RU2772465C2 - Смесь, содержащая карбаматное соединение для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении - Google Patents
Смесь, содержащая карбаматное соединение для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772465C2 RU2772465C2 RU2020119301A RU2020119301A RU2772465C2 RU 2772465 C2 RU2772465 C2 RU 2772465C2 RU 2020119301 A RU2020119301 A RU 2020119301A RU 2020119301 A RU2020119301 A RU 2020119301A RU 2772465 C2 RU2772465 C2 RU 2772465C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- schizophrenia
- formula
- symptoms
- pharmaceutically acceptable
- aripiprazole
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 29
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010006360 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012256 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000002851 Paranoid Schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039636 Schizophrenia simple Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039637 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039639 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039640 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000000261 schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039638 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000000978 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 17
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N Dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 14
- 229950004794 Dizocilpine Drugs 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 8
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N Risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001534 Risperidone Drugs 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N Clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N Olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical compound OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N Asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- 229960005245 Asenapine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N Iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N Lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N Quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N Ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M gallate Chemical compound OC1=CC(C([O-])=O)=CC(O)=C1O LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003370 grooming Effects 0.000 description 2
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- 230000000384 rearing Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-LYKKTTPLSA-N (+)MK-801 Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3CC1N2 LBOJYSIDWZQNJS-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(2-hydroxypropoxy)-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-tris(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)oxan- Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]1COC.CC(O)CO[C@@H]1[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)[C@@H](COCC(O)C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OCC(C)O)[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)O[C@@H]1COCC(C)O PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 1-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=CC2=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C21 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056213 Abilify Drugs 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229960004998 Acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N Acesulfame potassium Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L Calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229950011318 Cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N Cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N Cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229950005627 Embonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 Estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 description 1
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 Maltose Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N Methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006327 Napsilate Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036468 Poverty of thought content Diseases 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormality Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 Sodium Cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Sodium cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M Sodium laurate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 Sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001488 breeding Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- MWZFQMUXPSUDJQ-RRABGKBLSA-M sodium;[(E)-octadec-9-enyl] sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MWZFQMUXPSUDJQ-RRABGKBLSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к лечению шизофрении. Комбинация для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении включает (a) карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:
[формула 1], в которой, каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N. Также раскрыта фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении. Группа изобретений обеспечивает улучшенный эффект без увеличения побочных эффектов. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
[Область техники]
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, более конкретно к комбинации, содержащей карбаматные соединения формулы 1 и арипипразол:
[формула 1]
в которой
R1, R2, A1 и A2 представляют собой, как определено в настоящем изобретении.
[Уровень техники]
Шизофрения, типичное психическое расстройство, представляющее собой синдром различных психотических симптомов, при котором основная патология представляет собой расстройство мысли и сложные симптомы, возникающие в различных областях, таких как речь, поведение, эмоции и познание, которые связаны с данным расстройством мышления или являются его следствием. Она представляет собой ряд симптомов, которые в истории человечества давно называют безумием.
В общем, распространенность шизофрении составляет приблизительно 1% населения мира и, как было установлено, является постоянной, независимо от характеристик населения, а также региональных и культурных различий, таких как Запад и Восток, а также развитых и развивающихся стран. Хотя причина шизофрении является неясной, считается, что вероятность ее развития увеличивается из-за генетической предрасположенности или факторов окружающей среды, таких как проблемы во время беременности, родительское окружение и стресс.
