JP4857346B2 - ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン - Google Patents
ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4857346B2 JP4857346B2 JP2008534935A JP2008534935A JP4857346B2 JP 4857346 B2 JP4857346 B2 JP 4857346B2 JP 2008534935 A JP2008534935 A JP 2008534935A JP 2008534935 A JP2008534935 A JP 2008534935A JP 4857346 B2 JP4857346 B2 JP 4857346B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disorders
- compound
- treatment
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
置換4−(フェニル)−N−アルキル−ピペリジンのクラスに属する化合物は、以前に報告されている。これらの化合物の中には、CNSにおいて不活性であるものもあれば、セロトニン作動性薬理学的プロファイル、又は混合されたセロトニン作動性/ドーパミン作動性薬理学的プロファイルを示すものもあり、ドーパミン受容体に対して高親和性を有する完全又は部分ドーパミン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニストであるものもある。
(式中、R5は、OHから選択されてもよく、Ar1は、置換されていてもよい)を開示する。このような化合物を、とりわけNMDA受容体サブタイプの選択的遮断によってCNS外傷、精神病、及び神経変性障害を治療する上で使用する。
を開示する。該化合物は、パーキンソニズム、うつ病、仮性認知症、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖及び/若しくは乱用、注意欠陥多動性障害、老年痴呆、又は記憶機能障害の治療に有用であるといわれている。
Xは、とりわけCHであり、R1は、OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、CN、NO2、CONHR3、CF3(ただし、XはCH又はCである)、F、CI、Br、I(式中、R3は、下記に指定する通りである)からなる群から選択され、
R2は、C1〜C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、又は
−(CH2)−R4(式中、R4は、下記に指定する通りである)からなる群から選択され、
R3は、C1〜C3アルキル、CF3、又はN(R2)2からなる群から選択され、
R4は、C3〜C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、3−テトラヒドロフランからなる群から選択される。
Xは、とりわけCHであり、R1は、OSO2CF3、OSO2CH3、SOR7、SO2R7、COR7、CN、NO2、CONHR3、CF3、F、CI、Br、I(式中、R3は、下記に指定する通りである)、3−チオフェン、2−チオフェン、3−フラン、2−フランからなる群から選択され、
R2は、F、CI、Br、I、CN、CF3、CH3、OCH3、OH、NH2からなる群から選択され、
R3及びR4は独立に、H又はC1〜C4アルキルであり、
R5は、C1〜C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、又は−(CH2)−R6からなる群から選択され、
R6は、C3〜C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、3−テトラヒドロフランからなる群から選択され、
R7は、C1〜C3アルキル、CF3、又はN(R4)2からなる群から選択される。
1−エチル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−アリル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
である。
CNSにおけるドーパミン作動性神経伝達は、精神疾患及び神経学的疾患において妨害されているという証拠が有効である。多くの場合、例えば統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、及び認知症において、ドーパミン受容体においてアンタゴニズム又はアゴニズムに基づく薬物療法は、有用であるが、最適ではない。近年、有効性を改善し、副作用を低減する目的で、ドーパミン受容体サブタイプ(D1、D2、D3、D4、D5)用の新規な選択的化合物を見い出す上で多くの努力がなされてきた。
本発明による化合物は、ドーパミンD2受容体におけるアンタゴニストと同様な脳神経化学に効果を及ぼす(すなわち、皮質、線条体、及び辺縁系の脳領域におけるドーパミン代謝物DOPACの用量依存的増大)。本発明による化合物は、自発運動に阻害効果を全く示さず、又は限定してしか示さない。いくつかの条件下で、行動活性化を誘発することができる。行動活性化は限定され、直接的又は間接的ドーパミン受容体アゴニストによって誘発される活性が大幅に上昇することにはならない。しかし、好ましい物質は、間接的ドーパミン作動性アゴニストであるd−アンフェタミンによって誘発される活性の上昇を低減する。d−アンフェタミンを用いた治療後の活性の上昇は、ドーパミン系亢進の標準モデルである(表1)。このモデルにおいて、ドーパミン作動性神経伝達は、自発運動活性の大幅な上昇をもたらすのに十分に高い用量のd−アンフェタミンを全身投与することによって増大する。この活性亢進をアンタゴナイズする化合物の能力は、ドーパミン作動性安定剤プロファイルの一部分である抗ドーパミン作動性を反映する。さらに、d−アンフェタミン誘発性活性亢進のアンタゴニズムは、抗精神病活性の標準アッセイとして広く使用されている(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68、p793−795を参照のこと)。
主張された本発明は、その主要な特性として、脳におけるドーパミン作動系に安定化効果を及ぼす化合物を提供する。これらの化合物は、症状がドーパミン作動性機能の影響を受ける可能性があるCNS障害を治療する上で有用である。この主張を裏付けるものとしては、下記の参考文献を参照のこと。
*本出願人らは、統合失調症及び精神病を裏付けるものとして、Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 26,p.295−301);
*パーキンソン病(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 26,p295,Chapter 1479−1482);
*不安障害(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 21,p.227 and 237,Chapter 111,p.1317−1318 and 1320);
*気分障害(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 80,p.921−928;及び
