MX2010011498A - Moduladores de neurotransmision de dopamina. - Google Patents

Moduladores de neurotransmision de dopamina.

Info

Publication number
MX2010011498A
MX2010011498A MX2010011498A MX2010011498A MX2010011498A MX 2010011498 A MX2010011498 A MX 2010011498A MX 2010011498 A MX2010011498 A MX 2010011498A MX 2010011498 A MX2010011498 A MX 2010011498A MX 2010011498 A MX2010011498 A MX 2010011498A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzodioxin
methyl
fluoro
metilsulfonil
stereoisomers
Prior art date
Application number
MX2010011498A
Other languages
English (en)
Inventor
Mikael Andersson
Peder Svensson
Clas Sonesson
Original Assignee
Nsab Af Neurosearch Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nsab Af Neurosearch Sweden Ab filed Critical Nsab Af Neurosearch Sweden Ab
Publication of MX2010011498A publication Critical patent/MX2010011498A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de 1-(4H-1, 3-benzodioxin-2-il)metanamina, útiles como moduladores de neurotransmisión de dopamina, y más específicamente como estabilizadores dopaminérgicos. En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

MODULADORES DE NEUROTRANSMISION DE DOPAMINA Campo de la invención La presente invención se relaciona con derivados de 1-(4H-1 , 3-benzodioxin-2-il) metanamina, útiles como moduladores de neurotransmisión de dopamina, y más específicamente como estabilizadores dopaminérgicos .
En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
Antecedentes de la invención La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro. A de partir este descubrimiento, hecho en los años 50, la función de la dopamina en el cerebro se ha explorado intensamente. Hasta la fecha, se establece que la dopamina es esencial en varios aspectos de la función del cerebro incluyendo funciones motoras, cognitivas, sensoriales, emocionales y autónomas (por ejemplo regulación de apetito, temperatura del cuerpo, sueño) . Así, la modulación de la función dopaminérgica puede ser beneficiosa en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos que afectan las funciones del cerebro. De hecho, los fármacos que actúan directamente o indirectamente en los receptores de dopamina centrales son comúnmente utilizados en el tratamiento de trastornos Ref. 214340 neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo enfermedad de Parkinson y esquizof enia. Sin embargo, los productos farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles pueden tener efectos secundarios severos. Una clase de compuestos que actúa a través de los sistemas de dopamina del cerebro son los estabilizadores dopaminérgicos, que se han mostrado son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos .
Los efectos farmacológicos típicos que son característicos para los estabilizadores dopaminérgicos pueden ser resumidos como: 1) regeneración de dopamina incrementada en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de mamífero; 2) ninguno o solamente efectos de comportamiento débiles en ratas de lo contrario sin tratar; y 3) Inhibición de efectos de comportamiento inducidos por compuestos psicoestimulantes o psicotomiméticos en la rata. En la presente invención esto es referido como perfil estabilizador dopaminérgico .
La Patente US 4056540 describe ciertos derivados de 4-fenil- 1 , 3 -benzodioxano útiles como agentes anticonvulsivos y antiarrítmicos. Sin embargo, los derivados de 1-(4H-1,3-benzodioxin-2-il)metanamina de la presente invención no se sugieren.
Sumario de la invención El objeto, de la presente invención es proporcionar compuestos farmacéuticamente activos novedosos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central. Otro objeto es la provisión de los compuestos para la modulación de sistemas dopaminérgicos en el cerebro de mamíferos, incluyendo cerebro humano. Un objeto adicional es la provisión de compuestos nuevos con un perfil estabilizador dopaminérgico . Un objeto adicional es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de la administración oral. Un objeto adicional es la provisión de compuestos con propiedades farmacodinámicas más óptimas tales como por ejemplo comportamiento cinético, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos que son superiores a los compuestos dopaminérgicos actualmente conocidos en el tratamiento de varios trastornos relacionados con disfunciones del SNC, en términos de eficacia o efectos secundarios .
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de los efectos farmacológicos de los compuestos de la Fórmula 1 en el sistema dopaminérgico en el cerebro. Mediante la prueba farmacológica in vivo en la rata se demuestra que los compuestos de la presente invención tienen efectos en índices bioquímicos en el- cerebro con los rasgos característicos de los antagonistas de dopamina .
En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula 1 cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definió abajo.
En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central.
En aún un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a un cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido . de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros aspectos de la invención serán evidentes para persona experimentada en la técnica de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos.
Descripción detallada de la invención Derivados de 1- (4H-1, 3 -benzodioxin-2 -il ) metanamina En su primer aspecto la presente invención proporc los compuestos de la Fórmula 1 : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es 0, S, NH o CH2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de OS02CF3, OS02CH3, NHSO2CH3, NHSO2CF3 , SOR8, S02R8, S02NH2, SO2NHCH3 , S02N(CH3)2, COR8, CSR8, CN, 0CF3 , SCF3, 0CHF2 , SCHF2, CF3 , F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, 0C0CF3 , SC0CF3 , 0C0CH3 , SC0CH3 y CH(OH) CF3; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, CN, F, Cl, Br, I y CH3; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3 , CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2/ CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropil, 4 , 4 , 4-trifluorobutil, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH) CH3, CH2CH2COCH3, cicloalquil C3 - Ce , C^ °) y CHí^X^ o—7 o-V y R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, Cx-Cs, alilo, C¾CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2 , CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropil, 4, 4, 4-trifluorobutil, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3, ; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro de anillo, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5 y R5, R6 y R7 son seleccionados del grupo que consiste de H y CH3; R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil C1-C3, CF3/ CHF2, CH2F y CN.
En una modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es 0, S, NH o CH2.
En una modalidad más preferida X es 0.
En otra modalidad más preferida X es S.
En una tercera modalidad preferida X es NH.
En una cuarta modalidad preferida X es CH2.
En otra modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de OS02CF3, OS02CH3, NHS02CH3, NHS02CF3, SOR8, S02R8, S02NH2, S02NHCH3, S02N(CH3)2, COR8, CSR8, CN, OCF3, SCF3, 0CHF2, SCHF2f CF3, F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, 0C0CF3( SC0CF3, 0C0CH3, SC0CH3 y CH(0H)CF3; y R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil Ci-C3, CF3, CHF2, CH2F y CN.
En una modalidad preferida R1 es OS02CF3.
En otra modalidad más preferida R1 es OS02CH3.
En una tercera modalidad más preferida R1 es NHS02CH3.
En una cuarta modalidad más preferida R1 es HS02CF3.
En una quinta modalidad más preferida R1 es SOR8; y R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil C1-C3 , CF3( CHF2, CH2F y CN.
En una sexta modalidad más preferida R1 es S02R8; y R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil C1- C3 , CF3, CHF2, CH2F y CN.
En una séptima modalidad más preferida R1 es S02R8; y R8 es alquil C1- C3 o CF3.
En una octava modalidad más preferida R1 es S02NH2.
En una novena modalidad más preferida R1 es S02NHCH3.
En una décima modalidad más preferida R1 es S02N(CH3)2.
En una undécima modalidad más preferida R1 es COR8; y R8 es seleccionada del grupo que consiste de alquil C1- C3 , CF3, CHF2, CH2F y CN.
En una duodécima modalidad "más preferida R1 es CSR8; y R8 es seleccionada del grupo que consiste de alquil C1- C3 , CF3, CHF2, CH2F y CN.
En un decimotercera modalidad más preferida R1 es CN.
En una decimocuarta modalidad más preferida R1 es OCF3.
En un decimoquinta modalidad más preferida R1 es SCF3.
En una decimosexta modalidad más preferida R1 es OCHF2.
En una decimoséptima modalidad más preferida R1 es SCHF2.
En una decimoctava modalidad más preferida R1 es CF3.
En una decimonovena modalidad más preferida R1 es F.
En una vigésima modalidad más preferida R1 es Cl .
En una vigésimo primera modalidad más preferida R1 es Br. En una vigésimo segunda modalidad más preferida R1 es I.
En una vigésimo tercera modalidad más preferida R1 es N02.
En una vigésimo cuarta modalidad más preferida R1 es SF5.
En una vigésimo quinta modalidad más preferida R1 es SC .
En una vigésimo sexta modalidad más preferida R1 es OC , 0C0CF3, SCOCF3, OCOCH3í SCOCH3 y CH(0H)CF3.
En una vigésimo séptima modalidad más preferida R1 es OCOCF3.
En una vigésimo octava modalidad más preferida R1 es SC0CF3.
En una vigésimo novena modalidad más preferida R1 es OCOCH3.
En una trigésima modalidad más preferida R1 es SCOCH3.
En una trigésimo primera modalidad más preferida R1 es CH(OH) CF3.
En una trigésimo segunda modalidad más preferida R1 es seleccionada del grupo que consiste de S02CH3, S02CF3, CF3 y Br.
En una tercera modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéutic mente aceptable de los mismos, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, C , F, Cl, Br, I y CH3.
En una modalidad preferida R2 es H.
En otra modalidad más preferida R2 es CN.
En una tercera modalidad más preferida R2 es F.
En una cuarta modalidad más preferida R2 es Cl.
En una quinta modalidad más preferida R2 es Br.
En una sexta modalidad más preferida R2 es I.
En una séptima modalidad más preferida R2 es CH3.
En una octava modalidad más preferida R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, F y Cl.
En una novena modalidad más preferida R2 es H ó F.
En una cuarta modalidad más preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste en de alquil C1-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3, 3, 3-trifluoropropil, 4 , 4 , 4-trifluorobutil , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(0H) CH3 , CH2CH2COCH3/ cicloalquil C3-C3, En una modalidad más preferida R3 es alquil Ci-C5.
En otra modalidad más preferida R3 es alilo.
En una tercera modalidad más preferida R3 es CH2CH2OCH3.
En una cuarta modalidad más preferida R3 es CH2CH2CH2F.
En una quinta modalidad más preferida R3 es CH2CH2CHF2.
En una sexta modalidad más preferida R3 es CH2CH2F.
En una séptima modalidad más preferida R3 es 3,3,3- trifluoropropilo .
En una octava modalidad más preferida R3 es 4,4,4-trifluorobutilo .
En una novena modalidad más preferida R3 es CH2CH2OH.
En un décima modalidad más preferida R3 es CH2CH2CH2OH.
En un undécimo modalidad más preferida R3 es CH2CH(OH) CH3.
En una doceava modalidad más preferida R3 es CH2CH2COCH3. En una decimotercera modalidad más preferida R3 es cicloalquil C3-C6.
En una decimocuarta modalidad más preferida R3 es En una decimoquinta modalidad más preferida R3 es CH En una decimosexta modalidad más preferida R3 es seleccionada del grupo que consiste de alquil C1-C5, alilo, CH2CH20CH3 y CH2CH2OH.
En una quinta modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómerós , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R4 es seleccionada del grupo que consiste de H, alquil Cx-Cs, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , En una modalidad preferida R4 es H.
En otra modalidad preferida R4 es alquil C - s.
En una tercera más modalidad preferida R4 es alilo.
En una cuarta modalidad más preferida R4 es CH2CH2OCH3.
En una quinta modalidad más preferida R4 es CH2CH2CH2F En una sexta modalidad más preferida R4 es CH2CH2CHF2.
En una séptima modalidad más preferida R4 es CH2CH2F.
En una octava modalidad preferida R4 es 3,3,3-trifluoropropilo .
En una novena modalidad más preferida R4 es 4,4,4-trifluorobutilo .
En una décima modalidad más preferida R4 es CH2CH2OH.
En una undécima modalidad más preferida R4 es CH2CH2CH2OH .
En una duodécima modalidad más preferida R4 es CH2CH(OH)CH3.
En una decimotercera modalidad más preferida R4 es En un decimoquinta modalidad más preferída R4 es CH¿ ) En una decimosexta modalidad más preferida R4 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquil Ci-C5.
En una sexta modalidad más preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de cuatro a seis miembros heterocíclicos , el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro del anillo, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5..
En una modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro del anillo, un átomo de oxígeno; y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5.
En otra modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros.
En una tercera modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro miembros, el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C!-C5.
En una cuarta modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco miembros, el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5.
En un quinta modalidad más preferida. R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de seis miembros, el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro de anillo, un átomo de oxígeno, y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5.
En una sexta modalidad más preferida R3 y R4 con junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman acetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina.
En una séptima modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo acetidina.
En una octava modalidad preferida R3 y R4 junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidina .
En una novena modalidad más preferida R3 y R4 junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperidina .
En una décima modalidad más preferida R3 y R4 junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo morfolina.
En una séptima modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5, R6 y R7 son seleccionados del grupo que consiste de H y CH3.
En una modalidad más preferida cada uno de R5, R6 y R7 es H.
En una modalidad adicional preferida el compuesto de la invención es N-{ [7- (TRIFLU0R0METIL-4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROPAN- 1-AMINA; l-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}PIRROLIDINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}PROPAN-l-AMINA; (-) -N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}PR0PAN-1-AMINA; (+ ) -N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL] PROPAN-1-AMINA; ' N- (7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL] PROPAN-2 -AMINA; 1- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL}METIL) PIRROLIDINA; N- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 - IL} ETIL) PROPAN-1-AMINA; N- ( {7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; (-) -N- { (7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; ( + ) -N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}ETANAMINA; N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANAMINA; (-) -N-METIL- 1 - [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METANAMINA; ( + ) -N-METIL- 1 - [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METANAMINA; N- ( { 7 - [ ( TRIFLUOROMETIL ) SULFONIL] -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -ILJMETIL) ETANAMINA; N- [ (7-BROMO-5-FLUORO-4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL) METIL] PROPAN-1-?????; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL }PROPAN-l -AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2-ILN- METILMETHA AMINA; N- [ (7-BROMO-6-FLUORO-4H-l,.3-BENZODIOXIN-2-IL) ETIL] PROPAN-1 -AMINA; N-{ [6-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}PROPAN-l-AMINA; l-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PIPERIDINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}BUTAN-1-AMINA; 2- ( { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}AMINO) ETANOL; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN2 - IL] METIL} -N,N-PROPILPROPAN-1 -AMINA; N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}-N-PROPAN-l -AMINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; ?,?-DIMETIL-l- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANAMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL }PROPAN-l-AMINA; l-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}AZETIDINA; 4- ( [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}MORFOLINA-2-METOXY-N- { [ 7-METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}ETANAMINA; 1- ( [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] ETIL} PIPERIDINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METILi} -2 -METILPROPAN- 1-AMINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL}BUTAN- 1-AMINA; l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PIRROLIDINA; N- { [5-FLUORO- 7 -METILSULFONIL) 4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}-N-PROPILPROPAN- 1-AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] - N, N-DIMETILMETHA AMINA; N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL] PROPAN-2 -AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL] -N-METILPROPAN-1-AMINA; N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METILJPROPAN-1-AMINA; N-{ [5 -FLUORO- 7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2 - IL] ETIL} -N-METILETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL} -2-METOXIETANAMINA; 1- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METILjAZETIDINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL} - 2 , 2 -DIMETILPROPAN- 1 -AMINA; o 3-FLUORO-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } PROPAN- 1 -AMINA ; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describieron anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención.
