BR112019026660A2 - tratamento para a enxaqueca - Google Patents
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Abstract
Um primeiro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
Um segundo aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela, em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
Description
[001] A invenção refere-se a leucina, acetil-leucina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, e especificamente ao seu uso no tratamento e/ou prevenção da enxaqueca e sintomas a ela associados.
[002] Globalmente, cerca de 15% da população é afetada por enxaquecas. A enxaqueca é caracterizada por dores de cabeça recorrentes moderadas a graves. Normalmente, as dores de cabeça afetam metade da cabeça, são de natureza pulsante e duram de 2 a 72 horas. Os sintomas da enxaqueca incluem náusea, vômito e sensibilidade à luz, som ou odores. À dor é frequentemente acentuada pela atividade física.
[003] Cerca de 15-30% das pessoas com enxaqueca experimentam enxaqueca com uma "aura", um curto período de distúrbio visual que indica que a dor de cabeça ocorrerá em breve. Ocasionalmente, uma aura pode ocorrer com pouca ou nenhuma dor de cabeça subsequente. Isso é conhecido como enxaqueca acefálgica ou enxaqueca silenciosa. Sujeitos que sofrem de enxaqueca com aura também sofrem frequentemente de enxaqueca sem aura. A gravidade da dor, a duração da dor de cabeça e a frequência das crises são variáveis.
[004] Entende-se que a enxaqueca é causada por uma mistura de fatores ambientais e genéticos. Embora os mecanismos subjacentes não tenham sido totalmente elucidados, acredita-se que envolvam os nervos e os vasos sanguíneos do cérebro. Existem quatro fases possíveis para uma enxaqueca, embora nem todas as fases sejam sempre experimentadas: « o pródromo, que ocorre horas ou dias antes da dor de cabeça; . à aura, que precede imediatamente a dor de cabeça; « a fase de dor (ou dor de cabeça); e + O pós-dromo, (efeitos apresentados após o fim de uma enxaqueca).
[005] Os sintomas prodrômicos ou premonitórios geralmente ocorrem de duas horas a dois dias antes do início da dor ou da aura. Os sintomas prodrômicos incluem alterações no humor, irritabilidade, depressão ou euforia, fadiga, desejo por certo(s) alimento(s), rigidez muscular (especialmente no pescoço), constipação ou diarréia e sensibilidade a odores ou ruídos. Sintomas prodrômicos podem ocorrer em enxaquecas com ou sem aura (Rae-Grant 2004; Buzzi 2005; Rossi 2005; Samuels 2009).
[006] A fase da aura é um fenômeno neurológico focal transitório que ocorre antes ou durante a dor de cabeça (Aminoff 2009). Uma aura aparece gradualmente ao longo de alguns minutos e geralmente dura menos de uma hora. Os sintomas podem ser de natureza visual, sensorial ou motora. Efeitos visuais são os mais comuns (Olesen 2006).
[007] Os distúrbios visuais normalmente incluem uma área de alteração parcial no campo visual que tremula (também conhecido como escotoma cintilante). Normalmente, eles começam perto do centro da visão e depois se espalham para os lados com linhas em zigue-zague. Alguns sofrem de embaçamento, enquanto outros experimentam uma diminuição da visão ou cegueira na metade do campo visual, geralmente em um lado da linha média vertical (hemianopsia).
[008] Uma aura sensorial pode incluir uma sensação de alfinetes e agulhas que começa de um lado na mão e no braço e se espalha para a área da boca e nariz do mesmo lado. A dormência geralmente ocorre após o formigamento ter passado. Outros sintomas da fase da aura incluem distúrbios da fala ou da linguagem, tontura e problemas motores. Alucinações ou delírios auditivos também podem ocorrer (Slap 2008).
[009] Na fase da dor, a dor de cabeça é tipicamente unilateral, latejante e de intensidade moderada a grave (Tintinalli 2010). Em outros casos, a dor pode ser bilateral, principalmente naqueles que têm enxaqueca sem aura. Menos comumente, a dor pode ocorrer principalmente no pescoço, ou atrás ou no topo da cabeça.
[010] A dor é frequentemente acompanhada de náusea, vômito,
sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade a odores, fadiga e/ou irritabilidade (Aminoff 2009). Em uma enxaqueca basilar, uma enxaqueca com sintomas neurológicos relacionados ao tronco encefálico ou com sintomas neurológicos nos dois lados do corpo, os efeitos comuns incluem sensação de movimento giratório do meio, tontura e confusão. Náuseas ocorrem em quase 90% das pessoas e vômitos ocorrem em cerca de um terço. Outros sintomas incluem visão turva, congestão nasal, diarréia, micção frequente, palidez, sudorese, inchaço ou sensibilidade do couro cabeludo e rigidez do pescoço.
[011] O pós-drome da enxaqueca refere-se a sintomas que ocorrem quando a dor de cabeça aguda já passou (Bose 2016). Muitos relatam uma sensação dolorosa na área onde a enxaqueca estava, e alguns relatam raciocínio prejudicado por alguns dias após a dor de cabeça ter passado. O sujeito pode se sentir cansado ou "de ressaca" e ter dor de cabeça, dificuldades cognitivas, sintomas gastrointestinais, alterações de humor e fraqueza (Kelman 2006).
[012] O diagnóstico de enxaqueca é baseado em sinais e sintomas. O diagnóstico de enxaqueca sem aura pode ser feito de acordo com os chamados "critérios 5, 4, 3, 2, 1" (International Headache Society 2004): « Cinco ou mais crises - para enxaqueca com aura, duas crises são suficientes para o diagnóstico; + Quatro horas a três dias de duração; + Dois ou mais dentre os seguintes: o Unilateral (afetando metade da cabeça); o Pulsante; o Intensidade de dor moderada ou grave; o Evitou ou foi piorada pela atividade física de rotina; «+ Um ou mais dentre os seguintes: o Náusea e/ou vômito; o Sensibilidade à luz (fotofobia) e ao som (fonofobia).
[013] Se alguém tiver duas das seguintes situações: fotofobia, náusea ou incapacidade de trabalhar ou estudar por um dia, o diagnóstico é mais provável.
[014] A enxaqueca pode ser dividida em sete subclasses, algumas das quais incluem outras subdivisões: « Enxaqueca sem aura, ou "enxaqueca comum", envolve dores de cabeça por enxaqueca que não são acompanhadas por uma aura; « Enxaqueca com aura, ou "enxaqueca clássica", geralmente envolve dores de cabeça por enxaqueca acompanhadas por uma aura. Menos comumente, uma aura pode ocorrer sem dor de cabeça ou com dor de cabeça não relacionada à enxaqueca. Duas outras variedades são enxaqueca hemiplégica familiar e enxaqueca hemiplégica esporádica, nas quais uma pessoa tem enxaqueca com aura e com fraqueza motora associada. Outra variedade é a enxaqueca do tipo basilar, onde dor de cabeça e aura são acompanhadas por dificuldade em falar, sensação de movimento giratório do meio, zumbido nos ouvidosou vários outros sintomas relacionados ao tronco cerebral, mas não à fraqueza motora; + As síndromes periódicas da infância que são comumente precursoras da enxaqueca incluem vômito cíclico (períodos intensos ocasionais de vômito), enxaqueca abdominal (dor abdominal, geralmente acompanhada de náusea) e vertigem paroxística benigna da infância (crises ocasionais de vertigem); «A enxaqueca retinianaenvolve dores de cabeça por enxaqueca acompanhadas por distúrbios visuais ou até cegueira temporária em um olho; « As complicações da enxaqueca descrevem dores de cabeça e/ou auras por enxaqueca que são extraordinariamente longas ou incomumente frequentes, ou associadas a uma convulsão ou lesão cerebral; «A enxaqueca provável descreve condições que têm algumas características da enxaqueca, mas onde não há evidências suficientes para diagnosticá-la como uma enxaqueca com certeza (na presença de uso excessivo de medicamentos concomitante); + A enxaqueca crônica é uma complicação das enxaquecas e é uma dor de cabeça que preenche os critérios de diagnóstico da dor de cabeça por enxaqueca e ocorre por um intervalo de tempo maior.