*物質乱用(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 25,p.283 and 292,Chapter 66,p.759−760,Chapter 147,p.1725(Nisellら、「ラット側坐核における全身性ニコチン誘発性ドーパミン放出は、腹側被蓋野におけるニコチン受容体によって調節される(Systemic Nicotine−Induced Dopamine Release in the Rat Nucleus Accumbens is Regulated by Nicotinic receptors in the Ventral Tegmental Area)」;Synapse(1994)16:36−44も参照のこと)。Chapter 149,p.1745−1747 and 1751−1752)。ヒトによって乱用された薬物は、優先的に自由行動ラットの中脳辺縁系におけるシナプスドーパミン濃度を上昇させる。Di Chiaraら、Proc Natl Acad Sci USA 85、5274、1988。連合学習障害としての薬物嗜癖:側坐核シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割(Drug addiction as a disorder of associative learning.Role of nucleus accumbens shell/extended amygdala dopamine)Ann N.Y.Acad Sci 877,461,1999を記載する。
本発明の化合物を、下記のスキーム1で概略するように調製することができる。
しかし、本発明はこれらの方法に限定されない。化合物は、従来技術で構造上関連する化合物について記載した通り調製することもできる。反応は、標準手順1,2に従って、又は実施例で記載した通り実施することができる。本出願で記載した方法の出発材料は、周知であり、又は市販の化学物質から通常の方法で容易に調製することができる。
参考文献
1.包括的有機転換:官能基調製の手引き(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations)
Richard C.Larock,22 October,1999 Wiley−VCH
ISBN:0471190314
2.マーチの応用有機化学:反応、機構、及び構造(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)、第5版
Michael B.Smith,Jerry March,January 15,2001 Wiley−Interscience
ISBN:0471585890
化合物 100
ラクトース Ph.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト)2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
化合物 50
ラクトース Ph.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト)2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
化合物 1.0
ラクトース Ph.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト)0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
化合物 10
ラクトース Ph.Eur 488.5
マグネシウム 1.5
4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.5g、1.94mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に、炭酸カリウム(0.53g、3.83mmol)、及び1−ヨードプロパン(0.189ml、1.94mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射によって150℃で20分間で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水(50ml)を添加した。水性残渣を酢酸エチル(3回×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1)で精製して、表題化合物(0.27g、46%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、エタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。M.p.187−189℃。MS m/z(相対強度、70 eV)299(M+、3)、271(15)、270(bp)、147(5)133(5)。
1−エチル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による調製:4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.4g、1.55mmol)、アセトニトリル(5ml)、炭酸カリウム(0.42g、3.0mmol)、1−ヨードエタン(0.147ml、1.55mmol)。収量:0.28g(63%)。アミンを塩酸塩に変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した。M.p.176−178℃。MS m/z(相対強度、70 eV)285(M+、15)、284(16)、271(16)、270(bp)、84(15).
1−ブロモ−3−フルオロ−5−(メチルチオ)ベンゼン
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(5.0g、25.9mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)液剤に、ナトリウムチオメチレート(1.81g、25.9mmol)を添加し、混合物を150℃に10分間加熱した。反応混合物を周囲温度にし、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(3回×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空下で濃縮して、純粋な表題化合物(3.84g)を得た。MS m/z(相対強度、70 eV)222(M+、100)、220(M+、100)、189(49)、187(50)、126(75)。
tert−ブチル4−[3−フルオロ−5−(メチルチオ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
1−ブロモ−3−フルオロ−5−(メチルチオ)ベンゼン(3.7g、16.7mmol)の乾燥ジエチルエーテル(100ml)液剤に、窒素中、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.7ml、16.7mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2分間−20℃にし、再び−78℃に冷却した。−78℃の得られた混合物に、4−Boc−1−ピペリドン(3.3g、16.7mmol)の乾燥ジエチルエーテル(50ml)溶液を滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(3回×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル 2:1)で精製して、表題化合物(3.76g)を得た。MS m/z(相対強度、70 eV)341(M+、7)、285(11)、241(11)、196(4)、57(bp).