Definición de sustituyentes En el contexto de esta invención el alquil Ci-C5 significa una cadena recta o cadena ramificada de uno a cinco átomos de carbono, incluyendo pero no limitada a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pent i lo .
El cicloalquil C3-C6 señala un grupo alquilo cíclico que contiene desde tres hasta seis átomos de carbono, incluyendo ciclopropilo , ciclobutilo y ciclop entilo .
El término "alilo" se refiere al grupo -CH2-CH=CH2. Los anillos heterocíclicos de cuatro a seis miembros que comprenden por lo menos un átomo de nitrógeno incluyen por ejemplo, pero no limitado a, acetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina.
Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (en este caso fisiológicamente) , y formas de pre- o pro- fármacos del compuesto químico de la invención .
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de adición incluyen, sin limitación, las sales de adición ácida no tóxicas inorgánicas y orgánicas tales como hidrocloruro, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenesulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el énantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y los similares. Tales sales se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en el arte previo.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, no pueden ser considerados farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles tales como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal farmacéuticamente aceptable de adición ácida.
Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, la colina, el lisinio, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en el arte previo.
En el contexto de esta invención las sales de "onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio .
Ejemplos de formas pre o pro-fármacos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos apropiados de las sustancias de acuerdo con la invención incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto original. De interés particular son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Ejemplos de derivados apropiados son ésteres o amidas .
El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general las formas disolubles son consideradas equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención.
Isómeros estéricos Será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas incluyendo enantiómeros , diastereómeros o cis-trans-isómeros .
La invención incluye todos los isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodas ópticos por métodos y técnicas conocidos. Una forma de separar los compuestos enantioméricos (incluyendo intermediarios enantioméricos) es - en el caso que el compuesto sea un ácido quiral mediante el uso de una amina ópticamente activa, y liberando el diastereomérico, sal resuelta mediante el tratamiento con un ácido. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía en una matriz óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente invención así se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria de D- o L- (tartratos, . mandelatos, o camforsulfonato) sales por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también se pueden resolver por la formación de amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido camfanico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similares.
Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos son conocidos en el arte previo. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , Jhon Wiley and Sons, Nueva York (1981) .
Los compuestos activos ópticos también pueden ser preparados de los materiales de partida activos ópticos.
N-óxidos En el contexto de esta invención un N-óxido se designa como un derivado de óxido de una amina terciaria, incluyendo un átomo de nitrógeno de un compuesto N-heterocíclico aromático, un compuesto N-heterocíclico no aromático, una trialquilamina y una triquenilamina . Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contiene un piridilo puede ser el derivado de l-oxi-piridin-2 , -3 o -4-il.
Los N-óxidos de los compuestos de la invención pueden ser preparados por la oxidación de la base de nitrógeno correspondiente utilizando un agente de oxidación convencional tal como peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura elevada, o mediante la reacción con un perácido tal como ácido peracético en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o diclorometano con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Compuestos marcados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más átomos substituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. El marcado permitirá la detección cuantitativa fácil del compuesto.
Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radioindicadores, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para procesamiento de imagen del receptor in vivo.
El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos a uso. En el contexto de esta invención el radionúclido es seleccionado preferiblemente de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , "C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F.
El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede ser seleccionado de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) , Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Proyección de Imagen de Resonancia Magnética (MRI) , y Tomografía Computarizada con Rayos X (CAT) , o combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo.
Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser preparadas fácilmente por métodos convencionales de los productos químicos disponibles en el comercio.
También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas aquí se pueden aislar por técnicas convencionales, por ejemplo mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Las personas experimentadas en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención en una alternativa - y en algunas ocasiones, de manera más' conveniente - los pasos de proceso individuales mencionados arriba pueden ser realizados en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en diferentes etapas en la ruta total (en este caso las transformaciones químicas pueden ser realizadas sobre diferentes intermediarios a aquellos asociados arriba a una reacción particular) .
Actividad biológica Los efectos farmacológicos típicos que son característicos para los estabilizadores dopaminérgicos es un volumen incrementado de dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro mamífero. Esto puede ser ilustrado mediante la medición de cambios en índices bioquímicos en el cerebro con las características de los antagonistas de la dopamina, por ejemplo producir incrementos en concentraciones de los metabolitos de dopamina tales como ácido 3,4-dihidroxifenil-acético (DOPAC) en el estriado. El aumento típico en los niveles de DOPAC (estriado) posibles para lograr está en el intervalo de 350-400% de control.
Los compuestos representativos de la invención se demuestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Valores ED50 estimados en el aumento de DOPAC (ácido 3 , 4 -dihidroxifenilacético) en el estriado de la rata después de la administración sistémica del compuesto de prueba. Para métodos y cálculos estadísticos ver las pruebas incluidas.
Tabla 1 Ejemplos ED50 DOPAC* µ????/kg 17 Ejemplo 1 (15-20) 27 Ejemplo 4 (23-31) 12 Ejemplo 5 (9.3-14) 48 Ejemplo 7 (38-82) 7.0 Ejemplo 8 (4.5-9.3) 20 Ejemplo 16 (16-25) 8.6 Ejemplo 17 (7.0-10) 11 Ejemplo 20 (7.9-13) 13 Ejemplo 21 (11-16) Los compuestos de conformidad con la presente invención poseen propiedades de modulación de dopamina y ambos ellos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en tratar numerosos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo ambos trastornos psiquiátricos y neurológicos .
Particularmente, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos del SNC fueron el sistema dopaminérgico es disfuncional debido a causas directas o indirectas.
Los compuestos y composiciones de conformidad con la invención se pueden utilizar para mejorar todas las formas de psicosis, incluyendo esquizofrenia y trastorno esquizofreniforme y trastornos bipolares así como trastornos sicopáticos inducidos por fármacos. Psicosis y alucinaciones iatrogénicas y psicosis y alucinaciones no iatrogénicas también pueden ser tratadas .
En una modalidad preferida la enfermedad, trastorno o condición contemplada de acuerdo con la invención es una forma de psicosis, particularmente esquizofrenia, un trastorno esquizofreniforme, - un trastorno bipolar, o un trastorno sicopático inducido por fármaco.
Los trastornos de humor y ansiedad, depresión y la enfermedad obsesivo-compulsiva también se pueden tratar con los compuestos y composiciones de conformidad con la invención.
Los compuestos con efectos de modulación sobre sistemas dopaminérgicos también pueden ser utilizados para mejorar funciones cognoscitivas y motoras y en el tratamiento de trastornos emocionales relacionados con envejecimiento, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo demencia y deterioro cognoscitivo relativo con la edad) y de desarrollo (tales como trastornos del espectro Autista, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette) así como después de lesión cerebral. Tal lesión cerebral puede ser inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásticas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en donde los químicos exógenos son seleccionados de las sustancias del grupo que consiste de abuso, compuestos farmacéuticos y toxinas ambientales.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención también se pueden utilizar en trastornos de comportamiento generalmente primero diagnosticados en la infancia, niñez, o adolescencia así como en trastornos del control de impulso. También pueden ser utilizados para tratar trastornos de abuso de sustancias así como trastornos caracterizados por el abuso de alimentos. También son útiles para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de trastornos de sueño, trastornos sexuales, trastornos de alimentación, obesidad, y dolores de cabeza y otros dolores en condiciones caracterizadas por tono muscular incrementado.
Las indicaciones neurológicas incluyen el uso de los compuestos y de sus composiciones farmacéuticas para mejorar la función mental y motora en la enfermedad de Parkinson, y en síndromes parkinsonianos relacionados, discinesias (incluyendo discinesias inducidas por L-DOPA) y distonías. También pueden ser utilizados para mejorar tics y temblor de diferentes orígenes. Además, pueden ser utilizados para aliviar dolor en condiciones caracterizadas por tono muscular incrementado.
También pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos de movimiento así como trastornos de movimiento inducidos por fármacos. Trastornos relacionados con piernas inquietas así como narcolepsia también pueden ser tratadas con compuestos incluidos de conformidad con la invención.
Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos de demencia relacionados .
Los efectos de los compuestos de la invención en la locomoción espontánea se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos de compuestos de la presente invención en actividad locomotora en ratas sin tratamiento previo de fármacos. Los animales fueron colocados en los medidores de motilidad inmediatamente después de la administración del fármaco y la actividad locomotora fue registrada por 60 minutos (conteos/60 min ± SEM) .
Tabla 2 Ej em lo Grupo de 3.7 umol/kg 11 umol/kg 33 umol/kg control Ej emplo 1 7041±1291 8038±1487 7279+968 2682±802 Ejemplo 4 9353±3137 9158±3137 11153±1257 12588±331 Ej emplo 5 7334±707 7334±707 8274±801 4854±771 Ej emplo 7 9103±1319 9103±1319 7270±278 11818±2775 Ejemplo 8 8687±902 8687±902 7064+1032 2641±757 Ej emplo 16 8501±1640 8501±1640 7537±2127 7393±1395 Ej emplo 17 9403±1179 9403±1179 8330+2194 3319±140 Ej emplo 20 9797±1096 9797±1096 10181±1385 5502±474 Ejemplo 21 8268±616 8268±616 6585±707 4197±923 Los efectos de los compuestos de la invención en el aumento en la actividad inducida por los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, en este caso d-anfetamina y congéneres se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Los efectos de los compuestos en la presente invención en la reducción de hiper - locomoc ión inducida por la anfetamina.
Ej emplos ED50 µp???/kg 3.9 Ejemplo 1 (0.2-12) 27 Ejemplo 4 (19-35) 15 Ejemplo 5 (10-20) 50 Ejemplo 7 (31-73) 4.9 Ejemplo 8 (0.34-13) 14 Ejemplo 21 (5.4-23) Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención.
La presente invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y su uso en tratar trastornos del SNC. Los ácidos orgánicos e inorgánicos se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas de ácido de los compuestos de conformidad con la invención. Las sales de adición ácida apropiadas de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos formados con las sales farmacéuticamente aceptables tales como aquellos mencionados arriba. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la invención también pueden comprender las sustancias utilizadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Tales sustancias son bien conocidas por las personas experimentadas en la técnica y pueden por ejemplo ser adyuvantes, portadores y conservadores farmacéuticamente aceptables.
En práctica clínica, los compuestos de conformidad con la presente invención normalmente serán administrados oralmente, rectalmente, nasalmente o por inyección, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo como base libre o como una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable no tóxica, tal como el hidrocloruro, lactato, acetato o sal de sulfamato, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. La sustancia activa usualmente constituirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% por un peso para las preparaciones previstas para inyección y entre 0.2 y 50% por peso para preparaciones apropiadas para la administración oral.
Para producir las preparaciones armacéuticas que contienen el compuesto de conformidad con la invención en la forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina , derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinil -pirrolidina, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen glicol, ceras, parafina, y similares, y después comprimido en tabletas. Si se requieren tabletas revestidas, los núcleos (preparados como se describió anteriormente) pueden ser revestidos con una solución de azúcar concentrada que pueda contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta puede ser revestida con un polímero conocido por una persona experimentada en la técnica, disuelto en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos fácilmente volátiles. Se pueden agregar colorantes a estos revestimientos para distinguir fácilmente entre tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina suaves, la sustancia activa se puede mezclar con por ejemplo un aceite vegetal o polietilen glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la sustancia activa utilizando cualquiera de los excipientes mencionados para tabletas por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina) , derivados de celulosa o gelatina. También líquidos o semisólidos del fármaco se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplos de formulaciones de tabletas y cápsulas apropiadas para la administración oral se dan abajo: Tableta I mg/tableta Compuesto 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 2.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% peso/vol 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta 5% peso/vol. 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% peso/vol. 0.75 Estearato de magnesio 1.0 Cápsula mg/tableta Compuesto 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o puede ser preparada en la forma de supositorios que comprende la sustancia activa en una mezcla con una base de grasa neutral, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita aquí, el balance es azúcar y la mezcla de etanol, agua, glicerol y propilen glicol. Opcionalmente tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa cómo un agente de espesamiento u otros excipientes conocidos por las personas experimentadas en 1 técnica.
Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección pueden ser preparadas en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de la sustancia activa, preferiblemente en una concentración desde 0.5% hasta aproximadamente 10% por peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes de amortiguación y pueden ser suministrados apropiadamente en varias ampollas de unidad de dosificación. El uso y administración a un paciente que será tratado serían fácilmente evidentes para una persona experimentada en la técnica.
Para administración intranasal * o administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden ser liberados en la forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede ocurrir vía un envase atomizador que es apretado o bombeado por el paciente o a través de una presentación de atomizador de aerosol de un envase presurizado o de un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. Los compuestos de la invención también se pueden administrar vía un inhalador de polvo seco, ya sea como polvo finamente dividido en combinación con una sustancia portadora (por ejemplo un sacárido) o como microesferas . El inhalador, el rociador o atomizador de aerosol pueden ser de una sola o múltiples dosis. La dosificación puede ser controlada a través de una válvula que libera una cantidad medida de compuesto activo.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en una formulación de liberación controlada. Los compuestos son liberados en el índice requerido para mantener la actividad farmacológica constante por un período de tiempo deseable. Tales formas de dosificación proporcionan una fuente de un fármaco al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y mantienen así niveles de fármaco en el intervalo terapéutico por períodos de tiempo más largos que las formulaciones convencionales no controladas . Los compuestos también pueden ser formulados en formulaciones de liberación controladas en las cuales la liberación del compuesto activo es dirigido. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede ser limitada a una región específica del sistema digestivo a través de la sensibilidad del pH de la formulación. Tales formulaciones son bien conocidas para las personas experimentadas en la técnica.
Detalles adicionales en las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceut ical Scxiences ' (Maack Publishing Co. , Easton, PA) .
