KR20080046720A - 도파민 신경전달의 조절제로서 3,5-이치환된 페닐-피페리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중추 신경계 장애에 대한 치료학적 효과를 갖는 화합물, 특히 화학식 1의 치환된 페닐피페리딘에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008026148070-PCT00018
상기 화학식 1에서,
R은 본원에 정의된 바와 같다.
치환된 페닐피페리딘, 중추 신경계 장애

Description

도파민 신경전달의 조절제로서 3,5-이치환된 페닐-피페리딘{3,5-Disubstituted phenyl-piperidines as modulators of dopamine neurotransmission}
본 발명은 도파민 신경전달의 신규한 조절제, 보다 특히 신규한 이치환된 페닐-피페리딘, 및 이의 용도에 관한 것이다.
도파민은 뇌에서의 신경전달물질이다. 1950년대에 이의 발견 이후로, 뇌에서 도파민의 기능은 집중적으로 조사되었다. 최근까지, 운동, 인지, 감각, 감정 및 자율 기능(예를 들면, 식욕, 체온, 수면 조절)을 포함하는 뇌 기능의 여러가지 분야에 필수적이라는 이론이 잘 확립되어 있다. 따라서, 도파민성 기능의 조절은 뇌 기능에 영향을 주는 광범위한 범위의 장애를 치료하는데 유익할 수 있다. 사실상, 중추 도파민 수용체에서 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 약물은 통상적으로 신경계 및 정신 장애, 예를 들면, 파킨슨질환 및 정신분열의 치료에 사용된다. 그러나, 현재 이용가능한 도파민성 약제는 심각한 부작용을 가질 수 있다. 예를 들면, 도파민 길항제는 운동(추체외로 부작용; EPS) 및 정신적 부작용(예를 들면, 무쾌감증, 불쾌감, 및 인지 손상) 둘 다를 유도하는 것으로 공지되어 있고, 도파민성 작용제는 운동이상증 및 정신병을 유도하는 것으로 문헌에 공지되어 있다[참조: Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. /McGraw-Hill, USA. Chapter 18, p 407 - 416, Chapter 22, p 509-512, p 515-516].
도파민성 약제의 효능을 개선시키고 부작용을 감소시키기 위한 다수의 연구자가 선택한 접근법은 특정한 도파민 수용체 아형태에서 선택성을 갖거나 국부적 선택성을 갖는 신규한 도파민 수용체 리간드를 개발하는 것이다. 뇌의 도파민 체계를 통해 작용하는 또다른 부류의 화합물은 신경계 및 정신 장애 둘 다의 치료에 유용한 것으로 알려진 도파민성 안정화제이다.
Figure 112008026148070-PCT00001
도파민-세로토닌 체계 안정화제로서 뿐만 아니라, 부분 DA D2 수용체 작용제로서 언급되는 또다른 도파민성 화합물은 최근 출시된 정신병약 화합물 아리피프라졸[참조: Burns et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002]이다. 또한, 도파민성 안정화제로서 언급되는 화합물은 다음 문헌에 기재되어 있다.
Figure 112008026148070-PCT00002
.
WO01/46145, WO01/46146 및 상기 문헌[Pettersson et al. 2002]에 기재된 도파민성 안정화제의 특징이 되는 통상적인 약리학적 효과는 다음과 같이 요약될 수 있다:
1) 포유동물의 뇌의 상향 도파민성 돌기의 말단 영역에서 도파민의 증가된 전환;
2) 그외 다른 미처리된 래트에서 없거나 약한 행동 효과; 및
3) 래트에서 정신자극제 또는 정신병유사제 화합물에 의해 유도되는 행동 효과의 억제. 본 발명에서, 이는 도파민성 안정화제 프로파일로서 언급된다.
신경계 및 정신 장애의 치료에 사용되는 특정한 약제학적 활성 화합물(특히 항정신병 및 항우울증 화합물)은 심장 세포의 전기 재분극에 관련된 심장 칼륨 채널에서 바람직하지 않은 효과를 나타낼 수 있는 것으로 공지되어 있고, 통상적으로 이들 채널은 hERG 채널(사람 ether-a-go-go 관련 유전자 암호화 전압-의존성 칼륨 채널) 또는 IKr(신속한 활성 지연된 정류기 칼륨 전류) 채널로서 언급된다. 이들 채널을 차단하는 약물은 그외의 건강한 피험자에서 갑작스런 사망을 야기하는 심실 부정맥을 유도한다[참조: Torsade de Pointes, TdP]. 약물이 심장 재분극에서 바람직하지 않은 효과를 갖는다는 지시는 심전도의 QT 간격을 연장시킴을 통해 나타나고, 이는 TdP의 위험에 대한 대용적 표시자로서 고려된다. 다수의 약물은 심장 부정맥과 관련된 허용되지 않는 부작용으로 인해 시장에서 철수되었다[참조: J Cardiovasc Electrophysiol. 15, 475, 2004., Eur J. Pharm., 450, 37, 2002 , Cardiovascular Research, 58, 32, 2003]
본 발명은 징후가 도파민성 기능에 의해 영향받을 수 있는 CNS 장애로 고통받는 포유동물의 치료 분야에 관한 것이고, 여기서, 치료는 도파민성 안정화제 프로파일을 갖는 신규한 형태의 화합물의 양을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 또한, 당해 화합물은 심장 칼륨 채널에서 낮은 친화도를 나타내어 심각한 심장 부작용의 위험을 감소시킨다.
선행 기술의 기재
치환된 4-(페닐)-N-알킬-피페리딘의 부류에 속하는 화합물은 이미 보고되어 있다. 이들 화합물 중에서, 일부는 CNS에 비활성이고, 일부는 세로토닌성 또는 혼합된 세로토닌성/도파민성 약리학적 프로파일을 나타내는 한편, 일부는 도파민 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 완전하거나 부분적인 도파민 수용체 작용제 또는 길항제이다.
다수의 4-페닐피페리딘 유도체는 공지되어 있다. EP0369887은 불안 치료용 치환된 4-(메타-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 기재하고 있다. WO00/03713은 치환된 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 정신분열 및 다른 도파민 체계 기능장애를 치료하기 위한 방법을 기재하고 있다.
글레논 등(Glennon et al.; US 특허 6,057,371)은 아릴 환에서 치환되지 않거나 일치환된 아릴피페리딘을 포함하여 아릴아민을 투여함을 포함하는 시그마 수 용체 관련된 CNS 장애를 치료하는 방법을 청구하고 있다. 당해 화합물은 시그마 수용체에 대해 높은 결합 친화도를 나타낸다. WO 91/095954에서는 용어 "높은 친화도"가 문헌에 기재된 3H-DTG에 대한 검정에서 100nM 미만의 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 기재되어 있다[참조: Weber et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83: 8784-8788]. 특히, WO 91/095954에는 "특정한 페닐알킬-아민, 아미노테트랄린, 피페라진, 피페리딘 및 관련 유도체가 시그마 수용체에 대한 높은 결합 및 예기치 않게도 PCP 및 DA 수용체에 대한 낮은 결합을 갖는다는 발견"에 관련된 조성물이 기재되어 있다[참조: page 11, lines 33-36].