tert−ブチル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[3−フルオロ−5−(メチルチオ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−l−カルボキシレート(3.66g、10.6mmol)の四塩化炭素(13ml)、アセトニトリル(13ml)、及び水(26ml)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(6.8g、31.8mmol)、及び三塩化ルテニウム(3mg、0,05mol%)を添加し、混合物を周囲温度で20分間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル(3回×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空下で濃縮して、純粋な表題化合物(3.3g)を得た。MS m/z(相対強度、70 eV)373(M+、0)、273(25)、255(74)、133(28)、56(bp)。
4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
tert−ブチル4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.3g、8.8mmol)、及びポリリン酸(20ml)の混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を氷に注ぎ、5M 水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル(3回×100ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル 1:1)で精製して、表題化合物(2.02g)を得た。MS m/z(相対強度、70 eV)255(M+、bp)、254(50)、251(87)、172(87)、146(53).
4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
イソプロピルアルコール(60ml)中4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.02g、7.9mmol)、炭素担持パラジウム(0.56g)、及びギ酸(1.9ml)の混合物を、水素中、50psiで24時間水素化した。反応混合物をセライト床を用いて濾過し、濾液を濃縮し、蒸発乾固して、1.66gの粗生成物を得た。MS m/z(相対強度、70 eV)257(M+、bp)、256(80)、133(21)、69(25)56(99)。
Omnitech Digiscan分析装置に接続させた8台のDigiscan活性モニター(RXYZM(16)TAO、Omnitech Electronics、Columbus、OH、USA)、及びディジタルインターフェースボード(NB DIO−24、National Instruments、USA)を装備したApple Macintoshコンピュータを使用して、行動活性(behavioural activity)を測定した。活性モニターはそれぞれ、光ビームセンサーを装備した四角い金属フレーム(W×L 40×40cm)から構成された。行動活性の測定中、、ラットを透明なアクリルケージ(W×L×H、40×40×30cm)に入れ、そのケージを活性モニターに配置した。活性モニターはそれぞれ、3列の赤外光ビームセンサーを装備し、各列は16個のセンサーから構成された。2列をケージの前面と床の側面に沿って90度の角度で配置し、垂直の活性を測定するために3番目の列を床から10cm上方に配置した。光ビームセンサーを2.5cm間隔で配置した。活性モニターをそれぞれ、弱いハウスライト及びファンが入っている同一の音響及び光減衰ボックスにはめ込んだ。
行動活性セッション後、ラットを断頭し、及びその脳を速やかに摘出し、氷冷のペトリ皿に配置した。各ラットの辺縁前脳、線条体、前頭皮質、及び残りの半球部分を切り出し、凍結した。続いて、脳部分をそれぞれ、モノアミン及びその代謝物の含有量に関して分析した。
実験は、動脈及び静脈カテーテルを埋没して24時間後に行う。n=3/群で、試験化合物を12.5μmol/kgで経口投与、又は静脈カテーテルを用いて、5μmol/kgで静脈投与する。次いで、試験化合物の投与後0、3、9、27、60、120、180、240、300、及び360分に、動脈血試料を8時間の間採取する。各ラットについて、経口バイオアベイラビリティを、静脈内投与後に得られたAUC(曲線下面積)に対する経口投与後に得られたAUCの比として算出した。パラメータAUCを次のように算出した。AUC:対数/線形台形法にて算出された血漿中濃度−時間ゼロから最終測定濃度(Clast)までの時間曲線。
小さい修正以外は、Forlin(1980)、クロフェンA50、3−メチルコラントレン、プレグネノロン−l6aq−カルボニトリル、及びフェノバルビタールの、異なる年齢及び性別のニジマス(salmo gairdneri)における肝ミクロソームシトクロムP−450依存性モノオキシゲナーゼ系への効果(Clophen A50,3−methylcholantrene,pregnenolone−l6aq−carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P−450−dependent monooxygenaser system in rainbow trout,salmo garirdneri,of different age and sex)、Tox Appl Pharm.54(3)420−430に記載のように、ラット肝臓ミクロソームを単離した。小さい修正とは、例えば均質化する前に、0.15M KClを含む0.1M Na/K*PO4緩衝剤(pH7.4)(緩衝剤1)の3mL/gの肝臓を添加し、ホモジネートを15分間ではなく20分間遠心し、上澄みを105,000gではなく100,000gで超遠心し、超遠心によるペレットを、緩衝剤1中87%のグリセロール(20%v/v)の肝臓1mL/gに再懸濁した。
hERG親和性の評価を、Rapid ICE(商標)(Quintiles Limited,Research Avenue South,Heriot−Watt University Research Park,Riccarton Edinburgh,Scotland)によって行った。Rapid ICE(商標)(急速イオンチャネル電気生理(Rapid Ion Channel Electrophysiology))は、PatchXpress 7000A装置(Axon Instruments)を利用した自動パッチクランプ分析装置である。Rapid ICE(商標)によって、HERG cDNAを安定的に形質移入されたHEK293細胞から記録されたHERGテール電流への、試験物質の効果が評価される。HERG電流を阻害する化合物は、ヒトにおける心筋活動電位、したがってQT間隔を延長することが分かった。
Claims (18)
- Rがn−プロピル及びエチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 1−エチル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン又はその薬剤として許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
- 1−エチル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン又はその薬剤として許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 1−アリル−4−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
又はその薬剤として許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物、及び1つ又は複数の薬剤として許容できる担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