Симптомы шизофрении можно классифицировать на положительный симптом, отрицательный симптом, когнитивный симптом и остаточный симптом. Позитивные симптомы относятся к ненормальным и странным симптомам, которые проявляются внешне, к психотическим симптомам, которые не могут быть обнаружены у здоровых людей, включая такие отклонения чувственного восприятия, как слуховые галлюцинации или визуальные галлюцинации; отклонения в мыслительных процессах, такие как нереалистичные и странные бредовые идеи; и нарушения в мыслительном процессе, при которых возникает нарушение потока мысли. Отрицательные симптомы относятся к феномену, при котором нормальная эмоциональная реакция или поведение снижается, переходя в состояние уныния, и которые показывают бедность содержания мысли, снижение мотивации, социальной самоотдачи и т.д. Отрицательные симптомы, как правило, не реагируют лучше на лекарственные средства, чем положительные симптомы. Когнитивные симптомы относятся к симптомам, проявляющимся в трудностях в поддержании концентрации и снижением способности изучать новую информацию или организовывать свои мысли. Эти симптомы делают пациентов неспособными делать то, что они привыкли делать хорошо в прошлом, и значительно снижают память и способность решать проблемы, тем самым ухудшая социальные и профессиональные функции пациентов, что приводит к тому, что пациенты не могут вернуться в общество и становятся безработными и испытывают разочарование. Когнитивные симптомы относятся к симптомам, проявляющимся в трудностях в поддержании концентрации и снижении способности изучать новую информацию или организовывать свои мысли. Пациенты не могут делать то, что они привыкли делать хорошо в прошлом, и показывают значительное снижение памяти и способности решать проблемы. Когнитивные симптомы менее заметны, но снижают социальные и профессиональные функции пациентов с шизофренией, вызывая то, что они неспособны вернуться в общество и испытывают разочарование.
Шизофрения может быть представлена различными формами, в зависимости от симптомов и признаков, как описано выше. Шизофрения включает не только параноидальную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, но также постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению. В дополнение к этому, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное другим медицинским состоянием, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, или психотическое расстройство неизвестной причины, включены в шизофрению в широком смысле.
Были разработаны типичные антипсихотические лекарственные средства, такие как галоперидол и хлорпромазин, и атипичные антипсихотические лекарственные средства, такие как арипипразол, рисперидон и клозапин, и известно, что данные лекарственные средства являются эффективными, особенно при положительных симптомах шизофрении. Когда пациенты начинают принимать лекарственное средство, психомоторное возбуждение, галлюцинации и т.д. острой фазы обычно улучшаются в течение нескольких дней, и бред также улучшается в течение нескольких недель. Известно, что у большинства пациентов значительная часть симптомов острой фазы улучшается, когда соответствующее лекарственное средство поддерживают при соответствующей дозе в течение 6-8 недель. Однако, когда пациенты впервые принимают антипсихотические лекарственные средства, многие из них испытывают сонливость и головокружение, и они часто испытывают помутнение зрения, сердцебиение, менструальные изменения и кожную сыпь.
Обычные антипсихотические лекарственные средства смягчают или облегчают симптомы у пациентов, улучшая качество жизни, но это не вызывает полного выздоровления, и их применение ограничено из-за побочных эффектов. Следовательно, данные лекарственные средства имеют ограниченную терапевтическую ценность в борьбе с шизофренией, и есть необходимость в разработке новых лекарственных средств с улучшенной лекарственной эффективностью и побочными эффектами. В частности, в настоящее время ни одно лекарственное средство не является удовлетворительным для лечения негативных или когнитивных симптомов шизофрении, и, следовательно, необходима разработка такого лекарственного средства.
[Описание настоящего изобретения]
[Проблема, которую будут решать]
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения комбинации и фармацевтической композиции, которая обладает улучшенным эффектом для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении без увеличения побочных эффектов.
[Техническое решение данной проблемы]
Изобретатели настоящего изобретения считают, что сочетание обычных (существующих) антипсихотических лекарственных средств, таких как арипипразол, с лекарственными средствами, имеющими отличные механизмы действия, может поддерживать или повышать их эффективность при одновременном снижении побочных эффектов за счет уменьшения дозы, необходимой для эффективности обычных антипсихотических лекарственных средств, и, таким образом, они провели тщательное исследование.
Как результат, изобретатели настоящего изобретения отобрали карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в качеств лекарственного средства, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия стандартных антипсихотических агентов:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.
Кроме того, в качестве стандартного антипсихотического агента, изобретатели настоящего изобретения отобрали атипичный антипсихотический агент из группы, состоящей из арипипразола, азенапина, клозапина, илоперидона, оланзапина, луразидона, палиперидона, кветиапина, рисперидона и зипразидона. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, атипичный антипсихотический агент представляет собой арипипразол.
Таким образом, в качестве одного конкретного аспекта, настоящее изобретение относится к комбинации для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей (a) карбаматное соединение формулы 1,или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей в качестве активных ингредиентов (a) карбаматное соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающему (a) первую композицию, содержащую карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) вторую композицию, содержащую арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в контейнере.
[Эффект настоящего изобретения]
Комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обеспечивает улучшенный эффект предотвращения, облегчения или лечения шизофрении без увеличения побочных эффектов. В одном варианте осуществления, комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляют синергический эффект в предотвращении, облегчении или лечении шизофрении. В частности, комбинация и фармацевтические композиции настоящего изобретения являются эффективными в лечении негативных симптомов шизофрении или облегчения когнитивного нарушения.
Кроме того, выбрав карбаматные соединения формулы 1 в качестве лекарственного средства, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия существующих антипсихотических агентов, и комбинируя указанные карбаматные соединения с существующим атипичным антипсихотическим лекарственным средством, арипипразолом, комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения может ослаблять побочные эффекты существующих антипсихотических лекарственных средств, поддерживая или увеличивая эффективность лекарственного средства даже при снижении дозы, требуемой для эффективности лекарственного средства.
[Краткое описание чертежей]
Фигура 1 показывает результаты испытуемого соединения и арипипразола теста социального поведения животных, связанного с негативными симптомами шизофрении, в животной модели, в которой шизофреноподобные симптомы индуцировались обработкой дизоцилпином (МК-801). Описание каждого символа на фигуре 1 является следующим:
Социальное взаимодействие=общее количество времени, проведенное в активном социальном взаимодействии
с=секунд
sc=мг/кг, подкожно
po=мг/кг, перорально
- = не обрабатывали
[Конкретные варианты осуществления для осуществления настоящего изобретения]
Далее, настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение относится к комбинации для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающей (a) карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; и
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей в качестве активных ингредиентов (a) карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающему (a) первую композицию, содержащую карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) вторую композицию, содержащую арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в контейнере.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу для предотвращения, облегчения или лечения шизофрения, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества (a) карбаматного соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и (b) арипипразола, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, включающей (a) карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации выше компоненты (a) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в наборе выше (a) первую композицию и (b) вторую композицию можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в способе для предотвращения, облегчения или лечения выше, компоненты (a) и (b) можно вводить субъекту одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в применении выше компоненты (a) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в формуле I выше каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, карбаматное соединение формулы I выше представляет собой R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты (следующей формулы 2:
[формула 2]
Специалисты в области получения соединений могут легко получить карбаматные соединения формул 1 и 2 выше, применяя известные соединения или соединения, которые легко получить из них. В частности, способы получения соединений формулы I выше описаны подробно в PCT публикациях № WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, описание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Соединения формулы I выше можно получить химически любым из способов, описанных в документах выше, но способы являются только примерными, и порядок проведения отдельных операций и подобных можно выборочно изменять, при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Арипипразол представляет собой продукт, продаваемый под торговым названием Abilify®. Химическое название представляет собой 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он, и структура является следующей:
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в добавление к арипипразолу, можно также предпочтительно применять атипичный антипсихотический агент, выбранный из группы, состоящей из азенапина, клозапина, илоперидона, оланзапина, луразидона, палиперидона, кветиапина, рисперидона и зипразидона.
В настоящем изобретении, в качестве соединений формулы 1 или 2 выше и арипипразола, можно применять их свободную, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в качестве соединений формулы 1 или 2 выше и арипипразола, можно применять их свободные формы.
Например, примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы 1 или 2 выше, или фармацевтически приемлемых солей арипипразола, включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат, сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат, оксалат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, аммоний, тетраметиламмоний, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
В комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество или доза соединений формулы 1 может включать 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы и введения людям один раз в день.
В комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество или доза арипипразола может включать 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы и введения людям один раз в день.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, доза атипичного антипсихотического агента, включая арипипразол, может быть ниже, чем доза, необходимая для проявления терапевтически эффективного количества при введении отдельно без карбаматных соединений формулы 1. Это связано с комбинацией с карбаматными соединениями формулы 1, которая позволяет поддерживать эффективный фармакологический эффект при снижении дозы, необходимой для фармакологического эффекта атипичного антипсихотического агента.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, весовое соотношение в комбинации компонента a) карбаматного соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; к компоненту b) арипипразолу, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата составляет 1:1-40:1, 1:1-20:1, 2:1-20:1 или 2:1-10:1.
Комбинацию и фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в различных формах пероральных или парентеральных составов, и можно вводить, например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрикожной инъекцией, подкожной инъекцией, интрадуоденальной инъекцией, интраперитонеальной инъекцией или интратекальной инъекцией, или их также можно вводить трансдермальным путем. Кроме того, композицию можно вводить любым устройством, способным переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, условий лечения и выбранного активного ингредиента.
Подходящая доза комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от факторов, таких как способ формулирования, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, рацион, время введения, путь введения, скорость экскреции и чувствительность, и врачи, обладающие обычными навыками, могут легко определить и назначить дозы, которые являются эффективными для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления можно вводить в виде одной или более доз, например, один-четыри раза в день. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать a) соединения формулы 1 в количестве 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы; и b) арипипразол в количестве 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы.
Фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно формулировать, применяя фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество в зависимости от способа, который специалист в данной области техники может легко проводить, посредством этого получая их в виде единичной лекарственной формы, или его содержат в контейнере с множеством доз. Состав выше может представлять собой раствор в масляной или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу, и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в виде суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, ингалируемых форм или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция можно также получить для введения млекопитающему, более предпочтительно для введения человеку.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей в добавление к активным ингредиентам (a) и (b), как описано выше.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими, и могут представлять собой один или более, выбранные из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатических агентов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных агентов, связующих агентов, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, агентов, способствующих скольжению, агентов, контролирующих высвобождение, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих агентов. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители можно выбрать из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления, подходяще наполнители включают, но не ограничиваются, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит)), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу) или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются, токоферол, аскорбиновую кислоту, галлат и подобные.
В одном варианте осуществления, подходящий буфер представляет собой моногидрат лимонной кислоты.
В одном варианте осуществления, подходящие поверхностно-активные вещества (эмульгаторы) включают, но не ограничиваются, анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, додекансульфонат натрия, олеилсульфат натрия, бензалкония хлорид, бромид алкилтриметиламмония, глицерилмоноолеат, сложной эфир полиоксиэтилен высушенного сорбиатана и жирной кислоты, поливиниловый спирт и высушенный сорбитан S или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие связующие включают, но не ограничиваются, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие консерванты включают, но не ограничиваются, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлобутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются, крахмалгликолят натрия, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие подсластители включают, но не ограничиваются, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие вещества, способствующие скольжению включают, но не ограничиваются, коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления, подходящие агенты, контролирующие высвобождение (вспомогательные вещества, изменяющие высовбождение) включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленоксид, карбомер, pH-независимые полимеры, такие как альгиновая кислота, pH-зависимые полимеры или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие смачивающие агенты включают, но не ограничиваются, гипромеллозу (HPMC), полиоксиэтиленовое производное эфиров сорбитана, такие как полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксиэтилен- и полиоксипропиеновый эфир, дезоксихолат натрия или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие суспендирующие агенты включают, но не ограничиваются, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, альгинат, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен- и полиоксипропиленовый эфир или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются, длинноцепочные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно формулировать в виде инъецируемого состава. Такого как водный раствор, суспензия или эмульсия, или можно формулировать в виде пилюль, капсул, гранул или таблеток. В порошках носитель может представлять собой мелкодисперсное твердое вещество, которое можно смешивать с активным ингредиентом в форме смеси, и в таблетках активный ингредиент можно смешивать с носителем, чтобы придать связывающие свойства, которые можно таблетировать в соответствующей пропорции и с желаемой формой и размером.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно получить в виде капсулы.
Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно получить в виде капсул, которые содержат a) соединения формулы 1 в количестве 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы; и b) арипипразол в количестве 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы; и желатин и диоксид титана в качестве основы капсулы. Количества выше можно регулировать при необходимости.