Dependiendo del trastorno y paciente que será tratado y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en varias dosis. La dosificación también dependerá de la relación de potencia a absorbabi 1 idad y la frecuencia y ruta de administración. Tales dosis pueden ser administradas una vez, dos veces o tres o más veces diarias. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a los sujetos en dosis que se encuentran en el intervalo desde 0.01 mg hasta 500 mg por kg de peso corporal por día, aunque ocurrirán variaciones que dependen necesariamente del peso, sexo y condición del sujeto que es tratado, el estado de la enfermedad que es tratado y la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo desde 0.1 mg hasta 10 mg por kg de peso corporal por día, una sola dosis o dividida se emplea lo más deseable posible en los seres humanos para el tratamiento de enfermedades. Alternativamente, el nivel de dosificación es tal que una concentración de suero de entre 0.1 nM hasta 10 µ? del compuesto es v obtenida .
EJEMPLOS La invención es ilustrada además en los ejemplos abajo y como se resume abajo en los Esquemas de reacción 1-5, los cuales no están previstos para limitar el alcance de la invención.
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Desprotección Los sustituyentes en los Esquemas de Reacción 1 - 5, son como sigue: Z es un grupo saliente, G1 es R1 o un grupo que puede ser transformado en R1, A es alquilo, hidrógeno o un grupo de protección. X, R1, R2 y R3 es como se definió arriba. Ejemplo 1 N-{ [7- (TRIFLUOROMETIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Una mezcla de 2- (clorometil) -7- (trifluorometil) -4H-1, 3-benzodioxina (0.25 g, 1.0 mmol) , propan- 1-amina (0.81 mi, 10 mmol), carbonato de potasio (0.17 g, 1.2 mmol), yoduro de potasio (2 cristales) en ACN (4 mi) fue calentado en un horno de microondas a 170 °C por 33 min. La mezcla de reacción fue filtrada y bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash (isooctano/ EtOAc 1:10) para proporcionar el producto (0.12 g, 45%). La amina fue convertida a la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE. M.p. 203°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 3), 175 (18), 146 (8), 127 (14) , 72 (bp) .
Ejemplo 2 l-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}PIRROLIDINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil ) -4H- 1 , 3 -benzodioxina (0.5 g, 1.63 mmol), pirrolidina (2.0 mi, 24.0 mmol) y EtOH (4.0 mi) fue calentada en un horno de microondas a 130°C por 30 min. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de sílice utilizando EtOAc/MeOH (10:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0.37 g, 76%) . El compuesto del título (0.26 g) fue convertido en la sal del ácido clorhídrico y cristalizado a partir de EtOH/DEE . M. p. 199°C. Hl-NMR (400 MHz , MeOH) : d 7.49 (1H, dd, Jl 8 Hz , J21.6 Hz) , d 7.40 (1H, d, J1.6 Hz) , d 7.31 (1 H, d, J 8 Hz) , 5.29 (1H, t, J4.4 Hz) , d 5.03 (2H, dd, J 56 Hz , 16 Hz) , d 3.1 (3H, s) , 2.92 (2H,m) , d 2.70 (4H, m) , d 1.83 (4H, m) .
Ejemplo 3 N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (0.50 g, 1.63 mmol) , propan- 1-amina (2.0 mi, 24.3 mmol), EtOH (3.0 mi) fue calentada en un horno de microondas a 140 °C por 30 min. La mezcla fue evaporada hasta sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de sílice utilizando EtOAc:MeOH (5:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.56 g) . El fue enjuagado con- varias porciones de acetato de etilo para proporcionar un polvo blanco puro como el compuesto del título (0.43 g, 90%) . 0.24 g del compuesto del título fueron convertidos en la sal de ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE. M.p. 213°C. MS m/z (intensidad rel, 70 eV) 285 (M+, 1) , 123 (10), 77 (15) , 72 (bp) , 51 (12) .
Ejemplo 4 (-) -N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -iL]METIL}PROPA -l -AMINA ( - ) -JV-bencil-N- { [7- (metilsulfonil ) -4H-1 , 3 -benzodioxin-2-il] metil}propan-l-amina (0.25 g, 0.67 mmol) , paladio en carbono (10%, 30 mg) , AcOH concentrado (0.1 mi) y EtOH (15 mi) fue hidrogenado a (40 psi) por 1 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celita y el filtrado fue evaporado hasta sequedad. El producto crudo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y basificado con Na2C03 (10%, 50 mi) . Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2x75 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron colectadas, secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad (0.32 g) . La purificación por cromatografía flash (EtOAc/MeOH 10:1) produjo el compuesto del título puro (0.13 g, 71 %, >95% e.e.) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . M. p. 235°C. [a]DMeoH = -80°. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.49 (1H, dd, Jl 8.0 Hz J2 2.0 Hz) , d 7.41 (1H, d, 2:0 Hz) , d 7.30 (1H, d, J"8 Hz) , d 5.25 (1H, t, J5.2 Hz) , d 5.02 (2H, dd, JT 50 Hz, J2 16 Hz) , d 3.1 (3H, S) , d 2.97 (2H, m) , d 2.65 (2H, t, Jl .2 Hz) , d 1.56 (2H, m) , d 0.95 (3H, t, Jl .6 Hz) .
Ejemplo 5 ( + ) -N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -• IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 4. El ( + ) -N- bencil-N- { [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxin-2 - il] metil }propan- 1-amina (0.21 g, 0.56 mmol) , paladio en carbono (10%, 25 mg) , AcOH concentrado (0.1 mi) y EtOH (10 mi) fue hidrogenado a (40 psi) por 1 h 15 min. La purificación proporcionó el compuesto del título (0.14 g, 83%, >95% e.e.) La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . P.FJ 235°C. [a]DMe0H = +77°. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.50 (1H, dd, Jl 8.4 Hz J2 2.0 Hz) , d 7.41 (1H, d, Jl .6 Hz) , d ,7.31 (1H, d, J7.6 Hz) , d 5.25 (1H, t, J5.2 Hz) , d 5.03 (2H, dd, JT 50 Hz , J2 16 Hz)., d 3.10 (3H, s) , d 2.97 (2H, m) , d 2.65 (2H, t, J7.2 Hz) , d 1.56 (2H, m) , d 0.95 (3H, t, J7.6 Hz) .
Ejemplo 6 N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} PROPAN- 2 -AMINA Una mezcla de 2- (clorometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3- benzodioxina (0.1 g, 0.38 mmol) , propan-2-amina (1.30 mi, 152 mmol) , carbonato de potasio (80 mg, 0.57 mmol) , algunos cuantos cristales de yoduro de sodio en ACN (3 mi) fueron calentados en un horno de microondas a 170°C por 40 min. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente los volátiles fueron evaporados en vacío. El residuo aceitoso fue sometido a cromatografía dos veces en una columna de sílice con EtOAc/MeOH (7:1) como eluyente. La colección de las fracciones que contienen un producto puro y la evaporación del solvente produjo el compuesto del título (61 mg, 55%) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 285 (M+, 1), 123 (11), 86 (15), 77 (16) , 72 (bp) .
Ejemplo 7 1- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 -iL}METIL) PIRROLIDINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- [ (trifluorometil) sulfonil] -4H-1 , 3 -benzodioxina (0.40 g, 1.11 mmol) , pirrolidina. (0.47 mi, 5.5 mmol) , potasiocarbonato (0.23 g, 1.7 mmol) y ACN (3.0 mi) fue calentada en un horno de microondas a 150°C por 15 min. La mezcla fue filtrada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado dos veces en una columna de sílice utilizando EtOAc/MeOH (4:1) y EtOAc/MeOH (9:1) como eluyentes. Las fracciones puras fueron colectadas y evaporadas para producir el producto del título (0.19 g, 48%). La amina fue convertida en la sal del ácido fumárico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . M.p. 184°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 351 (M+, 5), 85 (6) , 84 (bp) , 76 (5) , 55 (4) .
Ej emplo 8 N- ({7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL}METIL) PROPAN-l-AMINA 2- (Bromometil) -7- [ (trifluorometil) sulfonil] -4H-1, 3-benzodioxina (1.0 g, 2.77 mmol) , propan- 1-amina (2.27 mi, 27.7 mmol), carbonato de potasio (0.57 g, 4.15 mmol) y ACN fueron calentados a 60°C por 16 h. Los volátiles fueron evaporados y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna flash utilizando EtOAc/MeOH (10:1) como eluyente, para producir el producto del título (0.55 g, 58%) . La amina (0.30 g) fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE. P.F. 201°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 339 (M+, 5) , 310 (22) , 239 (18) , 222 (8) , 72 (bp) .
Ejemplo 9 N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}ETANAMINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (0.40 g, 1.30 mmol), etanamina (70% en agua, 3.0 mi, 37.8 mmol) y ACN (3.0 mi) fue calentada en un horno de microondas a 150°C por 20 min. Los volátiles fueron evaporados en vacío. El residuo fue sometido a cromatografía dos veces en una columna de sílice utilizando EtOAc/MeOH (2:1) como eluyente. La colección de las fracciones que contienen un producto puro y- la evaporación del solvente produjeron el compuesto del título (0.2 g, 57%). La amina fue convertida en sal del ácido clorhídrico y cristalizado a partir de EtOH/DEE (0.33 g) . La sal fue enjuagada con varias porciones de DEE. P.F 203°C. 1H-NMR (400 Hz, MeOH) : d 7.50 (1H, dd, Jl 8, J2 1.6) , d 7.41 (1H, d, J1.6) , d 7.31 (1 H, d, J 8) , d 5.27 (1H, t, J 4.8) , d 5.04 (2H, dd, Jl 49, J2 16), d 3.11 (3H, s) , d 3.01 (2H, t, J 4.0) , d 2.77 (2H, q, J 6.8), d 1.17 (3H, t, J 7.2) .
Ejemplo 10 (-) -N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL } ETANAMINA (-) -N-bencil-N- { [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il]metil}etanamina (0.47 g, 1.30 mmol) , paladio en carbono (10%, 30 mg) y EtOH (15 mi) se hidrogenaron a (50 psi) por 13 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celita y el filtrado fue evaporado hasta sequedad (0.34 g) . La purificación por cromatografía flash (EtOAc/MeOH 4:1) proporcionó el compuesto del título puro (0.27 g, 77%, >95% e.e.) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizado a partir de EtOH/MeOH/DEE. P.F. 219°C. [a] VOH = -79°. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.49 (1H, dd, Jl 8.0 Hz, J2 2.0 Hz) , d 7.45 (1H, d, J2.0 Hz) , d 7.17 (1H, d, J8.0 Hz) , d 5.19 (1H, t, 4.8 Hz) , d 5.0 (2H, dd, Jl 49 Hz, J2 15 Hz) , d 3.03 (3H, s) , d 2.76 (2H, q, J7.2 Hz) , d 1.46 (1H, s) , d 1.16 (3H, t, J7.2 Hz) .
Ejemplo 11 ( + ) -N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}ETANA INA Preparación de conformidad con el Ejemplo 10. El { + ) -N-bencil-N- { [7- (metilsulfonil ) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il] metil}etanamina (0.42 g, 1.16 mmol) , paladio en carbono (10%, 30 mg) y EtOH (10 mi) fue hidrogenado a (50 psi) por 7 h. La purificación produjo el compuesto del título puro (0.23 g, 73%, >95% e.e). La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . P.F. 218°C. [a]DMeoH = +77°. ^-NMR (400 MHz , CDCl3) : d 7.51 (1H, dd, Jl 7.6 Hz, J2 1.6 Hz) , d 7.47 (1H, d, Jl .6 Hz) , d 7.19 (1H, d, J 7.6 Hz), d 5.21 (1H, t, J5.2 Hz) , d 5.01 (2H, dd, Jl 49 Hz, J2 15 Hz) , d 3.05 (3H, s) , d 2.78 (2H, m) , d 1.45 (1H, s) , d 1.80 (3H, t, J7.2 Hz) .
Ejemplo 12 N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] META AMINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil ) -4H-1, 3-benzodioxina (0.4 g, 1.30 mmol), metanamina (33% en EtOH, 2.0 mi, 16.1 mmol) y EtOH (3.0 mi) fue calentada en un horno de microondas a 145°C por 30 min. Los volátiles fueron evaporados en vacío y el producto crudo fue sometido a cromatografía dos veces en una columna de sílice usando EtOAc/MeOH (4:1) como eluyente. La colección de las fracciones que contienen un producto puro y la evaporación del solvente produjo el compuesto del título (0.25 g, 74%).
La amina fue convertida en sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . P.F. 225°C. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 257 (M+, 1) , 123 (76) , 78 (35) , 77 (bp) , 51 (97) .
Ejemplo 13 (-) -N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METANAMINA (-) -N-bencil-N-metil-1- [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il] metanamina (0.37 g, 1.06 mmol) , paladio en carbono (10%, 45 mg) y EtOH (15 mi) se hidrogenaron a (45 psi) por 14 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celita y el filtrado fue evaporado hasta sequedad (0.25 g) . La purificación por cromatografía flash (EtOAc/MeOH 2:1) produjo el compuesto del título puro (0.23 g, 84%, >95% e.e.) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . P.F. 225°C. [ ]DMeoH = -81 °. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 257 (M+, 2) , 123 (bp) , 106 (29) , 77 (88) , 51 (61) .
Ejemplo 14 ( + ) -N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METANAMINA (+) -N-bencil-N-metil-l- [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin- 2 -il] metanamina (0.37 g, 1.06 mmol) , paladio en carbono (10%, 45 mg) y EtOH (20 mi) se hidrogenaron a (45 psi) por 14h. La purificación por cromatografía flash (EtOAc/MeOH 2:1) produjo el compuesto del título puro (0.24 g, 89%, >95% e.e.). La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/MeOH/DEE . P.F. 224°C. [ ]DMe0H = +77°. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.48 (lh, dd, Jl 8.0 Hz, J2 1.6 Hz) , d 7.43 (1H, d, J2.0 Hz) , d 7.18 (1H, d, J8.0 Hz), d 5.19 (1H, t, JA.8 Hz) , d 5.00 (2H, dd, J50 Hz, J2 16 Hz) , d 3.03 (3H, s) , d 2.99 (2H, d, J4.0 Hz), d 2.53 (3H, s) , d 1 .54 (1H, s) .
Ejemplo 15 N- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H- 1 , 3 -BENZ0DI0XIN-2 - IL}METIL) ETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 9. 2- (bromometil) -7- [ (trifluorometil) sulfonil] -4H-1, 3-benzodioxina (0.28 g, 0.76 mmol) , etanamina (70% en agua, 2.0 mi, 25.2 mmol) y ACN (2.0 mi) se calentaron a 120°C por 20 min. La purificación por cromatografía flash usando EtOAc/MeOH (4:1) como eluyente produjo el compuesto del título (0.14 g, 52%). La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE . P.F. 169°C. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 325 (M+, 1), 239 (5), 106 (5), 77 (7) , 58 (bp) .
