JP4963607B2 - 神経再生及び機能回復のためのシグマリガンド - Google Patents
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Description
本願は、2003年6月12日出願の米国仮特許出願第60/478,735号、2003年6月12日出願の第60/478,329号、2003年8月26日出願の第60/498,132号、及び2004年3月12日出願の第60/552,613号の利益を主張する。これらは全て本明細書中にその全体が援用される。
本発明は、神経変性疾患を有する被験者において神経再生を達成するための治療方法に関するものである。特に、本発明は、神経変性疾患後の被験者において神経再生及び機能回復を容易にするためのシグマ受容体リガンドの使用に関するものである。
シグマ受容体の存在は、ベンゾモルファンの精神異常作用を説明するために、Martinら(1976)J.Pharmacol.Exp.Ther.197:517−532によって提唱された。当初、シグマ受容体は新規オピオイド受容体であると考えられていた。しかしながら、ベンゾモルファンのシグマ受容体への結合は、古典的オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンに拮抗しない。更に、ベンゾモルファンは、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体複合体上のフェンシクリジン受容体とは異なる部位に結合する。したがって、シグマ受容体は独特の受容体として確立されている。
今回、予想外にも、ある種のシグマリガンドは神経変性疾患を患う被験者において機能回復を容易にすることがわかった。したがって、シグマリガンドは、神経障害後の神経変性疾患の治療において神経再生剤として有用である。
本発明は、神経変性疾患を治療するための方法及び組成物を提供する。本発明のシグマ受容体リガンドは機能回復及び神経再生を促進する。これらの分子は単独で又は追加の薬剤と組み合わせて送達することができ、虚血性脳卒中又は神経を障害する他の障害によるような神経変性疾患を治療するための神経再生剤として用いられる。
更に他の側面では、本発明は、神経再生を容易にして神経変性疾患後の機能回復をもたらすように哺乳動物被験者を治療するためのシグマリガンドを含む医薬組成物を提供する。
I. 定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含めた本願で使用する以下の用語は下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「1つ」及び「その」は、文脈がその他を明示していない限りは複数の参照も含むことに注意しなければならない。標準的化学用語の定義は、Carey及びSundberg(1992)『応用有機化学 第3版』Vol.A及びB、Plenum出版、ニューヨークを含めた参考資料に見出すことができる。本発明の実施には、特に明記しない限り、質量スペクトル法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の慣用の方法を当該分野の技術の範囲内で採用するであろう。
「アンタゴニスト」という用語は、他の分子の作用又はシグマ受容体部位の活性を減少させるか又は妨げる化合物、薬物、酵素インヒビター、又はホルモンのような分子を意味する。
「マイクロアレイ」という用語は、紙、ナイロン又は他のタイプの膜、フィルター、チップ、スライドグラス、ビーズのような基板上に、あるいは他の好適な固体支持体に、所望の密度で、合成又は付着又は沈着させた異なるポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドのアレイを意味する。
本明細書において「被験者」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、哺乳動物クラスのあらゆるメンバーが挙げられる:ヒト、チンパンジー並びに他の類人猿及びサル種のようなヒト以外の霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、豚のような家畜;ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜;ラット、マウス及びモルモットなどのような齧歯動物を含めた実験動物。非哺乳動物の例としては、限定されるものではないが、トリ、サカナなどが挙げられる。この用語は特定の年齢又は性別を意味するものではない。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプト酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩;
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置換するか;又は有機塩基を配位させて形成する塩。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルタミンなどが含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。医薬的に許容可能な塩への言及には、その溶媒添加型又は結晶型、特に溶媒和物又は多形体が含まれることを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論的な又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、結晶化の過程で形成されることが多い。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。多形体には、ある化合物と同一元素組成の配置をパックする異なる結晶が含まれる。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性及び電気特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び保存温度のようなさまざまな因子により、唯一の結晶形を優位にすることができる。
II. シグマ受容体
高密度環境実験のマイクロアレイ解析からシグマ受容体を同定した。更に、本発明は、神経変性疾患を有する被験者において、中枢神経系疾患を治療するため並びに神経細胞の生存及び再生を刺激するためにシグマ受容体の発現を調節する化合物の同定方法を提供する。マイクロアレイ解析により、皮質虚血後に異なった発現をする遺伝子を同定し、正常な又は非高密度環境の発現と比較して、虚血後の環境的に高密度な脳組織を同定し説明する。
III. シグマ受容体リガンド
シグマ受容体リガンドは、神経変性疾患を治療するため、及び神経変性疾患からの機能回復を向上させるための方法及び組成物に用いることができる。
シグマ受容体リガンドである化合物の同定方法は当該技術分野に公知である。シグマ受容体リガンドである化合物を同定するために用いられる1つの方法は、細胞、組織又は好ましくは細胞抽出物又はシグマ受容体を含有する他の調製物を、受容体活性に適合する緩衝液中でいくつかの既知濃度の試験化合物と接触させておくこと、そしてリガンド結合及び/又は受容体活性についてアッセイすることを含む。この方法は、順次又は多重形式で実施することができる。Langa F.(2003)Eur.J.Neuroscience、18:2188−219に記載されているように、公知の特異的リガンドを用いたin vitro結合アッセイの使用により、シグマ−1受容体又はシグマ−2受容体に対するリガンド親和性を決定することができる。本明細書の開示に基づいて当業者に明らかとなるように、シグマ受容体のリガンドである化合物を決定するための他の方法を採用することができる。
いくつかのシグマ受容体リガンドが市販されている。例えばフルボキサミン(米国特許第4,085,225号)、4−IBD(Johnら(1999)Nuclear Medicine&Biology 26:377−382)、Pre−084(米国特許第5,223,530号)、SA4503(米国特許第5,736,546号)、シラメシン(米国特許第5,665,725号)、OPC−14523(米国特許第5,556,857号)、BD−737(米国特許第5,130,330号及び米国特許第5,739,158号)、イグメシン(米国特許第5,034,419号)など、多くの調製法が特許及び化学文献に記載されている。
本発明の1つの態様では、シグマ受容体リガンドI〜IX、又はその塩若しくは溶媒和物を、卒中後、治療に要する十分な期間、例えば約1週間〜約1カ月又は約12カ月投与するか、あるいは所望の治療効果が観察されるまで継続的に投与する、被験者の治療方法が提供される。シグマ受容体リガンドはSA−4503、又はその塩若しくは溶媒和物であることが好ましい。本発明の他の側面では、シグマ受容体リガンドSA−4503、又はその塩若しくは溶媒和物を、卒中後、治療に要する十分な期間、例えば約1週間〜約1カ月又は約12カ月投与するか、あるいは所望の治療効果が観察されるまで継続的に投与する方法であって、中枢神経系障害の不都合な結果からの患者の機能回復が向上するように更に被験者を高密度環境のような恵まれた刺激環境、及び機能的リハビリテーションに曝す、被験者の治療方法が提供される。
本明細書に記載の方法は、上記分子を含む医薬組成物を使用する。上記分子はSA−4503であることが好ましく、1種以上の医薬的に許容可能な賦形剤又はビヒクル、及び、場合により他の治療用及び/又は予防用成分と組み合わせる。そのような賦形剤には、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノールなどの液体が含まれる。非液体製剤に好適な賦形剤も当業者に公知である。医薬的に許容可能な塩を本発明の組成物に用いることができ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩;及び酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩などの有機酸の塩が含まれる。レミントンの『薬学』、第18版(イーストン、ペンシルバニア:Mack出版社、1990)中の医薬的に許容可能な賦形剤及び塩に関する徹底的な議論が利用可能である。
医薬製剤は単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に更に分けられる。単位剤形は包装製剤であり得、包装は包装錠剤、カプセル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末剤のように別個量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ自体であり得、あるいは適当数のこれらのものが包装された形態であり得る。
他の側面では、本発明は、キットの形態の医薬組成物に関する。キットは、組成物を含有するためのビン、ホイル包み、又は他のタイプの容器のような容器手段を含む。典型的には、キットは、組成物投与のための指示書を更に含む。
以下は、本発明を実施するための特定態様の例である。実施例は説明目的のためにのみ提供したものであり、如何なる場合も本発明の範囲を限定することを意図するものではない。用いた数値(例えば量、温度など)に関して精度を確保するために努力したが、いくらかの実験誤差及び偏差は当然許容されるはずである。
月齢3カ月の雄性SHR(高血圧自然発症)ラットを、MCA閉塞による卒中の誘導に用いる。大部分の卒中患者は高血圧であるため、これは好ましい系統である。動物をメトヘキシタールで麻酔し、頬骨弓上で小さな頭蓋骨切除術を行なって中大脳動脈を露出させる。これを、線条体分岐のもとに対して末端で、10−0モノフィラメントナイロン糸を用いて閉塞させる。ラットは挿管せず、カテーテルは導入しない。MCA閉塞後、大きな再現性のある梗塞を得、強い感覚運動欠損をもたらす。動物を6時間明所/18時間暗所のサイクルに維持し、食餌及び水は自由摂取とする。MCAO後2日に、ラットに化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIX(0.03〜10mg/kg)を皮下又は経口投与し、対照群には生理食塩水を2〜8週間投与する。2、4、6及び8週間目に動物を回転棒試験又は円筒試験で試験する。
6、動物は肢を滑らさずに棒を横断する;
5、動物は2、3歩肢を滑らせて棒を横断する;
4、動物は歩みの50%を滑らせて棒を横断する;
3、動物は50%より多く肢を滑らせて棒を横断する;
2、動物は少し歩いてから棒の周囲を回転する;
1、動物は横断せずに棒の周囲を回転する;
0、動物は棒を落とす。
円筒試験(Schallert及びTillersonの方法を改変(CNS疾患の画期的モデル:分子から治療まで。Clifton,NJ、Humana、1999))を用いて、円筒壁のところで後ろ立ちするための前肢の使用を定量化する。ラットは幅20cmの透明なガラス円筒内を自由に動くため、モニターする。後肢で立ちながら、それぞれの前肢によってなされる円筒壁への接触を、盲目的観察者によって記録する。各動物について合計20回の接触を記録し、左肢に障害がある、両肢に障害がある、及び障害のない前肢接触数を、合計接触に対する割合として計算する。ラットのベースラインは、MCAO前にそれぞれの前肢によってなされる接触を測定することによって達成される。
1. 回転棒
35匹の高血圧自然発症ラットに永久中大脳動脈閉塞(MCAO)を施し、3つの処置群に分けた。SA4503を0.3mg/kg(12匹のラット)又は1.0mg/kg(12匹のラット)の用量で、閉塞後2日に開始し、閉塞後28日まで毎日継続して皮下投与した。対照群には(11匹のラット)ビヒクルのみを投与した。処置開始時、及び試験中のいくつかの時点で、回転棒モデルにおけるラットの動作を評価した。このモデルは実施例1に記載されている。これは、水平につるされた長さ1mの回転棒を横断することをラットに要求する。この課題は動物の感覚運動動作を測定する。動物の行動をビデオカメラで記録し、後に訓練技術者によって解析され、スコアを記録した。スコア範囲は0〜6であり、0は非常に動作が悪く、6は健常動物(MCAOなし)の動作を示す。結果を表1に示す。
したがって、この試験は、シグマ−1の選択的アゴニスト、SA4503を、虚血性脳卒中モデルのラットに卒中後2日から卒中後28日までの28日間、毎日投与する場合、機能回復、特に運動技能の回復を容易にすることを示している。
43匹の高血圧自然発症ラットに永久中大脳動脈閉塞(MCAO)を施し、3つの処置群に分けた。SA4503を0.1mg/kg(14匹のラット)又は0.3mg/kg(14匹のラット)の用量で、閉塞後2日に開始し、14日間毎日継続して経口投与した。対照群には(15匹のラット)ビヒクルのみを投与した。処置開始時及び試験中のいくつかの時点に、円筒試験におけるラットの動作を評価した。この試験は実施例1に記載されている。動物の感覚運動動作を測定する。試験中のラットの動作を、永久MCAO前1日、そして永久MCAO後14日、28日及び59日に評価した。ラットは幅20cmの透明なガラス円筒内を自由に動くため、モニターした。後肢で立ちながら、それぞれの前肢によってなされる円筒壁への接触を、盲目的観察者が記録した。各動物について合計20回の接触を記録し、左肢に障害がある、両肢に障害がある、及び障害のない前肢接触数を、合計接触に対する割合として計算した。結果を表2に示す。
ルンド大学の動物実験に関する倫理委員会は実験プロトコールを承認している。Mollegard Breeding Center、Ejby、デンマークから入手した月齢6カ月の雄性SHR(高血圧自然発症ラット)を、2カ月前及び術前に標準ケージ(550×350×200mm、各ケージにラット3〜4匹)に収容し、メトヘキシタール・ナトリウム(Brietal、37℃)50mg/kgで腹腔内麻酔した。小さな開頭術によって右MCAにアクセスし、線条体動脈末端で動脈を連結し、新規皮質梗塞を引き起こした。平均手術時間は約20分であり、体温は37℃付近に維持された。術後に、ラットを個々のケージに24時間維持した。MCA閉塞(MCAO)を受けたラットは、標準環境(SE)に戻すか、又は水平及び垂直のボード、鎖、ブランコ、木製ブロック、並びに大きさ及び材質の異なる物体を備えた大きな縦型高密度環境(EE)ケージ(815×610×1,280mm)においた。ボードと可動性物体とのあいだの距離を1週間に2回変化させた。疑似群には、MCAOを起こさずに疑似手術を施し、標準環境においた。全ての実験群において、遺伝子発現の終点解析として回復の12日及び60日目を選択した。研究は6つの実験群を用いて行われ、各群は6〜8匹の動物で構成された。
式IVの化合物(10.0g)を乳糖(85.5g)、ヒドロキシプロピルセルロースHPC−SL(2.0g)、ヒドロキシプロピルセルロースL−HPC、LH−22(2.0g)及び純水(9.0g)と混合し、得られる混合物を顆粒化、乾燥及び選別(grading)に供し、得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(0.5g)と混合して錠剤製造に供し、錠剤あたり10mgの式IVの化合物を含有する錠剤を得る。
実施例4で調製した錠剤を時間0に被験者に与える。24時間ごとに錠剤1錠を1週間与える。3錠目を投与した後、被験者を神経変性イベントに曝す。処置被験者は、未処置被験者に比べて重篤でない神経障害の症状を示す。
本発明の好ましい態様について説明し、記載したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくさまざまな改変をすることが可能であることは認識されるであろう。
Claims (18)
- 1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン又はその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、虚血性脳卒中、外傷性脳障害及び脊髄損傷から選択される神経変性疾患発症後の神経再生のために哺乳動物被験者を治療するための医薬組成物。
- 神経再生が機能回復によって証明される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 機能回復が運動技能、認知技能、言語、知覚又は感覚機能の回復である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 機能回復が運動技能の回復である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 機能回復が認知技能の回復である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 神経再生が被験者の脳又は脊髄における構造変化によって証明される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 神経再生の徴候が見られるまで1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン又はその塩若しくは溶媒和物を被験者に反復投与する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン又はその塩若しくは溶媒和物を毎日投与する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 虚血性脳卒中、外傷性脳障害又は脊髄損傷後少なくとも24時間後に投与が開始される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 虚血性脳卒中、外傷性脳障害又は脊髄損傷後少なくとも48時間後に投与が開始される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 被験者を刺激環境に曝すことを更に含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物被験者がヒトである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン又はその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、糖尿病性末梢神経障害、がん治療によって誘発される神経障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びパーキンソン病から成る群より選択される神経変性疾患発症後の機能回復をもたらすためにヒトを治療するための医薬組成物。
- 1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン又はその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、脊髄の虚血による神経変性疾患発症後の機能回復をもたらすためにヒトを治療するための医薬組成物。
- 神経変性疾患発症後の少なくとも24時間後に投与が開始される請求項13又は14記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患発症後の少なくとも48時間後に投与が開始される請求項13又は14記載の医薬組成物。
- 治療期間中毎日投与される請求項15又は16記載の医薬組成物。
- 1−(3,4−ジメトキシフェネチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジンの塩酸塩又は二塩酸塩を用いる請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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