Комбинации и фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют медицинское применение для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, симптомы шизофрении могут представлять собой один или более, выбранный из группы, состоящей из положительных симптомов, негативных симптомов, когнитивных симптомов и остаточных симптомов шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, шизофрения может представлять собой одну или более, выбранную из группы, состоящей из параноидальной шизофрении, гебефрении, кататонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, остаточной шизофрении, постшизофренической депрессии, простой шизофрении, неуточненной шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного другим заболеванием, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, и психотического расстройства неизвестной причины.
Антипсихотическую активность карбаматных соединений формулы 1 и арипипразола против шизофренияи можно тестировать тестами на социальное поведение животных, применяемыми для разработки лекарственных средств для негативных симптомов шизофрении (Neill JC, Grayson B, Kiss B, Gyertyán I, Ferguson P, Adham N, Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology., Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Jan;26(1):3-14). Поскольку эффект введения ингибитора рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и симптомы в результате шизофрении являются схожими, животнвх, укоторым вводят ингибитор рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), можно применять в качестве модели шизофрении. Дизоцилпин (MK-801) представляет собой ингибитор рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). В тесте, индуцированном дизоцилпином (MK-801-индуцированный), на социальное поведение животных, шизофренопообные симптомы можно вызывать введением дизоцилпина (Rung JP, Carlsson A, Rydén Markinhuhta K, Carlsson ML, (+)-MK-801 induced social withdrawal in rats; a model for negative symptoms of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):827-32). Арипипразол, известный как атипичное антипсихотическое лекарственное средство, ингибирует шизофреноподобные симптомы пропорционально дозе дизоцилпина (Deiana S, Watanabe A, Yamasaki Y, Amada N, Kikuchi T, Stott C, Riedel G, MK-801- induced deficits in social recognition in rats: reversal by aripiprazole, but not olanzapine, risperidone, or cannabidiol. Behav Pharmacol. 2015 Dec;26(8 Spec No):748-65).
Доза карбаматных соединений формулы 1 и арипипразола для предотвращения, облегчения или лечения заболеваний выше может обычно изменяться от тяжести заболевания, веста тела и метаболического статуса субъекта. “Терапевтически эффективное количество” для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения фармакологического эффекта выше, т.е., терапевтического эффекта, как описано выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “предотвращает” и “предотвращение” относятся к снижению или устранению вероятности возникновения заболевания
Как применяют в настоящем изобретении, термины «облегчает» и «облегчение» относятся к улучшению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “лечить” или и “лечение” относится к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “субъект” относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупному рогатому скоту, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и т.д.), самое предпочтительное человеку.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “терапевтически эффективное количеств” относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе, у животного или человека, включая облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечат, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом (лечащим врач) или другим клиницистом.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “смесь или комбинация” или “комбинированная терапия” обозначает то, что два или более лекарственных средств применяют вместе, но это не обязательно означает состояние, в котором смешиваются два или более лекарственных средств. Это означает то, что два или более лекарственных средств могут присутствовать вместе в одном препарате в смешанном состоянии или могут применяться в виде отдельных препаратов. Другими словами, термин «комбинация» включает в себя один препарат, а также два отдельных препарата, поэтому возможно одновременное, раздельное или последовательное введение.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “композиция” относится к одному препарату, в котором два или более лекарственных средств присутствуют в смешанном состоянии.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “набор” обычно означает готовый продукт, и когда применяют два или более лекарственных средств, означает готовый продукт, содержащий данные лекарственные средства в виде комбинации. Два или более лекарственных средства можно упаковывать в виде одного состава в готовом продукте и вводить одновременно, или можно упаковывать в виде двух отдельных составов в готовом продукте и вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Далее, настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью рабочих примеров. Цели, особенности и преимущества настоящего изобретения будут легко понятны из следующих рабочих примеров. Настоящее изобретение не ограничивается рабочими примерами, описанными в настоящем изобретении, но может быть воплощено в других формах. Рабочие примеры, описанные в настоящем изобретении, приведены для обеспечения того, чтобы раскрытое содержание было полным и завершенным, и чтобы техническая концепция настоящего изобретения была в достаточной степени доведена до сведения специалиста в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Следовательно, настоящее изобретение не следует ограничивать следующими рабочими примерами.
Пример получения: Получение R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтилового эфира карбаминовой кислоты (
(R)-1-(2-Хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называют “испытуемым соединением”) получали согласно способу, описанному в примере получения 50 PCT публикации No. WO 2010/150946.
Пример: эффекты в тестах на социальное поведение животных в животных моделях с шизофреноподобными симптомами, вызванными обработкой дизоцилпином
Экспериментальные животные
Мужских особей (Wistar, 4 недельные, Orient Bio Co., Ltd.) получали, разделяли на 2 группы в помещении для разведения животных и позволяли акклиматизироваться более 1 недели на отдельных полках. Экспериментальных животных содержали и поддерживали в соответствии со стандартами лабораторного ухода за животными Институционального комитета по уходу за животными и их использованию (IACUC) в условиях цикла света и темноты 12 часов, температуры от 22 до 25 °C, относительная влажность 40-60% и свободного доступа к еде и воде. После стабилизации в течение более недели крыс применяли в тесте на социальное поведение животных в парах крыс, у которых разница в весе не превышала 20 г.
Тесты на социальное поведение животных
Симптомы, являющиеся результатом введения ингибитора рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), и симптомы в результате шизофрении являются аналогичными. Таким образом, применяют животную модель, в которой шизофреноподобные симптомы можно вызвать обработкой дизоцилпином, ингибитором рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA).
Дизоцилпин (полученный у Sigma) вновь приготовляли растворением его в физиологическом растворе, применяемом в качестве носителя, и за 4 часа до эксперимента подкожно вводили дозу 0,1 мг/кг в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы.
Арипипразол и испытуемое соединение вновь приготовляли растворением их в 30% полиэтилегликоле 400 (Sigma), применяемом в качестве носителя. За час до эксперимента дозу арипипразола 0,003 мг/кг и дозу 3 м /кг испытуемого соединения вводили перорально в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы.
Самцов крыс помещали в одну и ту же коробку для наблюдения парами, что позволяло взаимодействовать 1:1, а затем измеряли общее время обнюхивания, груминга, облизывания, подъема на задние лапы и ползания под другой крысой или над ней, что можно рассматривать как активные социальные взаимодействия в течение 5 минут и на основании этого было оценено социальное взаимодействие
Статистический анализ экспериментальных результатов
Все данные выражали как среднее±SEM. Статистический анализ общего времени активных социальных взаимодействий между группами выполняли, применяя программу GraphPad Prism версия 5.04, и анализировали однофакторным дисперсионным анализом (однофакторный дисперсионный анализ) и тестом множественного сравнения Даннетта.
Общее среднее время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля, получавших только дизоцилпин, составило 53,86±2,90 секунды, и общее среднее время активных социальных взаимодействий в группе положительного контроля с введением плацебо, составило 69.,63±3,13 секунды. Общее среднее время активных социальных взаимодействий составило 57,52±3,04 секунды в группе введения арипипразола при 0,003 мг/кг, 56,78±2,19 секунды в группе введения испытуемого соединения при 3 мг/кг, и 63,76±1,87 секунды в группе, получавшей арипипразол 0,003 мг/кг и испытуемое соединение 3 мг/кг.
[Таблица 1] Эффекты арипипразола и испытуемого соединения в тесте на социальное поведение животных, обработанных дизоцилпином
Введенные лекарственные средства | доза | Количество животных | Социальное взаимодействие1) (среднее±SEM) |
||
Дизоцилпин (мг/кг, sc 2)) |
Арипипразол (мг/кг, po 3)) |
Испытуемое соединение (мг/кг, po) |
|||
плацебо | - 4) | - | - | 20 пар | 69,63 ± 3,13 |
Дизоцилпин | 0,1 | - | - | 20 пар | 53,86 ± 2,90 |
Арипипразол | 0,1 | 0,003 | - | 20 пар | 57,52 ± 3,04 |
Испытуемое соединение | 0,1 | - | 3 | 20 пар | 56,78 ± 2,19 |
Арипипразол и испытуемое соединение | 0,1 | 0,003 | 3 | 20 пар | 63,76 ± 1,87 |
1) социальное взаимодействие=общее время активных социальных взаимодействий: нюхания, груминга, лизания, вставания на задние лапы и ползания (единицы: секунды)
2) sc=мг/кг, подкожно
3) po=мг/кг, перорально
4) - = не обрабатывали
Таблица 2 показывает степень восстановления (%), которая представляет общее время активных социальных взаимодействий в группе, получавшей испытуемое соединение и/или арипипразол, и в группе положительного контроля с введением плацебо, по сравнению с показателем в группе отрицательного контроля, получавшей только дизоцилпин. Скорость восстановления была рассчитана следующим образом.
Степень восстановления (%)=(время активных социальных взаимодействий в тестовой группе-время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля)/(время активных социальных взаимодействий в группе положительного контроля-время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля)×100
[Таблица 2] Сводка результатов для степени восстановления по сравнению с группой негативного контроля в тесте на социальное поведение животных, обработанных дизоцилпином, и статистическая значимость
Вводимые лекарственные средства | Количество животных | Степень восстановления по сравнению с негативным контролем | Статистическая значимость по сравнению с негативным контролем (P<0,05?) | Статистическая значимость по сравнению с положительным контролем (P<0,05?) |
плацебо | 20 пар | 100,0% | значима | |
Дизоцилпин | 20 пар | 0,0% | значима | |
Арипипразол | 20 пар | 23,2% | незначима | значима |
Испытуемое соединение | 20 пар | 18,5% | незначима | значима |
Арипипразол и испытуемое соединение | 20 пар | 62,8% | значима | незначима |
Группа с введением арипипразола и группа с введением испытуемого соединения показала степени восстановления 23,2% и 18,5%, соответственно, по сравнению с группой негативного контроля, и не показали статистически значимого отличия от группы негативного контроля, обработанной только дизоцилпином, и показали статистически значимое отличие от группы положительного контроля. Тогда как соответствующее введение арипипразола при 0,003 мг/кг или испытуемого соединения при 3 мг/кг не показало значительного эффекта восстановления по сравнению с группой негативного контроля, группа, которой вводили данные дозы вместе, показала степень восстановления 62,8% по сравнению с группой негативного контроля, показывая статистически значимое отличие от группы негативного контроля и статистически незначимое отличие от группы положительного контроля (Фигура 1).
Из приведенного выше подтверждали, что комбинация арипипразола и испытуемого соединения показывает синергическое усиление эффекта на социальное взаимодействие. Это показывает, что данные два лекарственных средства являются эффективными в лечении шизофрении, особенно негативных симптомов шизофрении.
Claims (31)
1. Комбинация для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающая (a) карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.
2. Комбинация по п. 1, в которой карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[формула 2]
3. Комбинация по п. 1, которая содержит соединение формулы 1 в количестве 12,5-500 мг, исходя из свободной формы.
4. Комбинация по п. 1, которая содержит арипипразол в количестве 5-90 мг, исходя из свободной формы.
5. Комбинация по п. 1, которая содержит 12,5-500 мг соединения формулы 1, исходя из свободной формы, и 5-90 мг арипипразола, исходя из свободной формы.
6. Комбинация по п. 1, в которой шизофрения характеризуется одним или более симптомами, выбранными из группы, состоящей из позитивных симптомов, негативных симптомов, когнитивных симптомов и остаточных симптомов.
7. Комбинация по п. 1, в которой шизофрения представляет собой одну или более, выбранную из группы, состоящей из параноидальной шизофрении, гебефрении, кататонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, остаточной шизофрении, постшизофренической депрессии, простой шизофрении, неуточненной шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного другим заболеванием, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, и психотического расстройства неизвестной причины.
8. Комбинация по п. 1, предназначенная для введения млекопитающим.
9. Комбинация по п. 1, предназначенная для одновременного или последовательного введения компонентов (a) и (b).
10. Комбинация по п. 1, предназначенная для раздельного введения компонентов (a) и (b).
11. Комбинация по любому из пп. 1-10, которая имеет вид набора.
12. Комбинация по п. 11, которая содержит (a) первую композицию, содержащую карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) вторую композицию, содержащую арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в контейнере.
13. Фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащая (a) карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей:
[формула 1]
в которой
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила; и
один из A1 и A2 представляет собой CH, и другой представляет собой N.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой карбаматное соединение формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты следующей формулы 2:
[формула 2]
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой шизофрения характеризуется одним или более симптомами, выбранными из группы, состоящей из позитивных симптомов, негативных симптомов, когнитивных симптомов и остаточных симптомов.
16. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой шизофрения представляет собой одну или более, выбранную из группы, состоящей из параноидальной шизофрении, гебефрении, кататонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, остаточной шизофрении, постшизофренической депрессии, простой шизофрении, неуточненной шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного другим заболеванием, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, и психотического расстройства неизвестной причины.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 13-16, предназначенная для введения млекопитающим.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170151253 | 2017-11-14 | ||
KR10-2017-0151253 | 2017-11-14 | ||
PCT/KR2018/013769 WO2019098634A1 (ko) | 2017-11-14 | 2018-11-13 | 카바메이트 화합물을 포함하는 조현병의 예방, 경감 또는 치료용 배합물 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020119301A RU2020119301A (ru) | 2021-12-15 |
RU2020119301A3 RU2020119301A3 (ru) | 2021-12-15 |
RU2772465C2 true RU2772465C2 (ru) | 2022-05-20 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006048771A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010150946A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Sk Holdings Co., Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
WO2013131018A1 (en) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Biaryl inhibitors of the sodium channel |
WO2017066590A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Northwestern University | Pharmaceutical combination of an atypical antipsychotic and an nmda modulator for the treatment of schizophrenia,bipolar disorder, cognitive impairment and major depressive disorder |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006048771A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2010150946A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Sk Holdings Co., Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
WO2013131018A1 (en) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Biaryl inhibitors of the sodium channel |
WO2017066590A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Northwestern University | Pharmaceutical combination of an atypical antipsychotic and an nmda modulator for the treatment of schizophrenia,bipolar disorder, cognitive impairment and major depressive disorder |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 2010, 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, стр. 72-82. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. М., Высшая школа, 1993, Т. 1, с. 43-47. ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость // Бюллетень сибирской медицины, 2003, N. 3, С. 49-56. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2006096439A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases | |
EA021962B1 (ru) | Способ лечения шизофрении | |
EP2164572B2 (en) | Carbamoyl-cyclohexanes for treating acute mania | |
RU2709542C2 (ru) | Терапевтическое средство против дисфункции мейбомиевых желез | |
JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
WO2021016369A1 (en) | Pimavanserin for trating schizophrenia or for treating psychosis secondary to neurodegenerative disorders or depressive disorder | |
TW201902474A (zh) | 用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途 | |
RU2772465C2 (ru) | Смесь, содержащая карбаматное соединение для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении | |
TWI583679B (zh) | 使用環醯胺衍生物治療精神分裂症之方法 | |
US11717509B2 (en) | Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia | |
WO2021245280A1 (en) | Use of a phosphodiesterase 10 inhibitor for the treatment of tourette syndrome | |
WO2017205399A1 (en) | (2s)-1-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-l-yl]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)benzo[b]furan-4-yloxy]propan-2-ol or its metabolite for treating anxiety disorders | |
DAC et al. | PRODUCT MONOGRAPH INCLUDING PATIENT MEDICATION INFORMATION | |
RU2796295C2 (ru) | Карбаматное соединение и применение включающей его композиции для профилактики, облегчения или лечения острого стрессового расстройства или посттравматического стрессового расстройства | |
JP7408643B2 (ja) | カルバメート化合物及びそれを含む製剤の急性ストレス障害又は心的外傷後ストレス障害の予防、軽減又は治療のための使用 | |
WO2022048618A1 (en) | Methods to treat inflammatory bowel disease | |
RU2774970C2 (ru) | Применение карбаматных соединений для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства | |
JP2023545367A (ja) | バソプレシン受容体拮抗薬療法の副作用を管理する方法 | |
JP2023510082A (ja) | 認知症患者における行動・心理症状を治療するための方法 | |
KR20220108123A (ko) | 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료 | |
KR20240006600A (ko) | 투약 요법 |