Ejemplo 16 N- [ (7-BROMO-5-FLUORO-4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 - IL) METIL] PROPAN-1-????? Preparación de conformidad con el Ejemplo 3. 7-Bromo-2- (bromometil) -5-fluoro-4H-l, 3 -benzodioxina (0.20 g, 0.60 mmol) , propan-1 -amina (1.0 ml, 12.2 mmol) y EtOH (3.0 ml) se calentaron a 130°C por 20 min. La purificación por cromatografía de columna flash (EtOAc /MeOH 10:1) dio el compuesto del título (0.15 g, 82%). La amina fue convertida en la sal del ácido oxálico y cristalizada con MeOH/DEE (0.17 g) . M.p. 215°C. MS m/z (intensidad reí . , 70 eV) 304 (M+, 3), 302 (M+, 3), 205 (10), 203 (10), 72 (bp) .
Ejemplo 17 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} PROPAN-1 -AMINA Una mezcla de N- [ (7-bromo-5-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-2-il) metil] propan-1 -amina (0.23 g, 0.76 mmol), metanosulfinato de sodio (0.14 g, 1.13 mmol, 85%), yoduro de cobre (14 mg, 0.08 mmol), L-prolina (17 mg, 0.15 mmol), carbonato de potasio (21 mg, 0.15 mmol) en DMSO (2.5 ml) se desgasificó con nitrógeno. El calentamiento en un horno de microondas a 140°C por 30 min produjo el producto, pero el material de partida no fue convertido completamente. El yoduro de cobre (14 mg, 0.08 mmol) y L-prolina (17 mg, 0.15 mmol) fueron agregados y la mezcla fue calentada una vez nuevamente a 140°C por 30 min. La mezcla fue llevada hasta temperatura ambiente y EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) fueron agregados. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (3x50 ml) . Las fases orgánicas fueron convinadas, secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas. La purificación tuvo que realizarse tres vesces, por cromatografía de columna flash (EtOAc/MeOH 8:1) antes de producir el compuesto del título puro (90 mg, 39%) . La amina fue convertida en la sal de ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE (55 mg) . P.F. 194°C. Hl-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.36 (2H, m) , d 5.26 (1H, t, J4.8 Hz) , d 5.05 (2H, dd, Jl 20.8 Hz, J2 16.0 Hz) , d 3.13 (3H, s) , d 2.99 (2H, m) , d 2.66 (2H; t, J7.6 Hz) , d 1.56 (2H, m) , d 0.95 (3H, t, J7.6 Hz).
Ejemplo 18 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] -N-METILMETANAMI A Preparación de conformidad con el Ejemplo 17 con una pequeña alteración, no se usa base. 1- (7-Bromo-5-fluoro-4fí-1, 3-benzodioxin-2-il) -N-metilmetanamina (0.33 g, 1.2 mmol) , metanosulfinato de sodio (0.18 g, 1.49 mmol, 85%), yoduro de cobre (23 mg, 0.12 mmol), L-prolina (69 mg, 0.60 mmol) y DMSO (6.0 mi) se calentaron a 140°C por 45 min. La purificación por cromatografía de columna flash (EtOAc/MeOH 4:1) produjo el compuesto del título (30 mg, 10%) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de MeOH/EtOH/DEE . Los cristales fueron enjuagados por completo con DEE. P.F. 234°C. 1H-NMR (400 MHz, MeOH): d 7.28 (2H, m) , d 5.26 (1H, t, J4.8 Hz) , d 5.05 (2H, dd, Jl 20.4 Hz, J2 16.0 Hz) , d 3.13 (3H, s) , d 2.95 (2H, m) , d 2.47 (3H, s) .
Ejemplo 19 N- [ (7-BROMO-6-FLUORO-4H-1, 3-BENZODIOXIN-2-IDMETIL] PROPA -1-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 3. 7-Bromo-2- (bromometil) -6-fluoro-4H-l, 3 -benzodioxina (0.60 g, 1.84 mmol) , propan-1- amina (1.0 mi, 12.2 mmol) y EtOH (3.0 mi) se calentaron a 130°C por 40 min. Una purificación dos veces por cromatografía de columna flash (EtOAc) dio el compuesto del título puro (0.23 g, 41%) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE. P.F. 182°C. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 305 (M+, 3) , 303 (M+, 3) , 205 (8) , 203 (8) , 96 (6) , 95 (10), 72 (bp) , Ejemplo 20 ÍV-{ [6-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PR0PAN-1-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 18. N- [ (? -bromo- 6 - fluoro-4fí- 1 , 3 -benzodioxin- 2 - il ) metil] propan-1 -amina (0.30 g, 0.99 mmol) , metanosulf inato de sodio (0.15 g, 1.23 mmol, 85%) , yoduro de cobre (19 mg, 0.10 mmol) , L-prolina (56 mg, 0.49 mmol) y DMSO (6 mi) fue calentado a 140°C por 1 h. La purificación fue realizada dos veces por cromatografía de columna flash (ETOAc/MeOH 10:1) y produjo el compuesto del título (135 mg, 45%) . La amina fue convertida en la sal del ácido clorhídrico y cristalizada a partir de EtOH/DEE. P.F. 225°C. ^"H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.34 (1H, d, J6.0 Hz) , d 7.13 (1H, d, J .6 Hz) , d 5.21 (1H, t, J4.8 Hz) , d 5.02 (2H, dd, Jl 45.2 Hz, J2 15.6 Hz) , d 3.23 (3H, s) , d 2.96 (2H, m) , d 2.64 (2H, t, J7.6 Hz) , d 1 .56 (2H, m) , d 0.95 (3H, t, J7.2 Hz) .
Ejemplo 21 l-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZ0DI0XIN-2- IL] METIL}PIPERIDINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (0.70 g, 2.28 mmol) , piperidina (2.0 ml, 20.2 mmol) y EtOH (4.0 ml) se calentaron bajo irradiación de microondas a 130°C por 30 min. Los volátiles fueron evaporados en vacío y el producto crudo fue sometido a cromatografía dos veces en una columna de sílice usando EtOAc como eluyente. La colección de las fracciones que contienen un producto puro y la evaporación del solvente produjo el compuesto del título puro (0.31 g, 49%). La amina fue convertida en la sal de HCL y cristalizada a partir de MeOH/DEE (0.33 g) . P.F. 217°C. ^- MR (400 MHz, MeOH) : d 7.49 (1H, dd, Jl 8.0 Hz, J2 2.0 Hz), d 7.39 (1H, d, J 1.6 Hz), d 7.31 -(1H, d, J 8.0 Hz) , d 5.31 (1H, t, J 5.2 Hz) , d 5.02 (2H, dd, Jl 60.4 Hz, J2 15.6 Hz) , d 3.10 (3H, s) , d 2.77 (2H, m) , d 2.60 (4H, s, amplio), d 1.63 (4H, m) , d 1.49 (2H, m) .
Ejemplo 22 N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}BUTAN-1- AMINA Una mezcla de 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), n-butan-1-amina (0.50 ml, 5.1 mmol) y EtOH (1.0 mi) fue calentada bajo radiación de microondas a 130°C por 30 min. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 299 (M+, 1), 123 (8) , 86 (bp) , 77 (9) , 72 (10) .
Ejemplo 23 2- ({ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}AMINO) ETANOL Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 utilizando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), 2-aminoetanol (0.5 mi, 24.9 mmol) y EtOH (1.0 mi). 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.51 (1H, dd, Jl 8.0 Hz, J2 1.6 Hz) , d 7.41 (1H, d, J 1.2 Hz) , d 7.32 (1 H, d, J 8.0 Hz) , d 5.27 (1H, t, J 4.8 Hz) , d 5.09 (2H, dd, Jl 50.0 Hz, J2 15.6 Hz), d 3.68 (2H, t, J5.6 Hz) , d 3.11 (3H, s), d 3.02 (2H, t, J 4.0 Hz) , d 2.82 (2H, t, J 5.6 Hz) .
Ejemplo 24 N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N,N-PROPILPROPAN-1-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), N-propilpropan-l-amina (0.50 mi, 3.7 mmol) y EtOH (1.0 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 327 (M+, 1), 115 (8), 114 (bp) , 86 (8) , 72 (5) .
Ejemplo 25 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-PROPAN-l-AMINA" Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2-(bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol) , N-etilpropan-l-amina (0.50 mi, 4.3 mmol) y EtOH (1.0 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 313 (M+, 1), 101 (7) , 100 (bp) , 72 (9) , 58' (12) .
Ejemplo 26 N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PR0P-2-EN-l-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2-(bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), prop-2-en-l-amina (0.50 mi, 6.7 mmol) y EtOH (1.0 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 283 (M+, 1), 123 (6), 77 (7) , 71 (5) , 70 (bp) .
Ejemplo 27 N, N-DIMETIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3-benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), N-metilmetanamina (2.0 M en MeOH, 0.50 mi, 1.0 mmol) y EtOH (1.0 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 271 (M+, 1), 77 (4), 59 (4), 58 (bp) , 51 (3).
Ejemplo 28 N-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PROPAN-l -AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil ) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol) , N-metilpropan-l-amina (0.50 ml , 4.9 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z (intensidad rel . , 70 eV) 299 (M+, 1), 87 (6) , 86 (bp) , 77 (4) , 58 (8) .
Ejemplo 29 * 1- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}AZETIDINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2-(bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), azetidina (0.10 ml, 1.5 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 283 (M+, 1), 123 (4), 77 (6), 71 (5) , 70 (bp) .
Ejemplo 30 4-{ [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}MORFOLINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), morfolina (0.50 ml, 5.7 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 313 (M+, 1), 101 (6), 100 (bp) , 77 (4) , 56 (6) .
Ejemplo 31 2-METOXI-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol) , 2 -metioxietanamina (0.50 ml , 5.8 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z (intensidad rel . , 70 eV) 301 (M+( 1), 123 (13) , 88 (bp) , 72 (25) , 56 (13) .
Ejemplo 32 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}ETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2-(bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), N-etiletanamina (0.50 ml, 4.8 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 299 (M+, 1), 87 (6), 86 (bp) , 77 (4) , 58 (6) .
Ejemplo 33 N-METIL-iV- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}ETA AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 22 usando 2- (bromometil) -7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (30 mg, 0.10 mmol), N-metiletanamina (0.50 ml, 5.8 mmol) y EtOH (1.0 ml) . MS m/z . (intensidad rel. , 70 eV) 285 (M+, 1), 77 (4), 73 (5) , 72 (bp) ,51 (3) .
Ejemplo 34 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA Una mezcla de 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), etanamina (0.5 ml, 2 M en MeOH) y EtOH (3 ml) fue calentada bajo radiación de microondas a 130°C por 30 min. MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 289 (M+, 0.3), 176 (7), 141 (8), 95 (9), 75 (10), 58 (bp) .
Ejemplo 35 l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2- IL]METIL}PIPERIDINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), piperidina (0.5 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 329 (M+, 0.6), 99 (8), 98 ' (bp) , 95 (4) , 70 (4) , 55 (6) .
Ejemplo 36 N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -2-METILPROPA -1-AMI A Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), 2-metilpropan-l-amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 317 (M+, 0.4), 274 (11), 141 (15), 86 (bp) , 72 (29), 57 (14).
Ejemplo 37 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}BUTAN-I-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), butano-1-amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 317 (M+, 0.3), 141 (11), 95 (11) , 86 (bp) , 72 (13) , 57 (9) .
Ejemplo 38 1- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PIRROLIDINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol) , pirrolidina (0.5 mi) y EtOH (1.0 mi). S m/z (intensidad reí., 70 eV) 315 (M+, 0.5), 95 (4), 85 (6), 84 (bp) , 75 (4) , 55 (7) .
Ejemplo 39 N-{ [5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), prop-2 -en-l-amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 301 (M+, 0.4), 141 (9), 95 (8) , 75 (8) , 71 (6) , 70 (bp) .
Ejemplo 40 N-{ [5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL]METIL}-N- PROPILPROPAN-l-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (brornómet i 1) -5-f luoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (7 mg , 0.021 mmol) , N-propi lpropan- 1 -amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 345 (?+, 0.3), 1 15 (9), 1 14 (bp) , 95 (5), 86 (14), 72 (6) .
Ejemplo 41 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] -N, W-DIMETILMETA AMI A Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2-(brornóme t i 1) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) - 4H- 1 , 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), W-me t i lme t anamina (2.0 M en MeOH, 0.5 mi) y EtOH (3 mi) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 289 (M+, 0.2) , 141 (2) , 95 (4) , 75 (5) , 59 (4) , 58 (bp) .
Ejemplo 42 N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1,3-BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}ETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3 -benzodioxina (7 mg, 0.021 mmol), N-etiletanamina (0.5 mi) y EtOH (3 mi) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 317 (M+, 0.3), 95 (4), 87 (6) , 86 (bp) , 75 (4) , 58 (7) .
Ejemplo 43 N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PROPAN-2-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol), propan-2-amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi).
MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 303 (?+, 0.3), 95 (10), 86 (14) , 75 (8) , 72 (bp) , 58 (9) .
Ejemplo 44 ?- { [5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZ0DI0XIN- 2 -IL]METIL}-N-METILPR0PAN-1-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol) , N-metilpropan-l-amina (0.50 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 317 (M+, 0.3), 95 (5), 87 (6), 86 (bp) , 75 (5), 58 (15).
Ejemplo 45 _V-ETIL-ÍV-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3 -benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol), iV-etilpropan- 1 -amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 331 (M+, 0.1), 101 (7), 100 (bp) , 95 (5), 72 (14), 58 (12).
Ejemplo 46 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -N-METILETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-f luoro-7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3 -benzodioxina (8.5 mg , 0.026 mmol) , N-metiletanamina (0.5 mi) y EtOH (3 mi) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 303 (M+, 0.2), 95 (5), 75 (5), 73 (5) , 72 (bp) , 58 (3) .
Ejemplo 47 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL} -2 -METOXIETANAMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2-(bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol) , 2-metioxietanamina (0.50 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 319 (M+, 0.3), 141 (17), 88 (bp) , 72 (29), 58 (12), 56 (16).
Ejemplo 48 l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METILjAZETIDINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol), azetidina (0.1 mi) y EtOH (3 mi). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 301 (M+, 2), 141 (.7), 95 (7), 75 (7) , 71 (6) , 70 (bp) .
Ejemplo 49 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} -2, 2-DIMETILPROPAN-l-AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 34 usando 2- ( bromóme t i 1 ) -5-f luoro-7- (metilsulf onil) -4H-1, 3-benzodioxina (8.5 mg , 0.026 mmol) , 2 , 2 -dimet ilpropan-1-amina (0.5 mi) y EtOH (3 mi) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 331 (?+, 1), 274 (74), 203 (20), 141 (32), 100 (bp) , 72 (74) .
Ejemplo 50 3-FLUORO-N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA 3-Fluoropropan-l-amina sal de HC1 (0.178 g, 1.52 mmol) fue basificada en una columna intercambiadora de iones SCX-3 (TEA/MeOH) . El 2- (bromometil) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3 -benzodioxina (8.5 mg, 0.026 mmol) y 3-fluoropropan-1-amina (0.15 M en 15 MeOH/TEA: 4/1 , 5 mi) fue calentado bajo radiación de microondas a 120°C por 1 h 20 min. ESIMS: m/z 322 (M + H)+.
PREPARACIONES Preparación 1 2- (HIDROXIMETIL), -5- (TRIFLUOROMETIL) FENOL A una solución del ácido 2-hidroxi-4- (trifluorometil) benzoico (5.0 g, 24.3 mmol) en DEE seco (150 mi) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó hidruro de litio aluminio (1.11 g, 29.2 mmol) en porciones. La mezcla de reacción fue agitada por 12h a temperatura ambiente y después templada con agua y NaOH (5 M) . El HCl acuoso (10%) fue agregado y la fase acuosa fue extraída con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash (isooctano/EtO c 1:1) para proporcionar el compuesto del título (2.55 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 192 (M+, 32), 174 (45), 146 (bp) , 145 (62) , 96 (54) .
Preparación 2 2- (CLOROMETIL) -7- (TRIFLUOROMETIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXINA 2- (Hidroximetil) -5- (trifluorometil) fenol (1.0 g, 5.2 mmol) fue disuelto en AcOH (4 mi) y enfriado en baño de hielo. El cloroacetaldehído (0.93 mi, 7.3 mmol) y HC1 concentrado (1.0 mi) fueron agregados consecutivamente por goteo. Después de 24h, una adición más de cloroacetaldehído (0.50 mi, 3.9 mmol) y HC1 concentrado (1.0 mi) fue realizada y la mezcla de reacción fue dejada agitar otras 24h. Se agregó agua y la fase acuosa fue extraída con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar un aceite. Una purificación de dos veces por cromatografía de columna flash (isooctano/EtOAc 4:1) dio el compuesto del título puro (0.08 g, 6%). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 252 (M+, 10), 174 (76), 146 (bp) , 145 (47), 127 (44).
Preparación 3 1- (4 -FLUORO- 2 -METOXIFE IL) ETANONA 1- (4-fluoro-2-hidroxifenil) etanona (12.0 g, 77.9 mmol), yodometano (6.38 mi, 101 mmol), carbonato de potasio (14.0 g, 101 mmol) se calentaron a 75 °C en ACN (200 mi) por 8h. La mezcla de reacción fue llevada hasta temperatura ambiente, filtrada y después evaporada bajo presión reducida hasta sequedad. ACN Nuevo (150 mi) , yodometano (2 mi, 32 mmol) y carbonato de potasio (4 g, 29 mmol) se agregó. La mezcla de reacción fue calentada a 75°C por 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada, se agregó EtOAc (100 mi) y la mezcla fue filtrada y evaporada para proporcionar el producto del título (13.5 g, 100%). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 168 (M+, 11), 153 (bp) , 110 (23), 95 (21), 82 (12).
Preparación 4 1- [2-METOXI-4- (METILT10) FENIL] ETANONA El tiometóxido de sodio (3.35 g, 47.8 mmol) fue disuelto -en DMF seco (35 mi) bajo una manta de nitrógeno. La solución fue enfriada a -15°C y 1- (4-fluoro-2-metoxifenil) etanona (6.7 g, 39.8 mmol) fue agregado en porciones. Después de 10 min a -15°C la mezcla de reacción fue llevada a 0°C por 1.5 h. El EtOAc fue agregado y la fase orgánica fue enjuagada tres veces con HCl acuoso (10%) , secada (Na2S04) y evaporada bajo presión reducida hasta sequedad. La purificación por cromatografía de columna flash (isooctano/EtOAc 4:1) proporcionó el compuesto del título puro (6.3 g, 81%) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 196 (M+, 37), 182 (11), 181 (bp) , 166 (7) , 138 (10) .
Preparación 5 ÁCIDO 2-METOXI-4- (METILTIO) BENZOICO El hidróxido de sodio (11.0 g, 275 mmol) fue disuelto en agua (70 mi) y enfriada a 0°C. Bromo (3.5 mi, 68.7 mmol) fue agregado, y después de 15 min una solución enfriada de l-[2-metoxi-4- (metiltio) fenil] etanona en dioxano (140 mi) fue agregada por goteo durante 20 min. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 2.5 h. Na2S03 (10 g disueltos en 50 mi de agua) fue agregado y después de 10 min la mezcla de reacción fue acidificado con un HC1 acuoso (10%) . La fase acuosa fue extraída con EtOAc y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar un aceite (5.7 g) del compuesto del título. Algo de sulfóxido y compuesto sulfonilo también son observados. 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.77 (1H, d, J 8.4 Hz) , d 6.91 (1H, s) , d 6.84 (1H, dd, J 8.0 Hz, J2 1.2 Hz) , d 3.96 (3H, s) , d 2.53 (3H, s) .
Preparación 6 ÁCIDO 2-METOXI-4- (METILSULFONIL) BENZOICO El ácido 2-metoxi-4 - (metiltio) benzoico (10.8 g, 54 mmol) es disuelto en ácido acético y la solución fue enfriada a 10°C. El sodio tungstato 2-hidrato (1.2 g, 3.7 mmol) fue agregado hasta precipitación. Después de que la precipitación se ha disuelto y la solución es enfriada se agrega por goteo H202 (4.1 mi, 135 mmol) . 10 minutos después la mezcla de reacción fue calentada hasta 50°C por 1 h. El sulfito de sodio (3.4 g, 27 mmol) en agua (80 mi) fue agregado y la mezcla resultante fue agitada por 30 min. Se agregan agua y HCl acuoso (10%) . La fase acuosa fue extraída con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar un polvo blanco (5.7 g) . No se realizó una purificación adicional a este intermediario. 1H-NMR (400 MHz , MeOH) : d 7.92 (1 H, d, J 8 Hz) , d 7.61 (1H, s) , d 7.56 (1H, d, J 8 Hz) , d 3.95 (3H, s) , d 3.18 (3H, s) .
Preparación 7 ÁCIDO 2-HIDROXI-4- (METILSULFONIL) BENZOICO Una solución de 1.0 M tribromuro de boro (44.0 mi, 44.0 mmol) en DCM (20 mi) fue enfriada a 0°C. Ácido 2-metoxi-4- (metilsulfonil) benzoico (4.0 g, 17.4 mmol) dispersado en DCM (120 mi) fue agregado lentamente a la solución de tribromuro durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente por 1.5 h a 0°C. Se agregó agua y la fase orgánica fue separada. La fase acuosa fue extraída con DCM y EtOAc . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar un polvo blanco (3.6 g) . 1H-NMR (400 MHz, MeOH): d 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J 2.0 Hz) , d 7.38 (1H, dd, J! 8.4 Hz, J2 1.6 Hz) , d 3.11 (3H, s) .
Preparación 8 2- (HIDROXIMETIL) -5- (METILSULFONIL) FENOL El ácido 2 -hidroxi-4 - (metilsulfonil) enzoico (3.59 g, 16.6 mmol) fue disuelto en THF seco (100 mi) bajo una manta de nitrógeno. La solución fue enfriada descendiendo a 0°C y 1.0 M de complejo de borano tetrahidrofurano (61.4 mi, 61.4 mmol) fue agregado lentamente. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y agitada por 17 h. Entonces ésta fue enfriada una vez más a 0°C y templada cuidadosamente con agua, acidificada con HC1 acuoso (5%) y finalmente extraída varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad. Debido a que permeció el 50% del material de partida, la reacción fue relizada una vez más con THF (250 mi) y 1.0 M tetrahidrofurano de borano (50 mi, 50 mmol) . El mismo trabajo como el anterior pero previo al extracción, el pH fue ajustado a 7. La fase orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y evaporada bajo presión reducida para proporcionar un polvo blanco (3.3 g) . Hí-NMR (400 MHz , MeOH) : d 7.6 (1H, d, J 8 Hz) , d 7.39 (1H, d, J 8 Hz) , 5 7.28 (1H, s), d 4.69 (2H, s), 5 3.06 (3H, s) .
Preparación 9 2- (BROMOMETIL) -7- ( ETILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXINA 2- (Hidroximetil) -5- (metilsulfonil) fenol (3.3 g, 16.3 mmol), 2 -bromo- 1 , 1-dimetoxietano (19.0 mi, 163 mmol), THF seco (30 mi) y H2S04 concentrado (5 mi) fueron calentados a 55 °C por 1 h. La mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y EtOAc y agua fueron agregados . Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída dos veces con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas fueon secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad para proporcionar un aceite (9.0 g) . El aceite fue cristalizado durante el enfriamiento. El producto fue enjuagado con EtOAc, EtOH y DEE y produjo el compuesto del título puro (4.0 g, 80%). MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 308 (M+, 11), 306 (M+, 10), 213 (45) , 184 (bp) , 77 (35) .
Preparación 10 (-) Y ( + ) -iV-BENCIL-N- { [7 - (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA N- { [7- (metilsulfonil ) -4Jí-l , 3 -benzodioxin-2-11] metil }propan- 1 -amina (1 .2 g, 4.2 mmol) , bromuro de bencilo (0.53 mi, 4.4 mmol), carbonato de potasio (0.70 g, 5.0 mmol) y ACN (50 mi) se calentaron a 60 °C por 2.5 h. EtOAc (100 mi) fue agregado y la mezcla fue filtrada y evaporada hasta sequedad. La purificación por cromatografía flash (isooctano/EtOAc 1:1) y evaporación de las fracciones puras produjo el compuesto del título (1.2 g) . 1H-NMR (400 MHz , MeOH) : d 7.48 (1H, dd, Jl 8.0 Hz , J2 2.0 Hz) , d 7.38-7.21 (7H, m) , d 5.18 (1H, t, J 5.6 Hz), d 4.97 (2H, dd, Jl 41.6 Hz, J2 15.6 Hz) , d 3.77 (2H, q, J 13.6 Hz) , d 3.10 (3H, s) , d 2.94-2.84 (2H, m) , d 2.58 (2H, dt , Jl 7.2 Hz, J2 1.6 Hz) , d 1.56 (2H, m) , d 0.90 (2H, t, J 7.2 Hz) .
Se desarrolló una HPLC preparativa quiral (Kromasil 5-CelluCoat Dimensiones 21.2x250 mm) del racemato con una fase móvil que consiste de hep/EtOH/DEA (90:10:0.1). Flujo de caudal 20 ml/min y detector de longitud de onda de 280 nm. Inyecciones repetidas (35-40 mg) cada 20 min. Las 38 inyecciones totales y la colección de las fracciones enatioméricas puras de los primero y segundo picos produjo los dos enantiómeros diferentes.- Los tiempos de retención fueron 15.2 y 17.1 min (sistema analítico). El primer pico eluído produjo el ( - ) -enatiómero (0.52 g, >95% e.e.). [a]DEtoH= -93°. El segundo pico eluído produjo el (+) -enantiómero (0.43 g, >95% e.e.). + 98°.
Preparación 11 2- (CLORO ETIL) -7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXINA 2- (Hidroximetil) -5- (metilsulfonil) fenol (0.2 g, 1.0 mmol) fue disuelto en EtOH (4,5 mi) y se agregó cloroacetaldehído (0.15 mi, 1.2 mmol). La mezcla fue enfriada a 0°C y H2S04 concentrado (2.5 mi) fue agregado por goteo. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 10 min y después a temperatura ambiente por 2-3 h. Cloroacetaldehído (50 µ?) y H2S04 concentrado (0.5 mi) se agregaron y la mezcla de reacción fue agitada por otras 1-2 h antes de que la reacción fuera templada con agua. La fase acuosa fue extraída con EtOAc y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación por cromatografía de columna flash ( isooctano/EtOAc 2:1) proporcionó el compuesto del título (0.58 g, con algunas impurezas). S m/z (intensidad reí., 70 eV) 264 (M+, 5), 262 (M+, 13), 213 (31), 184 (bp) , 77 (61), 51 (47) .
Preparación 12 2-FENIL-7- [ (TRIFLUOROMETIL) TIO] -4H-1 , 3 , 2 -BE ZODIOXABORININ Una mezcla de 3- [ (trifluorometil) tio] fenol (10.0 g, 51.5 mmol) , ácido fenilborónico (6.91 g, 56.7 mmol) , ácido propiónico (1.92 mi, 25.8 mmol) y paraformaldehído (1.46 g, 48.7mmol), y tolueno fue calentada a reflujo usando una trampa Dean-Stark para separar el agua formada durante la reacción. Paraformaldehído adicional fue agregado (3xlg + 7x0.5g, 0.22 mol) y ácido propiónico adicional fue agregado (2x0.5ml, 13.4 mmol). La mezcla fue llevada a temperatura ambiente, templada con agua y extraída con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con Na2C03 (10%) , secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad (14.0 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 310 (M+, 41), 309 (19), 242 (11), 241 (bp) , 240 (28), 109 (14).
Preparación 13 2- (HIDROXIMETIL) -5- [ (TRIFLUOROMETIL) TIO] FENOL Una solución de 2-fenil-7- [ (trifluorometil) tio] -4H-1 , 3 , 2-benzodioxaborinin (14.0 g, 44 mmol) y H202 (30% en agua, 27.0 mi, 264 mmol) en THF (100 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 3h, antes de que sea templada a 0°C con una solución de Na2S03 acuoso (19.0 g) . La mezcla fue acidificada con HC1 (10%) , extraída con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta sequedad (sin agente de secado) . El producto crudo fue purificado en cromatografía de columna flash ( isooctano/EtOAc 4:1 e isooctano/EtOAc 7:3) para producir dos diferentes fracciones. Una fracción con el estereoisómero como un producto secundario, 2- (hidroximetil) -3- [ (trifluorometil) tio] fenol (4.1 g) y una con el producto del título (2.75 g) . 1H-N R (400 MHz , MeOH) : d 7.40 (1H, d, J 8.0 Hz) , d 7.13 (1H, d, J 8.0 Hz) , d 7.12 (1H, s) , d 4.66 (2H, s) .
Preparación 14 2- (HIDROXIMETIL) -5- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENOL Una mezcla de 2- (hidroximetil) -5- [ (trifluorometil) tio] fenol (2.75 g, 12.3 mmol) , H202 (3.8 mi, 36.9 mmol), tungstato 2-hidrato de sodio (0.50 g, 1.5 mmol) y AcOH (20 mi) fue calentado a 50°C por 3 h. La reacción fue templada con Na2S03 (8.0 g en agua) a 0°C y después agitada por 10 minutos. Agua y EtOAc fueron agregados y después la fase orgánica fue enjuagada con agua, secada, filtrada y concentrada para producir el producto del título (2.7 g) . 1H-NMR (400 MHz, MeOH): d 7.73 (1H, d, J 7.6 Hz) , d 7.53 (1H, d, J 8.4 Hz) , d 7.36 (1H, s) , d 4.73 (2H, s) .
Preparación 15 2- (BROMOMETIL) -7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1, 3-BENZODIOXINA Preparación de conformidad con la Preparación 9. 2-(Hidroximetil) -5- [ (trifluorometil) sulfonil] fenol (2.7 g, 10.5 mmol) , 2-bromo-l, 1-dimetoxietano (3.0 mi, 25.4 mmol) , H2S04 conc. (1.0 mi), THF (20 mi) . Calentamiento a 50°C por 6 h. 2-bromo- 1, 1-dimetoxietano adicional (5x0.5 mi, 21.1 mmol) y H2S04 conc. (3x1.0 mi) fueron agregados durante la reacción. La purificación por cromatografía de columna flash proporcionó el compuesto del título (3.3 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 362 (M+, 5) , 360 (M+, 5), 267 (bp) , 238 (64) , 141 (52) , 77 (55) .
Preparación 16 (-) y ( + ) -JV-BENCIL-N- { [7 - (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETA AMINA N-{ [7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3-benzodioxin-2-il] metil }etanamina (0.93 g, 3.4 mmol), bromuro de bencilo (0.43 mi, 3.6 mmol), carbonato de potasio (0.61 g, 4.4 mmol) y ACN (20 mi) fueron calentados a 70°C por 2 h. EtOAc(50ml) fue agregado antes de que la mezcla de reacción fuera filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía flash ( isooctano/EtOAc 1:1) produjo el compuesto del título (1.1 g) . 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.47 (1H, dd, Jl 8 Hz, J2 1.6 Hz) , d 7.31 (7H, m) , d 5.18 (1H, t, J 5.2 Hz) , d 4.97 (2H, dd, Jl 41 Hz, J2 15 Hz) , d 3.09 (3H, s) , d 2.90 (2H, m) , d 2.70 (2H, m) , d 1.12 (3H, t , J 7.2 Hz) .
Se desesarrolló una HPLC preparativa quiral (Cellucoat) del racemato con una fase móvil que consiste de hep/EtOH/DEA (90:10:0.1) . El caudal de flujo fue de 20 ml/min y longitud de onda de detector de 280 nm. Inyecciones repetidas (55-60 mg) cada 23 min. 23 inyecciones totales y la colección de las fracciones puras enantioméricas de los primero y segundo picos produjo los dos enantiómeros diferentes. El primer pico eluído produjo el (-) -N-bencil-N- { [7- (metilsulfonil) -4H-1 , 3 -benzodioxin-2-il]metil}etanamina (0.47 g, >95% e.e.) . El Segundo pico eluído produjo el ( + ) -.N-bencil-N- { [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il]metil}etanamina (0.42 g, >95% e.e.) .
Preparación 17 (-)/( + ) -N-BENCIL-N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4JÍ-1, 3-BENZ0DI0XIN-2-IL] META AMINA El N-metil-1- [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il] metanamina (1.05 g, 4.1 mmol) , bencilbromuro (0.49 mi, 4.1 mmol) , carbonato de potasio (0.68 g, 4.9 mmol) y ACN (20 mi) fueron calentados a 50°C por 12 h. EtOAc fue agregado, la mezcla de reacción fue filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía flash (isooctano/EtOAc 1:2) produjo el compuesto del título (0.91 g) . 1H-NMR (400 MHz, MeOH) : d 7.38 (1H, dd, J 8.4 Hz, J2 1.6) , d 7.28-7.14 (7H, m) , d 5.17 (1 H, t, J 4.0 Hz) , d 4.90 (2H, dd, J 52.0 Hz, J2 19.6 Hz) , d 3.59 (2H, dd, J" 18.4 Hz, J2 13.2 Hz) , d 2.99 (3H, s) , d 2.78-2.67 (2H, m) , d 2.29 (3H, s) . La separación quiral fue desarrollada de conformidad con la Preparación 16. El caudal de flujo fue de 30 ml/min. Inyecciones repetidas (~ 40 mg) cada 7-8 min. Las 25 inyecciones totales produjeron los dos enantiómeros diferentes. El primer pico eluído consistió de (-) -N-bencil-N-metil-l-{ [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il] metanamina (0.37 g, >95% e.e.) . El Segundo pico eluído consistió de (+) -W-bencil-N-metil-l- { [7- (metilsulfonil) -4H-1, 3-benzodioxin-2-il]metanamina (0.37 g, >95% e.e. ) .
Preparación 18 ÁCIDO 4 -BROMO-2 , 6 -DIFLUOROBENZOICO Una solución de n-butillitio en hexano (2.5 M, 20.7 mi, 51.8 mmol) en THF seco (100 mi) fue enfriado descendiendo a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8.7 mi, 51.8 mmol) y 1-bromo-3, 5-difluorobenceno (10.0 g, 51.8 mmol) fueron agregados de manera continua. La mezcla de reacción fue agitada por 2h a -78°C, antes de eso fue templada con un exceso de C02 recientemente molido (s) . Después de 15 min, la mezcla fue llevada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en agua, enjuagado con EtOAc, acidificado con HCL acuoso (1.0 M) y extraída con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y concentradas en vacío para producir 6.8 g del producto del título puro. 1H- MR (400 MHz, MeOH) : d 7.27 (2H, d, J 7.6 Hz) .
Preparación 19 4-BROMO-2, 6-DIFLUOROBENZOATO DE METILO Una mezcla de ácido 4-bromo-2 , 6-difluorobenzoico (6.7 g, 28.3 mmol) , MeOH (200 mi) y HCl concentrado (2.0 mi) fueron calentados a reflujo por 12 h. La mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y los volátiles fueron evaporados. El EtOAc fue agregado y la fase orgánica fue extraída con una solución acuosa de Na2C03 (10%) . Las fases alcalinas combinadas fueron acidificadas a 0 C con HCl acuoso (10%) a un H 1 y extraídas con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas en vacío para producir el compuesto del título puro (3.1 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 252 (M+, 22), 250 (M+, 23), 221 (99), 219 (bp) , 112 (44) .
Preparación 20 4-BROMO-2-FLUORO-6-HIDROXIBENZOATO DE METILO El 4-bromo-2 , 6-difluorobenzoato de metilo (0.5 g, 2.0 mmol), 2-butin-l-ol (0.16 mi, 2.1 mmol), tertbutóxido de potasio (0.47 g, 4.2 mmol) en DMSO seco (5 mi) fueron calentados en un horno de microondas a 125°C por 2.5 min. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y templada con agua . La mezcla fue acidificada con HCl acuoso (1 M) y extraída con EtOAc, secada (Na2S04) , filtrada y evaporada hasta sequedad para producir un aceite. La purificación por cromatografía de columna flash (isooctano/ EtOAc 10:1) proporcionó el compuesto del título (0.19 g, 35%) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 250 (M+, 43), 248 ( +, 44), 218 (96), 216 (bp) , 190 (44), 188 (45).
Preparación 21 5-BROMO-3-FLUORO-2- (HIDROXIMETIL) FENOL 4-Bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metilo (0.34 g, 1.4 mmol) fue disuelto en THF seco (20 mi) bajo una manta de nitrógeno. La solución fue enfriada descendiendo a 0°C y se agregó lentamente complejo de borano tetrahidrofurano (5.0 mi, 5.0 mmol) . La mezcla fue agitada a 0°C por 30 min y a temperatura ambiente por 15 min. Entonces fue enfriada una vez más y templada cuidadosamente con agua, acidificada con HCl acuoso (5%) y finalmente extraída varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas hasta sequedad (0.33/g) para producir el compuesto del título. No se realizó una purificación adicional sobre este intermediario. ESI S: m/z 223 (M + H) \ 221 (M + H) + .
Preparación 22 7-BROMO-2- (BROMOMETIL) -5-FLUORO-4H-1 , 3 -BENZODIOXINA Preparación de conformidad con la Preparación 9. 5-bromo-3-fluoro-2- (hidroximetil) fenol (0.79 g, 3.6 mmol), 2 -bromo- 1,1-dimetoxietano (4.2 mi, 36 mmol), THF seco (10 mi) y H2S04 concentrado (1.5 mi) .
La purificación por cromatografía de columna flash (isooctano/EtOAc 10:1) proporcionó el compuesto del título (0.52 g, 40%) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 328 (M+, 12), 326 (M+, 24), 324 (?+, 13), 204 (95), 202 (bp) , 176 (24), 174 (25), 95 (35) .
Preparación 23 1- [ (7-BROMO-5-FLUORO-4H-1, 3-BENZODIOXIN-2-IL) -?G-METILMETA AMINA Preparación de conformidad con el Ejemplo 12. 7 -bromo- 2÷ (bromometil) -5-fluoro-4H-l, 3-benzodioxina (0.50 g, 1.53 mmol) , metanamina (2.0 ral, 33% en EtOH) y EtOH (4.0 mi) fueron calentados en un horno de microondas a 120°C por 1 h 5 min. Los volátiles fueron evaporados en vacío y el producto crudo fue sometido a cromatografía dos veces en a columna de sílice usando EtOAc/MeOH (4:1) como eluyente . La colección de las fracciones que contienen producto puro y la evaporación del solvente produjo el compuesto del título (0.40 g, 94%) . ^- MR (400 MHz , MeOD) : d 6.93 (2H, m) , d 5.26 (1H, t, J 4.8 Hz), d 4.93 (2H, dd, Jl 18.4 Hz, J2 15.2 Hz) , d 3.02 (2H, m) , d 2.53 (3H, s) ppm. Preparación 24 ÁCIDO 4 -BROMO-2 , 5 -DIFLUOROBE ZOICO A una solución de l,4-dibromo-2, 5-difluorobenzeno (6.4 g, 23.5 mmol) en DEE seco (100 mi), bajo una atmósfera de nitrógeno, a -78 °C se le agregó por goteo el n-butil litio (2.5 M en hexano, 9.6 mi, 24.0 mmol) . La mezcla fue agitada por 30 min a -78°C y después fue templada con un exceso de C02 triturado recientemente (s) . Después de 15 min, la mezcla fue llevada a temperatura ambiente y fue agregada agua (50 mi) . Las fases fueron - separadas y la capa orgánica f e extraída con Na2C03 (10%, 2x50 mi) . Las fases acuosas fueron combinadas, acidificadas con HC1 acuoso (1 M) y extraídas con EtOAc (2x100 mi) . Las capas . orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas en vacío para proporcionar 4.81 g del producto del título. ^-NMR (400 MHz , MeOH) : d 7.70 (1H, dd, J" 8.8, 6.4), d 7.58 (1H, dd, J 9.2, 5.6) Preparación 25 4 -BROMO- 2, 5-DIFLUOROBENZOATO DE METILO Ácido 4-bromo-2 , 5-difluorobenzoico (4.82 g, 20.3 mmol) y metanol (100 mi, saturado con HC1 gaseoso) fue calentado a 65°C por 3 h. Los volátiles fueron evaporados, MeOH fue agregado y una vez nuevamente fue evaporada. Este procedimiento fue repetido tres veces. La purificación por cromatografía de columna flash (isooctano/EtOAc 4:1) proporcionó el compuesto del título (4.2 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 252 (M+, 33) , 250 (M+, 34), 221 (95), 219 (bp) , 193 (20), 191 (21), 112 (32) . Preparación 26 4 -BROMO-5 -FLUORO- 2 -METOXIBENZOATO DE METILO Una solución de 4-bromo-2 , 5-difluorobenzoatO de metilo (1.0 g, 3.98 mmol) en DMF seco (10 mi) fue enfriado a 0°C. Metóxido de sodio (25% en MeOH, 0.91 mi, 3.98 mmol) fue secado con tamices moleculares activados y agregados lentamente al material de partida. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 10 min y después a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla entonces fue llevada de regrerso a 0°C y templada con EtOAc (50 mi) y HCl acuoso (1 M, 50 mi) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (2x100 mi) , secada (Na2S04) , filtrada y evaporada para proporcionar un aceite. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash (isooctano/ EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título (0.81 g, 75%) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 264 (M+, 30) , 262 (M+, 31), 233 (65), 231 (bp) , 229 (41) .
Preparación 27 4-BROMO-5-FLUORO-2-HIDROXIBENZOATO DE METILO Preparación de conformidad con la Preparación 7, usando tribromuro de boro (1.0 M, 25.0 mi, 25.2 mmol) en DCM (25 mi) y metil 4-bromo-5-fluoro-2-metoxibenzoato (2.2 g, 8.4 mmol) en DCM (15 mi) . Producción: 2.1 g. MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 250 (M+, 40), 248 (M+, 41), 218 (99), 216 (bp) , 188 (41), 186 (41), 81 (39) .
Preparación 28 5-BROMO-4-FLUORO-2- (HIDROXIMETIL) FENOL Preparación de conformidad con la Preparación 21, usando 4-bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2.1 g, 8.4 mmol), complejo de borano tetrahidrofurano (31.0 mi, 31.0 mmol) y THF seco. Producción: 3.3 g (no puro) . ESIMS: m/z 221 (M + H)+, 219 (M + H) + .