WO 91/095954 및 WO 93/00313 둘 다는 화합물이 시그마 수용체에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 것이 요구되지만 화합물이 시그마 수용체 친화도의 부재시 약리학적 활성이라는 것이 기재되지 않았다. 또한, 정신분열 환자에서 시그마 수용체 리간드의 특성을 조사하는 임상적 연구는 항정신병 활성의 증거나 다른 CNS 장애에서의 활성도 나타내지 않는다. 가장 집중적으로 연구된 선택적 시그마 수용체 길항제 2개, BW234U(Rimcazole) 및 BMY14802는 둘 다 정신분열 환자에서 임상적 연구에서 실패하였다[참조: Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2) : 103-106; Gewirtz et al, 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40].
WO97/23216은 다음 화합물의 4-치환된 피페리딘 유사체를 나타낸다:
Figure 112008026148070-PCT00003
여기서, R5는 OH로부터 선택될 수 있고, Ar1은 치환될 수 있다. 이러한 화합물은 CNS 외상, 정신병 및 신경변성 장애의 치료에, 특히 NMDA 수용체 아형태의 선택적 차단을 통해 사용된다.
US 4485109는 정신병치료학적 제제, 특히 항우울제로서 사용되는 다음 화학식의 화합물에 기재하고 있다:
Figure 112008026148070-PCT00004
EP 1177792는 특히 도파민성 활성 - 특히 D4 수용체 리간드로서 -을 갖고, 신기함 추구(novelty-seeking) 장애의 치료에 유용한 다음 구조를 갖는 화합물을 기재하고 있다:
Figure 112008026148070-PCT00005
WO98/51668은 모노아민 신경전달물질 즉, 도파민, 세로토닌, 노르아드레날린, 재흡수 억제제로서의 특성을 갖는 다음 화학식의 치환된 피페리딘 유도체를 기 재하고 있다:
Figure 112008026148070-PCT00006
당해 화합물은 파킨슨증, 우울증, 가성치매, 비만, 기면증, 약물 중독 및/또는 남용, 주의력결핍 과활동성 장애, 노인성 치매 또는 기억 기능장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
또한, 화학식 II(WO01/46145) 및 III(WO01/46146)을 갖는 화합물은 도파민성 안정화제 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
Figure 112008026148070-PCT00007
Figure 112008026148070-PCT00008
화학식 I 화학식 II
상기 화학식 I에서,
X는 특히, CH이고, R1은 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, CN, NO2, CONHR3, CF3(단, X는 CH 또는 C이다), F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(여기서, R3은 하기 명시된 바와 같다);
R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 -(CH2)-R4로 이루어진 그룹으로부터 선 택되고(여기서, R4 하기 명시된 바와 같다);
R3은 C1-C3 알킬, CF3, 또는 N(R2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 사이클로알킬, 2-테트라하이드로푸란, 3-테트라-하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식 II에서,
X는 특히, CH이고, R1는 OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COR7, CN, NO2, CONHR3, CF3, F, Cl, Br, I(여기서, R3은 하기 명시된 바와 같다), 3-티오펜, 2-티오펜, 3-푸란, 및 2-푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH, 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
R5는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 -(CH2)-R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 C3-C6 사이클로알킬, 2-테트라하이드로푸란, 및 3-테트라-하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 C1-C3 알킬, CF3 및 N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
그러나, WO01/46145(화학식 I) 또는 WO01/46146(화학식 II)도 본 발명에 기재된 페닐 환상의 3,5 이치환체에 대한 약리 데이타를 기재하지 않고 있다. 다음 구조는 WO01/46146의 합성 실시예로서 공지되어 있다. (실시예 44 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로필피페리딘).
Figure 112008026148070-PCT00009
WO011/46146에서 실시예 44
또한, WO01/46145(화학식 I) 또는 WO01/46146(화학식 II)에는 유효한 도파민성 안정화제를 수득하는 방법에 대한 설명이 없다.
도파민성 안정화제로서 증가된 효능을 갖는 특히 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 신규한 약제학적 활성 화합물이 여전히 필요하다. 이러한 약제학적 활성 화합물이 부작용, 특히 심장 부정맥과 관련하여 감소된 경향을 갖는 것이 또한 바람직하다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, hERG 채널 차단 경향이 낮으면서(참조: 표 1, 칼럼 2) 특히 도파민성 안정화제로서 증가된 효능을 갖는(참조: 표 1, 칼럼 1), 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 신규한 약제학적 활성 화합물을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 감소된 부작용, 특히 심장 부작용의 측면에서 특히 유리하다.
본 발명에서 3,5-이치환은 놀랍게도 대안적인 치환 패턴(예를 들면, 4-위치 가 할로겐인 경우 3,4-이치환) 또는 일치환 패턴(3-위치)과 비교하여 효능 및 효과를 개선시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 이전의 화합물에 비해 hERG 채널에 대한 낮은 친화도를 나타낸다.
본 발명에 따른 물질은 래트에서 생물학적으로 시험되었고, 여기서, 이들은 뇌에서 도파민성 체계에 우세하게 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 도파민 길항제의 특성과 함께 뇌에서의 생화학적 인덱스에서 효과적이다. 그러나, 본 발명에 따른 물질은 광범위한 용량 범위에서 자발적 운동성에 억제 효과가 없는 것으로 나타난다. 추가로, 본 발명에 따른 물질은 특히 기저 운동 활성이 낮은 경우, 약간의 행동 활동성을 유도할 수 있다. 그러나, 본 발명의 물질은 정신자극제 및 정신병유사제에 의해 유도된 행동 활동성을 억제한다.
당해 물질은 래피드 아이스(Rapid ICE) 검정에서 IC50에 의해 측정된 바와 같이 hERG 채널 억제에서 낮은 효과를 나타내고(상세한 내용은 실험 부분 참조), 이는 사람의 QT 간격 연장 및 부정맥에 대한 낮은 위험성을 나타낸다.
본 발명은 유리 염기 형태의 신규한 피페리딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 도파민 신경전달물질이 존재하는 약제의 제조 및 요법에서 당해 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 정확하게는, 본 발명은 화학식 1의 피페리딘 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008026148070-PCT00010
상기 화학식 1에서,
R은 C1-C3 알킬 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
특정한 양태에서, R은 n-프로필 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 치료학적 활성 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 중추 신경계 장애로 고통받는, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하여 중추 신경계 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료학적 활성 양의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 본원에 기재된 장애로 고통받는, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하여 본원에 기재된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 화합물의 아릴 환에 2개 치환체의 혼입은 - 하나는 3-위치(메타 1) 및 다른 하나는 5-위치(메타 2) - 도파민 신경전달을 조절하는 이의 효능을 증가시킨다. 일치환되거나 3,4-이치환된 화합물에 비해 이들 3,5-이치환된 화합물의 효능의 전례가 없는 증가는 표 1에 예시되어 있다.
