ES2935596T3 - Compuesto de carbamato para prevenir o tratar la fibromialgia - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar la fibromialgia o un síndrome funcional asociado con la fibromialgia, comprendiendo la composición farmacéutica: un compuesto de carbamato de fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato o un hidrato; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica, según la presente invención, puede permitir el tratamiento eficaz de la fibromialgia o de un síndrome funcional asociado a la fibromialgia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de carbamato para prevenir o tratar la fibromialgia
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de carbamato del siguiente uso en la fórmula 1 para prevenir o tratar la fibromialgia o los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia, mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de carbamato:
[Fórmula 1]
Figure imgf000002_0001
en el que,
R1, R2, A1 y A2 son como se definen en el presente documento.
Técnica precedente
La fibromialgia, también conocida como síndrome de fibromialgia, es un síndrome complejo que consiste en dolor, como sensibilización central, hiperalgesia y dolor espontáneo. La fibromialgia es un trastorno de dolor sistémico crónico que se acompaña de diversos síntomas como fatiga crónica, trastornos del sueño, trastornos cognitivos y depresión. En particular, a menudo implica dolor intenso, rigidez y sensibilidad en los tejidos relacionados musculoesqueléticos, incluidos los músculos, los tendones y los ligamentos (Bennett RM, Clinical manifestations and diagnosis of fibromyalgia, Rheum Dis Clin North Am., 2009; Clauw DJ, Fibromyalgia and related conditions, Mayo Clin Proc., 2015).
La fibromialgia tiene una tasa de prevalencia del 2 al 8% según los criterios diagnósticos. Según los criterios diagnósticos publicados en 1990, la fibromialgia se diagnosticaba por la presencia o ausencia de dolor sistémico crónico y un cierto número de puntos sensibles (puntos de dolor), y bajo estos criterios la fibromialgia era mucho más frecuente en mujeres que en hombres. Según los nuevos estándares propuestos en 2010 y 2011, la cantidad de puntos sensibles (puntos de dolor) ya no se incluye en los criterios para el diagnóstico de fibromialgia y, en cambio, varios síntomas asociados con el dolor crónico, como fatiga, trastorno del sueño, trastornos cognitivos y depresión están incluidos en los criterios para el diagnóstico. Como resultado, el número de pacientes masculinos diagnosticados con fibromialgia aumentó y la proporción de pacientes femeninos a masculinos cambió de 9:1 en 1990 a 2:1 en el nuevo estándar.
Casi todos los pacientes diagnosticados con fibromialgia experimentan dolor crónico muchas veces en diferentes partes del cuerpo durante toda su vida, y la experiencia de dolor en diferentes partes del cuerpo eventualmente conduce a dolor sistémico crónico. La fibromialgia a menudo comienza en la niñez o la adolescencia, y es probable que los pacientes diagnosticados con fibromialgia experimenten dolor de cabeza, irregularidades menstruales, trastorno de la articulación temporomandibular, fatiga crónica, enfermedad inflamatoria intestinal y otros tipos de dolor parcial. En estos pacientes, el tratamiento quirúrgico para eliminar el dolor parcial no da como resultado un alivio exitoso del dolor. La fibromialgia es un dolor centralizado típico, una situación de dolor que es claramente diferente del dolor nociceptivo y el dolor neuropático, que los médicos pueden distinguir con bastante facilidad.
El mecanismo patológico de la fibromialgia no se comprende completamente hasta ahora, pero se cree que están involucrados varios factores ambientales además de factores genéticos. La probabilidad de padecer la misma enfermedad en familiares de pacientes diagnosticados de fibromialgia es 8,5 veces superior a la de la población general. Se informó en ciertos estudios de gemelos que aproximadamente el 50% de la fibromialgia está provocada por factores genéticos y aproximadamente el 50% por factores ambientales. El principal factor ambiental que desencadena la inducción de la fibromialgia es un estrés de diversas causas como los que inducen un dolor agudo durante varias semanas. El inicio de la fibromialgia está influenciado por una variedad de factores psicológicos, conductuales y sociales, y estos diversos factores etiológicos complican el tratamiento de la enfermedad.