[015] Os tratamentos convencionais para enxaqueca incluem analgésicos simples, como ibuprofeno ou paracetamol (acetaminofeno) para dor de cabeça e outros medicamentos para náusea e prevenção de gatilhos.
[016] O tratamento inicial recomendado para aqueles com sintomas leves a moderados são analgésicos simples, como anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) ou a combinação de paracetamol, aspirina e cafeína (Gilmore 2011). Vários AINEs, incluindo diclofenaco, ibuprofeno e cetorolaco, têm evidências para apoiar seu uso (Rabbie 2013; Derry 2013; Gilmore 2011). A aspirina também pode aliviar dores de enxaqueca moderadas a graves, com uma eficácia semelhante ao sumatriptano (Kirthi 2013).
[017] Triptanos ou ergotaminas podem ser prescritos para pacientes em que medicamentos simples para a dor são ineficazes. Triptanos (por exemplo, sumatriptano) podem ser eficazes tanto para dor quanto para náusea e são os tratamentos inicialmente recomendados para pessoas com dor moderada a intensa ou com sintomas mais leves que não respondem a analgésicos simples (Bartleson 2010). A maioria dos efeitos colaterais dos triptanos é leve, no entanto, ocorreram casos raros de isquemia do miocárdio, portanto, essas drogas não são recomendadas para pessoas com doenças cardiovasculares, que sofreram um derrame ou têm enxaquecas acompanhadas de problemas neurológicos. Os triptanos também devem ser prescritos com cautela para aqueles com fatores de risco para doença vascular. Os triptanos não são viciantes, mas podem causar dores de cabeça por uso excessivo de medicamentos se usados mais de dez dias por mês (Tepper 2010). Ergotamina e di-hidroergotamina são medicamentos mais antigos que ainda são prescritos para enxaquecas (Bartleson 2010). Eles parecem ser tão eficazes quanto os triptanos e têm efeitos adversos tipicamente benignos.
[018] Os medicamentos úteis para prevenir crises de enxaqueca incluem metoprolol, valproato, topiramato, metoclopramida intravenosa e lidocaína intranasal (Armstrong 2013; Gilmore 2011). A metoclopramida é o tratamento recomendado para aqueles que se apresentam no departamento de emergência. O haloperidol também pode ser útil para este grupo. Uma dose única de dexametasona intravenosa, quando adicionada ao tratamento padrão de uma crise de enxaqueca, está associada a uma diminuição de 26% na recorrência da dor de cabeça nas 72 horas seguintes (Colman 2008).
[019] Os medicamentos são mais eficazes se usados logo no início de uma crise. O uso frequente de medicamentos pode resultar em dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos, na qual as dores de cabeça se tornam mais graves e mais frequentes. Isso pode ocorrer com triptanos, ergotaminas e analgésicos, especialmente analgésicos opióides. Devido a essas preocupações, recomenda-se o uso de analgésicos simples, no máximo três dias por semana.
[020] À luz das desvantagens associadas aos tratamentos existentes, e dada a prevalência da condição na população em geral, há uma necessidade contínua de desenvolver tratamentos alternativos para enxaquecas, em particular para o tratamento profilático da aura que não foi alcançado usando drogas conhecidas na técnica até o momento. A presente divulgação aborda essa necessidade de tratamentos alternativos para enxaquecas e descreve leucina e acetil-leucina, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de enxaquecas.
[021] Assim, um primeiro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
[022] Um segundo aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela, em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[023] A Figura 1 demonstra a atividade semelhante de leucina e acetil- leucina quando exposta a células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) adoentadas por Niemann-Pick tipo C (NPC), in vitro.
[024] A invenção abrange agentes, composições e métodos para o tratamento e/ou prevenção da enxaqueca em um sujeito.
[025] A acetil-DL-leucina tem sido usado na França para tratar a vertigem aguda desde 1957 e possui um excelente perfil de segurança. Apesar de numerosas hipóteses, incluindo a estabilização do potencial da membrana, seus modos de ação farmacológicos e eletrofisiológicos permanecem incertos (Vibert 2001, Ferber-Viart 2009). Um estudo FDG- pPET em um modelo de rato de uma labirintectomia aguda unilateral (Zwergal, 2016) mostrou um efeito significativo de um enantiômero L, N- acetil-L-leucina, na compensação postural pela ativação do vestíbulo- cerebelo e desativação do tálamo posterolateral (Gunther 2015). A melhora dos sintomas cerebelares em uma série de casos com pacientes cerebelares de diferentes etiologias (Strupp 2013) apóia a eficácia terapêutica da acetil- DL-leucina. Outra série de casos não encontrou benefício (Pelz 2015). À análise quantitativa da marcha mostrou que o acetil-DL-leucina também melhora a variabilidade da marcha em pacientes com ataxia cerebelar (Schniepp 2015). Em um terceiro estudo recente, em 12 pacientes com Niemann-Pick Tipo C (NPC), esse agente causou melhora significativa na ataxia (Bremova 2015). Além disso, um estudo PET em pacientes com ataxia de diferentes etiologias que receberam acetil-DL-leucina demonstrou aumento do metabolismo no mesencéfalo e tronco cerebral inferior em respondedores (Becker-Bense, 2015), o que poderia explicar os benefícios observados.
[026] No entanto, até o momento não houve nenhuma sugestão de que a acetil-leucina tivesse aplicações terapêuticas no tratamento de enxaquecas, ou sintomas da mesma, por exemplo, auras. O presente pedido mostrou surpreendentemente que a acetil-leucina pode ser usada para tratar ou prevenir enxaquecas. E, como estabelecido na presente divulgação, também foi descoberto que a leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser usado no tratamento de enxaquecas ou sintomas da mesma.
[027] As referências a "leucina" e "acetil-leucina" em todo o conjunto incluem sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, mesmo se não expressamente indicado.
[028] Um "sujeito", conforme utilizado neste documento, pode ser um vertebrado, mamífero ou animal doméstico. Assim, as composições de acordo com a invenção podem ser usadas para tratar qualquer mamífero, por exemplo, animais de criação (por exemplo, um cavalo, vaca, ovelha ou porco), animais de estimação (por exemplo, um gato, cachorro, coelho ou porquinho da índia), um animal de laboratório (por exemplo, um camundongo ou rato) ou pode ser utilizado em outras aplicações veterinárias. De preferência, o sujeito é humano.
[029] O termo "tratamento", conforme utilizado neste documento, refere-se à redução da frequência, alívio ou eliminação de enxaquecas ou um ou mais sintomas relacionados a elas.
[030] O termo "prevenção", conforme utilizado neste documento, refere-se à prevenção de enxaquecas, ou um ou mais sintomas associados a elas. Para todas as modalidades descritas neste documento, é utilizada,
profilaticamente, de preferência a leucina, acetil leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[031] Conforme utilizado neste documento, o termo "aliviando" significa tornar enxaquecas, ou um ou mais sintomas associados a elas, menos graves ou menos intensas do que na ausência de tratamento.
[032] Conforme utilizado neste documento, o termo "redução da frequência de" significa reduzir a ocorrência de enxaquecas, ou um ou mais sintomas associados a elas, dentro de um período de tempo específico em relação à ocorrência na ausência de tratamento.
[033] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas reduz a frequência de, alivia ou elimina um ou mais sintomas de enxaqueca selecionados dentre dor de cabeça, cansaço, aura, náusea, vômito, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade a odores, sudorese, falta de concentração, sensação de calor ou frio, dor abdominal e diarreia.