Preparación 29 7-BROMO-2- (BROMOMETIL) -6-FLU0R0-4H-1 , 3 -BENZODIOXINA Preparación de conformidad con la Preparación 9. 5-Bromo-4-fluoro-2- (hidroximetil) fenol (2.3 g, 10.4 mmol) , 2-bromo-l,l-dimetoxietano (9.9 mi, 83 mmol), THF seco (30 mi) y H2S04 concentrado (4 mi) fueron calentados a 55°C por 2 h. La purificación por cromatografía de columna flash ( isooctano/EtOAc 10:1) proporcionó el compuesto del título (1.55 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 328 (M+, 11), 326 (M+, 23), 324 (M+, 12) 204 (98), 202 (bp) , 176 (41), 174 (43), 95 (59).
Preparación 30 2-FLUORO-6-HIDROXI-4- (METILSULFONIL) BENZOATO DE METILO 4 -bromo- 2 -fluoro- 6 -hidroxibenzoato (1.7 g, 5.6 mmol), metanosulfinato de sodio (95%) (0.91 g, 8.5 mmol), Cul (0.64 g, 3.4 mmol), L-prolina (0.78 g, 6.8 mmol) y K2C03 (0.47 g, 3.4 mmol) fueron disueltos en DMSO (seco) (10 mi). El nitrógeno fue burbujeado a través de la solución por 15 min . La mezcla fue agitada y calentada a 95°C por 6h bajo nitrógeno. Depués de enfriar a RT, la mezcla fue filtrada en un tapón de sílice y eluída con ETOAc . El filtrado fue enjuagado con 1 M de ácido cítrico. La capa de agua fue extraída una vez con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas (Na2S0 ) , filtradas y concentradas. La purificación en cromatografía de columna flash ( isooctano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título crudo (0.14 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 248 (M+, 36), 216 (bp) , 173 (19), 125 (20), 81 (24).
Preparación 31 3-FLUORO-2- (HIDROXI ETIL) -5- (METILSULFONIL) FENOL El 2-fluoro-6-hidroxi-4- (metilsulfonil) benzoato de metilo (0.14 g, 0.57 mmol) fue disuelto en THF (seco) (5 mi), el LiBH4 (2M en THF) (0.57 mi, 1.14 mmol) fue agregado por goteo bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla fue dejada entibiar a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno por 45 min. EtOAc fue agregado y la mezcla fue templada adicionalmente con MeOH, después con agua. La mezcla fue acidificada con HCl 1N y extraída con EtOAc. Los extractos combinados .fueron enjuagados con salmuera, secados (Na2S04) y concentrados para proporcionar el compuesto del título crudo (0.12 g) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : d 7.20 (1H, s) , 7.16 (1H, dd, J 8.4 , 2), d 4.73 (2H, d, J 1.6), d 3.10 (3H, s) ppm (los valores J" son en Hz y cambian en relación con el pico de solvente a 3.31 ppm) .
Preparación 32 2- (BROMOMETIL) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL-4H-1, 3-BENZODIOXINA 3-Fluoro-2- (hidroximetil) -5- (metilsulfonil) fenol (0. llg, 0.52 mmol) fue disuelto en THF (seco) (5 mi). 2-Bromo-l,l -dimetoxietano (0.63 mi, 5.2 mmol) fue agregado seguido por H2S04 concentrado (1 mi) . La mezcla fue calentada a 60°C por 1 h. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con EtOAc dos veces . Los extractos combinados fueron enjuagados con salmuera y concentrados. La purificación por cromatografía de columna flash (isooctano/ EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0.073 g) . MS m/z (intensidad reí., 70 eV) 326 (M+, 8) , 324 (M+, 8), 231 (17), 202 (bp) , 139 (21), 95 (42), 75 (34).
Actividad biológica Las siguientes pruebas fueron empleadas para evaluación de los compuestos de conformidad con la invención.
Prueba in vivo: comportamiento La actividad biológica se midió usando ocho monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, . Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA) , conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con un tablero de intrefase digital (NB DIO- 24 r National Instruments, USA) . Cada monitor de actividad consiste de un marco de metal cuadrado (W x L = 40 cm) equipado con sensores de haz de luz. Durantes las mediciones de la actividad de comportamiento, una rata es puesta en una jaula acrílica transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) la cual ,a su vez es equipada con tres filas de sensores de haz de luz infrarrojos, cada fila consiste -de 16 sensores. Dos líneas son colocadas a lo largo del frente y del lado del piso de la jaula en un ángulo de 90°, y la tercera fila es colocada 10 cm por arriba del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de haz de luz son espaciados 2.5 cm separados. Cada monitor de actividad es ajustado en un sonido idéntico y la caja de atenuación de luz contiene una luz doméstica débil y un ventilador.
El programa computacional es escrito utilizando una programación de objeto orientado (LabVIEw'1', National instrumente, Austin, TX, USA) .
Los datos de comportamiento de cada monitor de actividad, que representa la posición (centro de gravedad horizontal y actividad vertical) del animal en cada ocasión, son registrados en una frecuencia muestra de 25 Hz y colectados utilizando aplicación de escritura común LABView™. Los datos para cada sesión de registro son almacenados y analizados con respecto a la distancia viajada. Cada sesión de registro de comportamiento dura 60 min, iniciando aproximadamente 4 min después de la inyección del compuesto de prueba. Los procedimientos de registro de comportamiento similares son aplicados para ratas-sin tratamiento con fármaco y tratadas previamente con fármaco. Las ratas pretratadas con d-anfetamina son suministradas con una dosis de 1.5 mg/kg i.p. 10 min antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Las ratas pretratadas con MK-801 son suministradas con una dosis de 0.7 mk/kg i.p.. 90 min antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Las ratas pretratadas con MK-801 son suministradas con una dosis de 0.7 mg/kg i.p. 90 min antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Los resultados son presentados con conteos/60 minutos, o conteos/30 minutos, en unidades de longitud de onda arbitrarias. Las comparaciones estadísticas son llevadas a cabo utilizando la prueba de t de Student contra el grupo control. En animales MK-801 o pretratados con anfetamina, las comparaciones estadísticas son realizadas contra los controles MK801 o de d-anfetamina, respectivamente.
Los valores ED50 para la reducción de hiper locomoción inducida por anfetamina son calculados con la curva de ajuste. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación está basada en 16 animales pretratados con anfetamina sobre el intervalo de dosis de 0, 11, 33 y 100 µt???/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los cálculos están basados en la distrancia durante los últimos 45 minutos de una hora de medición. Las distancias son normalizadas al control de anfetamina y ajustadas por mínimos cuadrados a la función "Fin- (Fin-Control) /(l + (dosis/ED50)pendiente) " . Los cuatro parámetros (control, Fin, ED50 y Pendiente) son ajustados con las restricciones: ED50>0, 50.5<Pendiente<3 , Fin=0% de control. La restricción con Fin cerrado es realizada para enfocar la potencia más que la eficacia. Para estimar niveles de confianz-H-*3 para 1-os parámetros, el ajuste es repetido 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente aleatorio (0 a 1) para cada- valor medido. Los intervalos de ED50 cubren el 95% de estos valores.
Prueba in vivo: Neuroquímica Después de las sesiones de actividad de comportamiento, las ratas son decapitadas y sus cerebros son retirados y puestos en caja petri en hielo frío. El cerebro frontal límbico, el estriato, la corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata son diseccionadas y congeladas. Cada parte es analizada subsecuentemente con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Las substancias transmisoras de monoamina (NA (noradrenalina) , DA (dopamina) , 5-HT (serotonina) ) asi como sus aminas (NM (normetanofirina) , 3-MT ( 3 -metoxitiramina) ) y ácido (DOPAC (ácido 3 , 4 -dihidroxifenilacético) , 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) , HVA (ácido homovanílico) ) los metabolitos son cuantificados en homogenatos de tejido cerebral por separaciones de HPLC y detección electroquímica.
El método analítico está basado en dos separaciones cromatográficas dedicadas para aminas o ácidos. Los dos sistemas cromatográficos comparten un auto inyector común con una válvula de 10 puertos y dos bucles de muestra para la inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas son equipados con una columna de fase inversa (Luna C18(2) , dp 3 µt?, 50*2mm i.d., Phenomenex) y la detección electroquímica es conseguida en dos potenciales en electrodos de carbono vitreos (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.) El efluente de columna es transmitido vía una conexión T a la celda de detección o a una salida residual. Esto se consigue mediante dos válvulas solenoides, las cuales bloquean ya sea la salida residual o de detector. Al prevenir que el frente cromatográfico alcance al detector, se obtienen mejores condiciones de detección. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 15% (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección en relación con la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60V. La fase móvil de apareamiento de ión acuoso (0.5 ml/min) para el sistema amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 9% (v/v), MeCN 10.5% v/v), ácido sulfónico decano 0.45 mM, y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección relativos a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65V.
Los valores ED50 para el incremento de DOPAC en el estriato son calculados mediante el ajuste de curva. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación está basada en 20 animales sobre el intervalo de dosis de 0, 3.7, 11, 33 y 100 ymol/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los niveles de DOPAC son normalizados al control ajustados al menos por mínimos cuadrados a la función "Fin- (Fin- Control )/( 1+ (dosis/ED50) pendiente) " . Los cuatro parámetros (control, Fin, ED50 y Pendiente) son ajustados con las restricciones: ED50>0, 0.5<Pendiente<3 , 350<Fin<400% de control. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste es repetido 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente aleatorio (0 a 1) para cada valor medido. Los intervalos de ED50 presentados cubren el 95% de estos valores.
Prueba in vivo: Biodisponibilidad Oral Los experimentos son desarrollados 24 horas depués de la implantación de catéteres arteriales y venosos. El compuesto de prueba es administrado oralmente a 12.5 µ?t???/kg o intravenosamente a 5 µ????/kg usando catéteres venosos, n=3 por grupo. Las muestras de sangre arterial entonces son tomadas durante seis horas a los 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y, 360 minutos después de la administración del compuesto de prueba. La biodisponibilidad oral es calculada como la proporción del AUC (siglas en inglés de Área bajo la curva) obtenida después de la administración oral sobre la AUC obtenida después de la administración intravenosa para cada rata. El parámetro de AUC es calculado de conformidad con lo siguiente: AUC: el área bajo la comcetración de plasma contra la curva de tiempo desde el -tiempo cero hasta la última concentración medida (Cúltima) calculada por el método trapezoidal log/lineal.
Los niveles del compuesto de prueba son medidos por medio de espectometría de masa de cromatografía líquida (LC-MS) (Hewlett-Packard 1100MSD Series) . El módulo LC-MS incluye un sistema de bombeo cuaternario, desgasificador de vacío, automuestra con termostato, compartimiento de columna con termostato, detector de arreflo de diodos y cámara de rocío API -ES. El manejo de datos fue desarrollado con un sistema HP ChemStation rev.A.06.03. Ajustes de instrumentos: MSD : modo: Monitoreo de ion seleccionado (SIM) MSD polaridad : Positiva Temp de Gas: 350 °C gas seco: 13,0 1/min Nebulizador de gas: 50 psig Capilarmente voltaje: 5000 V Voltaje de fragmentador: 70 V - Columna analítica: Zorbax eclipse XDB-C8 (4.6*150 mm, 5 pm) a 20°C. La fase móvil es ácido acético (0.03%) (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . El caudal de flujo de la fase móvil es 0,8 ml/min. La elusión es iniciada a 12% de solvente B isocrático por 4.5 min, después incrementando linealmente a 60% sobre 4.5 min.
Procedimiento de extracciones: muestras de plasma (0.25-0.5 mi) son diluidas con agua a 1 mi, y es agregado 60 pmol (100 yl) de estándar interno (-)-OSU6241. El pH es ajustado a 11 mediante la adición de 25 µ? Na2C03 saturado. Depués del mezclado, las muestras son extraídas . con 4 mi de diclorometano por agitación por 20 min. La capa orgánica es después de la centrifugación transferida a un tubo más pequeño y evaporada hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo entonces es disuelto en 120 µ? de fase móvil (ácido acético ( 0.03%) %): acetonitrilo, 95:5) para análisis de LC-MS (10 µ? inyectado) . El ión selectivo (MH+) es monitoreado para cada ejemplo, y H+ 296 para (-)-OSU6241 ( (3- [3- (etilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina) .
Una curva estándar sobre el intervalo de 1-500 pmol es preparada al agregar cantidades apropiadas del compuesto de prueba a muestras de plasma en blanco.
Prueba in vitro: Estabilidad metabólica en microsomas de hígado de rata Los microsomas de hígado de rata son aislados de acuerdo a lo descrito por Fórlin [Fórlin L: Efectos de Clofeno A50, 3-metilcolantreno, pregnenolona- 16aq-carbonitrilo y Fenobarbital en el sistema monoóxigenasor dependiente de citocromo microsomal hepático P-450 en truchas arcoiris, salmo gairdneri, de diferente edad y sexo; Tox. Ap l . Pharm. 1980 54 (3) 15 420-430] con modificaciones menores por ejemplo 3 mL/g hígado de una solución amortiguadora 0.1 M Na/K*P04 con 0.15 M KCl, pH 7.4, (solución amortiguadora 1) es agregado antes de la homogenización, el homogenado es centrifugado por 20 minutos en lugar de 15, el sobrenadante es ultracentrifugado a 100.000 g en lugar de 105.000 g y la pelotilla de la centrifugación es resuspendida en 1 mL/g de hígado de 20% v/v 87% de glicerol en solución amortiguadora 1. 1 yL de, 0.2 o 1 mM de substancia de prueba diluida en agua, y 10 yL 20 mg/mL de microsoma de hígado de rata son mezclados con 149 yL 37°C solución amortiguadora 1 y la reacción es iniciada mediante la adición de 40 \il¡ 4.1 mg/ml de NADPH. Después de 0 ó 15 minutos de incubación a 37 °C en un bloque de calentamiento (calentador LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater o lab4you, TS-100 Termo agitación a 700 rpm) la reacción fue detenida con la adición de 100 yL de acetonitrilo puro. La precipitación entonces es extraída mediante el rechazo de pelotilla después una centrifugación en 10.000 g por 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) en 4°C. El compuesto de prueba es analizado usando HPLC-MS (Hewlett-Packard Series 1100MSD) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1*150 mm, 5 µp?) usando 0.03% ácido fórmico y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) o un Zorbax Eclipse - XDB-C18 (3*75 mm, 3.5µp?) usando 0.03% ácido acético y acetonitrilo. Como fase móvil (gradiente) . La conversión de 15 min es calculada como la fracción del compuesto de prueba eliminada después de 15 minutos, expresado como un porcentaje de niveles de 0 min, en este caso 100* [compuesto de prueba conc . a 0 min concentración a 15 min] / conc. a 0 min.
La preparación de microsomas de hígado es desarrollada de acuerdo a lo descrito por por Fórlin [Fórlin L: Efectos de Clofeno A50, 3-metilcolantreno, pregnenolona-16aq-carbonitrilo y Fenobarbital en el sistema monooxigenasor citocromo microsomal hepático dependiente de P-450 en trucha arco iris, salmo gairdneri, de diferente edad y sexo; Tox.
Appl . Pharm. 1980 54 (3) 420-430] . Los protocolos para la incubación con microsomas de hígado son referidos en Crespi & Stresser [Crespi CL, Stressser DM: Tamiz Fluorométrico para metabolismo basado en interacciones de fármaco-fármaco ; J. Pharm. Tox. Meth. 2000 44 325-331], y Renwick et al. [Renwick et al.: Metabolismo de 2, 5-bis (trifluorometil) -7-benciloxi-4 -trifluorometilcoumarina para isoformas CYP humana hepática: evidencia para selectividad hacia el CYP3A4 ; Xenobiótica 2001 31 (4) 187-204] .
Microdiálisis Ratas Sprague-Dawley que pesan 220-320 g son utilizados durante todo los experimentos. Antes del experimento, los animales son alojados en grupo, cinco animales en cada jaula, con accesos libres a agua y alimento. Los animales son alojados por lo menos una semana después de su arribo, previo a la cirugía y uso en los experimentos. Cada rata es usada solamente una vez para microdiálisis.
Los inventores usaron una versión modificada [ver aters N, Lofberg L, Haadsma-Svensson S, Svensson K, Sonesson C, Carlsson A: Efectos diferenciales de antagonistas de receptor de dopamina D2 y D3 con respecto a la liberación de dopamina, desplazamiento y comportamiento in vivo; J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994 98 (1) 39- 55] de la sonda de forma I descrita por Santiago & Westerink [Santiago M, Westerink BHC: Caracterización de la liberación in vivo de dopamina de acuerdo a lo registado por diferentes tipos de sondas de microdiálisis intracerebral; Naunvn-Schmiedeberq's Arch. Pharmacol. 1990 342 407-414] . La membrana de diálisis que usaron los inventores es el A 69 poliacrilonitrilo/copolímero de metalilsulfonato de sodio (HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 µp?: Gambro, Lund, Suecia) . En el striatum dorsal los inventores usaron sondas con una longitud expuesta de 3 mm de membrana de diálisis y en la corteza prefrontal la longitud correspondiente es 2.5 mm. Las ratas son operadas bajo anestesia de inhalación de isoflurano mientras que son montados en un instrumento Kopf estereotáxico. Las coordenadas son calculadas en relación con al bregma; striatum dorsal AP+1, ML ± 2.6, DV-6.3; corteza Pf, AP +3.2, 8o ML ±1.2, DV-4,0 de conformidad con Paxinos & Watson [Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates; New York, Academic Press, 1986] . La sonda de diálisis es posicionada en un orificio taladrado bajo una guía estereotáxica y cementada con cemento dental de fosfatina.
Las ratas son alojadas individualmente en jaulas por 48 h antes de los experimentos de diálisis, dejándolos recuperarse de la cirugía y minizar el riesgo de interacciones del fármaco durante los siguientes experimentos. Durante este periodo las ratas tienen acceso libre a comida y agua. En el día del experimento las ratas son conectadas a una bomba de microperfusión - vía un pivote y son reemplazados en la jaula en donde se pueden desplazar libremente dentro de su confinamiento. El medio de perfusión es una solución de Ringer que contiene en mmol/1: NaCI; 140, CaC12; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 y ácido ascórbico; 0.04 de conformidad con Moghaddam & Bunney [Moghaddam B, Bunney BS: Ionic Composition de Microdialysis Perfusing Solution Alters the Pharmacological Responsiveness y Basal Outflow de Striatal Dopamina; J. Neurochem. 1989 53 652-654] . La bomba es configurada a una velocidad de perfusión de 2 µ?/min y muestras de 40 µ? son colectadas cada 20 min.
Cada muestra es analizada en dos sistemas de HPLC. En un autoinyector (CMA 200) con una válvula de 10-puertos (Valco C10WE) , que soporta dos bucles de muestra en serie (4µ1 y 20µ1) , cada muestra de dialisato cerebral es cargada en ambos bucles simultáneamente. En la muestra de 20 µ? es introducida en un sistema de conmutación de columna (fase inversa combinada con apareamiento de iones de fase inversa) para determinación de dopamina (DA) , noradrenalina (NA) , normetanepfrina (NM) , 3-metoxitiramina (3- G) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-H ) , mientras que una muestra de 4 µ? es introducida en una columna de fase inversa para la cromatografía de la monoamina acídica metaboliza el ácido 3,4-di-hidroxifenilacético (DOPAC) , ácido homovanilíco (HVA) y ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) . Las corrientes generadas por los dos detectores de EC son convertidas a datos digitales y evaluados usando el programa computacional Chromeleon (Dionex) en una PC. El tiempo de terminación de muestra del método es 4.5 min y son analizados normalmente simultáneamente dos experimentos paralelos en el sistema.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula 1: cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido- de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de . los mismos, caracterizado porque X es 0, S, NH o CH2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de OS02CF3, OS02CH3, NHSO2CH3, NHS02CF3, SOR8, S02R8, S02NH2, S02NHCH3 , S02N(CH3)2, COR8., CSR8, CN, 0CF3 , SCF3, 0CHF2í SCHF2, CF3 , F# Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, 0C0CF3 , SC0CF3, OCOCH3 , SC0CH3 y CH(OH)CF3; R2 es seleccionado del grupo, que consiste de H, CN, F, Cl, Br, I y CH3; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil Ci- C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropil, 4 , 4 , 4 -trifluorobutil , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH) CH3, CH2CH2COCH3, cicloalquil C3-C6 , y R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, C1-C5, al ilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropil, 4 , 4 , 4 - trifluorobutil , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH) CH3, CH2CH2COCH3 , ; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro de anillo, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1-C5; y R5, R6 y R7 son seleccionados del grupo que consiste de H y CH3; R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil Ci- C3, CF3, CHF2, CH2F y CN.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque X es 0, S, NH o CH2;
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de OS02CF3 OSO2CH3, NHS02CH3, NHS02CF3, SOR8, S02R8, S02NH2, S02NHCH3 , S02N(CH3)2, COR8, CSR8, CN, OCF3 , SCF3 , OCHF2, SCHF2 , CF3 , F, Cl, Br, I, N02, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3 y CH(OH) CF3; R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquil Ci-C3, CF3, CHF2, CH2F y CN.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, CN, F, Cl , Br, I y CH3;
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil C1-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropil , 4,4,4-trifluorobutil, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , ,^-, ,o CH2CH2COCH3, cicloalquil C3-C3, CHj' T ) Y CH; O—'
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R4 es seleccionado del grupo que consiste de H , alquil Ci - C5 , alilo, CH2CH2OCH3 , CH2CH2CH2F , CH2CH2CHF2 , CH2CH2F , 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3( o- ^ ¿_ ·
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, el anillo heterocíclico puede comprender opcionalmente como un miembro de anillo, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y el anillo heterocíclico puede ser substituido opcionalmente con alquil C1 - C5 .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R5, R5 y R7 son seleccionados del grupo que consiste de H y CH3.
9. El compuesto de conformidad con la reiviondicacion 1, caracterizado porque es N-{ [7- (TRIFLU0R0METIL-4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PIRROLIDINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}PR0PAN-1-AMINA; (-) -N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} PROPAN-1-AMINA; (+) -N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL] PROPAN-1-AMINA; N- (7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL] PROPAN-2 -AMINA; 1- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -ILjMETIL) PIRROLIDINA; N- ( {7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL}METIL) PROPAN-1-AMINA; N- ({7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2- IL] METIL}ETANAMINA; (-) -N-{ (7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; (+ ) -N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL}ETANAMINA; N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANAMINA; (-) -N-METIL-1- [7- ( ETILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANAMINA; (+) -N-METIL- 1- [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] META AMINA; N- ({7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL}METIL) ETANA INA; N- [ (7-BROMO-5-FLUORO-4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 -IL)METIL] PROPAN-1-AMINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PROPAN-1-AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] -METILMETANAMINA; N- [ (7-BROMO-6-FLUORO-4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 - IL) ETIL] PROPAN-1-AMINA; N- { [6-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA; 1- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PIPERIDINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}BUTAN-1-AMINA; 2- ( { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AMINO) ETANOL; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} - N,N-PROPILPROPAN-l-AMINA; N-ETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL} -N- PROPAN- 1-AMINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; N, -DIMETIL-1- [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METANAMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PROPAN-l -AMINA; 1- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}AZETIDINA; 4- ( [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}MORFOLINA-2-METOXY-N- { [7-METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N-ETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METILJETANAMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] ???IL } ETANAMINA ; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}ETANAMINA; 1- ( [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}PIPERIDINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -2 -METILPROPAN- 1 -AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] ETIL} BUTAN- 1-AMINA; 1- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}PIRROLIDINA; N- { [5 -FLUORO- 7 -METILSULFONIL) 4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1 , 3-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-N-PROPILPROPAN-l-AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 - IL] - , N-DIMETILMETHA AMINA ; N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3- BENZODIOXIN-2-IL] METILJETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL]METIL] PROPAN-2-AMINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL] - -METILPROPAN- 1 -AMINA; N-ETIL-N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} -N-METILETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 - IL]METIL} -2-METOXIETANAMINA; l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1, 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}AZETIDINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H- 1 , 3 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}-2,2-DIMETILPROPAN-l-AMINA; o 3-FLUORO-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -4H-1,3-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}PROPAN-1-AMINA; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmeceuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque es para uso como un mediamento.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque es para uso en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central .
13. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la elaboración de un medicamento .
14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central.
15. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, y Parkinsonismo, discinesias, discinesias inducidas por L-DOPA, distonías, tics y temblor, enfermedad de Huntington, psicosis y alucinaciones iatrogénicas y psicosis y alucinaciones no iatrogénicas, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes , trastorno bipolar, trastornos de humor, ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva, trastornos neurodegenerativos, trastornos del espectro Autista, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastornos neurodegenerativos, demencia, trastornos cognitivos relacionados con la edad, trastornos de sueño, trastornos sexuales, trastornos de alimentación, obesidad, dolores de cabeza, dolores en condiciones asociadas con tono muscular incrementado, abuso de sustancias, enfermedad de Alzheimer o trastornos de demencia realcionados con la enfermedad de Alzheimer.
MX2010011498A 2008-04-29 2009-04-28 Moduladores de neurotransmision de dopamina. MX2010011498A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200800600 2008-04-29
US4905708P 2008-04-30 2008-04-30
PCT/EP2009/055140 WO2009133110A1 (en) 2008-04-29 2009-04-28 Modulators of dopamine neurotransmission

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010011498A true MX2010011498A (es) 2010-11-12

Family

ID=40937591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010011498A MX2010011498A (es) 2008-04-29 2009-04-28 Moduladores de neurotransmision de dopamina.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8492372B2 (es)
EP (1) EP2271638B1 (es)
JP (1) JP5548853B2 (es)
CN (1) CN102015674B (es)
AT (1) ATE522515T1 (es)
AU (1) AU2009242095A1 (es)
CA (1) CA2722986A1 (es)
DK (1) DK2271638T3 (es)
MX (1) MX2010011498A (es)
WO (1) WO2009133110A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010011724A (es) 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
SG193992A1 (en) 2011-04-19 2013-11-29 Integrative Res Lab Sweden Ab Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
JP6311025B2 (ja) * 2013-12-12 2018-04-11 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 痛症を治療又は緩和するためのスルファメート誘導体化合物
CN106928147A (zh) * 2017-03-14 2017-07-07 华东师范大学 三环二萜类似物及其制备方法、及其在制备抗前列腺癌药物中的应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3058980A (en) * 1962-10-16 Substitution products of benzo-
US2906757A (en) * 1959-09-29 Their preparation
DE1110175B (de) * 1957-01-08 1961-07-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Benzodioxanderivaten
US3851062A (en) * 1973-08-01 1974-11-26 Minnesota Mining & Mfg Method of suppressing weight gain
US4056540A (en) * 1974-01-01 1977-11-01 Bristol-Myers Company 4-Phenyl-1,3-benzodioxans
US5189171A (en) * 1991-06-21 1993-02-23 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
US5166367A (en) * 1991-06-21 1992-11-24 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
US5126366A (en) * 1991-06-21 1992-06-30 American Home Products Corporation Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
US5235055A (en) * 1992-09-02 1993-08-10 American Home Products Corporation Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine
US5245051A (en) * 1992-09-03 1993-09-14 American Home Products Corporation Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine
WO1996038435A1 (en) * 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
FR2791675B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
GB0007376D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents
BR0213094A (pt) 2001-10-04 2004-10-13 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligandos de 5-hidroxi-triptamina-6
AU2004283313A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
ATE458727T1 (de) 2004-05-05 2010-03-15 Hoffmann La Roche Zur modulation des 5-ht6-rezeptors, des 5-ht2a- rezeptors oder beider rezeptoren geeignete arylsulfonylbenzodioxane
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
BRPI0610046A2 (pt) 2005-04-22 2010-05-25 Wyeth Corp derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
AR060493A1 (es) * 2006-04-18 2008-06-18 Wyeth Corp Derivados de benzodioxano y benzodioxolano. procesos de obtencion.
AU2007253814A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.

Also Published As

Publication number Publication date
US20110112065A1 (en) 2011-05-12
US8492372B2 (en) 2013-07-23
ATE522515T1 (de) 2011-09-15
DK2271638T3 (da) 2011-11-28
JP5548853B2 (ja) 2014-07-16
EP2271638A1 (en) 2011-01-12
CN102015674B (zh) 2014-10-29
CN102015674A (zh) 2011-04-13
EP2271638B1 (en) 2011-08-31
AU2009242095A1 (en) 2009-11-05
JP2011518859A (ja) 2011-06-30
CA2722986A1 (en) 2009-11-05
WO2009133110A1 (en) 2009-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8524766B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2012244867B2 (en) Novel modulators of cortical dopaminergic- and NMDA-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
MX2010011498A (es) Moduladores de neurotransmision de dopamina.
AU2009317156B2 (en) 3-phenyl-3-methoxypyrrolidine derivatives as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2367786B1 (en) Novel 1 -alkyl- 3 -hydroxy- 3 -phenylazetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
US20110105462A1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
EP2367785B1 (en) Novel 3-phenyl-azetidine derivatives useful as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration