CN101273014B - 作为多巴胺神经传递调节剂的3，5-二取代的苯基-哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对中枢神经系统障碍具有治疗效果的化合物，特别是式(1)的取代的苯基哌啶，其中R如说明书定义。

Description

作为多巴胺神经传递调节剂的3，5-二取代的苯基-哌啶
发明领域
本发明涉及新的多巴胺神经传递的调节剂，更具体地涉及新的二取代的苯基-哌啶，及其应用。
发明背景
多巴胺是脑中的一种神经递质。由于在1950年代做出的这个发现，已经广泛地探求了多巴胺在脑中的功能。到目前为止，已经清楚地确定了：多巴胺在脑功能的几个方面是必需的，包括运动、认知、感觉、情绪和自主功能(例如，食欲、体温、睡眠的调节)。因此，调节多巴胺能的功能在治疗广泛范围的影响脑功能的障碍中是有益的。实际上，直接或间接影响中枢多巴胺受体的药物通常可以用于治疗神经病学和精神病学的障碍，例如帕金森氏病和精神分裂症。但是，当前可用的多巴胺药物具有严重的副作用。例如，已知多巴胺拮抗剂可以诱导运动(锥体外系副作用；EPS)和精神方面的副作用(例如，快感缺失、烦躁不安和认知损害)，并已知多巴胺激动剂可以诱导运动障碍和精神病(Goodman and Gilman′s the Pharmacological Basis ofTherapeutic，9thed./McGraw-Hill，USA.Chapter 18，p407-416，Chapter 22，p509-512，p515-516)。
许多研究者用于改善多巴胺能药物的效力和降低副作用的方法是开发出对特定的多巴胺受体亚型具有选择性或具有区域选择性的新多巴胺受体配体。通过脑的多巴胺系统发挥作用的另一类化合物是多巴胺能稳定剂，其已经显示出可以用于治疗神经病学和精神病学障碍(AEkesbo，PhD Thesis，Uppsala University，Sweden Functionalconsequences of dopaminergic degeneration，clinical andexperimental studies using a novel stabilizer of dopaminergicsystems；Ekesbo等人，(-)-OSU6162 inhibits levodopa-induceddyscinesia in a monkey model of Parkinson′s disease.Neuroreport，8，2567，1997；Tedroff等人，Long-lastingimprovement in motor function following(-)-OSU6162 in a patientwith Huntmgton′s disease.Neurology，22；53 1605-6，1999；Gefvert O.等人，(-)-OSU6162 induces a rapid onset ofantipsychotic effect after a single dose.A double-blindplacebo-controlled pilot study.Scandinavian Society forPsychopharmacology，41st Annual Meeting，Copenhagen DenmarkNordic Journal of Psychiatry 54/293-94，April 2000；Carlsson等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41，237，2001；Carlsson等人，Current Medicinal Chemistry，11，267，2004)。
另一种多巴胺能化合物，又称多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂及DAD2受体的部分激动剂是近来开发出的抗精神病化合物阿立哌唑(Burris等人，Pha rm.Exp.Ther，vol.302，381，2002.)。此外，在下列文献中已经描述了称作多巴胺稳定剂的化合物：WO 01/46145，WO 01/46146，Pettersson等人，The development of ACR16.A newclass of dopaminergic stabilizers.Society for Neurosaence 32ndAnnual Meeting，Abstract 2002，Vol.28 part 11028，Orlando USA2002；和Nyberg等人，Efficacy and tolerability of the newdopamine stabiliser ACR16 a randomised placebo-controlledadd-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIALWINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA，7-13 February 2004，Davos，Switzerland。
在WO 01/46145，WO 01/46146和Pettersson等人2002中所描述的作为多巴胺稳定剂特征的典型药理效果可以概括为：1)增加多巴胺在哺乳动物脑中上升的多巴胺能投射的终端区的翻转；2)在未治疗的大鼠中没有或只有较弱的行为效果；和3)在大鼠中抑制精神刺激药或拟精神病化合物诱导的行为效果。在本发明中，这也称作多巴胺能稳定剂性质。
已知，在治疗神经病学和精神病学障碍(特别是抗精神病药和抗抑郁化合物)中使用的某些药物活性化合物可以对那些心脏钾通道具有不希望的效果，其中，心脏钾通道与心脏细胞的电复极化有关，一般称作hERG通道(人ether-a-go-go相关基因编码的电压依赖性钾通道)或IKr(快速活化延迟的整流钾电流)通道。阻断这些通道的药物可以诱导室性心律不齐(扭转型室性心动过速，TdP)，导致健康对象突然死亡。药物对于心脏复极化具有不希望的效果的证据可以通过心电图的QT间隔的延长看出来，这可以认为是TdP危险的代用标志。由于与心律失常有关的不可接受的副作用，很多药物已经退出市场(J CardiovascElectrophysiol.15，475，2004.，Eur J.Pharm.，450，37，2002，Cardiovascular Research，58，32，2003)。
本发明涉及治疗患有CNS障碍的哺乳动物的领域，其中通过多巴胺能功能可以影响其症状，其中所述治疗包括给所述哺乳动物施用一定量的新型的具有多巴胺能稳定剂性质的化合物。此外，该化合物在心脏钾通道中显示了较低的亲和力，减少了严重的心脏副作用的风险。
现有技术的描述
先前已经报道了属于取代的4-(苯基)-N-烷基-哌啶类的化合物。在这些化合物中，一些在CNS中是没有活性的，一些显示了5-羟色胺能或混合的5-羟色胺能/多巴胺能的药理学性质，而一些是对多巴胺受体具有高度亲和力的完全或部分多巴胺受体激动剂或拮抗剂。
很多的4-苯基哌啶衍生物是已知的。EP 0369887公开了用于治疗焦虑的取代的4-(间-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。WO00/03713公开了一种治疗精神分裂症和其他多巴胺系统功能障碍的方法，包括使用取代的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶。
Glennon等人(US 6,057,371)要求保护一种治疗与σ受体有关的CNS障碍的方法，包括施用芳香胺，其包括芳基哌啶，其在芳香环上是未取代或单取代的。该化合物对σ受体显示了高度的亲和力。WO91/095954所述的术语“高亲和力”是指在Weber等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)83：8784-8788)所述的针对3H-DTG的测定中IC50小于100nM的化合物。特别地，WO 91/095954公开了与“某些苯基烷基胺、aminotetraline、哌嗪、哌啶和相关衍生物对σ受体具有高结合力并与PCP和DA受体具有意料不到的低结合力的发现”(参见第11页，第33-36行)有关的组合物。
WO 91/095954和WO 93/00313都要求化合物对σ受体具有高亲和力，但没有公开当缺乏σ受体亲和力时该化合物具有药理活性。此外，对精神分裂症患者中σ受体配体的性质进行的临床研究没有发现抗精神病活性的证据，对于任意的其他CNS障碍也没有活性。两种受到最广泛研究的选择性σ受体拮抗剂BW234U(Rimcazole)和BMY14802在精神分裂症患者的临床研究中都已失败(Borison等人，1991，Psychopharmacol Bull 27(2)：103-106；Gewirtz等人，1994，Neuropsychopharmacology 10：37-40)。
WO97/23216公开了具有下式的4-取代的哌啶类似物：
Figure S2006800352682D00041
其中R5可以选自OH，并且Ar1可以是取代的。这些化合物可以通过选择性阻断NMDA受体亚型来治疗CNS损伤、精神病和神经变性等障碍。
US 4485109公开了具有下式的化合物：
Figure S2006800352682D00042
其可以用作精神治疗剂，特别是抗抑郁剂。
EP 1177792公开了具有下列结构的化合物：
它具有多巴胺能活性—特别是作为D4受体的配体，并可以用于治疗追求新奇的障碍。
WO98/51668公开了下式的取代的哌啶衍生物：
Figure S2006800352682D00052
其具有单胺类神经递质即多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂的性质。据称，该化合物可以用于治疗帕金森综合征、抑郁、假性痴呆、肥胖、发作性睡病、药物成瘾和/或滥用、注意力缺陷活动过度障碍、老年痴呆或记忆障碍。
此外，已知具有式II(WO 01/46145)和III(WO 01/46146)的化合物具有多巴胺能稳定剂的性质。
Figure S2006800352682D00053
式I                                式2
在式I中，
特别地，X是CH，R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、CN、NO2、CONHR3、CF3(条件是X是CH或C)、F、Cl、Br、I(其中R3如下所指定)；
R2选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R4(其中R4如下所指定)；
R3选自C1-C3烷基、CF3或N(R2)2；
R4选自C3-C6环烷基、2-四氢呋喃、3-四氢呋喃。
在式II中：
特别地，X是CH，R1选自OSO2CF3、OSO2CH3、SOR7、SO2R7、COR7、CN、NO2、CONHR3、CF3、F、Cl、Br、I(其中R3如下所指定)、3-噻吩、2-噻吩、3-呋喃、2-呋喃；
R2选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3、OCH3、OH、NH2
R3和R4独立地是H或C1-C4烷基
R5选自C1-C4烷基、烯丙基、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CF3、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或-(CH2)-R6；
R6选自C1-C4环烷基、2-四氢呋喃、3-四氢呋喃，
R7选自C1-C3烷基、CF3或N(R4)2。
但是，WO01/46145(式I)或WO01/46146(式II)都没有披露本发明所公开的苯环上3，5二取代的药理数据。下列结构已知是WO 01/46146的合成实施例(实施例444-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基-]1-丙基哌啶)。
Figure S2006800352682D00061
WO011/46146
的实施例44
此外，WO01/46145(式I)或WO01/46146(式II)都没有教导如何得到有效的多巴胺能稳定剂。
仍然需要新的药物活性化合物，特别是用于治疗中枢神经系统的障碍，其作为多巴胺稳定剂具有增加的效力。也需要任意这样的药物活性化合物具有降低的副作用倾向，特别是在心律失常方面。
发明概述
本发明的目的是提供新的药物活性化合物，特别是用于治疗中枢神经系统的障碍，其作为多巴胺能稳定剂具有增加的效力(参见表1，第1栏)，同时阻断hERG通道的倾向较低(参见表1，第2栏)。这些化合物对于减少副作用、特别是心脏的副作用而言具有特别的优势。
与可替代取代类型(例如，3，4-二取代，其中4-位是卤素)或单取代(3-位)相比，本发明中3，5-二取代令人惊奇地改善了效力和效能。此外，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物对hERG通道显示了较低的亲和力。
已经在大鼠中对根据本发明的物质进行了生物学测试，其中发现它们优先对脑中的多巴胺能系统发挥作用。它们对脑中的生化指数具有作用，具有多巴胺拮抗剂的特征。但是，根据本发明的物质在广泛的剂量范围内对于自主活动不显示抑制作用。此外，根据本发明的物质可以诱导轻微的行为激活，特别是当基础活动能力较低的时候。但是，本发明的物质可以抑制精神刺激药和拟精神病药的抽搐诱导的行为激活。
如通过在快速ICE测定中的IC50所测定(详细参加实验部分)，根据本发明的物质在抑制hERG通道方面显示了较低的效力，表明对于人的QT间隔延长和心律失常只有很小的危险。
发明详述
本发明涉及游离碱形式的新的哌啶或其药学可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在制备作为多巴胺神经递质和治疗物的药物中的应用。
更准确地，本发明涉及式1的哌啶化合物：
其中R选自C1-C3烷基和烯丙基；
和其药学可接受的盐。
在特别的实施方案中，R选自正丙基和乙基。
本发明一个进一步的方面涉及一种治疗中枢神经系统障碍的方法，包括给患有中枢神经系统障碍的哺乳动物、包括人施用治疗有效量的式1的化合物或其药学可接受的盐。此外，本发明涉及一种治疗本文所列的任何障碍的方法，包括给患有所述障碍的哺乳动物、包括人施用治疗有效量的式1的化合物或其药学可接受的盐。
该化合物的芳环上包括的两个取代基-一个在3-位(间1)，另一个在5-位(间2)，增强了它们调节多巴胺神经传递的效力。与单-取代或3，4-二取代的化合物相比，这些3，5-二取代的化合物的效力空前地增强，如表1所示。
此外，如所测定的这些化合物对hERG钾通道的效果(快速Ice)，发现本发明的3，5-二取代减少了与心律失常有关的副作用。这些取代的化合物的副作用空前地减少如表1所示。
表1：本发明的化合物对降低苯丙胺诱导的过度活动的效果(估计的ED50值)和对于hERG离子通道的亲和力(IC50值)。也包括了现有技术的比较实施例。方法和统计计算参见所附的测试
Figure S2006800352682D00091
*本发明的化合物对降低苯丙胺诱导的过度活动的效果。也包括了现有技术的比较实施例。方法和统计计算参见所附的试验。
一项重要的观测是，与单或3，4二取代(例如WO01/46145的实施例6和WO01/46146的实施例9)相比，在苯环的间1和间2位F和SO2CH3取代基的存在改善了多巴胺能稳定剂的效能和效力，但是也降低对hERG通道的亲和力。这些结果是不能根据一般规律预测的。
本发明的一个目的是提供用于治疗用途的新化合物，更准确地，是在哺乳动物脑中、包括人脑中调节多巴胺能系统的化合物。优选这些化合物可以降低就心脏钾通道抑制而言的副作用。
本发明的另一个目的是提供在口服后具有治疗效果的化合物。
优选的取代结构是
1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶
1-烯丙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶。
根据本发明的化合物和组合物具有多巴胺调节性质，并可以用于治疗很多中枢神经系统障碍，包括精神病学和神经病学疾病。特别地，这些化合物和它们的药物组合物可以用于治疗CNS障碍，其中由于直接或间接原因，多巴胺能系统发生功能障碍。
根据本发明的化合物和组合物可以用于改善任何形式精神病，包括精神分裂症和精神分裂症样精神障碍，以及药物诱导的精神障碍和双相性精神障碍。它们也可以用于治疗选自医源性和非医源性精神病和幻觉症的病症。
也可以用根据本发明的化合物和组合物治疗情绪和焦虑障碍，包括抑郁和强迫观念与行为疾病。
具有对多巴胺能系统调节作用的化合物也可以用于改善认知功能，并治疗与年龄、神经变性(例如痴呆和与年龄有关的认知缺损)和发育(例如泛自闭症障碍症候群、ADHD、大脑性瘫痪、图雷特综合征)障碍，以及脑损伤后有关的情绪紊乱。所述脑损伤可以是由外伤、炎症、感染、肿瘤、血管、缺氧或代谢原因诱导的，或者是对于外源性化学物质的毒性反应诱导的，其中外源性化学物质选自滥用的物质、药物化合物和环境毒素。这些化合物和它们的药物组合物可以用于治疗选自睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖和头痛及特征在于肌紧张增加的病症中的其他疼痛。它们也可以用于治疗阿尔茨海默氏病或相关的痴呆病。
根据本发明的化合物和组合物也可以用于通常首先在婴儿期、少年或青春期诊断出来的行为障碍，以及在冲动控制方面的障碍。
它们也可以用于治疗物质滥用障碍以及特征在于误食食物的障碍。
神经病学的适应症包括使用该化合物和它们的组合物来改善帕金森氏病、运动障碍(包括L-DOPA诱导的运动障碍)中的精神和运动功能，及相关的帕金森综合征。它们也可以用于缓解不同原因的抽搐和震颤。此外，它们可以用于缓解特征在于肌紧张增加的病症中的疼痛。
它们也可以用于治疗亨廷顿氏病和其他运动障碍，以及药物诱导的运动障碍。也可以用根据本发明的化合物治疗不宁腿和相关障碍以及发作性睡病。
本发明也涉及如上所示的其中R选自C1-C3烷基和烯丙基的式1的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗中枢神经系统障碍的药学活性制剂中的应用。中枢神经系统障碍可以是一种或多种上述的障碍。在该应用的特别的实施方案中，R选自正丙基和乙基。
根据本发明的化合物已经显示出具有效力改善的多巴胺能稳定剂的性质(表1)。它们对脑中的生化指数具有作用，具有多巴胺拮抗剂的特征，例如导致多巴胺代谢产物的浓度提高。在大鼠的实施例1中以100μmol/kg s.c施用时，在纹状体中增加3，4二羟基苯乙酸(DOPAC)至对照物的318％。在实施例2中，以100μmol/kg s.c施用时增加DOPAC至292％。
本发明的化合物在广泛的剂量范围(1-100μmol/kg s.c)内对于自主活动不显示作用。
在一些情况中，特别是当基础活动较低的时候，它们可以诱导轻微的行为激活。该行为激活是有限的，不会达到直接或间接的多巴胺能激动剂诱导的活动显著增加的程度。另一方面，优选的物质减少了直接或间接的多巴胺能激动剂、即d-苯丙胺及同源物诱导的活动增加(表1)。
因此，与式I和II的化合物相比，本发明的化合物显示了具有改善或可保持效力的多巴胺能稳定剂性质(表1)。此外。特定的取代方式降低了抑制HERG通道的效力。
考虑到在很多的CNS功能中涉及多巴胺及当前可用的作用于多巴胺系统的药物的临床缺点，就效能和副作用减少而言，本发明提供的新一类的多巴胺调节剂可以证明比当前已知的多巴胺能化合物在治疗与CNS的功能障碍有关的一些障碍中更为优越。
如在15分钟翻转所测定，还已经显示本发明的化合物对于大鼠肝微体显示较高的代谢稳定性(实施例15％，实施例20％，)，并且如实施例2所例举，在大鼠中具有较高的口服生物利用度(约85％)。
因此，这些化合物适合制备口服药物。在现有技术中并没有教导如何获得对行为和脑中的多巴胺系统具有该作用的化合物。
药理学
有证据表明，在精神病学和神经病学疾病中，CNS中多巴胺能神经传递被扰乱。在许多情况中，例如精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、双相性精神障碍和痴呆中，基于对多巴胺受体的拮抗或激动作用的药物疗法是有用的，但并不是最佳的。近些年来，已经做出很多努力来发现多巴胺受体亚型(D1、D2、D3、D4、D5)的新的和选择性的化合物，目的是改善效力并减少副作用。
本发明提供了另一种基于与多巴胺系统相互作用的新颖疗法的原理。本发明提供的化合物，其主要特征在于对于脑中的多巴胺能系统具有稳定作用。
对本发明中所使用的动物模型的描述
与多巴胺D2受体的拮抗剂类似，根据本发明的化合物对于脑神经化学具有作用(即，在皮质、纹状体和脑边缘区多巴胺代谢产物DOPAC剂量依赖性地增加)。根据本发明的化合物对于自主行动不具有或仅有有限的抑制作用。在某些条件下，它们可以诱导行为激活。行为激活是有限的，不会达到直接或间接的多巴胺激动剂诱导的活动显著增加的程度。但是，优选的物质减少了间接的多巴胺能激动剂、即d-苯丙胺诱导的活动增加。在用d-苯丙胺治疗后活动增加是高多巴胺能(hyperdopaminergia)的标准模型(表1)。在该模型中，通过以足以高至使运动活动极大增加的剂量系统施用d-苯丙胺来增加多巴胺能神经传递。该化合物拮抗此活动过度的能力反应了其抗多巴胺能性能，这是多巴胺能稳定剂性质的一部分。此外，对d-苯丙胺诱导的活动过度的拮抗广泛地被用作抗精神病活性的标准分析(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68，p793-795)。
抗精神病活性的另一个动物模型是基于施用谷氨酸拮抗剂MK-801。谷氨酸拮抗剂(即，NMDA拮抗剂)可以诱导人的精神病(参见Psychopharmacology，4th Generation of progress Chapter 101，p.1205和1207)并诱导动物行为畸变。因此，药物影响精神分裂症和精神病状态的能力可以使用基于实验诱导的低谷氨酸状态的行为模型来测定。在该研究中，NMDA拮抗剂MK-801(0.7mg/kg i.p.)用于产生低谷氨酸状态，其中大鼠显示了异常的过度活动行为。本发明的化合物剂量依赖性地逆转了MK-801诱导的行为畸变(参见表2)。
已知，脑的多巴胺系统与其他递质系统强烈地相互作用(参见Psychopharmacology，4th Generation of progress，Chapter 101，pages 1208-1209)。这些相互作用可以解释多巴胺能稳定剂对于谷氨酸拮抗剂MK-801诱导的行为畸变具有强烈的作用，尽管这些畸变并不主要是基于或由多巴胺能传递的改变而导致的。
表2.在MK-801预-治疗(在受试化合物前90分钟，0.7mg/kgi.p.)的大鼠中，本发明的化合物对于运动活动的作用。在施用受试化合物后将动物立即置于运动仪上，并在施用后30到60分钟之间记录运动活动(计数/30分钟±SEM)
Figure S2006800352682D00131
多巴胺能稳定剂的治疗应用
要求保护的本发明提供化合物，这些化合物以对于脑中的多巴胺能系统具有稳定作用作为它们的主要特征。这些化合物可以用于治疗CNS障碍，其中，通过多巴胺能功能可以影响其症状。为了支持该主张，请参见下列参考：
*用于精神分裂症和精神病，申请人参考了Psychopharmacology4th Generation of progress Chapter 26，p.295-301)；
*帕金森氏病(Psychopharmacology 4th Generation ofprogress Chapter 26，p 295，Chapter 1479-1482)；
*焦虑症(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 21，p.227和237，Chapter 111，p.1317-1318和1320)；
*情绪障碍(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 80，p.921-928；和
*物质滥用(Psychopharmacology 4th Generation of progressChapter 25，p.283和292，Chapter 66，p.759-760，Chapter 147，p.1725(也可参见Nisell等人，″Systemic Nicotine-InducedDopamine Release in the Rat Nucleus Accumbens is Regulated byNicotinic receptors in the Ventral Tegmental Area；Synapse(1994)16：36-44).Chapter 149，p.1745-1747和1751-1752)。人所滥用的药物会优先增加自由活动大鼠的中脑边缘系统中突触的多巴胺浓度，Di Chiara等人Proc Natl Acad Sa USA 85，5274，1988.Drugaddiction as a disorder of associativel earning.Role of nucleusaccumbens shell/extended amygdala dopamine Ann N.Y.Acad Sa877，461，1999。
如这些参考所示，在本领域将所主张的病症视作与多巴胺能神经传递有关的疾病。
此外，人们普遍相信，与多巴胺能神经传递相互作用的药物可以用于治疗一些CNS障碍，这些障碍一般不认为是由多巴胺能神经传递破坏而直接导致的。例如，由于在运动功能中涉及多巴胺，可以用多巴胺能药剂治疗亨廷顿氏病和其他运动障碍的症状(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress，Chapter 26，p.295-301)。同样，已知可以用增强多巴胺能传递的药剂治疗认知障碍(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 25，p.292，Chapter 120，p.1417和1420，Chapter 123，p.1447和1452和1455-1457)、孤独症(参见Psychopharmacology 4thGeneration of progress Chapter 142，p.1653和1661)、注意缺陷活动过度障碍(参见Psychopharmacology 4th Generation ofprogress Chapter 141，p.1643和1649-1650)、性功能障碍(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 65，p.743-746和Chapter 22，p.245和254)以及进食障碍(参见Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapters 137，p.1600，Chapter 138，p.1609-1610和1612)。因此，上述参考支持了下列的结论：本发明的化合物可以用于治疗这些疾病。
人们广泛认为，抑制HERG通道可以诱导严重的心脏副作用，包括致命性心律失常(J.Cardiovasc Electrophysiol.15，475，2004.，Eur J.Pharm.，450，37，2002；Cardiovascular Research，58，32，2003)。因此，当开发新的CNS药物时，人们在寻找对HERG通道的亲和力最小而导致广泛安全余地的化合物。
制备方法
可以如下面的方案1所示制备本发明的化合物。但是，本发明并不限于这些方法。也可以如现有技术中结构相关的化合物所述制备该化合物。可以根据标准方法1，2或如工作实施例所述进行反应。在本申请所述的方法中，起始物质是已知的或可以由商购可得的化学品通过常规方法容易地制备而成。
本领域技术人员将会理解，为了以可替代和在一些情况中更简便的方式得到本发明的化合物，上述的每个步骤可以以不同的顺序进行，和/或每个反应可以在整个途径的不同阶段进行(即，可以用特定反应由不同的中间体进行化学转化至与此前有关的那些)。
方案1
Figure S2006800352682D00161
Ref.
1.Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations
Richard C.Larock，22 October，1999 Wiley-VCH
ISBN：0471190314
2.March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，5th Edition.
Michael B.Smith，Jerry March，January 15，2001Wiley-Interscience
ISBN：0471585890
本文使用的术语C1-C3烷基是指任何异构形式的包含1-3个碳原子的烷基。不同的碳部分如下定义：烷基是指脂肪烃基，并包括无支链的形式例如甲基、乙基、正丙基。术语“烯丙基”是指基团-CH2-CH＝CH2。
本文使用的术语“患者”是指根据本发明需要治疗的个体。
本文使用的术语“治疗”是指为治愈或缓解疾病或病症而进行的治疗，以及为预防疾病或病症的发生而进行的治疗。治疗可以以短期或长期的方式进行。
可以用有机和无机酸来形成本发明化合物的无毒性的药学可接受的酸加成盐。本发明化合物适当的酸加成盐包括用药学可接受的盐例如苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸、酒石酸盐、二酒石酸盐、脂肪、脂环、芳香或杂环羧酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、蔗糖盐、抗坏血酸盐、醋酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐[即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]、磷酸盐、酸性磷酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐形成的那些。这些盐是通过本领域已知的方法容易制备的。也可以理解的是，本发明的化合物可以以溶剂化物及非溶剂化物的形式，例如，水合物形式存在。
包含本发明的化合物的药物组合物也可以包含用于促进药物制剂产生或制剂施用的物质。这些物质是本领域技术人员公知的，可以例如是药学可接受的佐剂、载体和防腐剂。
在临床实践中，根据本发明使用的化合物一般可以药物制剂的形式经口服、直肠、通过鼻或注射施用，所述的药物制剂包含游离碱或药学可接受的无毒性的酸加成盐例如盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐、氨基磺酸盐形式的活性成分，与药学可接受的载体结合。载体可以是固体、半固体或液体制品。一般地，活性物质占制剂的0.1到99％重量，更特别地占注射用制剂的0.5到20％重量，占适合口服给药制剂的0.2到50％重量。
为了制备包含本发明的化合物的口服剂量单位形式的药物制剂，可以将所选择的化合物与固体赋形剂例如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉例如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物，粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压制成片。如果需要包衣片，可以将如上制备的芯用浓糖溶液包衣，所述的浓糖溶液可以包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等。可替代地，可以用本领域技术人员已知的聚合物将该片剂包衣，其中将聚合物溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。可以向这些包衣中加入染料以容易区分包含不同活性物质或不同量活性化合物的片剂。
为了制备软明胶胶囊，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用上述的片剂赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶的活性物质的颗粒。同时，可以将液体或半固体的药物填充到硬明胶颗粒中。适合口服的片剂和胶囊剂的例子在下面给出：
片剂I                  mg/片剂
化合物                 100
乳糖Ph.Eur             182.75
交联羧甲基纤维素钠     12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
硬脂酸镁               3.0
片剂II                         mg/片剂
化合物                         50
乳糖Ph.Eur                     223.75
交联羧甲基纤维素钠             6.0
玉米淀粉                       15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)       2.25
硬脂酸镁                       3.0
片剂III                        mg/片剂
化合物                         1.0
乳糖Ph.Eur                     93.25
交联羧甲基纤维素钠             4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)           0.75
硬脂酸镁           1.0
胶囊               mg/胶囊
化合物             10
乳糖Ph.Eur         488.5
镁                 1.5
直肠施用的剂量单位可以是溶液或混悬液，或可以制成栓剂的形式，所述栓剂包含与中性脂肪基质混合的活性物质，或者是明胶直肠胶囊的形式，该胶囊包含与植物油或石腊油混合的活性物质。口服的液体制剂可以是糖浆或混悬液的形式，例如包含约0.2％到约20％重量的上述活性物质的溶液，余量是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，该液体制剂可以包含着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素作为增稠剂或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
通过注射胃肠外使用的溶液可以制备成活性物质的水溶性药学可接受的盐的水性溶液，优选浓度是0.5％到约10％重量。这些溶液也可以包含稳定剂和/或缓冲剂，可以常规地是以各种剂量单位的安瓿提供。该应用和施用于临床要治疗的患者对于本领域普通技术人员是显而易见的。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本发明的化合物可以以溶液、干粉或混悬液的形式递送。可以通过患者挤压或泵出泵式喷雾容器或者通过从加压容器或喷雾器气雾喷雾进行施用，包括使用适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。本发明的化合物也可以通过干粉吸入剂施用，其可以是与载体物质(例如糖类)组合的精细分离的粉末或是微球。吸入剂、泵喷雾剂或气雾剂可以是单或多剂量。可以通过递送计量量的活性化合物的阀门来控制剂量。
本发明的化合物也可以以控释制剂施用。该化合物以所需的速率释放，以在所需的期间维持恒定的药理活性。这些剂型在预定的期间将药物提供给身体，并因此在比常规的非控释制剂更长的期间里维持药物浓度在治疗范围内。也可以将这些化合物配制成控释制剂，其中活性化合物的释放是靶向的。例如，化合物的释放可以通过制剂的pH敏感性限定在消化系统的特定区域内。这些制剂是本领域技术人员公知的。
根据待治疗的障碍和患者及施用途径，该组合物可以以不同的剂量施用。该剂量也取决于效力与吸收能力之间的关系及施用的频率和途径。这些剂量可以每日施用1次、2次或3次或更多。本发明的化合物可以以每日0.01mg到500mg/kg体重的剂量范围施用于患者，尽管根据要治疗的患者的体重、性别和情况，待治疗的疾病情况和所选择的特定施用途径，剂量必然会发生改变。但是，在治疗人的疾病中使用单或多剂量的0.1mg到10mg/kg体重/日范围的剂量水平是最为理想的。可替代地，该剂量水平使得可以得到该化合物0.1nM到10μM的血清浓度。
本文给出的任何化学式或名称意指包括任何比例的所有立体和光学异构体和外消旋体及其混合物。可以通过本领域技术人员公知的标准方法得到不同的异构体，例如通过色谱法或分步结晶。例如，可以通过立体选择合成将顺式/反式混合物分离成单个的立体异构体。可以通过例如分步结晶、拆分或HPLC分离它们的混合物来分离对映体或非对映体。另外，可以通过用手性试剂衍生化来提供分离。可以由立体化学纯的起始物质在不会导致立体化学完整性丧失的条件下来制备立体异构体。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。
可以通过标准方法以任一的纯度水平分离本发明的化合物，可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如蒸馏、重结晶和色谱法实现纯化。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但决非意在限制本发明的范围。
实施例1
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶
向4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.5g，1.94mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.53g，3.83mmol)和1-碘丙烷(0.189ml，1.94mmol)，用微波辐射在150℃下加热该混合物20分钟。将该混合物冷却至环境温度并加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取含水残留物，并干燥合并的有机相，浓缩，并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.27g，46％)。将胺转化为盐酸盐，并在乙醇/二乙醚中重结晶：M.p.187-189℃。MSm/z(相对强度，70eV)299(M+，3)，271(15)，270(bp)，147(5)133(5)。
实施例2：
1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶
根据实施例1制备：4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶(0.4g，1.55mmol)，乙腈(5ml)，碳酸钾(0.42g，3.0mmol)，l-碘乙烷(0.147ml，1.55mmol)。收率：0.28g(63％)。将胺转化为盐酸盐，并在乙醇/二乙醚中重结晶：M.p.176-178℃。MSm/z(相对强度，70eV)285(M+，15)，284(16)，271(16)，270(bp)，84(15)。
在下面的制备中描述的是上述实施例中使用的中间体的合成
制备1：1-溴-3-氟-5-(甲硫基)苯
向1-溴-3，5-二氟苯(5.0g，25.9mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入sodium thiomethylate(1.81g，25.9mmol)，将该混合物加热至150℃10分钟。将反应混合物恢复至环境温度，用饱和氯化铵水溶液(100ml)终止反应，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥合并的有机相，并真空浓缩以得到纯的标题化合物(3.84g)。MS m/z(相对强度，70eV)222(M+，100)，220(M+，100)，189(49)，187(50)，126(75)。
制备2：
4-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气和-78℃下，向1-溴-3-氟-5-(甲硫基)苯(3.7g，16.7mmol)的干燥二乙醚(100ml)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，6.7ml，16.7mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后恢复到-20℃2分钟，再冷却至-78℃。在-78℃下向所得到的混合物中滴加4-Boc-1-哌啶酮(3.3g，16.7mmol)的干燥二乙醚(50ml)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后恢复到环境温度。用饱和氯化铵水溶液(100ml)终止反应混合物，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥合并的有机相，浓缩，并通过快速柱色谱法(异辛烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到标题化合物(3.76g)。MS m/z(相对强度，70eV)341(M+，7)，285(11)，241(11)，196(4)，57(bp)。
制备3：
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[3-氟-5-(甲硫基)苯基1-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.66g，10.6mmol)的四氯化碳(13ml)，乙腈(13ml)和水(26ml)溶液中加入高碘酸钠(6.8g，31.8mmol)和三氯化钌(3mg，0.05mol％)，将混合物在环境温度下搅拌20分钟。加入水，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。干燥合并的有机相，真空浓缩，得到纯的标题化合物(3.3g)。MS m/z(相对强度，70eV)373(M+，0)，273(25)，255(74)，133(28)，56(bp)。
制备4：
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶
将4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.3g，8.8mmol)和聚磷酸(20ml)的混合物在120℃下加热3小时。将混合物倾倒入冰中，并用5M氢氧化钠碱化。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物，干燥合并的有机相(MgSO4)，蒸发，通过快速柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到标题化合物(2.02g)。MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，bp)，254(50)，251(87)，172(87)，146(53)。
制备5：
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶
将4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(2.02g，7.9mmol)，披钯碳(0.56g)和甲酸(1.9ml)混合物的异丙醇(60ml)溶液在氢气和50psi下氢化24小时。通过C盐垫过滤反应混合物，浓缩滤液并蒸发至干，得到1.66g粗产物。MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，bp)，256(80)，133(21)，69(25)56(99)。
下面的试验用于评价根据本发明的化合物。
体内试验：行为
用8个Digiscan活动监测器(RXYZM(16)TAO，OmnitechElectronics，Columbus，OH，USA)测定行为活动，该监测器与Omnitech Digiscan分析器和装配有数字界面板的Apple Macintosh计算机(NB DIO-24，National Instruments，USA)相连。每个活动监测器由装配有光束传感器的方形金属框架(W×L 40×40cm)组成。在测量行为活动时，将大鼠置于透明的丙烯酸笼(W×L×H，40×40×30cm)中，接着将其置于活动监测器中。每个活动监测器装配有三排红外线光束传感器，每排由16个传感器组成。两排沿笼地面的前方和侧面放置，呈90°角，第三排置于地面上方10cm以测定垂直活动。光束传感器之间的间隔是2.5cm。将每个活动监测器都固定到相同的声音和光线衰减箱中，所述的箱包含弱的室内光线和风扇。
目标定向程序(LabVIEW，National instruments，Austin，TX，USA)写入计算机软件。
以25Hz的取样频率记录并用定制的书写LABViewTM应用程序收集来自每个活动监测器的行为数据，代表每个时间动物的位置(重力的水平中心和垂直活动)。储存每个记录期间的数据，并分析所行走的距离。每个行为记录期间持续60分钟，从注射受试化合物后约4分钟后开始。将类似的行为记录方法用于没有用药和药物预治疗的大鼠。在活动监测器记录期间前10分钟，给予用d-苯丙胺预治疗的大鼠剂量为1.5mg/kg i.p.。在活动监测器记录期间前90分钟，给予用MK-801预治疗的大鼠剂量为0.7mg/kg i.p.。在任意的长度单位中，结果以计数/60分钟或计数/30分钟提供。用student′s t检验相对于对照组进行统计比较。在MK-801或苯丙胺预治疗的动物中，分别相对比MK801或d-苯丙胺对照组进行统计比较。
通过曲线拟合计算苯丙胺诱导的过度活动下降的ED50值。对于大多数化合物，该评价是基于在单个实验中给予剂量范围为0，11，33和100μmol/kg s.c.的16只苯丙胺预治疗的动物，在不同的试验中具有互补的剂量。计算是基于在所测量的一小时中后45分钟期间的距离。将该距离进行标准化至苯丙胺对照组，并通过最小二乘法相拟合至函数“结束值-(结束值-对照)/(1+(剂量/ED50)斜度)”。用下列限制拟合下4个参数：对照组的ED50＞0，0.5＜斜率＜3，结束值＞0％。为了评价参数的置信水平，用每个测量值的随机平均分布平方加权(0到1)将该拟合重复100次。所提供的ED50值范围覆盖了这些值的95％。
体内试验：神经化学
在行为活动期后，将大鼠斩首，快速取出它们的脑并放置于冰冷却的培养皿中。切开每只大鼠的边缘前脑、纹状体、额皮质和剩余的半球部分并冷冻。随后分析每个脑部分的单胺和它们代谢产物的含量。
通过HPLC分离和电化学检测定量脑组织匀浆中单胺递质物质(NA(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)，5-HT(5-羟色胺))及它们的胺(NM(甲诺酮(normethanephrine))、3-MT(3-甲氧酪胺)和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯乙酸)、5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢产物。
分析方法是基于胺和酸的两种色谱分离。这两种色谱系统具有共同的自动注射器，该注射器具有10-孔阀门和在这两个系统上同时注射的两个样品环管。这两个系统都装配有反相柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50*2mm i.d.，Phenomenex)，并且电化学检测是在玻璃状碳电极的两个电位之间完成的。经T-型连接，柱流出液流入到检测池或成为废物。这是通过两个电磁阀完成的，该电磁阀阻断了废物或检测器的出口。通过不使色谱的前端到达检测器，获到了更好的检测条件。酸系统的水流动相(0.4ml/分钟)包含柠檬酸14mM，柠檬酸钠10mM，MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参考的检测电位是0.45和0.60V。胺系统的含水离子配对流动相(0.5ml/分钟)包含柠檬酸5mM，柠檬酸钠10mM，MeOH 9％(v/v)，MeCN 10.5％(v/v)，癸烷磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参考的检测电位是0.45和0.65V。
体内试验：口服生物利用度
在植入动脉和静脉导管24小时后进行试验。将受试化合物以12.5μmol/kg口服或用静脉导管以5μmol/kg静脉内施用，每组n＝3。然后在施用受试化合物后8小时内，在0，3，9，27，60，120，180，240，300和360分钟取动脉血样。根据每只大鼠口服给药后获得的AUC(曲线下面积)与静脉内施用后获得的AUC的比计算口服生物利用度。根据下列方法计算参数AUC：AUC：通过log/线性梯形法计算，血浆浓度与从时间0到所测定的最终浓度(Clast)的时间曲线下的面积。
通过液相色谱-质谱法(LC-MS)测定受试化合物的水平。(Hewlett-Packard 1100MSD系列)。该组件包括四元的泵系统、真空除气器、恒温自动采样器、恒温柱室、二极管阵列检测器和API-ES喷雾室。用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数据处理。设备设定：MSD模式：选择的离子检测(SIM)；MSD极性：阳性；气温：350℃；干燥气：13,01/分钟；喷雾气：50psig；毛细管电压：5000V片段器电压：70V；分析柱：在20℃下Zorbax eclipseXDB-C8(4.6*150mm，5μm)。流动相是乙酸(0.03％)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。流动相的流速是0.8ml/分钟。从12％的溶剂B开始等度洗脱4.5分钟，然后在4,5分钟内线性增加至60％。
萃取方法：用水将血浆样品(0.25-0.5ml)稀释成1ml，加入60pmol(100μl)内标物(-)-OSU6241。通过加入25μl饱和碳酸钠水溶液调节pH至11。在混合后，用4ml二氯甲烷通过振荡20分钟来萃取样品。离心分离后将有机层转移到较小的管中，在氮气流下蒸发至干。然后将残留物溶解于120μl流动相(乙酸(0.03％)∶乙腈，95∶5)中，以进行LC-MS分析(注入10μL)。监测每个实施例的选择性离子(MH+)和(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)的MH+296。
通过加入适当量的受试化合物使血浆样品空白，来制作1-500pmol的标准曲线。
体外试验：在大鼠肝微体中的代谢稳定性
如F
Figure 2006800352682_1
rlin(1980)Effects of Clophen A50，Effects of ClophenA50，3-methylcholanthene，pregnenolone-16aq-carbonitrile andPhenobarbital on the hepatic microsomal cytochromeP-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout，salmoganrdneri，of different age和sex.Tox Appl Pharm.54(3)420-430所述分离大鼠肝微体，只进行微小的改变，例如在匀化前加入含0.15M KCI，pH7.4(缓冲液1)的0.1M Na/K*PO4的3mL/g肝，将匀浆离心20分钟而不是15分钟，以100.000g而非105.000g超声离心上清液，将超声分离的沉淀物再悬浮于缓冲液1中的20％v/v 87％甘油的1mL/g肝中。
将在水中稀释的1μL的0.2或1mM的受试物质和10μL 20mg/mL大鼠肝微体与149μL 37℃的缓冲液1混合，加入40μL 4.1mg/mL NADPH来开始反应。在热块(LAB-LINE，MULTI-BLOK加热器或Iab4you，700rpm TS-100Thermo振荡器)中在37℃下培养0或15分钟后，加入100μL纯乙腈使反应停止。然后通过在4℃下以10.000g离心分离10分钟(Heraeus，Biofuge fresco)后舍弃沉淀物来除去蛋白质沉淀。用具有Zorbax SB-C18柱(2.1*150mm，5μm)的HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD系列)，使用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯度)，或Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mm，3.5μm)，使用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯度)分析受试化合物。在15分钟后计算15分钟翻转作为消除的受试化合物的部分，表示为0分钟水平的百分比，即100*[0分钟时受试化合物浓度-15分钟时受试化合物浓度]/0分钟时受试化合物浓度。
如所述F
Figure 2006800352682_2
rlin(1980)所述进行肝微体的制备。用肝微体孵育的方案也在Crespi & Stresser(2000)和Renwick等人(2001)中提供。
Crespi CL和DM Stressser(2000).Fluorometrc screening formetabolism based drug-drug interactions.J.Pharm.Tox.Meth.44.325-331
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hERG亲和力
通过Quintiles Limited，Research Avenue South，Henot-WattUniversity Research Park，Riccarton Edinburgh，Scotland进行借助快速ICETM的hERG亲和力评估。ICE TM(快速离子通道电生理学)是使用PatchXpress 7000A系统的(Axon Instruments)自动膜片箝分析。快速ICE TM可以评价受试物质对HERG尾电流的作用，该尾电流是由用HERG cDNA稳定转染的HEK293细胞记录的。抑制HERG电流的化合物已经显示出可以延长心脏的动作电位，因此延长了人的QT间隔期。
HERG.T.HEK(HERG cDNA稳定转染的HEK293细胞)是从威斯康辛大学获得的，将这些细胞分5组低温保存，同时保持在培养中。继续保存这些细胞，并用补充有10％胎牛血清，1％非必需氨基酸，1％丙酮酸钠和0.4mg/ml遗传霉素的极限必需培养基传代。为了在快速ICE TM研究中使用，将4ml的细胞以2.5×105/ml的密度置于falcon管中。在37℃下将falcon管贮存于湿润的、充气的(5％CO2)的培养器中，在贮存2.5小时内使用细胞。仅在试验前，将这些细胞以1000rpm离心1分钟，倾出上清液，将细胞再悬浮于1.5ml埃彭道夫管的150μl的浴溶液中。
在进行研究前，用适当的细胞外(浴)和细胞内(吸量管)溶液预处理PatchXpress系统。将16孔的sealchip(Sealchip 16，Aviva Bio-sciences Corp)载入系统中，在浴溶液混悬液中制备细胞前进行预处理。将细胞埃彭道夫置于指定的位置，研磨并将细胞分散在sealchip的每个孔(记录室)中。PatchXpress系统遵循常规全细胞膜片箝的一般原理：在片电极和单个细胞之间形成了高阻力的封闭，跨过电极触点(tip)的膜破裂并确定全细胞膜片箝的构型。如果判断细胞的质量较差，可以在该点停止实验，如果必要，在另一个sealchip上重复该过程。
一旦获得稳定的片，以电位箝模式开始记录，在-80mV开始箝住细胞。标准的电压特征如下：从-80mV到-50mV为200ms，+20mV为4.8秒，到-50mV为5秒，然后保持电位为-80mV。从-80mV到受试化合物(+20mV)的步骤产生了向外的电流(即，电流流出细胞外)，并且从受试化合物(+20mV)到-50mV的步骤产生了尾电流(尾电流代表电流随着时间减弱(deactivation))。提取尾电流值。每个值代表由4个连续电压脉冲记录的平均电流。对于每个细胞，通过与载体预处理比较计算残余电流(％对照)来确定受试物质的作用。
由浓度-应答关系估计IC50值(μM)或效力的其他标志。

Claims (18)

1.式1的化合物：
Figure FSB00000162486300011
其中R代表C1-C3烷基；或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R选自正丙基和乙基。
3.根据权利要求1的化合物，其为：
1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶，或
4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶；
或其药学可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其为1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶，或其药学可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其为1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶盐酸盐。
6.药物组合物，包含根据权利要求1-5任一项的化合物和一种或多种药学可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求1-5任一项的化合物用于制备治疗中枢神经系统的障碍的药物的应用。
8.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍、张力障碍、抽搐、震颤或亨廷顿氏病。
9.根据权利要求8的应用，所述的运动障碍为L-DOPA诱导的运动障碍。
10.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为医源性精神病，非医源性精神病或幻觉症。
11.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为精神分裂症，精神分裂症样精神障碍或双相性精神障碍。
12.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为心境障碍或焦虑性障碍、抑郁或强迫观念与行为疾病。
13.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为泛自闭症障碍症候群、ADHD、大脑性瘫痪、图雷特综合征。
14.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为痴呆或与年龄有关的认知缺损。
15.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖和头痛或特征在于肌紧张增加的病症中的其他疼痛。
16.根据权利要求7的应用，用于改善运动功能、认知功能和相关的情绪紊乱，及外伤、炎症、感染、肿瘤、血管、缺氧性或代谢性原因诱导的脑损伤后或对于外源性化学物质的毒性反应诱导的脑损伤，其中外源性化学物质选自滥用的物质、药物化合物、环境毒素。
17.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为与物质滥用有关的障碍。
18.根据权利要求7的应用，所述的中枢神经系统的障碍为阿尔茨海默氏病或相关的痴呆病。
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