硬脂酸镁                    3.0
片剂II                      mg/片
化合物                      50
乳糖Ph.Eur                  223.75
交联羧甲基纤维素钠          6.0
玉米淀粉                    15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)    2.25
硬脂酸镁                    3.0
片剂III                     mg/片
化合物                      1.0
乳糖Ph.Eur                  93.25
交联羧甲基纤维素钠          4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)        0.75
硬脂酸镁                    1.0
胶囊                        mg/胶囊
化合物                      10
乳糖Ph.Eur                  488.5
镁                          1.5
用于直肠应用的单位剂型可以为溶液或混悬液或可以制备成包括活性物质与中性脂肪基质的混合物的栓剂或包括活性物质与植物油或液体石蜡的混合物的直肠明胶胶囊形式。用于口服应用的液体制剂可以为糖浆剂或混悬液形式，例如含有约0.2％-约20％重量的本文所述的活性物质的溶液，其余物质为糖和乙醇、说、甘油和丙二醇的混合物。可选地，这类液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员公知的其它赋形剂。
可以制备活性物质的水溶性药物上可接受的盐的水溶液形式的通过注射进行非肠道应用的溶液，优选浓度为0.5％-约10％重量。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂并且可以便利地制成不同剂量单位的安瓿。在临床上对待治疗的患者使用和给药对本领域技术人员而言显而易见。
为了鼻内给药或通过吸入给药，可以以溶液、干粉或混悬液形式递送本发明的化合物。可以通过由患者挤压或泵压的泵式喷雾器容器或通过来自使用合适的抛射剂的挤压容器或喷雾器的喷雾剂进行给药，所述的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。还可以通过干粉吸入装置给予作为合并了载体物质(例如糖)的细粉或作为微球的本发明的化合物。吸入、泵式喷雾或喷雾剂可以为单剂量或多剂量。可以通过递送测定量的活性化合物的阀门控制剂量。
还可以以控释制剂的形式给予本发明的化合物。使化合物以所需速率释放以便保持恒定的药理活性维持所需的时间期限。这类剂型在预定时间期限过程对身体提供药物且由此将治疗范围内的药物水平维持长于常规非控释制剂的时间期限。还可以将化合物配制成控释制剂，其中使活性化合物靶向释放。例如，通过制剂的pH敏感性使化合物的释放限于消化系统的特定区域。这类制剂为本领域技术人员众所周知。
根据所治疗的障碍和患者和给药途径的不同，可以给予不同剂量的组合物。给药取决于与吸收性相关的功效以及给药频率和途径。可 以将这类剂量每天给予1次、2次或3次或3次以上。可以对受试者给予的本发明化合物的剂量范围在0.01mg-500mg/kg体重/天，不过，必需根据所治疗受试者的体重、性别和情况、所治疗的疾病状态和选择的特定给药途径的不同进行改变。然而，剂量水平在0.1mg-10mg/kg体重/天的范围，最理想的是将单剂量或分次剂量用于人体以便治疗疾病。或者，剂量水平使得可以获得0.1nM-10μM化合物的血清浓度。
本文给出的任意化学通式或名称意在包括所有立体和旋光异构体以及外消旋物及其任意比例的混合物。可以通过本领域技术人员众所周知的标准方法，例如通过色谱法或分级结晶获得各种异构体。例如，可以通过立体选择性合成将顺式/反式混合物分离成各立体异构体。可以通过分离其混合物，例如通过分级结晶、拆分或HPLC分离对映体或非对映体。或者，可以借助手性试剂衍生化进行分离。可以通过在不使立体化学完整性丢失的条件下由立体化学纯的原料进行立体选择性合成来制备立体异构体。所有的立体异构体均包括在本发明范围内。
可以通过标准方法分离任意纯度水平的本发明化合物并且可以通过本领域技术人员公知的常规方式，诸如蒸馏、重结晶和色谱进行纯化。
在下文的实施例中进一步解释本发明，但这些实施例绝非用来限定本发明的范围。
实施例1：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇
向在氮气环境中和-78℃下的3-溴-2-氟三氟甲苯(5.0g，20.5mmol)在干燥四氢呋喃(70ml)中的溶液中滴加正-丁基锂(在己烷中2.5M，9.0ml，22.5mmol)。将该混合物搅拌1小时，此后滴加新蒸馏的4-丙基-1-哌啶酮(2.6g，20.5mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液。将该化合物在-78℃下搅拌30分钟且然后使其达到环境温度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3x100ml)提取该混合物。干燥 合并的有机相(MgSO4)，过滤并且蒸发至干。通过快速色谱法纯化油状残余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到标题化合物(2.8g，45％)。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.175-177℃。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，5)，276(bp)，258(35)，191(21)，185(17)。
实施例2：
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇
向4-[氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.5g，1.79mmol)和碳酸钾(0.62g，4.47mmol)在乙腈(40ml)中的混合物中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.17ml，1.79mmol)和少量碘化钠晶体，并且将该混合物在回流状态下加热15小时。将该混合物冷却至环境温度，加入水(50ml)并且分离各相。用乙酸乙酯(2x50ml)提取水相并且干燥合并的有机相(MgSO4)且在减压下蒸发而得到油状物。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到标题化合物(0.41g，70％)。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.181-183℃。MS m/z(相对强度，70eV)337(M+，1)，294(29)，292(bp)，274(72)201(29)。
实施例3：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇
按照实施例1制备：3-溴-2-氟三氟甲苯(5.0g，20.6mmol)，四氢呋喃(50ml)，正-丁基锂(在己烷中2.5M，9.0ml，22.5mmol)，4-乙基-1-哌啶酮(2.6g，20.6mmol)。产率：4.0g.将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.177-180℃。MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，18)，277(15)，276(bp)，258(37)，191(27)。
实施例4：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇 (0.31g，1.18mmol)，碳酸钾(0.3g，2.17mmol)，乙腈(20ml)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11ml，1.3mmol)。产率：(0.29g，76％)。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.159-160℃。MSm/z(相对强度，70eV)321(M+，3)，277(13)，276(bp)，258(24)191(9)。
实施例5：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丁基哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.31g，1.18mmol)，乙腈(20ml)，碳酸钾(0.3g，2.9mmol)，溴丁烷(0.16ml，1.3mmol)。产率：0.26g，70％。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.138℃。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，6)，277(14)，276(bp)，258(23)185(9)。
实施例6：
4-(2，3-二氯苯基)-1-丙基哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-醇(0.43g，1.75mmol)，乙腈(20ml)，碳酸钾(0.59g，4.3mmol)，碘丙烷(0.15ml，1.9mmol)。产率：0.29g，57％。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.181-183℃。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，2)，287(M+，4)，260(64)，258(bp)240(33)。
实施例7：
4-(2，3-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-醇(0.44g，1.81mmol)，乙腈(20ml)，碳酸钾(0.5g，3.6mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.17ml，2.0mmol)。产率：0.3g，54％。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶。M.p.135-137℃MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，1)，303(M+，1)，260(63)，258(bp)240(31)。
实施例8：
4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.4g，1.52mmol)，乙腈(20ml)，碳酸钾(0.42g，3.0mmol)，碘丙烷(0.18ml，1.82mmol)。产率：0.31g，67％。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.179-181℃。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，5)，276(bp)，258(52)，256(23)，185(50)。
实施例9：
1-丁基-4-[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.5g，1.93mmol)，乙腈(20ml)，碳酸钾(0.53g，3.8mmol)，1-溴丁烷(0.20ml，2.1mmol)。产率：0.48g，79％。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.197-198℃。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，7)，272(bp)，254(48)，181(38)，169(25)。
实施例10：
1-仲丁基-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇.
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.02g，0.076mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，2-碘丁烷(0.009ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)319(M+，2)，290(72)，191(28)，177(14)，56(bp)。
实施例11：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基哌啶-4-醇.
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.02g，0.076mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，2-溴丙烷(0.008ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)305 (M+，5)，290(79)，191(30)，163(18)，56(bp)。
实施例12：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-醇.
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.02g，0.076mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.010ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)359(M+，20)，276(bp)，258(39)，191(21)，152(19)。
实施例13：
1-(3-氟丙基)-4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇.
按照实施例2制备：4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(0.02g，0.076mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，1-溴-3-氟丙烷(0.010ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)323(M+，2)，276(34)，191(15)，116(17)，42(bp)。
实施例14：
4-(2，3-二氯苯基)-1-乙基哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶(0.02g，0.081mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，碘乙烷(0.007ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，14)，274(M+，bp)，260(67)，258(bp)，240(23)，173(9)。
实施例15：
1-丁基-4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶(0.02g，0.081mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，溴丁烷(0.009ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，2)，302(M+，4)，260(65)，258(bp)，242(18)，240(27)。
实施例16：
4-(2，3-二氯苯基)-1-异丁基哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶(0.02g，0.081mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，1-溴-2-甲基丙烷(0.009ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)303(M+，1)，302(M+，2)，260(63)，258(bp)，242(19)，240(29)。
实施例17：
4-(2，3-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶(0.02g，0.081mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.010ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)343(M+，10)，341(M+，15)，260(52)，258(82)，152(54)，42(bp)。
实施例18：
4-(2，3-二氯苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-醇
按照实施例2制备：4-(2，3-二氯苯基)哌啶(0.02g，0.081mmol)，乙腈(2ml)，碳酸钾(0.02g，0.14mmol)，1-溴-3-氟丙烷(0.010ml，0.082mmol)。MS m/z(相对强度，70eV)307(M+，4)，305(M+，8)，260(63)，258(bp)，242(20)，240(29)。
实施例19：
4-(2，3-二氟苯基)-1-丙基哌啶-4-醇
按照实施例1制备：1-溴-2，3-二氟苯(5.0g，25.9mmol)，四氢呋喃(50ml)，正-丁基锂(在己烷中2.5M，11.4ml，28.5mmol)，4-丙基-1-哌啶酮(3.9ml，25.9mmol)。产率：6.43g.
MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，4)，226(bp)，208(32)，141(17)，127(16)。
实施例20：
4-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇
向在氮气环境中和-78℃下的1-氟-2-(三氟甲氧基)苯(1.22g，6.77mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(在己烷中2.5M，3.0ml，7.45mmol)。将该混合物搅拌1小时，此后滴加新蒸馏的4-丙基-1-哌啶酮(0.96g，6.77mmol)在干燥四氢呋喃(20ml)中的溶液。将该化合物在-78℃下搅拌30分钟且然后使其达到环境温度。加入水(100ml)并且用乙酸乙酯(3x100ml)提取该混合物。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并且蒸发至干。通过快速色谱法纯化油状残余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到标题化合物(0.83g)。MS m/z(相对强度，70eV)321(M+，5)，293(14)，292(bp)，274(25)，207(10)。
下文制备中描述了上述实施例中使用的中间体的合成。
制备1：
4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在氮气环境中的用1，2-二溴乙烷活化的镁(0.5g，20.5mmol)在干燥乙醚(30ml)中的混合物中滴加5-溴-2-氟三氟甲苯(5.0g，20.5mmol)在干燥乙醚中的溶液。将该混合物在回流状态下加热1小时，此后滴加4-Boc-1-哌啶酮(4.9g，24.6mmol)在干燥乙醚(50ml)中的溶液。将该反应混合物搅拌5分钟，此后加入氯化铵水溶液(100ml，饱和)。用乙酸乙酯(3x50ml)提取残余物并且干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并且蒸发至干。通过快速色谱法纯化油状残余物(异辛烷/乙酸乙酯，1∶1)而得到标题化合物(5.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)363(M+，11)，306(29)，290(94)，289(bp)，245(64)。
制备2：
4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-4-醇
向4-[4-氟-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.25g，11.7mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三氟乙酸(4ml)并且将该溶液在环境温度下搅拌20小时。加入1M氢氧化钠水溶液(50ml)并且用二氯甲烷(3x50ml)提取水相。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并且蒸发至干。通过快速色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)而得到标题化合物(1.28g)。MS m/z(相对强度，70eV)263(M+，9)，245(59)，244(29)，163(20)，56(bp)。
制备3：
4-[4-甲基-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照制备1：镁(0.51g，20.9mmol)，乙醚(20ml)，5-溴-2-甲基三氟甲苯(5.0g，20.9mmol)，4-Boc-1-哌啶酮(5.0g，25.1mmol)。产率：7.4g.MS m/z(相对强度，70eV)359(M+，1)，286(11)，287(13)，241(10)，57(bp)。
制备4：
4-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-4-醇
按照制备2：4-[4-甲基-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g，15.3mmol，二氯甲烷(30ml)，三氟乙酸(4.5ml)。产率：1.97g。MS m/z(相对强度，70eV)259(M+，14)，241(84)，240(43)，187(19)，56(bp)。
制备5：
4-[4-氯-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照制备1：镁(0.47g，19.3mmol)，乙醚(20ml)，5-溴-2-氯三氟甲苯(5.0g，19.3mmol)，4-Boc-1-哌啶酮(4.6g，23.1mmol)。产率：4.3g.MS m/z(相对强度，70eV)379(M+，1)，306(19)，305(17)，261(11)，57(bp)。
制备6：
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-4-醇
按照制备2：4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，11.3mmol，二氯甲烷(30ml)，三氟乙酸(4.5ml)。产率：1.4g.MS m/z(相对强度，70eV)279(M+，28)，263(38)，262(30)，261(bp)，260(52)。
制备7：
4-[2-氟-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1：3-溴-2-氟三氟甲苯(2.6g，10.6mmol)，四氢呋喃(60ml)，正-丁基锂(在己烷中2.5M，4.6ml，11.5mmol)，4-boc-1-哌啶酮(2.1g，10.6mmol)。产率：3.1g。MS m/z(相对强度，70eV)363(M+，2)，290(18)，289(31)，245(14)，57(bp)。
制备8：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-4-醇
按照制备2：4-[2-氟-3-(三氟-甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，8.5mmol，二氯甲烷(20ml)，三氟乙酸(2ml)。产率：0.62g。MS m/z(相对强度，70eV)263(M+，22)，245(96)，244(44)，191(25)，56(bp)。
制备9：
4-(2，3-二氯苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1：1-溴-2，3-二氯苯(1.0g，4.4mmol)，四氢呋喃(40ml)，正-丁基锂(2.5M在己烷中，1.9ml，4.8mmol)，4-boc-1-哌啶酮(0.9g，4.4mmol)。产率：0.7g。MS m/z(相对强度，70eV)347(M+，1)，345(M+，2)，273(17)，271(24)，57(bp)。
制备10：
4-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-醇
按照制备2：4-(2，3-二氯苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，8.7mmol)，二氯甲烷(50ml)，三氟乙酸(10ml)。产率：0.88g。MS m/z(相对强度，70eV)246(M+，8)，245(14)，212(34)，210(bp)，192(67)。
下列试验用于评价本发明的化合物。
体内试验：行为
使用8个Digiscan活动监控器(RXYZM(16)TAO，OmnitechElectronics，Columbus，OH，USA)测量行为活动，该监控器与Omnitech Digiscan分析仪和安装了数字接口插板的Apple Macintosh计算机(NB DIO-24，National Instruments，USA)连接。每个活动监控器由安装了光束传感器的四方金属框架(WxL＝40cmx40cm)组成。在测量行为活动的过程中，将大鼠放入透明的丙烯酸笼(WxLxH，40x40x30cm)中，随后将其置于活动监控器中。给每个活动监控器安装三排红外光束传感器，每行由16个传感器组成。将两行沿笼底面的前部和侧面呈90°角放置，并且将第三行置于底部上10cm处以便测量垂直的活动。光束传感器间隔2.5cm。每个活动监控器固定于含有弱室光和风扇的相同的声和光减弱箱中。
使用目标定向程序设计存储计算机软件( Nationalinstruments，Austin，TX，USA)。
在25Hz取样频率下记录并且使用定制存储的LABViewTM应用程序采集来自每个活动监控器的代表动物每次位置(水平重心和垂直活动)的行为数据。存储来自每次记录期间的数据并且就移动的距离进行分析。每次行为记录期限从注射测试化合物后约4分钟开始持续60分钟。对药物-稚鼠和药物预治疗的大鼠应用相似的行为记录操作步骤。在活动监控器中的记录期限前10分钟以1.5mg/kg腹膜内的剂量使用d- 苯丙胺对大鼠给予预治疗。在活动监控器中的记录期限前90分钟以0.7mg/kg腹膜内的剂量使用MK-801对大鼠给予预治疗。将结果表示为计数/60分钟或计数/30分钟，以任意长度单位计。使用斯氏t-检验与对照组进行统计学比较。在MK-801或苯丙胺预治疗的动物中，分别与MK801或d-苯丙胺对照组进行统计学比较。
通过曲线拟合计算苯丙胺-诱导的运动过度减少的ED50值。就大部分化合物而言，评价基于在一个单一实验中0、11、33和100μmol/kg皮下剂量范围内与单独实验中的补偿剂量的16只苯丙胺预治疗的动物。计算基于1小时测量的最后45分钟过程中的距离。将该距离相对于苯丙胺-对照校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端值-控制值)/(1+(剂量/ED50)斜率)”进行拟合。对4种参数配以如下限制：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，端值＞0％的对照值。为了评估参数的置信水平，使用每一测量值的随机均匀分布的均方重量(0-1)将拟合重复100次。提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
体内试验：神经化学
在行为活动期限后，将大鼠断头处死并且迅速取出其脑且放在冰冷的培养皿上。剖离并且冷冻每只大鼠的边缘前脑、纹状体、额皮质和剩余的半球部分。随后对每个脑部分的单胺类及其代谢物进行分析。
通过HPLC分离和电化学检测对脑组织中的单胺递质物质(NA(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))及它们的胺(NM(去甲变肾上腺素(normethanephrine))、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)、5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物进行定量。
分析方法基于专用于胺类或酸类的两种色谱分离。两种色谱系统共用带有10-孔阀门的普通自动注射器和用于在两个系统上同时注射的两个试样环。两种系统均安装了反相柱(Luna C18(2)，dpμ3m，50*2mm i.d.，Phenomenex)，并且在玻璃炭精电极(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)上的两个电位处进行电化学检测。通 过T形连接柱流出液流向检测池或流向废料池。该步骤通过两个螺丝管阀门进行，它们可以封闭废料或检测器出口。通过不使色谱前部分达到检测器，可以获得较好的检测条件。用于酸性系统的含水流动相(0.4ml/分钟)含有柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电位为0.45和0.60V。用于胺系统的含水离子配对流动相(0.5ml/分钟)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 9％(v/v)、MeCN 10.5％v/v)、癸磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电位为0.45和0.65V。
通过曲线拟合计算纹状体中DOPAC增加的ED50值。就大部分化合物而言，评价基于在一个单一实验中0、3.7、11、33和100μmol/kg皮下剂量范围内的20只动物。将DOPAC水平相对于对照进行校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端值-对照值)/(1+(剂量/ED50) 斜率)”进行拟合。对4种参数配以如下限制：ED50＞0，0.5＜Slope＜3，350＜端值＜400或端值＝200％的对照值(参见表1)。为了评估参数的置信水平，使用每一测量值的随机均匀分布的均方重量(0-1)将拟合重复100次。提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
体内试验：口服生物利用度
在植入动脉和静脉导管后24小时进行实验。以12.5μmol/kg口服或使用静脉导管以5μmol/kg静脉内给予测试化合物，n＝3/组。然后在给予测试化合物后0、3、9、27、60、120、180、240、300和360分钟的8小时过程中取动脉血样。将口服生物利用度计算为每只大鼠口服给药后获得的AUC(曲线下的面积)与静脉内给药后获得的AUC之比。按照下列方式计算参数AUC：
AUC：从0时到log/线性梯形法计算的最终测定的浓度之间血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSDSeries)测定测试化合物的水平。组件包括四元泵系统、真空脱气器、恒温自动采样器、恒温柱隔室、二极管阵列检测器和API-ES喷雾室。 使用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数据处理。仪器设定：MSD模式：选择的离子监测(SIM)MSD极性：正气体温度：350℃干燥气体：13,01/分钟喷雾器气体：50 psig毛细管电压：5000VFragmentor电压：70V。
分析柱：Zorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm，5μm)，在20℃下。流动相为乙酸(0,03％)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。流动相的流速为0,8ml/分钟。以12％的溶剂B开始等度洗脱4，5分钟，然后在4，5分钟内使线性增加到60％。
提取操作步骤：用水将血浆样品(0,25-0.5ml)稀释至1ml并且加入60pmol(100μl)内标(-)-OSU6241。通过添加25μl饱和Na2CO3将pH调节至11。在混合后，用4ml二氯甲烷通过振摇20分钟提取样品。在离心后将有机层转入小试管并且在氮气流中蒸发至干。然后将残余物溶于120μl流动相(乙酸(0,03％)：乙腈，95∶5)以便进行LC-MS分析(注射10μl)。对每一实施例监测选择的离子(MH+)，并且对(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)监测MH+296。
通过向空白血浆样品中添加适量的测试化合物制备1-500pmol范围内的标准曲线。
体外试验：大鼠肝微体中的代谢稳定性
如 
Figure G200580023190820070111D000401
(1980)在如下文献中所述分离大鼠肝微体：“ClophenA50，3-甲基胆蒽、孕烯诺龙-16aq-腈和苯巴比妥对不同龄和性别的虹鳟鱼(salmo gairdneri)中肝微粒体细胞色素P-450-依赖性单加氧酶系统的作用”-Tox Appl Pharm.54(3)420-430，其中做最低限度的修改，例如，在匀化前加入3mL/g肝的含有0.15M KCl的pH 7.4的0.1M Na/K*PO4缓冲液(缓冲液1)，将匀化物离心20分钟而非15分钟，将上清液以100.000g而非105.000g超速离心并且将来自超速离心的沉淀物重新悬浮于1mL/g肝的在缓冲剂1中的20％v/v87％甘油中。
将在水中稀释的1μL的0.2或1mM测试物质和10μL 20mg/mL大鼠肝微体与149μL 37℃的缓冲液1混合，并且通过添加40μL 4.1mg/mL NADPH启动反应。在37℃下的加热块(LAB-LINE，MULTI-BLOKHeater或lab4you，700rpm的TS-100Thermo振荡器)中温育0或15分钟后，通过添加100μL纯乙腈终止反应。然后通过在4℃下排除以10.000g离心(Heraeus，Biofuge fresco)10分钟后的沉淀物除去蛋白质沉淀。使用HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)与使用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯度)的Zorbax SB-C18柱(2.1*150mm，5μm)或使用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯度)的Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mm，3.5μm)分析测试化合物。将15分钟更新率(turnover)计算作为15分钟后消除的测试化合物分数，表示为0分钟水平的百分比，即100*[0分钟时的测试化合物浓度-15分钟时的浓度/0分钟时的浓度。
如 
Figure G200580023190820070111D000411
(1980)中所述进行肝微体的制备，在Crespi etStresser(2000)和Renwick等(2001)中涉及了与肝微体一起温育的方案。
Crespi C L，和DM Stressser(2000)，“用于基于代谢的药物-药物相互作用的荧光筛选”-J.Pharm.Tox.Meth.44.325-331。
Figure G200580023190820070111D000412
L.(1980)，“Clophen A50，3-甲基胆蒽(cholantrene)、孕烯诺龙-16aq-腈和苯巴比妥对不同龄和性别的虹鳟鱼(salmogairdneri)中肝微粒体细胞色素P-450-依赖性单加氧酶系统的作用”-Tox Appl Pharm.54(3)420-430。
Renwick，AB等.(2001)，“人肝CYP同种型对2，5-双(三氟甲基)-7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素的代谢：对CYP3A4选择性的证据”，Xenobiotica 31(4)：187-204。
ClogP值的计算
使用来自BioByte Corporation(www.biobyte.com)的用于 Windows软件1.0版的Bio-Loom，使用结构的SMILES代表作为输入值计算了本发明化合物计算的辛醇/水/分配常数值(ClogP值)。
表6：选择的本发明化合物的ClogP值
Figure G200580023190820070111D000421

Claims (5)

1.通式1的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure FSB00000183666400011
其中：
R1选自由Cl和CF3组成的组；
R2位于苯基环上的2-位；
R2选自由F和Cl组成的组；
R3选自由C1-C4烷基和CH2CH2OCH3组成的组。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自由正丙基和乙基组成的组。
3.权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丙基哌啶-4-醇，
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基哌啶-4-醇，
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇，
4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-丁基哌啶-4-醇，
4-(2，3-二氯苯基)-1-丙基哌啶-4-醇，
4-(2，3-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇。
4.通式1化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗中枢神
经系统障碍的药物活性制剂中的应用：
Figure FSB00000183666400021
其中：
R1选自由Cl和CF3组成的组；
R2位于苯基环上的2-位；
R2选自由F和Cl组成的组；
R3选自由C1-C4烷基和CH2CH2OCH3组成的组。
5.权利要求4的应用，其中R3选自由正丙基和乙基组成的组。
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