- 中枢神経系障害の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- パーキンソン病、パーキンソニズム、(L−DOPA誘発性ジスキネジアを含む)ジスキネジア、ジストニア、チック、振戦、及びハンチントン病からなる群から選択された運動障害の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 医原性及び非医原性の精神病及び幻覚症からなる群から選択された状態の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 統合失調症及び統合失調症様障害、並びに双極性障害からなる群から選択された疾患の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 気分障害及び不安障害、うつ病、及び強迫性疾患からなる群から選択された疾患の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 自閉症スペクトラム障害、ADHD、脳性麻痺、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群からなる群から選択された神経発達障害、並びに認知症、及び加齢性認知障害からなる群から選択された神経変性疾患の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満症、及び頭痛、並びに筋緊張亢進を特徴とする疾患における他の疼痛からなる群から選択された疾患の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- 運動機能、認知機能、及び関連情緒障害の改善、並びに外傷性、炎症性、感染性、腫瘍性、血管性、低酸素性、又は代謝性の原因によって誘発された脳傷害後、或いは乱用物質、薬剤化合物、環境毒素からなる群から選択される外因性化学物質に対する毒性反応によって誘発された脳傷害後の改善のための請求項8に記載の薬剤組成物。
- 乱用物質に関連する障害の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
- アルツハイマー病又は関連認知症障害の治療用の請求項8に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0502254A SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2005-10-13 | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
SE0502254-6 | 2005-10-13 | ||
PCT/EP2006/009866 WO2007042295A1 (en) | 2005-10-13 | 2006-10-12 | 3, 5-disubstituted phenyl-piperidines as mdulators of dopamine? neurotransmission |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009511525A JP2009511525A (ja) | 2009-03-19 |
JP2009511525A5 JP2009511525A5 (ja) | 2009-11-26 |
JP4857346B2 true JP4857346B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=37467527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008534935A Expired - Fee Related JP4857346B2 (ja) | 2005-10-13 | 2006-10-12 | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8501777B2 (ja) |
EP (1) | EP1948606B1 (ja) |
JP (1) | JP4857346B2 (ja) |
KR (1) | KR20080046720A (ja) |
CN (1) | CN101273014B (ja) |
AT (1) | ATE494277T1 (ja) |
AU (1) | AU2006301432B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0617355A2 (ja) |
CA (1) | CA2625663A1 (ja) |
DE (1) | DE602006019470D1 (ja) |
DK (1) | DK1948606T3 (ja) |
ES (1) | ES2358537T3 (ja) |
HK (1) | HK1125097A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110196T1 (ja) |
IL (1) | IL189298A0 (ja) |
MY (1) | MY143241A (ja) |
NO (1) | NO20082174L (ja) |
NZ (1) | NZ566015A (ja) |
PL (1) | PL1948606T3 (ja) |
RU (1) | RU2418787C2 (ja) |
SE (1) | SE529246C2 (ja) |
UA (1) | UA93380C2 (ja) |
WO (1) | WO2007042295A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200802238B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
EP1802573B1 (en) | 2004-10-13 | 2016-09-28 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine |
EP2146961B1 (en) * | 2007-04-12 | 2014-01-29 | IVAX International GmbH | N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles |
US20110105462A1 (en) * | 2008-04-29 | 2011-05-05 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Modulators of dopamine neurotransmission |
KR20100135325A (ko) * | 2008-04-29 | 2010-12-24 | 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 | 도파민 신경전달의 조절제 |
AU2009242095A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Modulators of dopamine neurotransmission |
WO2011107583A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders |
EP2611759A1 (en) | 2010-09-03 | 2013-07-10 | Ivax International Gmbh | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers |
EA023462B1 (ru) | 2011-09-07 | 2016-06-30 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Полиморфная форма гидрохлорида придопидина |
US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
EA027748B1 (ru) | 2012-04-04 | 2017-08-31 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения |
TW201613859A (en) * | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
CA3035099C (en) | 2016-08-24 | 2023-01-17 | Prilenia Therapeutics Development Ltd. | Use of pridopidine for treating dystonias |
MX2020002645A (es) * | 2017-09-08 | 2021-06-10 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003518096A (ja) * | 1999-12-22 | 2003-06-03 | アー カールッスン リサーチ アーベー | ドーパミン神経伝達の新規のモジュレーター |
WO2006040156A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Neurosearch Sweden Ab | Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB850662A (en) | 1956-10-22 | 1960-10-05 | Parke Davis & Co | Substituted piperazines and processes for their production |
BE662455A (ja) * | 1964-04-14 | |||
GB1060160A (en) | 1964-08-05 | 1967-03-01 | Allen & Hanburys Ltd | 4-phenylpiperidine derivatives |