또한, 본 발명에서 3,5 이치환은 hERG 칼륨 채널(Rapid Ice)에서 이들 화합 물의 효과에서 측정된 바와 같이 심장 부정맥에 관련된 부작용을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 치환된 화합물의 부작용의 전례가 없는 감소는 표 1에 예시되어 있다.
Figure 112008026148070-PCT00011
* 암페타민 유도된 과-운동성의 감소에 대한 본 발명의 화합물의 효과. 이전 기술의 비교 예가 또한 포함된다. 방법 및 통계학적 계산은 포함된 시험을 참조한다.
페닐 환에서 메타 1 및 메타 2 위치에서 F 및 SO2CH3 치환체의 존재는 일치환 또는 3,4 이치환(WO01/46145의 실시예 6 및 WO01/46146의 실시예 9)와 비교하여 도파민성 안정화제의 효능 및 효과를 개선시키지만, 또한 hERG 채널에 대한 친화도를 감소시키는 것이 관찰된 점이 중요하다. 이러한 결과는 일반적인 방식으로는 예상되지 않았다.
본 발명의 하나의 목적은 치료학적 용도의 신규한 화합물, 및 보다 정확하게는 사람 뇌를 포함하는 포유동물 뇌에서 도파민성 체계를 조절하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 심장 칼륨 채널 억제에 대한 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투여후 치료학적 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
바람직한 치환된 구조는 다음과 같다:
1-에틸-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘
4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 및
1-알릴-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 도파민-조절 특성을 갖고, 정신 및 신경계 장애 둘 다를 포함하는 다양한 중추 신경계 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 당해 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 도파민성 체계에서 직접적 또는 간적접 원인에 의한 기능장애가 존재하는 경우 CNS 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 정신분열 및 정신분열형 장애 뿐만 아니라, 약물 유도된 정신 장애 및 양극성 장애를 포함하는 정신병의 모든 형태를 개선시키는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료에 사용될 수 있다.
우울증 및 강박반응성 질환을 포함하는 기분 및 불안 장애는 또한 본 발명에 따른 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
도파민성 체계에 대해 조절 효과를 갖는 화합물은 또한 인지 기능을 개선시키는데 사용될 수 있고, 노화에 관련된 감정 장애, 신경변성(예를 들면, 치매 및 노인성 인지 손상) 및 발달장애(예를 들면, 자폐 범위 장애, ADHD, 뇌성마비, 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de Ia Tourettes syndrome)) 뿐만 아니라, 후 뇌손상의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 뇌손상은 외상, 염증성, 감염, 종양, 혈관, 저산소 또는 대사 원인에 의해 또는 외인성 화학물질에 대한 독성 반응에 의해 유도될 수 있고, 여기서, 외인성 화학물질은 남용 물질, 약제학적 화합물, 및 환경적 독소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 수면 장애, 성 장애, 식이 장애, 비만증(obesitas), 및 두통 및 증가된 근육긴장을 특징으로 하는 상태에서의 기타 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료에 유용할 수 있다. 이들은 또한 알츠하이머 질환 또는 관련 치매 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 또한 보통 유아기, 아동기 또는 청소년기에 처음 진단되는 행동 장애 뿐만 아니라, 충동조절 장애에 사용될 수 있다.
이들은 또한 물질 남용 장애 뿐만 아니라, 식품의 오용을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
신경계 징후는 파킨슨질환, 운동이상증(L-DOPA 유도된 운동이상증을 포함함), 및 관련된 파킨슨증 증후군에서 정신 및 운동 기능을 개선시키기 위한 화합물 및 이의 조성물의 용도를 포함한다. 이들은 또한 상이한 기관의 틱 및 진전을 완화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 증가된 근육긴장을 특징으로 하는 상태에서 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다.
이들은 또한 헌팅턴 질환 및 다른 운동 장애 뿐만 아니라, 약물에 의해 유도된 운동 장애의 치료에 사용될 수 있다. 하지불안증 및 관련 장애 뿐만 아니라, 기면증은 또한 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 중추 신경계 장애 치료용 약제학적 활성 제형을 제조하기 위한 상기한 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다(여기서, R은 C1-C3 알킬 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다). 중추 신경계 장애는 상기한 하나 이상의 장애일 수 있다. 사용 특정 양태에서, R은 n-프로필 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 개선된 효과를 갖는 도파민성 안정화제 프로파일을 나타내는 것으로 나타난다(표 1). 이들은 예를 들면, 도파민 대사물의 농도의 증가를 산출하는 것과 같은 도파민 길항제의 특성과 함께 뇌에서의 생화학적 인덱스에서 효과적이다. 래트에서, 실시예 1은 3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC)을 선조체(선조체)에서 100μmol/kg s.c.에서 대조군의 318%로 증가시킨다. 실시예 2는 DOPAC를 100μmol/kg s.c.에서 292%로 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 광범위한 용량 범위에서 자발적 운동성에 효과가 없다는 것을 나타낸다(1-100μmol/kg s.c).
몇몇의 경우, 특히 기저 활성이 낮은 경우, 이들은 약간의 행동 활동성을 유도할 수 있다. 행동 활동성은 직접적 또는 간적접 도파민성 작용제에 의해 유도되는 활성의 현저한 증가에 도달되지 않는 것으로 제한된다. 반면, 바람직한 물질은 직접적 또는 간적접 도파민성 작용제, 즉 d-암페타민 및 유사물에 의해 유도된 활성의 증가를 감소시킨다(표 1).
따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물과 비교하여 개선되거나 유지되는 효능을 갖는 도파민성 안정화제 프로파일을 나타낸다(표 1). 또한, 특정한 치환 패턴은 HERG 채널을 억제하는 효능을 감소시킨다.
광범위한 다양한 CNS 기능에서 도파민의 관련성 및 도파민 체계에 작용하는 현재 이용가능한 약제의 임상적 단점을 고려할 때, 본 발명에 존재하는 도파민성 조절제의 신규한 부류가 효능 뿐만 아니라, 감소된 부작용의 관점에서 CNS 기능장애에 관련된 몇몇의 장애의 치료에 현존하는 공지된 도파민성 화합물보다 우수하다는 것이 증명될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 15분에서 전환(turnover)으로 측정된 래트 간 미세소체에서 높은 대사 안정성을 나타내고(실시예 1 5%, 실시예 2 0%,), 래트에서 높은 경구 생체이용성은 실시예 2에 의해 예시된다(약 85%).
이에 따라, 이들 화합물은 경구 투여되는 약제 제형에 적합하다. 행동 및 뇌에서 도파민 체계에 대한 효과를 갖는 화합물을 수득하는 방법은 선행 기술 분야에서 지시되지 않았다.
약리학
CNS에서 도파민성 신경전달이 정신 및 신경계 질환을 저해한다는 증거가 이용가능하다. 다수의 경우에서, 도파민 수용체에서 길항 또는 효능을 기본으로 하는, 예를 들면, 정신분열, 파킨슨질환, 헌팅턴 질환, 양극성 장애에서 및 치매 약물요법에서 유용하지만, 최적화되지는 않는다. 최근에, 효능을 개선시키고 부작용을 감소시킬 목적으로 도파민 수용체 아형태(Dl, D2, D3, D4, D5)에 관한 신규하고 선택인 화합물을 발견하려는 여러가지 노력이 있었다.
본 발명은 도파민 체계와 상호작용을 기초로 하는 신규한 치료제에 대한 또다른 성분을 제공한다. 본 발명은 주요한 특징으로서 뇌에서 도파민성 체계에 안정화 효과를 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 동물 모델의 기술
본 발명에 따른 화합물은 도파민 D2 수용체에서 길항제와 유사한 뇌 신경화학에 대한 효과를 갖는다(즉, 피질, 선조 및 변연 뇌 부위에서 도파민 대사물 DOPAC의 용량-의존 증가). 본 발명에 따른 화합물은 자발적 운동성에 대한 억제 효과가 없거나 단지 제한된 억제효과를 나타낸다. 특정한 상태하에, 이들은 행동 활동성을 유도할 수 있다. 행동 활동성은 직접적 또는 간적접 도파민 수용체 작용제에 의해 유도되는 활성의 현저한 증가에 도달되지 않는 것으로 제한된다. 그러나, 바람직한 물질은 간접적 도파민성 작용제 d-암페타민에 의해 유도된 활성의 증가를 감소시킨다. d-암페타민으로 치료된 후 활성의 증가는 과도파민성 표준 모델이다(표 1). 이 모델에서, 도파민성 신경전달은 운동 활성의 큰폭의 증가를 생성할 정도로 충분히 높은 용량에서 d-암페타민 전신 투여에 의해 증가된다. 이러한 과활동성을 길항하는 화합물의 능력은 항-도파민성 특성을 반영하고, 이는 도파민성 안정화제 프로파일의 부분이다. 또한, d-암페타민 유도된 과활동성의 길항은 항정신병 활성의 표준 검정으로서 널리 사용된다(참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68, p 793-795).
항정신병 활성의 또다른 동물 모델은 글루탐산염 길항제 MK-801의 투여를 기초로 한다. 글루탐산염 길항제(즉, NMDA 길항제)는 사람에서 정신병을 유도할 수 있고[참조: Psychopharmacology, 4th Generation of progress Chapter 101, p. 1205 and 1207], 동물에서 행동 이상을 유도할 수 있다. 따라서, 정신분열 및 정신병 상태에 영향을 미치는 약물의 능력은 실험적으로 유도된 저글루탐산염 상태를 기준으로 하는 행동 모델을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 연구에서, NMDA 길항제 MK-801(0.7mg/kg i.p.)은 저글루탐산염 상태를 생성하는데 사용되고, 여기서, 래트는 과활동성 행동 이상을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 용량-의존 방식으로 MK-801에 의해 유도된 행동 이상을 역전시킨다(참조: 표 2).
뇌의 도파민성 체계는 다른 전달물질 체계와 강하게 상호작용한다는 것을 공지되어 있다[참조: Psychopharmacology, 4th Generation of progress, Chapter 101, pages 1208-1209]. 이러한 상호작용은, 도파민성 전달의 변화를 우선적으로 기초로 하지 않고, 도파민성 전달의 변화에 의해 야기되지 않지만, 글루탐산염 길항제 MK-801에 의해 유도된 행동 이상에서 도파민성 안정화제의 강한 효과를 설명할 수 있다.
Figure 112008026148070-PCT00012
도파민성 안정화제의 치료학적 용도
청구된 발명은 주요 특징으로서 뇌에서 도파민성 체계에서 안정화 효과를 갖는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 징후가 도파민성 기능에 의해 영향받을 수 있는 CNS 장애의 치료에 유용하다. 이러한 주장을 뒷받침하기 위해 다음 문헌을 참조할 수 있다:
Figure 112008026148070-PCT00013
이들 문헌에서 볼 수 있는 바와 같이, 청구된 상태는 도파민성 신경전달에 관련된 질환으로서 당해 기술분야에서 인지되어 있다.
추가로, 도파민성 신경전달에 관한 약리학적 상호작용은 심각한 CNS 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨지고, 이는 일반적으로 도파민성 신경전달의 방해를 직접적으로 야기하는 것으로 여겨지지는 않는다. 예를 들면, 헌팅턴 질환 및 다른 운동 장애의 징후는 운동 기능에서 도파민의 관련성으로 인해 도파민성 제제로 치료될 수 있다[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress, Chapter 26, p. 295-301]. 또한, 인지 장애[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 25, p. 292, Chapter 120, p. 1417 and 1420, Chapter 123, p. 1447 and 1452 and 1455-1457], 자폐증[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 142, p. 1653 and 1661], 주의력 결핍 과활동성 장애[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 141, p. 1643 and 1649-1650], 성 장애[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 65, p. 743-746 and Chapter 22, p. 245 and 254] 및 식이 장애[참조: Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 137, p. 1600, Chapter 138, p. 1609-1610 and 1612]는 도파민성 전달을 강화시키는 제제로 치료될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 상기한 참조는 본 발명의 화합물이 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있다는 주장을 뒷받침한다.
HERG 채널의 억제는 치사 부정맥을 포함하는 심각한 심장 부작용을 유도할 수 있다는 것이 널리 인지되어 있다[참조: J. Cardiovasc Electrophysiol. 15, 475, 2004., Eur J. Pharm., 450, 37, 2002 ; Cardiovascular Research, 58, 32, 2003]. 따라서, 신규한 CNS 약제의 개발에서, 광범위한 안전성 한계를 야기하는, HERG 채널에서 최소 친화도를 갖는 화합물이 요구된다.
제조방법
본 발명의 화합물을 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 제한되지 않는다. 화합물은 또한 선행 기술 분야에서 구조적으로 관련된 화합물에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응은 표준 방법1,2 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 당해 적용에 기재된 방법에 대한 출발 물질은 시판되는 화학물질로부터 통상적인 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물을 대안적이고 일반적인, 보다 통상적인 방법으로 수득하기 위해, 하기 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있거나/있고, 개별적인 반응은 전체 경로에서 상이한 단계에서 수행될 수 있다(즉, 화학적 변형은 상기 관련된 것들과 상이한 중간체로 특정한 방법으로 수행될 수 있다)는 것을 이해할 수 있다.
Figure 112008026148070-PCT00014
참조
Figure 112008026148070-PCT00015
본원에 사용되는 용어 "C1-C3 알킬"은 1-3개의 탄소원자를 포함하는 임의의 이성체 형태의 알킬을 의미한다. 다양한 탄소 잔기는 다음과 같이 정의된다: 알킬은 지방족 탄화수소 라디칼이고, 비분지 형태, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필을 포함한다. 용어 "알릴"은 그룹 -CH2-CH=CH2를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "환자"는 본 발명에 따른 치료가 필요한 개체를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 질환 또는 상태를 치료하거나 경감시키기 위한 치료 및 질환 또는 상태의 발달을 예방하기 위한 치료 둘 다에 관한 것이다. 치료는 급성 또는 만성 방식으로 수행될 수 있다.
유기산 및 무기산 둘 다가 본 발명에 따른 화합물의 비독성 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 산 부가 염은 약제학적으로 허용되는 염으로 형성되는 것, 예를 들면, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 삭카레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 피루베이트, 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)], 포스페이트, 산 포스페이트, 설페이트 또는 비설페이트 염을 포함한다. 이들 염은 당해 기술분 야에 공지된 방법으로 용이하게 제조된다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태, 예를 들면, 수화물 형태로 존재할 수 있다는 것이 또한 이해된다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 약제학적 제제의 제조 또는 제제의 투여를 수행하는데 사용되는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 보존제일 수 있다.
임상적 실시에서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 일반적으로 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 락테이트, 아세테이트, 설파메이트 염으로서의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제의 형태로 경구, 직장, 비내, 또는 주입으로 투여될 수 있다. 담체는 고체, 반고체 또는 액제 제형일 수 있다. 보통 활성 물질은 0.1 내지 99중량%의 제형, 보다 구체적으로 주사용 제형에서 0.5 내지 20중량% 및 경구 투여용으로 적합한 제형에서 0.2 내지 50중량%로 이루어질 수 있다.
경구 적용을 위한 용량 단위 형태의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제조하기 위해, 선택된 화합물을 고체 부형제, 예를 들면, 락토즈, 삭카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 예를 들면, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리딘, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합하고, 정제로 압축할 수 있다. 피복된 정제가 요구되 는 경우, 상기한 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들면, 아라비아 고무, 젤라틴, 활석, 이산화티타늄 등을 포함할 수 있는 농축된 당 용액으로 피복될 수 있다. 대안적으로, 정제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 용이한 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해되는 중합체로 피복될 수 있다. 염료를 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 포함하는 정제 사이에서 용이하게 붕해되도록 피복물에 첨가될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 물질을, 예를 들면, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 물질의 과립을 언급된 정제용 부형제, 예를 들면, 락토즈, 삭카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 포함할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체형을 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킬 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐 제형의 예는 다음에 기재되어 있다:
정제 I mg/정제
화합물 100
락토즈 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5%w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 II mg/정제
화합물 50
락토즈 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리딘(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
정제 III mg/정제
화합물 1.0
락토즈 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
캡슐 mg/캡슐
화합물 10
락토즈 Ph. Eur 488.5
마그네슘 1.5
직장 적용을 위한 용량 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 중성 지방 염기를 포함하는 혼합물 중 활성 물질을 포함하는 좌제 형태로, 또는 식물성 오일 또는 파라핀 오일을 포함하는 혼합물 중 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐 형태로 제조될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제형은 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 이는 예를 들면, 상기한 활성 물질 약 0.2% 내지 약 20중량%을 포함하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 증점제로서 삭카린 및 카복시메틸셀룰로스, 또는 다른 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 부형제를 포함할 수 있다.
주사로 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 약제학적으로 허용되는 염의 수용액, 바람직하게는 0.5% 내지 약 10중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 포함할 수 있고, 통상적으로 다양한 용량 단위 앰풀로 제공될 수 있다. 임상에서 치료될 환자에게 사용하고 투여하는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다.
비내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 용액, 무수 분말 또는 현탁액 형태로 전달될 수 있다. 투여는 펌프 스프레이 용기를 통해 이루어질 수 있고, 이는 환자에 의해 또는 적합한 추진체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이의 제공을 통해 압착되거나 펌핑된다. 본 발명의 화합물은 또한 무수 분말 흡입기를 통해, 담체 물질(예를 들면, 삭카라이드)와 배합된 미분된 분말로서, 또는 미소구체로서 투여될 수 있다. 흡입기, 펌프 스프레이 또는 에어로졸 스프레이는 단일 또는 다중 용량일 수 있다. 용량은 활성 화합물의 정확한 양을 전달하는 밸브를 통해 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 조절된 방출 제형으로 투여될 수 있다. 화합물은 일정한 약리학적 활성을 바람직한 기간 동안 유지하기 위해 요구되는 속도로 방출된다. 이러한 용량형은 미리계산된 기간 동안 체내로 약물 공급을 제공하고, 이에 따라 통상적인 비조절된 제형 보다 장기간 동안 치료학적 범위로 약물 수준을 유지한다. 화합물은 또한 조절된 방출 제형으로 제형화될 수 있고, 여기서, 활성 화합물의 방출이 목적된다. 예를 들면, 화합물의 방출은 제형의 pH 민감성에 의해 소화계의 특정 영역에 제한될 수 있다. 이러한 제형은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
장애 및 치료될 환자 및 투여 경로에 의존하여, 조성물은 다양한 용량에서 투여될 수 있다. 용량은 또한 흡수성 및 빈도의 영향의 관련성 및 투여 경로에 의존될 수 있다. 이러한 용량은 1일 1회, 2회 또는 3회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 1일당 0.01mg 내지 500mg의 범위의 투여량으로 피험자에게 투여될 수 있지만, 치료될 환자의 체중, 성별 및 상태, 치료될 질환 상태 및 선택된 구체적인 투여 경로에 따라서 필수적으로 변할 수 있다. 그러나, 체중 1kg당 1일당 0.1mg 내지 10mg의 범위인 단일 또는 분할된 용량의 용량 수준은 가장 바람직하게 질환의 치료를 위해 사람에서 사용된다. 대안적으로, 용량 수준 은 화합물의 0.1nM 내지 10μM의 혈청 농도를 수득하는 것이다.
본원에 제공된 화학물질의 화학식 또는 명칭은 모든 입체 이성체 및 광학 이성체 및 라세미체 및 이의 혼합물을 임의의 비로 포함하는 것으로 의도된다. 다양한 이성체가 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 통해 수득될 수 있다. 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 개별적인 입체이성체로 입체선택적 합성으로 분리될 수 있다. 에난티오머 또는 부분입체이성체는 이의 혼합물을, 예를 들면, 분별 결정, 용해(resolution) 또는 HPLC로 분리하여 분리될 수 있다. 대안적인 분리는 키랄 시약으로 유도하여 수득될 수 있다. 입체이성체는 입체선택적 합성으로 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 입체화학적 특성을 손실시키지 않는 조건하에게 제조될 수 있다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 방법으로 임의의 수준의 순도로 분리될 수 있고, 정제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 증류, 재결정화 및 크로마토그래피로 성취될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 예시되고, 어떠한 방법으로든 당해 실시예로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.
실시예 1
4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘
아세토니트릴(5ml) 중 4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘(0.5g, 1.94mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.53g, 3.83mmol) 및 1-요오도프로판(0.189ml, 1.94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 마이크로파 방사로 150℃에서 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50ml)을 첨가하였다. 수성 잔사를 에틸아세테이트(3x50ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.27g, 46%). 아민을 염산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다: M.p. 187-189℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 299 (M+, 3), 271 (15), 270 (bp), 147 (5) 133 (5).
실시예 2
1-에틸-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘
실시예 1에 따른 제형: 4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘(0.4g, 1.55mmol), 아세토니트릴(5ml), 탄산칼륨(0.42g, 3.0mmol), 1-요오도에탄(0.147ml, 1.55mmol). 수율: 0.28g(63%). 아민을 염산 염으로 전환시키고, 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다: M.p. 176-178℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 285 (M+, 15), 284 (16), 271 (16), 270 (bp), 84 (15).
상기 실시예에 사용된 중간체의 합성을 다음 제형에 기재하였다.
제형 1: 1-브로모-3-플루오로-5-(메틸티오)벤젠
디메틸포름아미드(40ml) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(5.0g, 25.9mmol)의 용액에 나트륨티오메틸레이트(1.81g, 25.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도가 되게 하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(100ml)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다(3.84g). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 222 (M+ , 100), 220 (M+ , 100), 189 (49), 187 (50), 126 (75).
제형 2: 3급-부틸 4-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
무수 디에틸에테르(100ml) 중 1-브로모-3-플루오로-5-(메틸티오)벤젠(3.7g, 16.7mmol)의 용액에, 질소하에, -78℃에서 n-부틸 리튬(2.5M 헥산 중, 6.7ml, 16.7mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 2분 동안 -20℃로 되게 하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. -78℃에서 수득한 혼합물에, 무수 디에틸에테르(50ml) 중 4-Boc-1-피페리돈(3.3g, 16.7mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 주위 온도가 되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(100ml)로 켄칭시키고, 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피(이소옥탄/에틸아세테이트 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.76g). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 341 (M+, 7), 285 (11), 241 (11), 196 (4), 57 (bp).
제형 3:
3급-부틸-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
탄소테트라클로라이드(13ml), 아세토니트릴(13ml) 및 물(26ml) 중 3급-부틸 4-[3-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카브-옥실레이트(3.66g, 10.6mmol)의 용액에, 나트륨 퍼요오데이트(6.8g, 31.8mmol) 및 루테늄 트리클로라이드(3mg, 0,05mol%)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다(3.3g). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 373 (M+, 0), 273 (25), 255 (74), 133 (28), 56 (bp).
제형 4:
4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
3급-부틸 4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3.3g, 8.8mmol) 및 폴리인산(20ml)의 혼합물을 12O℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 5M 수산화나트륨으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피(메탄올/에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.02g). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 255 (M+, bp), 254 (50), 251 (87), 172 (87), 146 (53).
제형 5:
4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘
이소프로필 알콜(60ml) 중 4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.02g, 7.9mmol), 탄소상 팔라듐(0.56g) 및 포름산(1.9ml)의 혼합물을 50psi에서 24시간 동안 수소하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 증발하여 건조시켜 1.66g의 조생성물을 수득하였다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 257 (M+, bp), 256 (80), 133 (21), 69 (25) 56 (99).
다음 시험을 본 발명에 따른 화합물을 평가하기 위해 사용하였다.
생체내 시험: 행동
행동 활동성은 8개의 디지스캔 활동 모니터(RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA)를 사용하여 측정하고, 이는 옴니테크 디지스캔(Omnitech Digiscan) 분석기 및 디지탈 인터페이스 보드(NB DIO-24, National Instruments, USA)가 장착된 애플 매킨토시 컴퓨터에 연결된다. 각각의 활동 모니터는 광빔 센서가 장착된 정방형 금속 프레임(WxL 40x40 cm)으로 이루어진다. 행동 활동성의 측정 동안, 래트를 투명한 아크릴성 우리(WxLxH, 40x40x30 cm)에 넣고, 차례로 활동 모니터에 위치시켰다. 각각의 활동 모니터는 적외선 광빔 센서의 3개의 열(rows)이 장착되고, 각 열은 16개 센서로 이루어진다. 2개의 열은 우리 바닥의 전면 및 측면을 따라 90°각으로 위치되고, 세번째 열은 바닥 위 10cm에 위치되어 수직 활동성을 측정한다. 광빔 센서는 2.5cm 떨어져서 위치한다. 각 활동 모니터는 약한 하우스 광 및 팬을 포함하는 동일한 소리 및 광으로 감소시키는 박스로 고정된다.
컴퓨터 소프트웨어는 물체 배향된 프로그래밍을 사용하여 작성된다(LabVIEW®, National instruments, Austin, TX, USA).
각 시간 동물의 위치(중력의 수평 중심 및 수직 활동성)를 나타내는 각 활동 모니터로부터의 행동 데이타는 25Hz 샘플링 주파수에서 기록되고, 통상 작성되는 LABView™ 어플리케이션을 사용하여 수집된다. 각 기록 기간으로부터의 데이타는 저장되고, 이동된 거리에 대해 분석된다. 각 행동 기록 기간은 60분 동안 지속되고, 시험 화합물의 주사후 약 4분에 시작된다. 유사한 행동 기록 방법이 약물-비처리된 및 약물 전처리된 래트에 적용된다. d-암페타민으로 전처리된 래트는 1.5mg/kg i.p.의 용량을 기록 기간 10분전에 활동 모니터에서 제공된다. MK-801로 전처리된 래트는 0.7mg/kg i.p.의 용량을 기록 기간 90전에 활동 모니터에서 제공받는다. 결과는 임의의 길이 단위로 카운트/60분, 또는 카운트/30분으로서 제공된다. 통계적 비교는 스튜던트 t-테스트 대 대조 그룹를 사용하여 수행한다. MK-801 또는 암페타민 전처리된 동물에서, 통계학적 비교는 MK801 또는 d-암페타민 대조군에 대해 각각 수행된다.
암페타민 유도된 과-운동성의 감소에 대한 ED50 값은 곡선 피팅(fitting)으로 계산된다. 대부분 화합물에 대해, 평가는 하나의 단일 시험에서 용량 범위 0, 11, 33 및 100μmol/kg s.c.에 걸쳐서 개별적인 시험에서 보상적 용량으로 16개 암페타민 전처리된 동물을 기준으로 한다. 계산은 1시간 측정에서 마지막 45분 동안 거리를 기준으로 한다. 거리는 암페타민-대조군으로 정규화되고, 함수 "최종값-(최종값-대조)/(1+(용량/ED50)기울기)"로 최소자승법으로 설정된다. 4개의 파라미터를 제한범위로 설정한다: 대조의 ED50>0, 0.5<기울기<3, 최종값>0%. 파라미터의 신뢰 수준을 평가하기 위해, 설정치는 매 측정값에 대한 랜덤 균등 분산된 자승 중량(0 내지 1)으로 100회 반복된다. 수득된 ED50-범위는 이들 값의 95%에 포함된다.
생체내 시험: 신경화학
행동 활동성 기간 후, 래트를 참수하고, 이의 뇌를 신속하게 꺼내서, 얼음-냉각 패트리 접시에 둔다. 각 래트의 변연 전뇌, 선조체, 전두피질 및 잔류 반구 부분을 절개하고, 냉각시켰다. 각 뇌 부분을 후속적으로 모노아민 및 이의 대사물의 함량에 대해 분석하였다.
모노아민 신경전달 물질(NA(noradrenaline), DA(dopamine), 5-HT(serotonin)) 뿐만 아니라, 이의 아민(NM(normethanephrine), 3-MT(3-methoxytyramine)) 및 산(DOPAC(3,4-dihydroxyphenylacetic acid), 5-HIAA(5- hydroxyindoleacetic acid), HVA(homovanillic acid)) 대사물을 HPLC 분리 및 전기화학적 검출로 뇌 조직 균질화로 정량화시켰다.
분석 방법은 동물 또는 산에 제공된 2개의 크로마토그래피 분리를 기초로 한다. 2개의 크로마토그래피 시스템은 10-포트 밸브 및 2개의 시스템에 동시 주입을 위한 2개의 샘플 루프와 함께 통상 자동 주입기를 공유한다. 시스템 둘 다는 역상 칼럼(Luna C18(2), dp 3μm, 50*2mm i.d., Phenomenex)으로 장착되고, 전기화학적 검출은 유리 탄소 전극 상 2개의 전위에서 수행된다(MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). T-연결을 통해 칼럼 용출물은 검출 세포 또는 폐기물로 지나간다. 이는 2개의 솔레노이드 밸브로 수행되고, 이는 폐기물 또는 검출 출구를 막는다. 크로마토그래피 전면을 검출기에 도달하지 않게 하여, 보다 우수한 검출 상태를 성취한다. 산 시스템을 위한 수성 이동상(0.4ml/분)은 시트르산 14mM, 나트륨 시트레이트 10mM, MeOH 15%(v/v) 및 EDTA 0.1mM을 포함한다. Ag/AgCl 표준에 상대적인 검출 전위는 0.45 및 0.60V이다. 아민 시스템에 대한 수성 이온 짝 이동상(0.5ml/분)은 시트르산 5mM, 나트륨 시트레이트 10mM, MeOH 9%(v/v), MeCN 10.5%(v/v), 데칸 설폰산 0.45mM, 및 EDTA 0.1mM을 포함한다. Ag/AgCl 표준에 상대적인 검출 전위는 0.45 및 0.65V이다.
생체내 시험: 경구 생체이용성
시험은 동맥 및 정맥 카테터를 이식한지 24시간 후 수행된다. 시험 화합물을 경구로 12.5μmol/kg 또는 정맥내로 5μmol/kg으로 정맥 카테터를 사용하여 그 룹 당 n=3으로 투여한다. 이어서, 동맥 혈액 샘플을 8시간 동안 시험 화합물 투여후 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 및 360분에서 채취하였다. 경구 생체이용성은 각 래트에 대해 정맥내 투여후 수득된 AUC에 대한 경구 투여후 수득한 AUC(곡선하 면적)의 비로서 계산된다. 파라미터 AUC는 다음에 따라 계산된다: AUC: 로그/선형 사다리꼴 공식으로 계산된 혈장 농도 대 시간 0에서 최종 농도(Clast) 측정 시간까지의 시간의 시간 곡선에서 아래 면적.
시험 화합물의 수준은 액체 크로마토그래피-질량 분광계(LC-MS)를 통해 측정된다(Hewlett-Packard 1100MSD Series). 모듈은 4개 요소의 펌프 시스템, 진공 탈기장치, 자동온도조절장치, 온도조절 컬럼 구획, 다이오드 어레이 검출기 및 API-ES 분무 챔버를 포함한다. 데이타 처리는 HP ChemStation rev. A.06.03. System로 처리된다: 장치 설정: MSD 모드:
선택된 이온 모니터링(SIM) MSD 극성: 파지티브 기체 온도: 350℃ 건조 기체: 13,0 l/분 네뷸라이저 기체: 50psig 모세관 전압: 5000V 프래그멘터(Fragmentor) 전압: 70 V 분석 칼럼: Zorbax eclipse XDB-C8 (4.6*150mM, 5μm) 20℃. 이동상은 아세트산(0.03%)(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)이다. 이동상의 유속은 0.8ml/분이다. 용리는 용매 B 등용매 12%에서 4.5분 동안 시작되고, 60%로 4,5분 동안 선형으로 증가된다.
추출 방법: 혈장 샘플(0.25-0.5ml)을 물로 1ml로 희석시키고, 60pmol(100μL) 내부 표준 (-)-OSU6241을 첨가하였다. pH를 25μL 포화 수성 탄산나트륨을 첨 가하여 11로 조절하였다. 혼합 후, 샘플을 20분 동안 진탕시켜 4ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층은 원심분리후 보다 작은 관으로 이동되고, 질소 스트림하에 증발하여 건조시켰다. 이어서, 잔사를 120μL 이동상(아세트산(0.03%):아세토니트릴, 95:5)에 LC-MS 분석(10μL 주입)을 위해 용해시켰다. 선택된 이온(MH+)을 각 실시예 대해 및 MH+ 296은 (-)-OSU6241((3-[3-(에틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘)에 대해 모니터링하였다.
1-500pmol의 범위의 표준 곡선이 적합한 양의 시험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 첨가하여 생성된다.
시험관내 시험: 래트 간 미세소체에서 대사 안정성
래트 간 미세소체는 문헌에 기재된 바와 같이 분리되고[참조: Forlin; 1980 Effects of Clophen A50, 3-methylcholantrene, pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout, salmo ganrdneri, of different age and sex. Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430], 최소로 변형하여, 예를 들면, 3ml/g 간의 0.1 M Na/K*PO4 완충액 0.15M KCI, pH 7.4, (완충액 1)을 균질화 전에 첨가하고, 균질물을 15 대신 20분 동안 원심분리시키고, 상청액을 105.000g 대신에 100.000g에서 초원심분리시키고, 초원심분리로부터 펠릿을 완충액 1 중 1ml/g 간의 20% v/v 87% 글리세롤에 재현탁시켰다.
물에 희석된 0.2 또는 1mM 시험 물질 1.1μL 및 10μL 20mg/mL 래트 간 미세 소체를 149μL 37℃ 완충액 1과 혼합시키고, 반응을 40μL 4.1mg/mL NADPH를 첨가하여 시작하였다. 가열 블록(LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater or lab4you, TS-100 Thermo shaker at 700 rpm)에서 0 또는 15분 동안 37℃에서 인큐베이팅 후, 반응을 100μL 순수한 아세토니트릴을 첨가하여 정지시켰다. 이어서, 단백질 침전물을 10.000g에서 10분 동안(Heraeus, Biofuge fresco) 4℃에서 원심분리한 후 펠릿을 폐기하여 제거하였다. 시험 화합물을 0.03% 포름산 및 아세토니트릴을 이동상(구배)으로 사용하는 Zorbax SB-C18 칼럼(2.1*150mM, 5μm) 또는 0.03% 아세트산 및 아세토니트릴을 이동상(구배)으로 사용하는 Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mM, 3.5μm)을 갖는 HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)를 사용하여 분석하였다. 15분 전환은 0분 수준의 퍼센트로서 표현되는 15분 후 제거되는 시험 화합물의 분획으로서 계산된다, 즉, 100*[0분에서 시험 화합물 농도 - 15분에서 농도]/0분에서 농도.
간 미세소체의 제형화는 포를린(1980)에 기재된 바와 같이 수행된다. 간 미세소체를 사용한 인큐베이션을 위한 프로토콜은 문헌에 제공된다[참조: Crespi & Stresser (2000), and Renwick et al (2001)].
참조[Crespi C L, and DM Stressser (2000)]. 약물-약물 상호작용을 기초로 한 대사에 대한 형광성 스크리닝. 참조[J. Pharm. Tox. Meth. 44. 325-331]
포를린 엘(1980); 상이한 연령 및 성별의 무지개 송어(rainbow trout, salmo gairdneri)에서 간 미세소체 시토크롬 P-450-의존 모노옥시게나제 시스템에 대한 클로펜 A50, 3-메틸콜란트렌, 프레그네놀론-16aq-카보니트릴 및 페노바르비탈의 효 과[참조: Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430]
참조[Renwick, AB et al. (2001)]. 사람 간 CYP 이소형에 의한 2,5-비스(트리플루오로메틸)-7-벤질옥시-4-트리플루오로메틸쿠마린의 대사: CYP3A4에 대한 선택도의 증거. 참조[Xenobiotica 31(4) : 187-204]
hERG 친화도
래피드 아이스(Rapid ICE™)에 의한 hERG 친화도의 검정은 퀸틸레스 리미티드(Quintiles Limited, Research Avenue South, Heriot-Watt University Research Park, Riccarton Edinburgh, Scotland)에 의해 수행되었다. 래피드 아이스(Rapid ICETM; Rapid Ion Channel Electrophysiology)는 PatchXpress 7000A 시스템(Axon Instruments)을 사용하는 자동화 패치-클램프 검정이다. 래피드 아이스를 HERG cDNA로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포로부터 기록된 HERG 꼬리 전류에서 시험 물질의 효과에 대해 평가하였다. HERG 전류를 억제하는 화합물은 심장 활성 전위를 연장하고, 이에 따라 사람에서 QT 간격을 연장시키는 것으로 나타났다.
HERG.T.HEK(HERG cDNA로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포)를 위스콘신 대학으로부터 입수하였다. 이들 세포를 극저온 저장으로 퀸틸레스에서 유지하고, 또한 배양물 중 유지하였다. 세포는 10% 소태아 혈청, 1% 비-필수 아미노산, 1% 나트륨 피루베이트 및 0.4mg/ml 제네티신이 공급된 최소 필수 배지를 사용하여 연속적으로 유지되고 계대시킨다. 래피드 아이스 연구에서 사용하기 위해, 4ml의 세포를 팔콘 관에 밀도 2.5 x 10 5/ml에서 위치시켰다. 팔콘 관은 습윤화된 기체(5% CO2) 인큐베이터에서 37℃에서 저장되고, 세포는 보관한지 2.5시간내에 사용한다. 시험 직전에, 이들 세포를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사분리하고, 세포를 1.5ml 에펜도르프관에서 욕 용액 150μL에 재현탁시킨다.
PatchXpress 시스템은 적합한 세포외(욕) 및 세포내(피펫) 용액으로 연구를 수행하기 전에 준비된다. 16개 웰 밀봉칩(Sealchip16, Aviva Bio-sciences Corp)을 시스템에 적재하고, 욕 용액 현탁액 중 세포를 제조하기 전에 준비하였다. 세포 에펜도르프를 지정된 위치에 위치시키고, 과정을 밀봉칩의 각 웰(기록 챔버)로 세포를 분쇄 및 분산하여 시작하였다. PatchXpress 시스템은 전세포 패치-클램핑의 일반적인 원리를 따른다: 고저항 밀봉은 패치 전극 및 개별적인 세포 사이에서 형성되고, 전극 팁을 가로지르는 막은 파열되고, 전세포 패치-클램핑 배치는 확립된다. 세포의 품질이 열악한 것으로 판단되면, 시험을 이 시점에서 종결시킬 수 있고, 필요한 경우, 당해 방법을 다른 밀봉칩에서 반복한다.
안정한 패치가 성취되면, 기록은 전압-클램프 모드에서 시작하고, 세포는 -80mV에서 초기 클램핑된다. 표준 전압 프로파일은 다음과 같다: -80mV에서 -50mV로의 200ms 동안, +20mV 4.8s동안 단계, 5s 동안 -50mV로의 단계, 이어서, 유지 전압 -80mV로의 단계. -80mV로부터 시험 커맨드(command)(+20mV)로의 단계는 외부 전류를 야기하고(즉, 전류는 세포의 외부로 흐른다), 시험 커맨드(+20mV)로부터 -50mV로의 단계는 꼬리 전류를 야기한다(꼬리 전류는 시간에 따른 전류의 비활성을 나타낸다). 꼬리 전류 값을 끌어낸다. 각 값은 4 연속 전압 펄스로부터 기록된 평균 전류를 나타낸다. 각 세포에 대해 시험 물질의 효과는 비히클 전처리와 비교하여 잔여 전류(% 대조)를 계산하여 측정한다.
IC50 값(μM), 또는 효능의 다른 표지자는 농도-반응 관계로부터 평가된다.

Claims (19)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112008026148070-PCT00016
    상기 화학식 1에서,
    R은 C1-C3 알킬 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 n-프로필 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1-에틸-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘,
    4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]-1-프로필피페리딘 및
    1-알릴-4-[3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐]피페리딘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애 치료용 화합물.
  5. 중추 신경계 장애 치료용 약제학적 활성 제형의 제조에서 화학식 1에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 1
    Figure 112008026148070-PCT00017
    상기 화학식 1에서,
    R은 C1-C3 알킬 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, R이 n-프로필 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 중추 신경계 장애 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 파킨슨질환, 파킨슨증, 운동이상증(L-DOPA 유도된 운동이상증을 포함함), 근육긴장이상, 틱, 진전, 및 헌팅턴 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 운동 장애 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 의인성 및 비-의인성 정신병 및 환각으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 정신분열 및 정신분열형 장애 및 양극성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 기분 및 불안 장애, 우울증 및 강박반응성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 자폐 범위 장애, ADHD, 뇌성마비, 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de Ia Tourettes syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경발달(neurodevelopmental) 장애 및 치매 및 노인성 인지 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경변성 장애 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 수면 장애, 성 장애, 식이 장애, ㄴ비만증(obesitas), 및 두통 및 증가된 근육긴장을 특징으로 하는 상태에서의 기타 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 운동 기능, 인지 기능 및 관련 감정 장애, 및 외상, 염증, 감염, 종양, 혈관, 저산소 또는 대사 원인에 의해 유도된 후 뇌손상, 또는 남용 물질, 약제학적 화합물, 환경적 독소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 외인성 화학물질에 대한 독성 반응으로 유도된 뇌손상 개선용 약제학적 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 물질 남용에 관련된 장애 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제7항에 있어서, 알츠하이머 질환 또는 관련 치매 장애 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료학적 활성 양을 중추 신경계 장애로 고통받는, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하여 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서, 제7항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 장애를 치료하기 위한 방법.
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