[034] Conforme utilizado neste documento, um sintoma associado à enxaqueca inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada a uma enxaqueca e não se limita ao que o sujeito pode sentir ou observar.
[035] Um aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou, mais preferencialmente, na prevenção de uma aura. Até o momento, não houve relatos de drogas capazes de prevenir especificamente uma aura. De preferência, a aura é uma aura visual.
[036] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca associada a uma aura (por exemplo, uma "enxaqueca clássica").
[037] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não está associada a uma aura (por exemplo, uma "enxaqueca comum").
[038] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma aura associada a uma dor de cabeça por enxaqueca.
[039] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma aura que não está associada a uma dor de cabeça por enxaqueca.
[040] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca hemiplégica. Para esta modalidade, a enxaqueca normalmente compreende uma dor de cabeça e uma aura que são acompanhadas por fraqueza motora.
[041] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca hemiplégica esporádica.
[042] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca vestibular. As enxaquecas vestibulares podem ser definidas de acordo com os critérios de diagnóstico estabelecidos pelo Comitê Internacional de Classificação da Sociedade Bàràny (Lempert 2012) e são tipicamente caracterizadas por: A. Pelo menos 5 episódios com sintomas vestibulares (conforme definido pela Classificação de Sintomas Vestibulares da Sociedade Bárány) de intensidade moderada ou grave, com duração de 5 minutos a 72 horas; B. Histórico atual ou anterior de enxaqueca com ou sem aura, de acordo com a Classificação Internacional de Cefaléias (International Classification Headache Disorders - ICHD); C. Uma ou mais características de enxaqueca com pelo menos 50% dos episódios vestibulares:
«dor de cabeça com pelo menos duas das seguintes características: localização unilateral, qualidade pulsante, intensidade moderada ou grave de dor, agravamento pela atividade física de rotina; + fotofobia e fonofobia; . aura visual; D. Não é melhor explicado por outro diagnóstico vestibular ou da ICHD.
[043] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não é uma enxaqueca vestibular ou que não é uma enxaqueca vestibular associada a sintomas de vertigem.
[044] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não está associada à vertigem ou aos sintomas de vertigem. Em algumas modalidades, a enxaqueca não está associada à vertigem aguda ou vertigem devido a uma lesão vestibular periférica aguda. Em algumas modalidades, a enxaqueca não está associada à vertigem de Meniere ou vertigem de origem inflamatória (neurite vestibular) ou tóxica.
[045] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca do tipo basilar. Para esta modalidade, a enxaqueca normalmente compreende uma dor de cabeça e uma aura que são acompanhadas por um ou mais dos seguintes sintomas: dificuldade em falar, sensação de movimento giratório do meio, zumbido nos ouvidos e outros sintomas relacionados ao tronco cerebral.
[046] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca retiniana. Para esta modalidade, a enxaqueca retiniana inclui normalmente dores de cabeça acompanhadas por distúrbios visuais ou cegueira temporária.
[047] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca crônica. Conforme utilizado neste documento, o termo "enxaqueca crônica" refere-se a um sujeito que sofre mais de quinze dias de dor de cabeça por mês, durante um período de três meses, dos quais mais de oito são enxaquecas, na ausência de medicação (conforme definido pela Sociedade Internacional de Cefaleia - International Headache Society).
[048] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca episódica. Conforme utilizado neste documento, "enxaqueca episódica" refere-se a um sujeito que sofre menos de quinze dias de dor de cabeça por mês durante um período de três meses, na ausência de medicamento (conforme definido pela Sociedade Internacional de Cefaleia).
[049] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção da enxaqueca aguda.
[050] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas prodrômicos associados à enxaqueca. De preferência, os sintomas prodrômicos são selecionados a partir de um ou mais dentre alteração de humor, irritabilidade ,depressão ou euforia, fadiga, desejo por certo(s) alimento(s), rigidez muscular (especialmente no pescoço), constipação, diarreia e sensibilidade a odores e ruídos
[051] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de dor associada à enxaqueca.
[052] Outro aspecto da invenção refere-se à leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas pós-dromais associados à enxaqueca.
De preferência, os sintomas pós-drômicos são selecionados a partir de uma ou mais dentre dores na área onde a enxaqueca ocorreu, pensamento prejudicado, cansaço, dor na cabeça, dificuldades cognitivas, sintomas gastrointestinais, alterações de humor e fraqueza.
[053] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas reduz, alivia ou elimina dores de cabeça por enxaqueca.
[054] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas reduz, alivia ou elimina a aura. Mais —preferencialmente, a leucina, aceti|leuciha ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas reduz a frequência de, alivia ou elimina um ou mais sintomas selecionados dentre problemas visuais ou distúrbios visuais, dormência ou formigamento, tontura, tontura, problemas de equilíbrio, problemas motores, dificuldades de fala e perda de consciência. De preferência, a leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, impede a ocorrência de uma aura, por exemplo, impedindo a ocorrência de um ou mais dos sintomas mencionados acima.
[055] De acordo com um segundo aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela, em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente — eficaz de leucina, aceti-leucihna ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[056] Características preferidas para o primeiro aspecto da invenção também são aplicáveis ao segundo aspecto.
[057] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não é uma enxaqueca vestibular ou que não é uma enxaqueca vestibular associada a sintomas de vertigem, em um sujeito, o método compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de leucina, acetil- leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[058] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não está associada a vertigem ou sintomas de vertigem em um sujeito, o método compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente — eficaz de leucina, aceti-leuciha ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[059] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um agente é qualquer quantidade que, quando administrada a um sujeito, é a quantidade de agente necessária para produzir o efeito desejado. A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, especialmente de acordo com a forma específica de leucina ou acetil-leucina utilizada; a idade, peso e condição do paciente a ser tratado; a via de administração; e o regime necessário. Um médico será capaz de determinar a via de administração e dosagem necessárias para qualquer paciente em particular. Uma dose diária típica pode ser de cerca de a 225 mg por kg, de cerca de 10 a 150 mg por kg, preferencialmente de cerca de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Por exemplo, a quantidade profilaticamente eficaz de acetil-leucina usada pode estar entre 0,5g e 159g por dia, ou entre 1 g e 10 g por dia, preferencialmente entre 1,5 g e 7 g por dia. Mais detalhes sobre dosagens são fornecidos abaixo.
Leucina, Acetil-leucina e composições das mesmas
[060] A acetil-leucina na forma racêmica e os sais da mesma são conhecidos por sua eficácia no tratamento sintomático da vertigem de várias origens, principalmente vertigem devido a uma lesão vestibular periférica aguda. A acetil-leucina é comercializada pelo Pierre Fabre Medicament na forma de racemato como um medicamento anti-vertigem sob o nome Tanganilº. Os resultados clínicos relacionados à acetil-leucina relatados por vários autores demonstram uma melhora na sintomatologia da vertigem em mais de 95% dos casos, incluindo o desaparecimento de crises de vertigem.
[061] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, está na forma racêmica, o que significa que o composto compreende cerca de quantidades iguais de enantiômeros. Alternativamente, a leucina ou acetil-leucina pode estar presente em um excesso enantiomérico do enantiômero L ou do enantiômero D. As formas racêmica e enantiomérica podem ser obtidas de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
[062] Em uma modalidade particularmente preferida, a leucina, acetil- leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, está na forma do enantiômero L.
[063] Em outra modalidade, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, está na forma do enantiômero D.
[064] Preferencialmente, a leucina ou acetil-leucina está na forma de base livre.
[065] A leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, pode ser formulada e administrada a um sujeito de acordo com os ensinamentos conhecidos na técnica.
[066] A leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, pode assim ser formulada como uma composição farmacêutica, compreendendo opcionalmente um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[067] O agente ativo (composição) pode ser usado em uma monoterapia (isto é, uso apenas do agente ativo) para o tratamento da enxaqueca em um sujeito. Alternativamente, o agente ativo (composição) pode ser usado como um auxiliar para, ou em combinação com, terapias conhecidas, para o tratamento de enxaqueca em um sujeito.
[068] O agente ativo (composição) pode assumir várias formas diferentes, dependendo, em particular, da maneira pela qual será usado. Assim, por exemplo, o agente ou composição pode estar na forma de pó,
comprimido, cápsula, líquido, pomada, creme, gel, hidrogel, aerossol, spray, solução micelar, adesivo transdérmico, suspensão de lipossomas ou qualquer outra forma adequada que pode ser administrada a uma pessoa ou animal que necessite de tratamento. Será apreciado que o carreador da composição farmacêutica de acordo com a invenção deve ser aquele que é bem tolerado pelo sujeito a quem é administrado.
[069] Um "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme referido neste documento, é qualquer composto conhecido ou combinação de compostos conhecidos que são conhecidos pelos versados na técnica como úteis na formulação de composições farmacêuticas.
[070] Os carreadores ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (Edição de A.R. Gennaro. 1985).
[071] Exemplos de carreadores adequados incluem lactose, amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água.
[072] Exemplos de tais excipientes adequados para as várias formas diferentes de composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser encontrados em “Handbook of Pharmaceutical Excipients,2º Edição, (1994), Editado por A Wade e PJ Weller. Exemplos de tais excipientes são gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, amido glicolato de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e similares.
[073] A escolha do carreador, excipiente ou diluente farmacêutico pode ser selecionada em relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além do, carreador, excipiente ou diluente qualquer ligante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento, agente(s) de solubilização adequado(s).
[074] Exemplos de ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, como glicose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e polietileno glicol.
[075] Exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
[076] Conservantes, estabilizadores, corantes e até agentes aromatizantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico. Antioxidantes e agentes de suspensão também podem ser usados.
[077] Em uma concretização preferida, o carreador farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido e a composição pode estar na forma de um pó ou comprimido. Um veículo sólido farmaceuticamente aceitável pode incluir uma ou mais substâncias que também podem atuar como agentes aromatizantes, tampões, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsificantes, corantes, agentes de enchimento, agentes deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes inertes, adoçantes, conservantes, corantes, agentes de revestimentos ou desintegrantes de comprimidos. O carreador também pode ser um material de encapsulamento. Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido que está misturado com os agentes ativos finamente divididos de acordo com a invenção. Nos comprimidos, o agente ativo pode ser misturado com um carreador com as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm preferencialmente até 99% dos agentes ativos. Os carreadores sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iônica. Em outra modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um gel e a composição pode estar na forma de um creme ou semelhante.
[078] EM — outra modalidade —* preferida, o transportador farmaceuticamente aceitável pode ser um líquido e a composição farmacêutica está na forma de uma solução. Os carreadores líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O agente ativo de acordo com a invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizadores, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmorreguladores. Exemplos adequados de carreadores líquidos para administração oral e parentérica incluem água (parcialmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o carreador também pode ser um éster oleoso, como oleato de etila e miristato de isopropil. Os carreadores líquidos estéreis são úteis em composições em forma líquida estéril para administração parentérica. O carreador líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
[079] As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas por, por exemplo, injeção intramuscular, —intratecal, — epidural, intraperitoneal, intravenosa e particularmente subcutânea. O agente ativo pode ser preparado como uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida ou suspensa no momento da administração usando água estéril, solução salina ou outro meio injetável estéril apropriado.
[080] Os agentes e composições da invenção podem ser administrados por via oral na forma de uma solução ou suspensão estéril contendo outros solutos ou agentes de suspensão (por exemplo, solução salina ou glicose suficiente para tornar a solução isotônica), sais biliares, acácia, gelatina, monooleato de sorbitano, polissorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol e anidridos copolimerizados dos mesmos com óxido de etileno) e similares. Os agentes utilizados de acordo com a invenção também podem ser administrados por via oral na forma de composição líquida ou sólida. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos e pós, e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires e suspensões. Formas úteis para administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
[081] Leucina, acetil-leucina e composições compreendendo as mesmas podem, alternativamente, ser administradas por inalação (por exemplo, intranasalmente). As composições também podem ser formuladas para uso tópico. Por exemplo, cremes ou pomadas podem ser aplicados à pele.
[082] A leucina, acetil-leucina de acordo com a invenção pode ser incorporada dentro de um dispositivo de liberação lenta ou retardada. Tais dispositivos podem, por exemplo, ser inseridos sobre ou sob a pele e o medicamento pode ser liberado durante semanas ou até meses. Tais dispositivos podem ser particularmente vantajosos quando é necessário tratamento a longo prazo com leucina ou acetil-leucina utilizada de acordo com a invenção e que normalmente exigiria administração frequente (por exemplo, pelo menos administração diária).
[083] Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. Nos comprimidos, o agente ativo pode ser misturado com um veículo com as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os comprimidos contêm preferencialmente até 99% em peso do agente ativo.
[084] Assim, em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é fornecida em uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral, preferencialmente na forma de um comprimido.
[085] As formulações farmacêuticas na forma de dosagem oral sólida, como comprimidos, podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica farmacêutica. As formulações farmacêuticas são geralmente preparadas misturando a substância ativa, ou um sal farmaceuticamente aceitável! da mesma, com carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
[086] Um comprimido pode ser formulado de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica e pode ser revestido ou não revestido. O Tanganilº, por exemplo, inclui amido de trigo, amido de milho pré- gelatinizado, carbonato de cálcio e estearato de magnésio como excipientes. Os mesmos excipientes, ou similares, podem ser empregados na presente invenção. A composição precisa de cada comprimido de 700 mg de Tanganilº é a seguinte: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de amido de trigo, 88 mg de amido de milho pré-gelatinizado, 13 mg de carbonato de cálcio e 11 mg de estearato de magnésio. Os mesmos comprimidos podem ser utilizados na presente invenção. Uma versão genérica de tais comprimidos pode ser usada como alternativa.
[087] Conforme discutido acima, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável! das mesmas pode ser formulada e administrada como uma composição farmacêutica, tendo qualquer número de formas diferentes. Por exemplo, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas pode ser formulada como uma composição farmacêutica para facilitar sua distribuição através da barreira hematoencefálica. Como um exemplo adicional, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas podem ser formulados como uma composição farmacêutica para ultrapassar a barreira hematoencetfálica. Formulações que facilitam a administração através da barreira hematoencefálica ou que são adequadas para administração de uma maneira que ultrapasse a barreira hematoencefálica podem ser usadas para preparar e administrar leucina (não acetilada) conforme descrito neste documento. Conforme demonstrado na presente divulgação, a exposição de leucina às células que exibem um fenótipo de doença lisossômica melhorou, como a exposição de acetil-leucina, a disfunção celular (por exemplo, reduzindo os volumes de armazenamento lisossômico em direção aos valores de controle), demonstrando assim a atividade semelhante de leucina e acetil-leucina (veja a figura 1).
[088] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, compreendendo leucina ou sal da mesma) é formulada para nanoadministração, por exemplo, sistemas transportadores de drogas coloidais. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, lipossomos, nanopartículas (por exemplo, nanopartículas poliméricas, lipídicas e inorgânicas), nanogéis, dendrímeros, micelas, nanoemulsões, polimerossomas, exossomas e pontos quânticos. (Ver, por exemplo, Patel 2017; Kabanov 2004; Cheng 2013; Láhde 2008).
[089] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, compreendendo leucina ou um sal da mesma) é formulada para administração direta ao sistema nervoso central (CNS), como por injeção ou infusão. As formulações e métodos de administração direta ao CNS são conhecidos na técnica. (Ver, por exemplo, Patente US Nº 9,283,181). Exemplos de tal administração incluem, mas não estão limitados a, intranasal, intraventricular, intratecal, intracraniana e administração através de enxerto de mucosa nasal.
[090] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) administração intranasal. (Veja, por exemplo, Hanson 2008). Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) administração através de um enxerto de mucosa nasal. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção ou infusão intracerebroventricular. Em outra modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção ou infusão intracisternal intratecal. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção ou infusão lombar intratecal. Por exemplo, o agente ativo pode ser formulado para administração intratecal e/ou administrada intratecalmente da mesma maneira ou de maneira semelhante a discutida por Ory (2017).
[091] Várias técnicas podem ser utilizadas, incluindo, sem limitação, injeção através de um orifício de perfuração ou punção cisternal ou lombar ou similar, conforme conhecido na técnica. Vários dispositivos, sejam internos (por exemplo, implantados) ou externos, podem ser utilizados para administração coforme conhecido na técnica, como bombas, cateteres, reservatórios, etc.
[092] Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez a cada duas semanas. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez por mês. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez a cada dois meses. Em uma modalidade, o intervalo de administração é duas vezes por mês. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez por semana. Em uma modalidade, o intervalo de administração é duas ou várias vezes por semana. Em uma modalidade, o intervalo de administração é diário. Em uma modalidade, a administração é contínua, como infusão contínua.
[093] A leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrada em uma dose ou quantidade equivalente àquelas divulgadas neste documento para acetil-leucina, ajustadas para levar em conta a sua administração direta ao SNC ou a sua administração através da barreira hematoencefálica.
[094] Da mesma forma, a acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrado em uma dose ou quantidade conforme divulgado neste documento; a dose pode ser ajustada de acordo com sua via de administração (por exemplo, administração direta ao SNC). Dosagem
[095] A leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, pode ser administrada em uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 15 g por dia, ou de cerca de 500 mg a cerca de 10 g por dia, preferencialmente de cerca de 1,5 g para cerca de 10 g por dia. Preferencialmente, a leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada por via oral sólida ou oral líquida.
[096] No início do tratamento, ou no caso de falha, a dose pode ser aumentada com segurança para até 3 g, 49, 59,6 9,7 g,8g,99g,10g,11 9, 129, 13 g, 14 9g, 15g por dia.
[097] Se um enantiômero é administrado, as doses podem ser reduzidas em conformidade. Por exemplo, se apenas leucina, acetil-L- leucina ou se apenas acetil-D-leucina for administrada, a dose pode estar entre 250 mg e 15 g por dia, entre 250 mg e 10 g por dia, entre 250 mg e 59 por dia, ou preferencialmente entre 0,75 g e 5 g por dia.
[098] De acordo com a presente invenção, leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, podem ser administrados em uma dose maior do que anteriormente conhecido e/ou por uma duração de tratamento maior que o anteriormente conhecido.
[099] Por exemplo, em uma modalidade preferida, a dose administrada é de cerca de 1 g a cerca de 15 g ou de cerca de 1 g a cerca de 10 g por dia, mais preferencialmente de cerca de 1,5 g a cerca de 7 g por dia. De preferência, a dose administrada pode estar entre 2, 3, 4, 5, 6,7,8,
9, 10, 11, 12, 13 ou 14 g e 15 g por dia. Mais preferencialmente, a dose administrada pode estar entre 2, 3, 4, 5,6,7, 8 ou 9g e 10g por dia. Em uma modalidade preferida, a dose administrada pode ser superior a 1,5 g por dia, mas inferior a 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ou 5 g por dia. Em uma modalidade preferida, a dose está na faixa de mais de 2 g a não mais que 6 g por dia. Em uma modalidade preferida, estas doses são administradas em uma forma de dosagem oral sólida, preferencialmente comprimidos. Em uma modalidade preferida, estas doses são para leucina ou acetil-l eucina quando na sua forma racêmica. As doses de leucina ou acetil-leucina quando um excesso enantiomérico está presente podem ser menores do que as citadas aqui, por exemplo, cerca de 50% mais baixas. As faixas de doses citadas acima, quando reduzidos à metade, também são explicitamente abrangidas pela invenção.
[100] A dose diária total pode ser distribuída por várias administrações, ou seja, pode ser necessária a administração duas ou mais vezes por dia para atingir a dose necessária. Como um exemplo, o número necessário de comprimidos para fornecer a dose diária total de leucina ou acetil-leucina pode ser dividido em duas administrações (por exemplo, de manhã e à noite) ou em três administrações (por exemplo, de manhã, ao meio-dia e à noite). Cada dose é preferencialmente administrada com alimentos. Assim, como exemplo, uma dose diária total de 3 g de acetil-DL-leucina pode ser administrada como dois comprimidos TanganilO (ou equivalente) no café da manhã, dois comprimidos adicionais no almoço e dois comprimidos adicionais no jantar.
[101] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada uma vez por dia.
[102] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada duas vezes por dia.
[103] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada três vezes ao dia, de preferência de manhã, no almoço e à noite.
[104] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 15 g por dia.
[105] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose de cerca de 1500 mg a cerca de 6000 mg por dia.
[106] Em outra forma de realização preferida, a leucina, acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose diária total de cerca de 2500 mg a cerca de 5500 mg por dia.
[107] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada na forma de dosagem unitária, em que a dosagem unitária compreende 500 mg de agente ativo.
[108] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose total de cerca de 3000 mg por dia. Mais preferencialmente, a leucina, acetil- leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose de 1000 mg três vezes ao dia, preferencialmente dois comprimidos de 500 mg, três vezes ao dia.
[109] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose total de cerca de 4500 mg por dia. Mais preferencialmente, a leucina, acetil- leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose de 1500 mg três vezes ao dia, preferencialmente três comprimidos de 500 mg, três vezes ao dia.
[110] Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose total de cerca de 5000 mg por dia. Mais preferencialmente, a leucina, acetil-
leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose de quatro comprimidos de 500 mg e duas doses de três comprimidos de 500 mg.
[111] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em uma dose total de cerca de 5500 mg por dia. Mais preferencialmente, a leucina, acetil- leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada em duas doses de quatro comprimidos de 500 mg e uma dose de três comprimidos de 500 mg
[112] A duração do tratamento pode variar de acordo com a progressão clínica. Por exemplo, pode ser de sete dias ou mais, duas semanas ou mais, três semanas ou mais, um mês ou mais, seis semanas ou mais, sete semanas ou mais ou dois meses ou mais. Em uma modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada durante um tratamento com duração de duas semanas ou mais.
[113] Em outra modalidade preferida, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, é administrada por três meses ou mais, quatro meses ou mais, cinco meses ou mais ou seis meses ou mais. Em uma modalidade preferida, a duração do tratamento é de 1 ano ou mais, 2 anos ou mais, 4 anos ou mais, 5 anos ou mais ou 10 anos ou mais. Em uma modalidade preferida, a duração do tratamento pode ser a vida toda do paciente.
[114] Todas e quaisquer combinações de forma de dosagem, quantidade de dose, esquema de dosagem e duração do tratamento estão previstas e abrangidas pela invenção. Uma modalidade preferida é uma dose diária total entre 2 g e 6 g por dia, administrada em três administrações por dia, por um período de tratamento de dois meses ou mais. Uma outra combinação preferida é uma dose diária total de mais de 3 g a não mais de g por dia, administrada ao longo de três administrações por dia, por uma duração de tratamento de seis meses ou mais. Preferencialmente, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida, mais preferencialmente, comprimidos. Sais
[115] Os agentes da invenção podem estar presentes como sais, em particular sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
[116] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes da invenção incluem adição de ácido ou sais básicos adequados. Uma revisão de sais farmacêuticos adequados pode ser encontrada em Berge et al., J. Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Os sais são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos hidrohálicos; com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são substituídos ou não substituídos (por exemplo, por halogênio), como ácido acético; com ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, ftálico ou tetrafálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, múálico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzóico; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4) -alquil ou aril-sulfônicos que são substituídos ou não substituídos (por exemplo, por um halogênio), como o ácido metano ou p- tolueno sulfônico.
Enantiômeros/Tautômeros
[117] A invenção também inclui, quando apropriado, todos os enantiômeros e tautômeros dos agentes da invenção. Os enantiômeros e/ou tautômeros correspondentes podem ser isolados/preparados por métodos conhecidos na técnica.
Estereoisômeros e isômeros geométricos
[118] Alguns dos agentes da invenção podem existir como estereoisômeros e/ou isômeros geométricos - por exemplo, eles podem possuir um ou mais centros assimétricos e/ou geométricos e portanto podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas e/ou geométricas. À presente invenção contempla o uso de todos os estereoisômeros e isômeros geométricos individuais desses agentes e misturas dos mesmos. Os termos usados nas reivindicações abrangem essas formas, desde que as referidas formas mantenham a atividade funcional apropriada (embora não necessariamente no mesmo grau).
[119] A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas do agente ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Uma variação isotópica de um agente da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados ao agente e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como 2H, 3H, "?C, 14C, 1SN, 170, 1809, 31P, 32P, SS, 18F e Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas dos agentes e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles nos quais um isótopo radioativo como ?H ou ºC é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de drogas e/ou substratos em tecidos. Os isótopos tritiados, isto é, ?H, e carbono-14, isto é, **C, são particularmente — preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos como deutério, isto é, ?H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou necessidade reduzida de dosagem e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Variações isotópicas dos agentes da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos da presente invenção podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Solvatos
[120] A presente invenção também inclui formas de solvato do agente da invenção. Os termos usados nas reivindicações abrangem esses formulários.
Polimorfos
[121] A invenção também se refere aos agentes da invenção em suas várias formas cristalinas, formas polimórficas e formas hídricas e anidras. Está bem estabelecido na indústria farmacêutica que os compostos químicos podem ser isolados em qualquer uma dessas formas, variando ligeiramente o método de purificação e/ou isolamento dos solventes utilizados na preparação sintética de tais compostos.
[122] Todas as características descritas neste documento (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos) e/ou todas as etapas de qualquer método divulgado podem ser combinadas com qualquer um dos aspectos acima em qualquer combinação, exceto combinações em que pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivos.
[123] A invenção será agora explicada em mais detalhes por meio dos seguintes Exemplos não limitativos, que demonstram a utilidade da, entre outras coisas, acetil-leucina no tratamento de enxaqueca em um sujeito.
EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca
[124] O Tanganilº foi obtido da Pierre Fabre Medicament (França) em forma de comprimido. Detalhes do paciente: Sexo: Feminino Idade: 18 Altura: 1,75 m Peso: 65 kg
Tratamento: Seis comprimidos por dia: dois pela manhã, dois ao meio-dia e dois à noite. A composição precisa de cada comprimido de 500 mg de Tanganilº é a seguinte: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de amido de trigo, 88 mg de amido de milho pré-gelatinizado, 13 mg de carbonato de cálcio e 11 mg de estearato de magnésio.
[125] Antes do tratamento com Tanganilº, o sujeito apresentou os seguintes sintomas por aproximadamente 6-9 meses antes do tratamento com Tanganilº: « Crises de dor de cabeça com duração de alguns minutos a meia hora; em aproximadamente 4-6 dias por semana; 1-4 vezes ao dia; « Crises repentinas de vertigem. Durante essas crises, movimentos rápidos com a cabeça frequentemente levavam a uma forte vertigem por alguns segundos. Aproximadamente 1-3 dias por semana; 1-2 vezes por dia; + Náusea sem qualquer gatilho por alguns minutos a uma hora. A náusea desaparece quando a paciente se deita ou com tratamento térmico. Aproximadamente 4-6 dias por semana, geralmente à noite; «+ Dor ao redor e nos olhos e nas órbitas oculares ao olhar para cima ou muito para a esquerda ou direita, às vezes durando um dia inteiro. Aproximadamente uma vez a cada duas semanas.
[126] Antes desse período de 6 a 9 meses antes do tratamento com Tanganilº, o sujeito ocasionalmente apresentava vertigem e náusea, mas quase nunca tinha dores de cabeça. Após o tratamento com Tanganilº, o sujeito notou uma mudança após cerca de duas semanas e meia; a maioria dos sintomas ocorreu com apenas metade da frequência. Após quatro semanas de tratamento, o sujeito observou: + Menos crises de dor de cabeça; cerca de duas vezes por semana, geralmente de manhã; + Quase nenhuma crise repentina de vertigem; aproximadamente uma vez a cada duas semanas;
+ Quase nenhuma náusea; aproximadamente uma vez a cada duas semanas; « A dor nos olhos/órbitas oculares desapareceu completamente.
[127] Durante um período de cinco meses, na dosagem de seis comprimidos por dia (2-2-2 por dia), os sintomas da paciente foram revertidos e ela apresentou: « aumento da frequência de dores de cabeça, aproximadamente a cada dois dias, várias vezes ao dia; « aumento da frequência de crises de vertigem, geralmente em conjunto com a dor de cabeça; « Sintomas de náusea cerca de uma vez por semana; « aumento da frequência e gravidade da dor ocular, incluindo gravidade ocasional a ponto da paciente não conseguir manter o olho aberto e dor intensa ao olhar para cima ou focar em um objeto.
[128] A dosagem foi aumentada para 9 comprimidos por dia (3-3-3 por dia); uma dose total de 4,5 g por dia. Durante um período de observação subsequente de seis meses, a paciente: « não teve mais crises de dor de cabeça; « não teve nenhuma crise de vertigem ou tontura; « teve apenas dois episódios curtos de náusea; « teve um episódio de dor atrás dos olhos.
[129] A qualidade de vida foi consideravelmente melhorada, de modo que o sujeito conseguiu passar com êxito nos exames finais do ensino médio. Os sintomas do paciente melhoraram, principalmente nas últimas semanas deste período de tratamento: + A dor nos olhos/órbitas oculares desapareceu completamente; + Náusea desapareceu quase completamente.
[130] A paciente indicou que seus sintomas ocorrem muito raramente novamente e ela só experimenta crises ocasionais de vertigem e dor de cabeça associados ao cansaço ou estresse ou em dias muito quentes, o que a paciente atribuiu à sua circulação. A paciente indicou que beber água ajuda a aliviar essas crises. Exemplo 2: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca vestibular Detalhes do paciente: Sexo: Feminino Idade: 18 Tratamento: Seis comprimidos de Tanganilº por dia: dois pela manhã, dois ao meio-dia e dois à noite. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[131] Antes do tratamento com Tanganilº, a paciente apresentou os seguintes sintomas: um total de cerca de 50 crises de vertigem durante um período de quatro meses, cada um com duração de cerca de 20 minutos, 30% dos quais acompanhados de dor de cabeça. Isso resultou em pelo menos três dias por semana de licença médica. Três semanas após o início do tratamento com Tanganilº (2-2-2 por dia), a paciente não sofreu mais crises. O acompanhamento adicional não revelou crises dentro de um período de 14 semanas desde o início do tratamento.
Exemplo 3: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca com aura: Detalhes do paciente: Sexo: Masculino Idade: Adulto Tratamento: Dez comprimidos de Tanganilº por dia: quatro pela manhã, três ao meio-dia e três à noite. Comprimidos de Tanganilº , conforme descrito no Exemplo 1.
[132] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas por pelo menos um ano:
+ Crises de dor de cabeça do lado esquerdo com duração de muitas horas, dos quais 20% foram acompanhados por uma aura visual, com duração de cerca de 5 minutos; o frequência: cerca de uma vez por semana; responsivo a 600 mg de ibuprofeno, que era tomado uma vez por semana; + Aura visual isolada no hemicampo esquerdo, com duração de aproximadamente 5 minutos; o frequência de cerca de quatro vezes por mês.
[133] Após o início do tratamento com Tanganilº, durante um período de dois meses, o paciente relatou apenas uma aura visual isolada, uma aura visual com dor de cabeça por enxaqueca, e uma dor de cabeça por enxaqueca do lado esquerdo. O tratamento foi encerrado após dois meses. Após o término deste período de tratamento de dois meses, em um período subsequente de quatro semanas, o paciente relatou um aumento acentuado das crises, incluindo seis crises de enxaqueca, um com aura visual e uma aura visual isolada. O tratamento foi subsequentemente retomado por quase um ano, durante o qual o paciente apresentou uma crise de dor de cabeça por enxaqueca sem aura a cada dois meses e uma crise de dor de cabeça por enxaqueca com aura a cada três meses. O tratamento foi subsequentemente encerrado e, nas seis semanas seguintes, o paciente apresentou cinco crises de dor de cabeça por enxaqueca e três crises com aura.
Exemplo 4: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca e enxaqueca vestibular Detalhes do paciente: Sexo: Masculino Idade: 54 Tratamento: Seis comprimidos de Tanganil?º por dia: dois pela manhã, dois ao meio-dia e dois à noite durante uma semana; depois disso, dez comprimidos de Tanganilº por dia: quatro pela manhã, três ao meio-dia e três à noite. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[134] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas por pelo menos um ano: + Quase a cada dois dias, crises de dor de cabeça por enxaqueca; nenhuma melhora com lbuprofeno ou Aspirina; melhoria com Novalgina; + Crises de vertigem acompanhada de dor de cabeça, frequência de cerca de três vezes por semana; « Em licença médica prolongada e apresentou significativa perda de peso (12 kg).
[135] Após o início do tratamento com Tanganilº (2-2-2, por uma semana, depois 4-3-3 por dia), dentro de um período de 4 semanas, o paciente não relatou mais crises de dor de cabeça e nenhuma necessidade de analgésicos. Dores de cabeça ocorreram quando a medicação foi interrompida por um dia, então o tratamento foi continuado.
Exemplo 5: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca Detalhes do paciente: Sexo: Masculino Idade: 54 Tratamento: Comprimidos de Tanganilº? administrados por dia, conforme descrito no Exemplo 4. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[136] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas durante muitos anos: « Crises de dor de cabeça com duração de três a quatro horas, com uma frequência de aproximadamente 20 a 25 dores de cabeça por mês; « Crises de enxaqueca com duração de três a quatro horas, com uma frequência de aproximadamente três ou quatro por mês e crises de enxaqueca com aura uma ou duas vezes por ano.
[137] Durante seis semanas de tratamento com Tanganilº, o paciente relatou frequência reduzida de crises de dor de cabeça para aproximadamente três por mês e frequência reduzida de crises de enxaqueca para aproximadamente duas por mês. O paciente apresentou uma melhora nos sintomas alguns dias após o início do tratamento.
[138] O paciente continuou tomando Tanganilº por seis meses e, em seguida, interrompeu o tratamento por três meses. Nas cinco semanas após o término do tratamento, o paciente apresentou um aumento na frequência de crises de enxaqueca para quatro por mês. O paciente retomou o tratamento com Tanganilº e após três meses apresentou uma redução na frequência de crises de enxaqueca para dois por mês.
Exemplo 6: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca Detalhes do paciente: Idade: 38 Tratamento: Comprimidos de Tanganilº administrados por dia, conforme descrito no Exemplo 4. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[139] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas durante muitos anos: « Crises de enxaqueca sem aura que duram aproximadamente três dias, com uma frequência de aproximadamente duas por mês (aproximadamente seis dias de enxaqueca por mês); « Com as crises de enxaqueca, os sintomas associados incluíam sensibilidade ao som e à luz e, às vezes, diarreia antes do início da enxaqueca.
[140] Antes do início do tratamento com Tanganilº, o paciente foi tratado mais recentemente com rizatriptano e naproxeno. Durante quase oito semanas de tratamento com Tanganilº, o paciente relatou frequência reduzida de crises de enxaqueca para aproximadamente quatro com duração reduzida. Duas crises duraram dois dias e duas crises duraram apenas um dia, em comparação com três dias de enxaqueca apresentados por crise antes do tratamento com Tanganilº.
[141] O paciente continuou tomando Tanganilº e, durante quatro meses de tratamento, houve uma redução de dias de enxaqueca de 6 por mês para 1,33 por mês.
Exemplo 7: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca vestibular Detalhes do paciente: Sexo: Feminino Idade: 70 Tratamento: Dez comprimidos de Tanganilº por dia: quatro pela manhã, três ao meio-dia e três à noite. Comprimidos de Tanganil?º, conforme descrito no Exemplo 1.
[142] Antes do Tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas durante muitos anos: « Crises de enxaqueca a uma frequência de aproximadamente 3,3 por mês; « Sintomas de vertigem com as crises.
[143] Após o início do tratamento com Tanganilº, em um período de oito meses, a paciente relatou um total de dez crises e uma redução da frequência de crises de aproximadamente 3,3 por mês para 1,25 por mês. À paciente relatou que as crises foram mais curtos e com menor intensidade, inclusive para sintomas de vertigem.
[144] O sujeito continua tomando esta dosagem. A qualidade de vida melhorou consideravelmente.
Exemplo 8: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca
Detalhes do paciente: Sexo: Masculino Idade: 65 Tratamento: Dez comprimidos de Tanganilº por dia: quatro pela manhã, três ao meio-dia e três à noite. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[145] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas por muitos anos: « Crises de enxaqueca com e sem aura, incluindo enxaqueca crônica, a uma frequência de aproximadamente 20 por mês; + Dores de cabeça diárias tratadas com administração regular de analgésicos.
[146] Antes do início do tratamento com Tanganilº, o paciente usava vários medicamentos, incluindo administração quase diária de analgésicos, bem como tratamento com triptanos. Após o início do tratamento com Tanganilº, em um período de dois meses, o paciente relatou semanas sem enxaqueca pela primeira vez em muitos anos e sem a necessidade de medicação adicional. O paciente relatou uma redução da frequência de crises de aproximadamente 20 por mês para cinco por mês, com um total de aproximadamente oito dias de dor de cabeça por mês.
[147] O sujeito continua tomando esta dosagem. A qualidade de vida melhorou consideravelmente.
Exemplo 9: Estudo de caso: Administração de acetil-leucina para enxaqueca Detalhes do paciente: Sexo: Feminino Idade: 27 Tratamento: Dez comprimidos de Tanganilº por dia: quatro pela manhã, três ao meio-dia e três à noite. Comprimidos de Tanganilº, conforme descrito no Exemplo 1.
[148] Antes do tratamento com Tanganilº, o paciente apresentou os seguintes sintomas por muitos anos: « Crises de enxaqueca sem aura a uma frequência de aproximadamente 12 por mês; + Dores de cabeça quase diárias.
[149] Após o início do tratamento com Tanganilº, o paciente relatou uma redução da frequência da crise de enxaqueca de aproximadamente 12 por mês para quatro por mês e uma redução de dias de dor de cabeça por mês para quatro.
[150] O sujeito continua tomando esta dosagem. A qualidade de vida melhorou consideravelmente.
Exemplo 10:
[151] As células NPC do Ovário de Hamster Chinês (CHO) foram tratadas in vitro por 72 horas com 1 mM de acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina e D-leucina, respectivamente. O volume lisossômico relativo foi quantificado via LysoTracker.
[152] Observou-se que as células NPC de CHO apresentaram níveis elevados de fluorescência de LysoTracker em relação aos controles do tipo selvagem, o que é indicativo de aumento do volume lisossômico do fenótipo doente.
[153] O tratamento das células NPC de CHO com cada uma dentre acetil-DL-leucina, acetil-L-leucina, acetil-D-leucina, DL-leucina, L-leucina e D-leucina reduziu significativamente o volume lisossômico nas células. Os dados apresentados na Figura 1 mostram os resultados para cada tratamento, com o volume lisossômico expresso como fold change em relação aos fibroblastos de tipo selvagem não tratados. Os asteriscos (**) indicam valores de p <0,01 versus NPC1-null não tratado.
[154] Os dados mostram que a leucina e a acetil-leucina demonstraram atividade semelhante in vitro e foram associadas à retificação do armazenamento lisossômico perturbado pela redução do volume lisossômico.
[155] Várias modificações e variações da invenção serão evidentes para os versados na técnica, sem se afastar do escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades preferenciais específicas, deve ser entendido que a invenção como reivindicada não deve ser indevidamente limitada a essas modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos descritos para a realização da invenção, que são óbvias para os versados nos campos relevantes, pretendem ser abrangidas pela presente invenção.
[156] Toda a divulgação de cada um dos documentos de patentes e artigos científicos mencionados neste documento é incorporada por referência para todos os fins.
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Claims (77)
1. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
2. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz a frequência, alivia ou elimina um ou mais sintomas de enxaqueca selecionados dentre dor de cabeça, cansaço, aura, náusea, vômito, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade a odores, sudorese, baixa concentração, sensação de calor, sensação de frio, dor abdominal e diarreia.
3. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz, alivia ou elimina dores de cabeça por enxaqueca.
4. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura.
5. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura associada a uma dor de cabeça por enxaqueca.
6. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura sem dor de cabeça por enxaqueca.
7. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz a frequência, alivia ou elimina um ou mais sintomas selecionados dentre problemas ou distúrbios visuais, dormência ou formigamento, tontura, problemas de equilíbrio, problemas motores, dificuldades de fala e perda de consciência.
8. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca não associada a uma aura.
9. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca associada a uma aura.
10. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica esporádica, enxaqueca vestibular, enxaqueca do tipo basilar ou enxaqueca retiniana.
11. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não é uma enxaqueca vestibular; tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não é uma enxaqueca vestibular associada a sintomas de vertigem; tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não esteja associada a vertigem ou sintomas de vertigem; e/ou tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não esteja associada a vertigem aguda ou vertigem devido a uma lesão vestibular periférica aguda.
12. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca crônica.
13. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca episódica.
14. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas prodrômicos associados a uma enxaqueca.
15. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de dor associada a uma enxaqueca.
16. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas pós-drômicos associados a uma enxaqueca.
17. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina está na forma racêmica.
18. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina está em um excesso enantiomérico do enantiômero L ou em um excesso enantiomérico do enantiômero D.
19. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
20. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração três vezes ao dia.
21. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração por um período de tratamento de duas semanas ou mais.
22. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 15 g por dia.
23. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 1500 mg a cerca de 6000 mg por dia.
24. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 2500 mg a cerca de 5500 mg por dia.
25. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose total de cerca de 3000 mg por dia.
26. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de 1000 mg três vezes ao dia, preferencialmente dois comprimidos de 500 mg para administração três vezes ao dia.
27. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose total de cerca de 4500 mg por dia.
28. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de 1500 mg três vezes ao dia, preferencialmente três comprimidos de 500 mg para administração três vezes ao dia.
29. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose total de cerca de 5000 mg por dia.
30. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de quatro comprimidos de 500 mg e duas doses de três comprimidos de 500 mg.
31. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose total de cerca de 5500 mg por dia.
32. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a acetil-leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em duas doses de quatro comprimidos de 500 mg e uma dose de três comprimidos de 500 mg
33. Uso de acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
34 .Método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela, em um sujeito, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficazde acetil- leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano.
36. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso na prevenção de uma aura.
37. Acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a aura é uma aura visual.
38. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
39. “Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,
para uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é formulada para administração direta ao sistema nervoso central.
40. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 38 ou reivindicação 39, caracterizada pelo fato e que a leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz a frequência, alivia ou elimina um ou mais sintomas de enxaqueca selecionados dentre dor de cabeça, cansaço, aura, náusea, vômito, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade a odores, sudorese, baixa concentração, sensação de calor, sensação de frio, dor abdominal e diarreia.
41. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz, alivia ou elimina dores de cabeça por enxaqueca.
42. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura.
43. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 +40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura associada a uma dor de cabeça por enxaqueca.
44. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma aura sem dor de cabeça por enxaqueca.
45. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma reduz a frequência, alivia ou elimina um ou mais sintomas selecionados dentre problemas ou distúrbios visuais, dormência ou formigamento, tontura, problemas de equilíbrio, problemas motores, dificuldades de fala e perda de consciência.
46. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, caracterizada pelo fato de que a leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não está associada a uma aura.
47. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca associada a uma aura.
48. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica esporádica, enxaqueca vestibular, enxaqueca do tipo basilar ou enxaqueca retiniana.
49. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca crônica.
50. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca episódica.
51. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas prodrômicos associados a uma enxaqueca.
52. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de dor associada a uma enxaqueca.
53. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-40, para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas pós-drômicos associados a uma enxaqueca.
54. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-53, caracterizada pelo fato de que a leucina está na forma racêmica.
55. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-53, caracterizada pelo fato de que a leucina está em um excesso enantiomérico do enantiômero L ou em um excesso enantiomérico do enantiômero D.
56. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-55, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
57. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-55, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração três vezes ao dia.
58. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-57, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração por um período de tratamento de duas semanas ou mais.
59. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-58, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 500 mg a cerca de 159g por dia.
60. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-59, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 1500 mg a cerca de 6000 mg por dia.
61. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-60, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de cerca de 2500 mg a cerca de 5500 mg por dia.
62. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-61, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose total de cerca de 3000 mg por dia.
63. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administtação em uma dose de 1000 mg três vezes ao dia, preferencialmente dois comprimidos de 500 mg para administração três vezes ao dia.
64. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-61, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada em uma dose total de cerca de 4500 mg por dia.
65. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de 1500 mg três vezes ao dia, preferencialmente três comprimidos de 500 mg para administração três vezes ao dia.
66. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-61, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose total de cerca de 5000 mg por dia.
67. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 66, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose de quatro comprimidos de 500 mg e duas doses de três comprimidos de 500 mg.
68. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-61, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em uma dose total de cerca de 5500 mg por dia.
69. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que a leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é para administração em duas doses de quatro comprimidos de 500 mg e uma dose de três comprimidos de 500 mg
70. Uso de leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela.
71.Método de tratamento ou prevenção de uma enxaqueca, ou um ou mais sintomas associados a ela, em um sujeito, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um humano.
73. Método, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que a referida leucina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é formulada para administração direta ao sistema nervoso central.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que a referida administração direta é por uma administração escolhida entre administração intranasal, administração intraventricular, administração intratecal, administração intracraniana e administração via enxerto de mucosa nasal.
75. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que a referida administração direta é por administração intratecal.
76. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso na prevenção de uma aura.
77. Leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que a aura é uma aura visual.
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