Se han utilizado una variedad de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos para tratar la fibromialgia. Se han utilizado fármacos como los compuestos tricíclicos, los gabapentinoides y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina para el tratamiento farmacológico, y se han utilizado numerosos fármacos en combinación debido a la patogénesis de la fibromialgia que implica complicados y diversos factores. Sumpton Janice et al., "Chapter 3: Fibromyalgia", 1 de enero de 2014 (2014-01-01), Neurologic aspects of systemic disease part I, Vol. 122, páginas 513-527, describe el uso de gabapentina y pregabalina en el tratamiento de la fibromialgia.
Aunque se han adoptado varios medicamentos para el tratamiento de la fibromialgia, todavía existe una limitación en su uso debido a un nivel insatisfactorio de efecto terapéutico o efectos adversos debido a patologías complejas acompañadas de síntomas como fatiga crónica y depresión, así como dolor musculoesquelético sistémico. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos fármacos con mayor eficacia y menos efectos secundarios.
Descripción de la invención
Problema a resolver
La presente invención pretende proporcionar compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia como se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención pretende proporcionar un compuesto de carbamato de la siguiente fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de la fibromialgia o los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
en el que,
R1, R2, A1 y A2 son como se definen en el presente documento.
Solución técnica al problema
La presente invención proporciona un medicamento para la prevención o el tratamiento de la fibromialgia o los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato de la siguiente fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0002
en el que,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, halo-alquilo C1-C8, tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la fibromialgia o los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato de la fórmula 1 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención, en la fórmula 1 anterior, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C8.
En una realización, el haloalquilo C1-C8 es perfluoroalquilo.
Según otra realización de la presente invención, el compuesto de carbamato de la fórmula 1 anterior es éster de (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etilo de ácido carbámico de la siguiente fórmula 2:
[Fórmula 2]
Figure imgf000004_0001
Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica de la síntesis de compuestos podría haber preparado fácilmente los compuestos de carbamato de las fórmulas 1 y 2 anteriores usando compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse fácilmente a partir de ellos. En particular, los métodos para preparar los compuestos de la fórmula 1 anterior se describen en detalle en las publicaciones Pc T Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 y WO 2011/046380 A2. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse químicamente mediante cualquiera de los métodos descritos en los documentos anteriores, pero los métodos son meramente ejemplares, y el orden de la operación unitaria y similares pueden cambiarse selectivamente si es necesario.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la prevención o el tratamiento de la fibromialgia, y la fibromialgia incluye el síndrome de fibromialgia.
Según una realización de la presente invención, la fibromialgia puede incluir fibromiositis, fibrositis, reumatismo muscular, síndrome de dolor musculoesquelético, reumatismo no articular.
En una realización, los compuestos de la presente invención también se pueden usar para la prevención o el tratamiento de los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia. Los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia pueden incluir dolores de cabeza, insomnio, trastornos cognitivos, depresión, anomalías en la temperatura corporal, síndrome del intestino irritable, síntomas secos, hiperhidrosis (aumento de la sudoración), mareos, temblores, disnea, arritmias, parestesias, fatiga crónica.
El dolor musculoesquelético es una característica importante de la fibromialgia, y los modelos animales que están relacionados con el dolor musculoesquelético en humanos pueden usarse para evaluar la eficacia de los agentes terapéuticos capaces de tratar la fibromialgia. Por ejemplo, las inyecciones repetidas de solución salina ácida en el músculo gastrocnemio de ratas provocan alodinia mecánica debido a la sensibilización central, que bien puede representar el dolor muscular o la sensibilidad observados en pacientes con fibromialgia (Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).
La dosificación de los presentes compuestos para el tratamiento profiláctico de la enfermedad normalmente puede variar dependiendo de la gravedad de la enfermedad, el peso corporal y el estado metabólico del sujeto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" para un paciente individual se refiere a una cantidad del compuesto activo o formulación farmacéutica suficiente para lograr el efecto farmacológico deseado, es decir, el efecto terapéutico profiláctico como se describe anteriormente. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención es de 50 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 400 mg, más preferiblemente de 50 a 300 mg y más preferiblemente de 50 a 200 mg, basada en la administración una vez al día a seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por una vía convencional utilizada para la administración de un agente terapéutico, como la administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
El medicamento o composición farmacéutica según una realización de la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los presentes compuestos, sus sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de carbamato de la fórmula 1 anterior incluyen, independientemente, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicoloilo, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato o hemisuccinato, sulfato o hemisulfato, tanato, tartrato, oxalato o hemitartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilenamina, meglumina, procaína, aluminio, amonio, tetrametilamonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
El medicamento o composición farmacéutica según una realización de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. La administración parenteral puede incluir inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, administración endotelial, administración tópica, administración intranasal, administración intravaginal, administración intrapulmonar, administración rectal y similares. En el caso de la administración oral, la composición farmacéutica según una realización de la presente invención se puede formular de modo que el agente activo se recubra o se proteja frente a la degradación en el estómago. Además, la composición puede administrarse por cualquier dispositivo capaz de transferir la sustancia activa a una célula diana. La vía de administración puede variar dependiendo del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza del estado del tratamiento y el ingrediente activo seleccionado.
Una dosificación adecuada del medicamento o composición farmacéutica según una realización de la presente invención puede variar dependiendo de factores tales como el método de formulación, el método de administración, la edad, el peso corporal y el género de los pacientes, la condición patológica, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción y la sensibilidad de reacción, y los médicos que tienen habilidades ordinarias pueden determinar y prescribir fácilmente las dosis que son eficaces para el tratamiento o profilaxis deseados. El medicamento o composición farmacéutica según una realización puede administrarse en una o más dosis, por ejemplo, de una a cuatro veces al día. La composición farmacéutica según una realización puede contener de 50 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 400 mg, más preferiblemente de 50 a 300 mg y más preferiblemente de 50 a 200 mg del compuesto de fórmula 1.
El medicamento o la composición farmacéutica según una realización de la presente invención se puede formular utilizando un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable según un método que una persona con experiencia ordinaria en la técnica podría llevar a cabo fácilmente, para así prepararse en una forma de dosis unitaria o estar contenido en un envase multidosis. La formulación anterior puede ser una solución en aceite o un medio acuoso, una suspensión o una emulsión (solución emulsionada), un extracto, un polvo, gránulos, un comprimido o una cápsula, y además puede incluir un agente dispersante o estabilizante. Además, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes o parches para la piel. La composición farmacéutica también se puede preparar para la administración a mamíferos, más preferiblemente para la administración a seres humanos.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos, y pueden ser uno o más seleccionados de rellenos, antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, dispersantes, adsorbentes, tensioactivos, aglutinantes, conservantes, desintegrantes, edulcorantes, sabores, agentes deslizantes, agentes de control de liberación, agentes humectantes, estabilizadores, agentes de suspensión y lubricantes. Además, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de solución salina, agua estéril, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de los mismos.
En una realización, los rellenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, azúcar (p. ej., dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa), almidón (p. ej., almidón de maíz), alcohol de azúcar (p. ej., manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y xilitol), hidrolizado de almidón (p. ej., dextrina y maltodextrina), celulosa o derivado de celulosa (p. ej., celulosa microcristalina) o mezclas de los mismos.
En una realización, los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limita a, povidona, copovidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma, sacarosa, almidón o mezclas de los mismos.
En una realización, los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA o mezclas de los mismos.
En una realización, los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidón, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.
En una realización, los edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limita a, sucralosa, sacarina, sacarina sódica, sacarina potásica, sacarina cálcica, acesulfamo potásico o ciclamato sódico, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa o mezclas de los mismos.
En una realización, los agentes deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sílice, dióxido de silicio coloidal, talco y similares.
En una realización, los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, cera de glicérido o mezclas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal que es objeto de prevención o tratamiento, preferiblemente un mamífero (p. ej., primates (p. ej., un ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.), lo más preferiblemente un ser humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a reducir o eliminar la probabilidad de una enfermedad.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a eliminar o aliviar una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan en su totalidad o en parte.
Efecto de la invención
El medicamento y la composición farmacéutica según la presente invención pueden prevenir o tratar eficazmente la fibromialgia. Además, el medicamento y la composición farmacéutica según la presente invención pueden prevenir o tratar eficazmente los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto del éster de (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etilo de ácido carbámico preparado en el siguiente ejemplo de síntesis (en lo sucesivo, denominado como "el compuesto de prueba") sobre la reducción del umbral de retirada de la pata (PWT) a la estimulación de la pata trasera de rata inducida por la administración de solución salina ácida (pH 4,0) en el músculo gastrocnemio derecho.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el área bajo la curva del umbral de retirada de la pata para el grupo de administración del compuesto de prueba en comparación con el grupo del vehículo.
Realizaciones específicas para llevar a cabo la invención
A continuación, la presente invención se explicará con más detalle mediante ejemplos prácticos.
Ejemplo de síntesis: Síntesis de éster de (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etilo de ácido carbámico
El éster de (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etilo de ácido carbámico se preparó según el método descrito en el Ejemplo de síntesis 50 de la publicación PCT No. WO 2010/150946.
Ejemplo: Experimento del efecto de supresión del dolor utilizando un modelo animal de fibromialgia
El dolor musculoesquelético es una característica importante de la fibromialgia. Sluka KA ha desarrollado un modelo que está relacionado con el dolor musculoesquelético en humanos, cuyo modelo se caracteriza por la sensibilización mecánica inducida por inyecciones intramusculares repetidas de solución salina ácida.
Este experimento evaluó el efecto del compuesto de prueba sobre la alodinia mecánica persistente, que bien puede representar el dolor o la sensibilidad muscular observados en pacientes con fibromialgia. Las inyecciones repetidas de solución salina ácida en el músculo gastrocnemio de ratas conducen a alodinia mecánica debido a la sensibilización central (Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).
Animales de experimentación
Se compraron ratas macho (Sprague-Dawley, 150-200 g, 6 semanas de edad, Orient Bio Co., Ltd.) y se sometieron a aclimatación durante más de 1 semana en una cámara para animales. Los animales de experimentación se mantuvieron en condiciones de ciclo de luz y oscuridad de 12 horas, temperatura de 22 a 25°C, humedad relativa de 40 a 60% y libre acceso a agua y alimento.
Medición de alodinia mecánica
La alodinia mecánica se evaluó midiendo el umbral de retirada de la pata de la pata trasera derecha de la rata utilizando el "método arriba-abajo" de Dixon (Chaplan et. al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods, 1994; Dixon WJ, Efficient analysis of experimental observations, Annu Rev Pharmacol Toxicol.
1980). Primero, las ratas se colocaron en una caja acrílica (13 x 25 x 13 cm3) ubicada sobre una malla de alambre instalada a una altura de unos 35 cm del suelo y estabilizada durante más de 20 minutos. Se utilizaron ocho (8) filamentos de von Frey con diversas fuerzas de flexión (0,2, 0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 15,0 g). Comenzando con un filamento de 2,0 g, se aplicó una fuerza de flexión perpendicular a la superficie de la planta de la pata. En el caso de que no se retirara (respuesta de evitación), se aplicó el siguiente filamento de mayor fuerza de flexión, o, en el caso de retirada (respuesta de evitación), se aplicó el siguiente filamento de menor fuerza de flexión. Para obtener al menos seis (6) resultados de respuesta, se continuó la aplicación de filamentos cuatro (4) veces más después de mostrar el cambio en la retirada. Comenzando con un filamento de 2,0 g, cuando las ratas mostraron retirada (respuesta de evitación) a los filamentos cuatro veces seguidas, se designó 0,2 g, y cuando las ratas no mostraron retirada a los filamentos cinco veces seguidas, se designó 15,0 g.
Inducción de alodinia mecánica
Se midió el umbral de retirada (respuesta de evitación) de referencia para la estimulación mecánica en la pata trasera derecha de ratas. Se inyectaron intramuscularmente 100 pl de solución salina ácida sin conservantes (cloruro de sodio al 0,9%, pH 4,0) en el músculo gastrocnemio derecho de las ratas. Después de 5 días, la solución salina ácida se inyectó de nuevo por vía intramuscular en la misma región por el mismo método. A los 7 u 8 días después de la segunda administración de solución salina ácida, se confirmó la inducción de alodinia mecánica midiendo los umbrales de retirada (respuesta de evitación) a la estimulación mecánica en la pata trasera derecha, y las ratas con un umbral de retirada mecánica (respuesta de evitación) de menos de 4,5 g se utilizaron para la evaluación del fármaco de prueba (Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).
Administración
El compuesto de prueba se preparó como una solución utilizando 30% de PEG 400 y 70% de agua destilada en una base de volumen. Cada solución se administró por vía intraperitoneal a las ratas a un volumen de 3 ml por kg de rata. Los umbrales de retirada (respuesta de evitación) a la estimulación mecánica se midieron a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la administración del fármaco.
Estadísticas
El efecto de los compuestos se expresó como media ± error estándar, y los datos se analizaron usando ANOVA unidireccional y la prueba de Dunnett, y se compararon mediante "% de MPE (porcentaje del efecto máximo posible)". Se reconoció la significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05.
[% de MPE = (umbral con el tiempo después del tratamiento con fármaco - umbral a la hora 0)/(umbral
del grupo normal - umbral en la hora 0)x100]
Como resultado de dos inyecciones repetidas de solución salina ácida, se confirmó que el umbral de retirada (respuesta de evitación) a la estimulación mecánica se redujo significativamente en comparación con el grupo normal (compare los umbrales de retirada a la hora 0 en el grupo normal y en el grupo de administración de solución salina ácida), que fue similar a los resultados existentes (Sluka KA et. al., Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia, Muscle Nerve. 2001).
A los 7 u 8 días después de la segunda administración de solución salina ácida, se midieron los umbrales de retirada a la estimulación mecánica (umbral de retirada a las 0 horas), y se utilizaron ratas que presentaban un umbral de retirada inferior a 4,5 g para la evaluación del efecto farmacológico del compuesto de prueba. El vehículo o el compuesto de prueba se administró por vía intraperitoneal en dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, y se midieron los umbrales de retirada a la estimulación mecánica a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas.
Como puede verse en la Tabla 1 y la Figura 1, cuando el compuesto de prueba se administró por vía intraperitoneal en dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, la alodinia mecánica inducida por inyecciones repetidas de solución salina ácida se inhibió significativamente. Además, como resultado de calcular y analizar el área bajo la curva del umbral de retirada de la pata a lo largo del tiempo, se confirmó que el compuesto de prueba mostraba un efecto dependiente de la dosis, y los grupos ip de 10 mg/kg, e ip de 20 mg/ kg mostraron efectos estadísticamente significativos en comparación con el grupo del vehículo.
Estos resultados indican que el compuesto de prueba reduce significativamente la hiperalgesia mecánica muscular de una manera dependiente de la dosis en el modelo de mialgia crónica.
Tabla 1
Umbral de retirada (respuesta de evitación) a la alodinia mecánica inducida por inyección de solución salina ácida en el músculo gastrocnemio antes y después de la administración del compuesto de prueba a
Figure imgf000008_0001
a Umbral de retirada de la pata trasera derecha a la estimulación mecánica medido por filamentos de von Frey (g) b La línea base se midió antes de la primera inyección de solución salina ácida.
c El compuesto de prueba se probó 7 u 8 días después de la segunda administración de solución salina ácida. d p<0,05, valores a la hora 0 por ANOVA unidireccional y prueba de Dunnett
e p<0,01, valores a la hora 0 por ANOVA unidireccional y prueba de Dunnett
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de prueba mostró un efecto significativo en el modelo de enfermedad de fibromialgia.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de carbamato de la siguiente fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la prevención o tratamiento de la fibromialgia o síntomas funcionales asociados de la fibromialgia:
[Formula I]
[Formula Fórmula 1]
Figure imgf000009_0001
en el que,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, halo-alquilo C1-C8, tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
2. Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de fibromialgia o síntomas funcionales asociados de fibromialgia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato de la siguiente fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable:
[Fórmula 1]
Figure imgf000009_0002
en el que,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, halo-alquilo C1-C8, tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
3. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C8.
4. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de carbamato de fórmula 1 es éster de (R)-1 -(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etilo de ácido carbámico de la siguiente fórmula 2:
[Fórmula 2]
Figure imgf000009_0003
5. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la fibromialgia se selecciona del grupo que consiste en fibromiositis, fibrositis, reumatismo muscular, síndrome de dolor musculoesquelético y reumatismo no articular.
6. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que los síntomas funcionales asociados de la fibromialgia se seleccionan del grupo que consiste en dolores de cabeza, insomnio, trastornos cognitivos, depresión, anomalías en la temperatura corporal, síndrome del intestino irritable, síntomas secos, hiperhidrosis (aumento de la sudoración), mareos, temblores, disnea, arritmias, parestesias y fatiga crónica.
7. El compuesto o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto o composición farmacéutica es para administración a mamíferos.
8. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 7, en el que el mamífero es un ser humano.
9. El compuesto o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de carbamato de fórmula 1 es de 50 a 500 mg basada en la administración una vez al día.
10. El compuesto o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto o composición farmacéutica es para administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
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