JP5548853B2 - ドーパミン神経伝達のモジュレーター - Google Patents
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Description
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXは、以下に定義の通りである。
本発明の第1の態様では、本発明は、式1の化合物、
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Xは、O、S、NH又はCH2であり、
R1は、OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR8、CSR8、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3及びCH(OH)CF3からなる群から選択され、
R2は、H、CN、F、Cl、Br、I及びCH3からなる群から選択され、
R3は、C1〜C5アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3〜C6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
R4は、H、C1〜C5アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
からなる群から選択され、或いは
R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員から6員の複素環式環であって、1つの酸素原子及び/又は1つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、C1〜C5アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
R5、R6及びR7は、H及びCH3からなる群から選択され、
R8は、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F及びCNからなる群から選択される。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
N−{[7−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン;
1−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)ピロリジン;
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
(−)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
(+)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)エタンアミン;
N−[(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]−N−メチルメタンアミン;
N−[(7−ブロモ−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン;
N−{[6−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン;
2−({[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アミノ)エタノール;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N,N−プロピルプロパン−1−アミン;
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン;
N,N−ジメチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン;
4−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}モルホリン;2−メトキシ−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2−メチルプロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−プロピルプロパン−1−アミン;
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン;
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルプロパン−1−アミン;
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルエタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2−メトキシエタンアミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン;又は
3−フルオロ−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
本発明の文脈では、C1〜C5アルキルは、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、neo−ペンチルを含む1個から5個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖を意味する。
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に(即ち生理学的に)許容される塩及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性体として存在し得ることを、当業者には理解されよう。
本発明の文脈では、N−オキシドは、芳香族N−複素環式化合物、非芳香族N−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む、第3級アミンのオキシド誘導体を示す。例えばピリジルを含有する化合物のN−オキシドは、1−オキシ−ピリジン−2、−3又は−4−イル誘導体であってよい。
本発明の化合物は、標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている1つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の方法のための出発材料は公知であり、又は市販の化学物質から定法によって容易に調製することができる。
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大である。これは、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する、例えば線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル−酢酸(DOPAC)などのドーパミン代謝産物濃度の増大をもたらす脳内の生化学的指標の変化を測定することによって例示され得る。達成可能なDOPACレベル(線条体)の一般的な増大は、対照の350〜400%の範囲である。
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
錠剤I mg/錠剤
化合物 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 2.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤II mg/錠剤
化合物 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤III mg/錠剤
化合物 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
カプセル mg/カプセル
化合物 10
ラクトースPh.Eur 488.5
マグネシウム 1.5
N−{[7−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン(AMIN)
2−(クロロメチル)−7−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.25g、1.0mmol)、プロパン−1−アミン(0.81ml、10mmol)、炭酸カリウム(0.17g、1.2mmol)、ヨウ化カリウム(2個の結晶)のACN(4ml)中混合物を、マイクロ波オーブンで170℃において33分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc1:10)によって精製して、生成物(0.12g、45%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.203℃。MSm/z(相対強度、70eV)275(M+,3)、175(18)、146(8)、127(14)、72(bp)。
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.5g、1.63mmol)、ピロリジン(2.0ml、24.0mmol)及びEtOH(4.0ml)の混合物を、マイクロ波オーブンで130℃において30分間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、EtOAc/MeOH(10:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、標題化合物(0.37g、76%)を得た。標題化合物(0.26g)を塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.199℃。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.50g、1.63mmol)、プロパン−1−アミン(2.0ml、24.3mmol)、EtOH(3.0ml)の混合物を、マイクロ波オーブンで140℃において30分間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、EtOAc/MeOH(5:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を薄黄色固体(0.56g)として得た。生成物を、酢酸エチルで数回洗浄して、純粋な白色粉末を標題化合物(0.43g、90%)として得た。標題化合物0.24gを塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.213℃。MSm/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、123(10)、77(15)、72(bp)、51(12)。
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
(−)−N−ベンジル−N−{[7−メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン(0.25g、0.67mmol)、炭素上パラジウム(10%、30mg)、濃AcOH(0.1ml)及びEtOH(15ml)を、40psiで1時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をEtOAc(100ml)に溶解し、Na2CO3(10%、50ml)で塩基性にした。各層を分離し、水層をEtOAc(2×75ml)で抽出した。混合有機層を収集し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた(0.32g)。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH10:1)で精製することによって、純粋な標題化合物(0.13g、71%、>95%e.e.)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.235℃。[α]D MeOH=−80°。
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
例4に従って調製した。(+)−N−ベンジル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン(0.21g、0.56mmol)、炭素上パラジウム(10%、25mg)、濃AcOH(0.1ml)及びEtOH(10ml)を、40psiで1時間15分水素化した。精製することによって、標題化合物(0.14g、83%、>95%e.e.)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.235℃。[α]D MeOH=+77°。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン
2−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.1g、0.38mmol)、プロパン−2−アミン(1.30ml、152mmol)、炭酸カリウム(80mg、0.57mmol)、ヨウ化ナトリウムのある幾つかの結晶のACN(3ml)中混合物を、マイクロ波オーブンで170℃において40分間加熱した。周囲温度に冷却した後、揮発物を真空中で蒸発させた。油性残渣を、EtOAc/MeOH(7:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物(61mg、55%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、123(11)、86(15)、77(16)、72(bp)。
1−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル}メチル)ピロリジン
2−(ブロモメチル)−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.40g、1.11mmol)、ピロリジン(0.47ml、5.5mmol)、炭酸カリウム(0.23g、1.7mmol)及びACN(3.0ml)の混合物を、マイクロ波オーブンで150℃において15分間加熱した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、EtOAc/MeOH(4:1)及びEtOAc/MeOH(9:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な画分を収集し、蒸発させて、標題生成物(0.19g、48%)を得た。アミンをフマル酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.184℃。MSm/z(相対強度、70eV)351(M+,5)、85(6)、84(bp)、76(5)、55(4)。
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル}メチル)プロパン−1−アミン
2−(ブロモメチル)−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(1.0g、2.77mmol)、プロパン−1−アミン(2.27ml、27.7mmol)、炭酸カリウム(0.57g、4.15mmol)及びACNを、60℃で16時間加熱した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc/MeOH(10:1)を溶離液として使用して精製して、標題生成物(0.55g、58%)を得た。アミン(0.30g)を塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.201℃。MSm/z(相対強度、70eV)339(M+,5)、310(22)、239(18)、222(8)、72(bp)。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.40g、1.30mmol)、エタンアミン(水中70%、3.0ml、37.8mmol)及びACN(3.0ml)の混合物を、マイクロ波オーブンで150℃において20分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させた。残渣を、EtOAc/MeOH(2:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物(0.2g、57%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEE(0.33g)から結晶化させた。塩を、DEEで数回洗浄した。M.p.203℃。
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
(−)−N−ベンジル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン(0.47g、1.30mmol)、炭素上パラジウム(10%、30mg)及びEtOH(15ml)を、50psiで13時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた(0.34g)。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH4:1)で精製することによって、純粋な標題化合物(0.27g、77%、>95%e.e.)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p219℃。[α]D MeOH=−79°。
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
例10に従って調製した。(+)−N−ベンジル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン(0.42g、1.16mmol)、炭素上パラジウム(10%、30mg)及びEtOH(10ml)を、50psiで7時間水素化した。精製することによって、純粋な標題化合物(0.23g、73%、>95%e.e)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.218℃。[α]D MeOH=+77°。
N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.4g、1.30mmol)、メタンアミン(EtOH中33%、2.0ml、16.1mmol)及びEtOH(3.0ml)の混合物を、マイクロ波オーブンで145℃において30分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、EtOAc/MeOH(4:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物(0.25g、74%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.225℃。MSm/z(相対強度、70eV)257(M+,1)、123(76)、78(35)、77(bp)、51(97)。
(−)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン
(−)−N−ベンジル−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン(0.37g、1.06mmol)、炭素上パラジウム(10%、45mg)及びEtOH(15ml)を、45psiで14時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた(0.25g)。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH2:1)で精製することによって、純粋な標題化合物(0.23g、84%、>95%e.e.)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.225℃。[α]D MeOH=−81°。MSm/z(相対強度、70eV)257(M+,2)、123(bp)、106(29)、77(88)、51(61)。
(+)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン
(+)−N−ベンジル−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン(0.37g、1.06mmol)、炭素上パラジウム(10%、45mg)及びEtOH(20ml)を、45psiで14時間水素化した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH2:1)で精製することによって、純粋な標題化合物(0.24g、89%、>95%e.e.)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/MeOH/DEEから結晶化させた。M.p.224℃。[α]D MeOH=+77°。
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル}メチル)エタンアミン
例9に従って調製した。2−(ブロモメチル)−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.28g、0.76mmol)、エタンアミン(水中70%、2.0ml、25.2mmol)及びACN(2.0ml)を、120℃で20分間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーでEtOAc/MeOH(4:1)を溶離液として使用して精製することによって、標題化合物(0.14g、52%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.169℃。MSm/z(相対強度、70eV)325(M+,1)、239(5)、106(5)、77(7)、58(bp)。
N−[(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン
例3に従って調製した。7−ブロモ−2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.20g、0.60mmol)、プロパン−1−アミン(1.0ml、12.2mmol)及びEtOH(3.0ml)を、130℃で20分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH10:1)で精製することによって、標題化合物(0.15g、82%)を得た。アミンをシュウ酸塩に変換し、MeOH/DEE(0.17g)で結晶化させた。M.p.215℃。MSm/z(相対強度、70eV)304(M+,3)、302(M+,3)、205(10)、203(10)、72(bp)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
N−[(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン(0.23g、0.76mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.14g、1.13mmol、85%)、ヨウ化銅(14mg、0.08mmol)、L−プロリン(17mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(21mg、0.15mmol)のDMSO(2.5ml)中混合物を、窒素下で脱気した。マイクロ波オーブンで140℃において30分間加熱することによって生成物を得たが、出発材料は、完全には変換しなかった。さらなるヨウ化銅(14mg、0.08mmol)及びL−プロリン(17mg、0.15mmol)を添加し、混合物を140℃で30分間、再度加熱した。混合物を周囲温度に戻し、EtOAc(100ml)及び水(50ml)を添加した。各相を分離し、水相をEtOAc(3×50ml)で抽出した。有機相を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。純粋な標題化合物(90mg、39%)を得るまでに、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH8:1)によって3回精製しなければならなかった。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEE(55mg)から結晶化させた。M.p.194℃。
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]−N−メチルメタンアミン
例17に従って、幾らか変更を加えて塩基を使用しないで調製した。1−(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(0.33g、1.2mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.18g、1.49mmol、85%)、ヨウ化銅(23mg、0.12mmol)、L−プロリン(69mg、0.60mmol)及びDMSO(6.0ml)を、140℃で45分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH4:1)で精製することによって、標題化合物(30mg、10%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、MeOH/EtOH/DEEから結晶化させた。結晶を、DEEで完全に洗浄した。M.p.234℃。
N−[(7−ブロモ−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン
例3に従って調製した。7−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.60g、1.84mmol)、プロパン−1−アミン(1.0ml、12.2mmol)及びEtOH(3.0ml)を、130℃で40分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で2回精製することによって、純粋な標題化合物(0.23g、41%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.182℃。MSm/z(相対強度、70eV)305(M+,3)、303(M+,3)、205(8)、203(8)、96(6)、95(10)、72(bp)。
N−{[6−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
例18に従って調製した。N−[(7−ブロモ−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン(0.30g、0.99mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.15g、1.23mmol、85%)、ヨウ化銅(19mg、0.10mmol)、L−プロリン(56mg、0.49mmol)及びDMSO(6ml)を、140℃で1時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ETOAc/MeOH10:1)で2回精製し、標題化合物(135mg、45%)を得た。アミンを塩酸塩に変換し、EtOH/DEEから結晶化させた。M.p.225℃。
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.70g、2.28mmol)、ピペリジン(2.0ml、20.2mmol)及びEtOH(4.0ml)の混合物を、マイクロ波照射の下、130℃で30分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、EtOAcを溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、純粋な標題化合物(0.31g、49%)を得た。アミンをHCl塩に変換し、MeOH/DEE(0.33g)から結晶化させた。M.p.217℃。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、n−ブタン−1−アミン(0.50ml、5.1mmol)及びEtOH(1.0ml)の混合物を、マイクロ波照射の下、130℃で30分間加熱した。MSm/z(相対強度、70eV)299(M+,1)、123(8)、86(bp)、77(9)、72(10)。
2−({[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}アミノ)エタノール
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、2−アミノエタノール(0.5ml、24.9mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−N,N−プロピルプロパン−1−アミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−プロピルプロパン−1−アミン(0.50ml、3.7mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)327(M+,1)、115(8)、114(bp)、86(8)、72(5)。
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−N−プロパン−1−アミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−エチルプロパン−1−アミン(0.50ml、4.3mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)313(M+,1)、101(7)、100(bp)、72(9)、58(12)。
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、プロパ−2−エン−1−アミン(0.50ml、6.7mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)283(M+,1)、123(6)、77(7)、71(5)、70(bp)。
N,N−ジメチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−メチルメタンアミン(MeOH中2.0M、0.50ml、1.0mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)271(M+,1)、77(4)、59(4)、58(bp)、51(3)。
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−メチルプロパン−1−アミン(0.50ml、4.9mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)299(M+,1)、87(6)、86(bp)、77(4)、58(8)。
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、アゼチジン(0.10ml、1.5mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)283(M+,1)、123(4)、77(6)、71(5)、70(bp)。
4−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}モルホリン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、モルホリン(0.50ml、5.7mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)313(M+,1)、101(6)、100(bp)、77(4)、56(6)。
2−メトキシ−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、2−メチオキシエタンアミン(methyoxyethanamine)(0.50ml、5.8mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)301(M+,1)、123(13)、88(bp)、72(25)、56(13)。
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−エチルエタンアミン(0.50ml、4.8mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)299(M+,1)、87(6)、86(bp)、77(4)、58(6)。
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
例22に従って、2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(30mg、0.10mmol)、N−メチルエタンアミン(0.50ml、5.8mmol)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)285(M+,1)、77(4)、73(5)、72(bp)、51(3)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、エタンアミン(0.5ml、MeOH中2M)及びEtOH(3ml)の混合物を、マイクロ波照射の下、130℃で30分間加熱した。MSm/z(相対強度、70eV)289(M+,0.3)、176(7)、141(8)、95(9)、75(10)、58(bp)。
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、ピペリジン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)329(M+,0.6)、99(8)、98(bp)、95(4)、70(4)、55(6)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−2−メチルプロパン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、2−メチルプロパン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)317(M+,0.4)、274(11)、141(15)、86(bp)、72(29)、57(14)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、ブタン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)317(M+,0.3)、141(11)、95(11)、86(bp)、72(13)、57(9)。
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、ピロリジン(0.5ml)及びEtOH(1.0ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)315(M+,0.5)、95(4)、85(6)、84(bp)、75(4)、55(7)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、プロパ−2−エン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)301(M+,0.4)、141(9)、95(8)、75(8)、71(6)、70(bp)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−N−プロピルプロパン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、N−プロピルプロパン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)345(M+,0.3)、115(9)、114(bp)、95(5)、86(14)、72(6)。
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、N−メチルメタンアミン(MeOH中2.0M、0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)289(M+,0.2)、141(2)、95(4)、75(5)、59(4)、58(bp)。
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(7mg、0.021mmol)、N−エチルエタンアミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)317(M+,0.3)、95(4)、87(6)、86(bp)、75(4)、58(7)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、プロパン−2−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)303(M+,0.3)、95(10)、86(14)、75(8)、72(bp)、58(9)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルプロパン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、N−メチルプロパン−1−アミン(0.50ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)317(M+,0.3)、95(5)、87(6)、86(bp)、75(5)、58(15)。
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、N−エチルプロパン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)331(M+,0.1)、101(7)、100(bp)、95(5)、72(14)、58(12)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルエタンアミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、N−メチルエタンアミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)303(M+,0.2)、95(5)、75(5)、73(5)、72(bp)、58(3)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−2−メトキシエタンアミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、2−メチオキシエタンアミン(0.50ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)319(M+,0.3)、141(17)、88(bp)、72(29)、58(12)、56(16)。
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、アゼチジン(0.1ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)301(M+,2)、141(7)、95(7)、75(7)、71(6)、70(bp)。
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン
例34に従って、2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)、2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(0.5ml)及びEtOH(3ml)を使用して調製した。MSm/z(相対強度、70eV)331(M+,1)、274(74)、203(20)、141(32)、100(bp)、72(74)。
3−フルオロ−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
3−フルオロプロパン−1−アミンHCl塩(0.178g、1.52mmol)を、SCX−3イオン交換カラム(TEA/MeOH)で塩基性にした。2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(8.5mg、0.026mmol)及び3−フルオロプロパン−1−アミン(MeOH/TEA:4/1中0.15M、5ml)を、マイクロ波照射の下、120℃で1時間20分加熱した。ESIMS:m/z322(M+H)+。
(調製例1)
2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(5.0g、24.3mmol)の乾燥DEE(150ml)中溶液に、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム(1.11g、29.2mmol)を分けて添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水及びNaOH(5M)でクエンチした。HCl水溶液(10%)を添加し、水相をEtOAcで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc1:1)によって精製して、標題化合物(2.55g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)192(M+,32)、174(45)、146(bp)、145(62)、96(54)。
2−(クロロメチル)−7−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェノール(1.0g、5.2mmol)を、AcOH(4ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロアセトアルデヒド(0.93ml、7.3mmol)及び濃HCl(1.0ml)を、逐次的に滴加した。24時間後、クロロアセトアルデヒド(0.50ml、3.9mmol)及び濃HCl(1.0ml)をさらに添加し、反応混合物をさらに24時間撹拌した。水を添加し、水相をEtOAcで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc4:1)で2回精製することによって、純粋な標題化合物(0.08g、6%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)252(M+,10)、174(76)、146(bp)、145(47)、127(44)。
1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタノン
1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(12.0g、77.9mmol)、ヨードメタン(6.38ml、101mmol)、炭酸カリウム(14.0g、101mmol)を、ACN(200ml)中、75℃で8時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻し、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。新しいACN(150ml)、ヨードメタン(2ml、32mmol)及び炭酸カリウム(4g、29mmol)を添加した。反応混合物を、75℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(100ml)を添加し、混合物を濾過し、蒸発させて、標題生成物(13.5g、100%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)168(M+,11)、153(bp)、110(23)、95(21)、82(12)。
1−[2−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル]エタノン
ナトリウムチオメトキシド(3.35g、47.8mmol)を、窒素ブランケットの下、乾燥DMF(35ml)に溶解した。溶液を−15℃に冷却し、1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタノン(6.7g、39.8mmol)を分けて添加した。−15℃において10分後、反応混合物を、1.5時間0℃に戻した。EtOAcを添加し、有機相をHCl水溶液(10%)で3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc4:1)で精製することによって、純粋な標題化合物(6.3g、81%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)196(M+,37)、182(11)、181(bp)、166(7)、138(10)。
2−メトキシ−4−(メチルチオ)安息香酸
水酸化ナトリウム(11.0g、275mmol)を水(70ml)に溶解し、0℃に冷却した。臭素(3.5ml、68.7mmol)を添加し、15分後、1−[2−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル]エタノンのジオキサン(140ml)中冷却溶液を、20分の間に滴加した。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。Na2SO3(10gを水50mlに溶解した)を添加し、10分後に反応混合物をHCl水溶液(10%)で酸性にした。水相をEtOAcで抽出し、混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物の油(5.7g)を得た。幾らかのスルホキシド及びスルホニル化合物も観測される。
2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)安息香酸
2−メトキシ−4−(メチルチオ)安息香酸(10.8g、54mmol)を酢酸に溶解し、溶液を10℃に冷却した。タングステン酸ナトリウム二水和物(1.2g、3.7mmol)を、沈殿する(percipitation)まで添加した。沈殿物が溶解し、溶液を冷却した後、H2O2(4.1ml、135mmol)を滴加した。10分後、反応混合物を50℃で1時間加熱した。水(80ml)中亜硫酸ナトリウム(3.4g、27mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。水及びHCl水溶液(10%)を添加した。水相をEtOAcで抽出し、混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、白色粉末(5.7g)を得た。この中間体は、これ以上精製しなかった。
2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)安息香酸
1.0M三臭化ホウ素(44.0ml、44.0mmol)のDCM(20ml)中溶液を、0℃に冷却した。DCM(120ml)に分散させた(dispergated)2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)安息香酸(4.0g、17.4mmol)を、20分の間に三臭化物溶液にゆっくり添加した。反応混合物を、0℃で1.5時間激しく撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。水相をDCM及びEtOAcで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、白色粉末(3.6g)を得た。
2−(ヒドロキシメチル)−5−(メチルスルホニル)フェノール
2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)安息香酸(3.59g、16.6mmol)を、窒素ブランケット下で乾燥THF(100ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体(61.4ml、61.4mmol)をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に戻し、17時間撹拌した。次いでそれを再度0℃に冷却し、水で注意深くクエンチし、HCl水溶液(5%)で酸性にし、最後にEtOAcで数回抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。出発材料の50%が残存したので、THF(250ml)及び1.0Mボランテトラヒドロフラン(50ml、50mmol)で再度反応を実施した。先と同じ後処理をしたが、抽出の前にpHを7に調節した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色粉末(3.3g)を得た。
2−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
2−(ヒドロキシメチル)−5−(メチルスルホニル)フェノール(3.3g、16.3mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(19.0ml、163mmol)、乾燥THF(30ml)及び濃H2SO4(5ml)を、55℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻し、EtOAc及び水を添加した。各相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させて、油(9.0g)を得た。油を、冷却時に結晶化させた。生成物を、EtOAc、EtOH及びDEEで洗浄し、純粋な標題化合物(4.0g、80%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)308(M+,11)、306(M+,10)、213(45)、184(bp)、77(35)。
(−)及び(+)−N−ベンジル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン(1.2g、4.2mmol)、ベンジルブロミド(0.53ml、4.4mmol)、炭酸カリウム(0.70g、5.0mmol)及びACN(50ml)を、60℃で2.5時間加熱した。EtOAc(100ml)を添加し、混合物を濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc1:1)によって精製し、純粋な画分を蒸発させることによって、標題化合物(1.2g)を得た。
2−(クロロメチル)−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
2−(ヒドロキシメチル)−5−(メチルスルホニル)フェノール(0.2g、1.0mmol)をEtOH(4.5ml)に溶解し、クロロアセトアルデヒド(0.15ml、1.2mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、濃H2SO4(2.5ml)を滴加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で2〜3時間撹拌した。クロロアセトアルデヒド(50μl)及び濃H2SO4(0.5ml)を添加し、反応混合物を、さらに1〜2時間撹拌し、その後反応を水でクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc2:1)で精製することによって、標題化合物(0.58g、幾らかの不純物(inpurities)を含む)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)264(M+,5)、262(M+,13)、213(31)、184(bp)、77(61)、51(47)。
2−フェニル−7−[(トリフルオロメチル)チオ]−4H−1,3,2−ベンゾジオキサボリニン(BENZODIOXABORININ)
3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェノール(10.0g、51.5mmol)、フェニルボロン酸(6.91g、56.7mmol)、プロピオン酸(1.92ml、25.8mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.46g、48.7mmol)、並びにトルエンの混合物を、ディーンスタークトラップを使用して加熱還流して、反応中に形成した水を分離した。さらなるパラホルムアルデヒドを添加し(3×1g+7×0.5g、0.22mol)、さらなるプロピオン酸を添加した(2×0.5ml、13.4mmol)。混合物を周囲温度に戻し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層をNa2CO3(10%)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた(14.0g)。MSm/z(相対強度、70eV)310(M+,41)、309(19)、242(11)、241(bp)、240(28)、109(14)。
2−(ヒドロキシメチル)−5−[(トリフルオロメチル)チオ]フェノール
2−フェニル−7−[(トリフルオロメチル)チオ]−4H−1,3,2−ベンゾジオキサボリニン(14.0g、44mmol)及びH2O2(水中30%、27.0ml、264mmol)のTHF(100ml)中溶液を、周囲温度で3時間撹拌し、その後0℃においてNa2SO3水溶液(19.0g)でクエンチした。混合物をHCl(10%)で酸性にし、EtOAcで抽出し、混合有機層を蒸発乾固させた(乾燥剤なし)。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc4:1及びイソオクタン/EtOAc7:3)で精製して、2つの異なる画分を得た。1つは、副産物である2−(ヒドロキシメチル)−3−[(トリフルオロメチル)チオ]フェノールとしての立体異性体を含む画分(4.1g)であり、1つは標題生成物を含む画分(2.75g)であった。
2−(ヒドロキシメチル)−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノール
2−(ヒドロキシメチル)−5−[(トリフルオロメチル)チオ]フェノール(2.75g、12.3mmol)、H2O2(3.8ml、36.9mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.50g、1.5mmol)及びAcOH(20ml)の混合物を、50℃で3時間加熱した。反応をNa2SO3(水中8.0g)で0℃においてクエンチし、次いで10分間撹拌した。水及びEtOAcを添加し、次いで有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物(2.7g)を得た。
2−(ブロモメチル)−7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
調製例9に従って調製した。2−(ヒドロキシメチル)−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェノール(2.7g、10.5mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(3.0ml、25.4mmol)、濃H2SO4(1.0ml)、THF(20ml)。50℃で6時間加熱した。さらなる2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(5×0.5ml、21.1mmol)及び濃H2SO4(3×1.0ml)を、反応中に添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物(3.3g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)362(M+,5)、360(M+,5)、267(bp)、238(64)、141(52)、77(55)。
(−)及び(+)−N−ベンジル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン(0.93g、3.4mmol)、ベンジルブロミド(0.43ml、3.6mmol)、炭酸カリウム(0.61g、4.4mmol)及びACN(20ml)を、70℃で2時間加熱した。EtOAc(50ml)を添加した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc1:1)で精製することによって、標題化合物(1.1g)を得た。
(−)/(+)−N−ベンジル−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン
N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン(1.05g、4.1mmol)、ベンジルブロミド(0.49ml、4.1mmol)、炭酸カリウム(0.68g、4.9mmol)及びACN(20ml)を、50℃で12時間加熱した。EtOAcを添加し、反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc1:2)で精製することによって、標題化合物(0.91g)を得た。
調製例16に従って、キラル分離を実施した。流量は30ml/分であった。7〜8分毎に注入(約40mg)を反復した。合計25回注入することによって、2つの異なるエナンチオマーを得た。第1の溶出ピークは、(−)−N−ベンジル−N−メチル−1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン(0.37g、>95%e.e.)からなっていた。第2の溶出ピークは、(+)−N−ベンジル−N−メチル−1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル]メタンアミン(0.37g、>95%e.e.)からなっていた。
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸
ヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、20.7ml、51.8mmol)の乾燥THF(100ml)中溶液を、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(8.7ml、51.8mmol)及び1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(10.0g、51.8mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後新しく粉砕した過剰のCO2でクエンチした。15分後、混合物を周囲温度に戻し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、EtOAcで洗浄し、HCl水溶液(1.0M)で酸性にし、EtOAcで抽出した。混合有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、純粋な標題生成物6.8gを得た。
メチル4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾエート
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸(6.7g、28.3mmol)、MeOH(200ml)及び濃HCl(2.0ml)の混合物を、12時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に戻し、揮発物を蒸発させた。EtOAcを添加し、有機相をNa2CO3水溶液(10%)で抽出した。混合アルカリ相を、0℃においてHCl水溶液(10%)でpH1の酸性にし、EtOAcで抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、純粋な標題化合物(3.1g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)252(M+,22)、250(M+,23)、221(99)、219(bp)、112(44)。
メチル4−ブロモ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾエート
乾燥DMSO(5ml)中メチル4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾエート(0.5g、2.0mmol)、2−ブチン−1−オール(0.16ml、2.1mmol)、カリウムtertブトキシド(0.47g、4.2mmol)を、マイクロ波オーブンで125℃において2.5分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチした。混合物をHCl水溶液(1M)で酸性にし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させて、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc10:1)で精製することによって、標題化合物(0.19g、35%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)250(M+,43)、248(M+,44)、218(96)、216(bp)、190(44),188(45)。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
メチル4−ブロモ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾエート(0.34g、1.4mmol)を、窒素ブランケット下で乾燥THF(20ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体(5.0ml、5.0mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間、周囲温度で15分間撹拌した。次いでそれを再度0℃に冷却し、水で注意深くクエンチし、HCl水溶液(5%)で酸性にし、最後にEtOAcで数回抽出した。混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させて(0.33/g)、標題化合物を得た。この中間体に対してさらなる精製は行わなかった。ESIMS:m/z223(M+H)+、221(M+H)+。
7−ブロモ−2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
調製例9に従って調製した。5−ブロモ−3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(0.79g、3.6mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(4.2ml、36mmol)、乾燥THF(10ml)及び濃H2SO4(1.5ml)。
1−[(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン−2−イル)−N−メチルメタンアミン
例12に従って調製した。7−ブロモ−2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン(0.50g、1.53mmol)、メタンアミン(2.0ml、EtOH中33%)及びEtOH(4.0ml)を、マイクロ波オーブンで120℃において1時間5分加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、EtOAc/MeOH(4:1)を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに2回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物(0.40g、94%)を得た。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸
1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(6.4g、23.5mmol)の乾燥DEE(100ml)中溶液に、窒素雰囲気下で−78℃において、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、9.6ml、24.0mmol)を滴加した。混合物を、30分間、−78℃で撹拌し、次いで新しく粉砕した過剰のCO2でクエンチした。15分後、混合物を周囲温度に戻し、水(50ml)を添加した。各相を分離し、有機層をNa2CO3(10%、2×50ml)で抽出した。水相を混合し、HCl水溶液(1M)で酸性にし、EtOAc(2×100ml)で抽出した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、標題生成物4.81gを得た。
メチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾエート
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(4.82g、20.3mmol)及びメタノール(100ml、気体であるHClで飽和させた)を、65℃で3時間加熱した。揮発物を蒸発させ、MeOHを添加し、再度蒸発させた。この手順を3回反復した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc4:1)で精製することによって、標題化合物(4.2g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)252(M+,33)、250(M+,34)、221(95)、219(bp)、193(20)、191(21)、112(32)。
メチル4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート
メチル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾエート(1.0g、3.98mmol)の乾燥DMF(10ml)中溶液を、0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25%、0.91ml、3.98mmol)を活性化分子ふるいで乾燥させ、出発材料にゆっくり添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで周囲温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に戻し、EtOAc(50ml)及びHCl水溶液(1M、50ml)でクエンチした。各相を分離し、水相をEtOAc(2×100ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、油を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc9:1)によって精製して、標題化合物(0.81g、75%)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)264(M+,30)、262(M+,31)、233(65)、231(bp)、229(41)。
メチル4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート
調製例7に従って、DCM(25ml)中三臭化ホウ素(1.0M、25.0ml、25.2mmol)及びDCM(15ml)中メチル4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(2.2g、8.4mmol)を使用して調製した。収率:2.1g。MSm/z(相対強度、70eV)250(M+,40)、248(M+,41)、218(99)、216(bp)、188(41)、186(41)、81(39)。
5−ブロモ−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
調製例21に従って、メチル4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート(2.1g、8.4mmol)、ボランテトラヒドロフラン錯体(31.0ml、31.0mmol)及び乾燥THFを使用して調製した。収率:3.3g(純粋ではない)。ESIMS:m/z221(M+H)+、219(M+H)+。
7−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
調製例9に従って調製した。5−ブロモ−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(2.3g、10.4mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(9.9ml、83mmol)、乾燥THF(30ml)及び濃H2SO4(4ml)を、55℃で2時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc10:1)で精製することによって、標題化合物(1.55g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)328(M+,11)、326(M+,23)、324(M+,12)204(98)、202(bp)、176(41)、174(43)、95(59)。
メチル2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゾエート
メチル4−ブロモ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾエート(1.7g、5.6mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(95%)(0.91g、8.5mmol)、CuI(0.64g、3.4mmol)、L−プロリン(0.78g、6.8mmol)及びK2CO3(0.47g、3.4mmol)を、DMSO(乾燥)(10ml)に溶解した。溶液に、窒素を15分間発泡させた。混合物を撹拌し、窒素下で95℃において6時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカプラグで濾過し、ETOAcで溶出した。濾液を1Mクエン酸で洗浄した。水層を再度EtOAcで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc)で精製することによって、粗標題化合物(0.14g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)248(M+,36)、216(bp)、173(19)、125(20)、81(24)。
3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−(メチルスルホニル)フェノール
メチル2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゾエート(0.14g、0.57mmol)をTHF(乾燥)(5ml)に溶解した。LiBH4(THF中2M)(0.57ml、1.14mmol)を、窒素下で0℃において適加した。混合物を室温に温め、窒素下で45分間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を、MeOH、次いで水でさらにクエンチした。混合物を、1NのHClで酸性にし、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗標題化合物(0.12g)を得た。
2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾダイオキシン
3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−(メチルスルホニル)フェノール(0.11g、0.52mmol)を、THF(乾燥)(5ml)に溶解した。2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(0.63ml、5.2mmol)を添加した後、濃H2SO4(1ml)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/EtOAc)で精製することによって、標題化合物(0.073g)を得た。MSm/z(相対強度、70eV)326(M+,8)、324(M+,8)、231(17)、202(bp)、139(21)、95(42)、75(34)。
以下の試験を、本発明の化合物の評価のために使用する。
行動活性は、Omnitech Digiscan分析器及びデジタルインターフェースボード(NB DIO−24、National Instruments、米国)を備えたApple Macintoshコンピュータに接続した8つのDigiscan活動モニタ(RXYZM(16)TAO、Omnitech Electronics、米国オハイオ州コロンバス)を使用して測定する。各活動モニタは、フォトビームセンサーを備えた二次金属フレーム(W×L=40cm×40cm)からなる。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリルケージ(W×L×H、40×40×30cm)に入れ、それを活動モニタ下に置いた。各活動モニタには、赤外線フォトビームセンサーの3つの列が備えられており、各列は16個のセンサーからなる。2つの列を、角度90°でケージの床の正面及び側面に沿って置き、垂直活動を測定するために、第3の列を床から10cm上に置く。各フォトビームセンサーは、2.5cmの間隔をとる。各活動モニタを、弱いハウスライト及びファンを含有する、同一音及び光を減衰するボックスに嵌合する。
行動活性セッション後、ラットの頭部を切断し、それらの脳を迅速に取り出し、氷冷ペトリ皿上に置く。各ラットの辺縁前脳、線条体、前頭葉及び残りの半球部分を解剖し、冷凍する。その後、各脳部分を、そのモノアミン含量及びそれらの代謝産物に関して分析する。
実験は、動脈及び静脈カテーテルの移植の24時間後に実施する。試験化合物を、各群n=3として12.5μmol/kgで経口投与し、又は静脈カテーテルを使用して5μmol/kgで静脈内投与する。次いで動脈血液サンプルを、6時間、試験化合物の投与の0、3、9、27、60、120、180、240、300及び360分後に採取する。経口バイオアベイラビリティを、経口投与後に得られたAUC(曲線下面積)と、各ラットの静脈内投与後に得られたAUCの比として算出する。パラメータAUCは、以下に従って算出する。AUC:ログ/線形台形法によって算出した時間0から測定最終濃度(Clast)までの血漿濃度対時間曲線下の面積。
ラットの肝臓ミクロソームを、Forlin[Forlin L:「様々な年齢及び性別のニジマス、salmo gairdneriにおける肝臓ミクロソームシトクロムP−450−依存性モノオキシゲナーゼ(monooxygenaser)系に対するクロフェンA50、3−メチルコラントレン(methylcholantrene)、プレグネノロン−16aq−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用(Effects of Clophen A50,3−methylcholantrene,pregnenolone−16aq−carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P−450−dependent monooxygenaser system in rainbow trout,salmo gairdneri,of different age and sex)」;Tox.Appl.Pharm.1980年、54(3)、420〜430頁]によって記載の通り、それをわずかに改変して、例えば均質化の前に0.15MのKClを伴う0.1MのNa/K*PO4緩衝液、pH7.4(緩衝液1)の3mL/gの肝臓を添加し、ホモジネートを15分ではなく20分間遠心分離にかけ、上清を105,000gではなく100,000gで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、緩衝液1中20%v/v87%のグリセロールの1mL/gの肝臓に再懸濁して単離する。
実験を通して、体重220〜320gの雄のSprague−Dawleyラットを使用する。実験の前に、これらの動物を各ケージ5匹の群で収容し、水及び食餌を自由に与える。動物の到着後、手術の前に少なくとも1週間それらを収容し、実験で使用する。各ラットは、微小透析のために1回だけ使用する。
Claims (15)
- 式1の化合物、
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩[式中、
Xは、O、S、NH又はCH2であり、
R1は、OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR8、CSR8、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3及びCH(OH)CF3からなる群から選択され、
R2は、H、CN、F、Cl、Br、I及びCH3からなる群から選択され、
R3は、C1〜C5アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3〜C6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
R4は、H、C1〜C5アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
からなる群から選択され、或いは
R3及びR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員から6員の複素環式環であって、1つの酸素原子及び/又は1つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、C1〜C5アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
R5、R6及びR7は、H及びCH3からなる群から選択され、
R8は、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F及びCNからなる群から選択される]。 - XがO、S、NH又はCH2である、請求項1に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- R1が、OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR8、CSR8、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3及びCH(OH)CF3からなる群から選択され、
R8が、C1〜C3アルキル、CF3、CHF2、CH2F及びCNからなる群から選択される、請求項1から2までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。 - R2が、H、CN、F、Cl、Br、I及びCH3からなる群から選択される、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- R3及びR4が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員から6員の複素環式環であって、1つの酸素原子及び/又は1つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、C1〜C5アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- R5、R6及びR7が、H及びCH3からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- N−{[7−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン;
1−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)ピロリジン;
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
(−)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
(+)−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
(−)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
(+)−N−メチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
N−({7−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル}メチル)エタンアミン;
N−[(7−ブロモ−5−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]−N−メチルメタンアミン;
N−[(7−ブロモ−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル)メチル]プロパン−1−アミン;
N−{[6−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン;
2−({[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アミノ)エタノール;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N,N−プロピルプロパン−1−アミン;
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−プロパン−1−アミン;
N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン;
N,N−ジメチル−1−[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メタンアミン;
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
1−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン;
4−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}モルホリン;2−メトキシ−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−エチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−メチル−N−{[7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピペリジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2−メチルプロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ブタン−1−アミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}ピロリジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパ−2−エン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−プロピルプロパン−1−アミン;
1−[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン;
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}エタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルプロパン−1−アミン;
N−エチル−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−N−メチルエタンアミン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2−メトキシエタンアミン;
1−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}アゼチジン;
N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン;又は
3−フルオロ−N−{[5−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン;
である請求項1に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和において使用するための、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−NR 3 R 4 基におけるそのN−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
- ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための、請求項13に記載の医薬。
- 前記疾患、障害又は状態が、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、ジスキネジア、L−DOPA誘発性ジスキネジア、ジストニア、チック、振戦、ハンチントン病、医原性精神障害及び幻覚症、非医原性精神障害及び幻覚症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫神経症、神経発達障害、自閉症スペクトラム障害、ADHD、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張増大を特徴とする状態における痛み、薬物乱用、アルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する認知障害である、請求項14に記載の医薬。
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DKPA200800600 | 2008-04-29 | ||
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