FR1459013A (fr) | 1964-08-05 | 1966-04-29 | Allen & Hanburys Ltd | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine |
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
ZA7546B (en) | 1974-01-21 | 1976-08-25 | Parke Davis & Co | New antibacterial amide compounds and methods for their production |
GB1560271A (en) | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
US4202898A (en) * | 1978-06-05 | 1980-05-13 | Synthelabo | Method of treating anxiety and depression |
FR2459797A2 (fr) | 1978-08-01 | 1981-01-16 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
US4333942A (en) * | 1979-08-03 | 1982-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines |
US4518712A (en) | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
GB2083476B (en) | 1980-09-12 | 1984-02-08 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
FR2501506A1 (fr) | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine |
US4415736A (en) * | 1981-12-28 | 1983-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Certain tetrahydropyridine intermediates |
EP0094159B1 (en) | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
US4504660A (en) * | 1982-07-06 | 1985-03-12 | American Home Products Corporation | Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives |
HU198454B (en) | 1987-12-14 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
FR2639226B1 (fr) | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
CA2071897A1 (en) | 1989-12-28 | 1991-06-29 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
ATE201669T1 (de) * | 1991-04-17 | 2001-06-15 | Upjohn Co | Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten |
EP0591426A4 (en) | 1991-06-27 | 1996-08-21 | Univ Virginia Commonwealth | Sigma receptor ligands and the use thereof |
IE914218A1 (en) | 1991-09-11 | 1993-03-24 | Mcneilab Inc | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
GB9119920D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9119932D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE204262T1 (de) | 1991-09-18 | 2001-09-15 | Glaxo Group Ltd | Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten |
US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
EP0659743A1 (en) | 1993-12-27 | 1995-06-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation |
CA2144669A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
IL114027A (en) | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
AU6470096A (en) | 1995-07-19 | 1997-02-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused triazole compounds |
US5892041A (en) * | 1996-08-12 | 1999-04-06 | Neurogen Corporation | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands |
DE19637237A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
CA2293247C (en) | 1997-06-10 | 2005-04-12 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
US6232326B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-05-15 | Jodi A. Nelson | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions |
JP2000086603A (ja) | 1998-07-15 | 2000-03-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 桂皮酸アミド誘導体および3―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 |
RU2243226C2 (ru) | 1999-06-22 | 2004-12-27 | НьюроСёрч А/С | Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции |
SE9904724D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
AU2001280599A1 (en) | 2000-07-15 | 2002-01-30 | Smith Kline Beecham Corporation | Compounds and methods |
ES2247298T3 (es) | 2001-01-23 | 2006-03-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. |
US20050004164A1 (en) | 2003-04-30 | 2005-01-06 | Caggiano Thomas J. | 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
DE602005017784D1 (de) * | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
DK1773772T3 (da) | 2004-06-08 | 2010-09-13 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission |
EP1796669B1 (en) | 2004-10-01 | 2010-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20070032469A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2007065655A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Neurosearch Sweden Ab | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
-
2005
- 2005-10-13 SE SE0502254A patent/SE529246C2/sv unknown
-
2006
- 2006-10-12 BR BRPI0617355-1A patent/BRPI0617355A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-12 WO PCT/EP2006/009866 patent/WO2007042295A1/en active Application Filing
- 2006-10-12 KR KR1020087008815A patent/KR20080046720A/ko active IP Right Grant
- 2006-10-12 DE DE602006019470T patent/DE602006019470D1/de active Active
- 2006-10-12 PL PL06806224T patent/PL1948606T3/pl unknown
- 2006-10-12 EP EP06806224A patent/EP1948606B1/en active Active
- 2006-10-12 MY MYPI20081021A patent/MY143241A/en unknown
- 2006-10-12 AT AT06806224T patent/ATE494277T1/de active
- 2006-10-12 CN CN2006800352682A patent/CN101273014B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-12 AU AU2006301432A patent/AU2006301432B2/en not_active Ceased
- 2006-10-12 ZA ZA200802238A patent/ZA200802238B/xx unknown
- 2006-10-12 DK DK06806224.9T patent/DK1948606T3/da active
- 2006-10-12 US US12/089,412 patent/US8501777B2/en active Active
- 2006-10-12 JP JP2008534935A patent/JP4857346B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-12 RU RU2008108618/04A patent/RU2418787C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-12 ES ES06806224T patent/ES2358537T3/es active Active
- 2006-10-12 CA CA002625663A patent/CA2625663A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-12 NZ NZ566015A patent/NZ566015A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-10 UA UAA200801380A patent/UA93380C2/ru unknown
-
2008
- 2008-02-05 IL IL189298A patent/IL189298A0/en unknown
- 2008-05-09 NO NO20082174A patent/NO20082174L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-12 HK HK09102390.3A patent/HK1125097A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-16 HR HR20110196T patent/HRP20110196T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003518096A (ja) * | 1999-12-22 | 2003-06-03 | アー カールッスン リサーチ アーベー | ドーパミン神経伝達の新規のモジュレーター |
WO2006040156A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Neurosearch Sweden Ab | Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009511525A (ja) | 2009-03-19 |
RU2418787C2 (ru) | 2011-05-20 |
ES2358537T3 (es) | 2011-05-11 |
DK1948606T3 (da) | 2011-04-04 |
BRPI0617355A2 (pt) | 2011-07-26 |
NZ566015A (en) | 2010-11-26 |
CN101273014A (zh) | 2008-09-24 |
SE0502254L (sv) | 2007-04-14 |
CN101273014B (zh) | 2011-01-12 |
IL189298A0 (en) | 2008-06-05 |
AU2006301432B2 (en) | 2011-12-15 |
RU2008108618A (ru) | 2009-11-20 |
UA93380C2 (en) | 2011-02-10 |
HK1125097A1 (en) | 2009-07-31 |
US20080234321A1 (en) | 2008-09-25 |
NO20082174L (no) | 2008-07-11 |
EP1948606B1 (en) | 2011-01-05 |
AU2006301432A1 (en) | 2007-04-19 |
MY143241A (en) | 2011-04-15 |
SE529246C2 (sv) | 2007-06-12 |
PL1948606T3 (pl) | 2011-08-31 |
US8501777B2 (en) | 2013-08-06 |
ZA200802238B (en) | 2009-10-28 |
ATE494277T1 (de) | 2011-01-15 |
EP1948606A1 (en) | 2008-07-30 |
CA2625663A1 (en) | 2007-04-19 |
KR20080046720A (ko) | 2008-05-27 |
DE602006019470D1 (de) | 2011-02-17 |
HRP20110196T1 (hr) | 2011-05-31 |
WO2007042295A1 (en) | 2007-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4857346B2 (ja) | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン | |
EP1765779B1 (en) | New substituted piperidines as modulators of dopamine neurotransmission | |
EP1773772B1 (en) | New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission | |
US7763639B2 (en) | Disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission | |
US7851629B2 (en) | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission | |
RU2366654C2 (ru) | Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии | |
JP2008501748A (ja) | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン | |
MX2008004603A (es) | Fenil-piperidinas 3,5-disustituidas como moduladores de neurotransmision de dopamina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091008 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091008 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20110516 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20110602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111007 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111031 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |