CN111093772A - 偏头痛的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明的第一方面涉及用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。本发明的第二方面涉及一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

Description

偏头痛的治疗

技术领域

本发明涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，特别是涉及它们在治疗和/或预防偏头痛及其相关症状中的应用。

背景技术

全球约有15％的人口受到偏头痛的影响。偏头痛的特征是反复发作的中度至重度头疼。通常，头疼波及头部的一半，自然产生悸动，持续2到72小时。偏头痛的症状包括恶心、呕吐以及对光、声音或气味敏感。病痛经常因体育锻炼而加重。

约有15％至30％的偏头痛患者会经历带有“先兆”的偏头痛，即短期的视觉障碍，其是很快会发生头疼的标志。偶尔，先兆可能在很少或没有随后的头疼的情况下发生。这被称为非头痛性偏头痛或无症状偏头痛。患有带先兆的偏头痛的受试者也经常遭受无先兆偏头痛的困扰。疼痛的严重程度、头疼持续时间和发作频率是可变的。

偏头痛被认为是由环境和遗传因素共同引起的。尽管尚未完全阐明其潜在机制，但据信其涉及大脑的神经和血管。偏头痛有四个可能的阶段，尽管并非总是经历所有这些阶段：

·前驱，其发生在头疼前数小时或数天；

·先兆，其紧接头疼之前；

·疼痛(或头疼)阶段；和

·后期(偏头痛结束后经历的影响)。

前驱症状或先期症状通常在疼痛或先兆开始前两小时到两天出现。前驱症状包括情绪变化、易怒、抑郁或欣快、疲劳、对某些食物的渴望、肌肉僵硬(特别是在颈部)、便秘或腹泻以及对气味或噪音敏感。前驱症状可能在有或没有先兆的偏头痛中发生(Rae-Grant2004；Buzzi 2005；Rossi 2005；Samuels 2009)。

先兆阶段是在头痛之前或期间发生的短暂的局部性神经系统现象(Aminoff2009)。先兆会在几分钟内逐渐出现，通常持续不到一个小时。本质上，症状可以是视觉、感觉或动作。视觉影响是最常见的(Olesen 2006)。

视觉障碍通常包括在视场中闪烁的局部变化区域(也称为闪烁性暗点)。这些暗点通常开始于视觉中心附近，然后以锯齿线散布到侧面。一些患者会经历模糊，而另一些患者则在一半视场中、通常在垂直中线的一侧经历视力下降或失明(偏盲)。

感觉先兆可包括发麻的感觉，这种感觉始于手臂的一侧，并蔓延至同一侧的鼻口区域。麻痹通常在发麻过后出现。先兆阶段的其他症状包括言语或语言障碍、头晕和运动问题。也可能经历听觉上的幻觉或错觉(Slap 2008)。

在疼痛阶段，头疼通常为单侧的、悸动的且强度为中度至重度(Tintinalli，2010年)。在其他情况下，疼痛可能是双侧的，尤其是那些患有无先兆偏头痛的患者。较不常见的是，疼痛可能主要发生在颈部或头部的后方或顶部。

疼痛通常伴有恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、疲劳和/或易怒(Aminoff 2009)。在基底性偏头痛中，偏头痛具有与脑干相关的神经系统症状或在身体两侧均具有神经系统症状，常见的影响包括感觉天旋地转、头晕和意识模糊。恶心发生在几乎90％的人中，呕吐发生在大约三分之一的人中。其他症状包括视力模糊、鼻塞、腹泻、尿频、面色苍白、出汗、头皮肿胀或压痛和颈部僵硬。

偏头痛后期是指急性头疼缓解后出现的症状(Bose 2016)。许多人报告偏头痛所在区域有痛感，有些人报告头疼过去后持续数天思维受损。受试者可能会感到疲倦或“不清醒”，并出现头痛、认知困难、胃肠道症状、情绪变化和虚弱(Kelman2006)。

偏头痛的诊断基于体征和症状。可以根据所谓的“5、4、3、2、1标准”进行无先兆偏头痛的诊断(国际头痛学会2004)：

·五次以上发作——对于先兆偏头痛，两次发作就足以诊断；

·持续时间为四小时至三天；

·以下两种以上：

ο单侧(影响一半的头部)；

ο悸动；

ο中度或重度疼痛强度；

ο因日常体育锻炼而加剧或造成避免日常体育锻炼；

·以下一种以上：

ο恶心和/或呕吐；

ο对光敏感(畏光)和对声音敏感(畏声)。

如果某人经历以下两种情况：畏光、恶心或一天不能工作或学习，则诊断的可能性更高。

偏头痛可以分为七个子类，其中一些包括进一步的细分：

·无先兆偏头痛或“普通偏头痛”涉及不伴随先兆的偏头痛性头疼。

·有先兆的偏头痛或“典型偏头痛”通常涉及伴有先兆的偏头痛性头疼。较不常见的是，先兆可能在没有头疼或有非偏头痛性头疼的情况下出现。另外两种是家族性偏瘫型偏头痛和散发性偏瘫型偏头痛，其中，人患有伴有先兆并伴有运动乏力的偏头痛。另一种是基底型偏头痛，其中，头疼和先兆伴有说话困难、天旋地转、耳鸣或其他一些与脑干相关的症状，但无运动乏力；

·通常是偏头痛前驱的儿童周期性综合征包括周期性呕吐(偶尔剧烈呕吐)、腹型偏头痛(腹部疼痛，通常伴有恶心)和儿童良性阵发性眩晕(偶发眩晕)；

·视网膜偏头痛包括伴有视力障碍或甚至一只眼睛暂时失明的偏头痛性头疼；

·偏头痛的并发症可描述为异常长或异常频繁或与癫痫发作或脑部病变有关的偏头痛性头疼和/或先兆；

·可能的偏头痛可描述为具有偏头痛的一些特征但是没有足够的证据可以肯定地将其诊断为偏头痛(在同时过度使用药物的情况下)的病症；

·慢性偏头痛是偏头痛的并发症，是一种满足偏头痛性头疼诊断标准并且以较长的时间间隔发生的头疼。

偏头痛的常规治疗包括用于头疼的简单的止痛药，如布洛芬或扑热息痛(对乙酰氨基酚)，以及用于恶心和避免触发因素的其他药物。

对于轻度至中度症状的患者所推荐的初始治疗是简单的镇痛剂，如非甾体类抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的组合(Gilmore 2011)。包括双氯芬酸、布洛芬和酮咯酸在内的数种NSAID都有证据支持其使用(Rabbie 2013；Derry 2013；Gilmore2011)。阿司匹林还可缓解中度至重度偏头痛疼痛，其功效与舒马普坦相似(Kirthi 2013)。

对于简单的疼痛药物无效的患者，可以开具曲普坦类或麦角胺类。曲普坦类(例如舒马普坦)可有效治疗疼痛和恶心，是中度至重度疼痛的患者或对简单镇痛剂无反应的症状较轻的患者的最初推荐治疗方法(Bartleson 2010)。曲普坦类的大多数副作用是轻度的，不过，发生过心肌缺血的罕见病例，因此不建议将这些药物用于患过中风或伴有神经系统问题的偏头痛的心血管疾病患者。对于有血管疾病风险因素的人，也应谨慎开具曲普坦类。曲普坦类不会成瘾，但如果每月使用超过十天，则可能导致药物过度使用的头疼(Tepper 2010)。麦角胺和二氢麦角胺是仍然对偏头痛开具的传统药物(Bartleson，2010年)。它们似乎与曲普坦类同等有效，并具有通常是良性的不利影响。

可用于预防偏头痛发作的药物包括美托洛尔、丙戊酸盐、托吡酯、静脉注射甲氧氯普胺和鼻内利多卡因(Armstrong 2013；Gilmore 2011)。对于到急诊室就诊的患者，甲氧氯普胺是推荐治疗方案。氟哌啶醇在这类中也可能有用。在加入偏头痛发作的标准治疗方案时，单次剂量的静脉注射地塞米松可使得其后72小时头疼复发率降低26％(Colman 2008)。

如果在发作期间及早使用药物，则更有效。频繁使用药物可能会导致药物过度使用的头疼，其中，头疼会变得更加严重和更加频繁。曲普坦类、麦角胺类和镇痛剂(尤其是阿片类镇痛剂)可能会发生这种情况。由于这些问题，建议每周最多三天使用简单镇痛剂。

鉴于现有治疗相关的缺点，并且鉴于该病症在普通人群中的普遍性，需要继续开发偏头痛的替代治疗，特别是迄今为止使用本领域已知的药物尚未实现的对先兆的预防性治疗。本发明解决了对偏头痛的替代治疗的这种需求，并且描述了用于治疗或预防偏头痛的亮氨酸和乙酰亮氨酸及其药学上可接受的盐。

发明内容

因此，本发明的第一方面涉及用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

本发明的第二方面涉及一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1证实了当体外接触Niemann-Pick C型(NPC)病态的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞时亮氨酸和乙酰亮氨酸具有相似的活性。

具体实施方式

本发明涉及用于治疗和/或预防受试者的偏头痛的药剂、组合物和方法。

自1957年以来，乙酰基-DL-亮氨酸已在法国用于治疗急性眩晕，并且具有出色的安全性档案。尽管有许多假设，包括膜电位的稳定化，其药理学和电生理学作用方式仍不清楚(Vibert 2001，Ferber-Viart 2009)。在急性单侧迷路切除术的大鼠模型中的FDG-μPET研究(Zwergal，2016)显示L-对映异构体N-乙酰基-L-亮氨酸通过激活前庭小脑和失活后侧丘脑对姿势补偿具有显著作用(Gunther 2015)。在具有不同病因的小脑患者的一系列病例中小脑症状的改善(Strupp 2013)支持乙酰基-DL-亮氨酸的治疗功效。另一个病例系列并没有发现益处(Pelz 2015)。定量步态分析表明，乙酰基-DL-亮氨酸还可以改善小脑性共济失调患者的步态变异性(Schniepp 2015)。在最近的第三方研究中，在12名Niemann-Pick C型(NPC)患者中，该药物引起共济失调的显著改善(Bremova 2015)。此外，针对不同病因共济失调的患者进行的PET研究显示，乙酰基-DL-亮氨酸在反应者的中脑和下脑干中的代谢增加(Becker-Bense，2015)，这可以解释所观察到的益处。

然而，迄今为止，尚未揭示乙酰亮氨酸在偏头痛或其症状(例如先兆)的治疗中具有治疗应用。本申请令人惊讶地表明，乙酰亮氨酸可用于治疗或预防偏头痛。并且，如本发明中所述，还发现亮氨酸或其药学上可接受的盐可用于治疗偏头痛或其症状。

即使没有明确说明，在全文中提及“亮氨酸”和“乙酰亮氨酸”也包括它们的药学上可接受的盐。

如本文所用，“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或家养动物。因此，本发明的组合物可以用于治疗任何哺乳动物，例如牲畜(例如马、牛、羊或猪)、宠物(例如猫、狗、兔子或豚鼠)、实验动物(例如小鼠或大鼠)，或可以用于其他兽医应用。优选地，受试者是人。

如本文所用，术语“治疗”是指减少偏头痛或与其相关的一种或多种症状的频率或缓解或消除偏头痛或与其相关的一种或多种症状。

如本文所用，术语“预防”是指预防偏头痛或与其相关的一种或多种症状。对于本文所述的所有实施方式，优选预防性地使用亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“缓解”是指使偏头痛或与之相关的一种或多种症状与没有治疗的情况相比较不严重或较不强烈。

如本文所用，术语“减少……的频率”是指相对于没有治疗的情况下的发生在特定的时间范围内减少偏头痛或与之相关的一种或多种症状的发生。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自头疼、疲倦、先兆、恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、出汗、注意力不集中、感觉热或冷、腹痛和腹泻中的一种或多种偏头痛症状的频率，缓解或消除所述一种或多种偏头痛症状。

如本文所用，与偏头痛有关的症状包括与偏头痛有关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉或观察到的东西。

本发明的一个方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或更优选预防先兆。迄今为止，还没有能够专门预防先兆的药物的报道。优选地，该先兆是视觉先兆。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与先兆相关的偏头痛(例如“典型偏头痛”)。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与先兆无关的偏头痛(例如“普通偏头痛”)。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛性头疼相关的先兆。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛性头疼无关的先兆。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防偏瘫型偏头痛。对于该实施方式，偏头痛通常包括伴随运动乏力的头疼和先兆。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防散发性偏瘫型偏头痛。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防前庭性偏头痛。前庭性偏头痛可根据巴拉尼协会的国际分类委员会提出的诊断标准来定义(Lempert 2012)，其通常特征为：

A.至少5次中度或重度前庭症状(如巴拉尼协会的前庭症状分类所定义)发作，持续5分钟至72小时；

B.根据头痛疾病的国际分类(ICHD)，有或没有先兆的偏头痛的当前或先前病史；

C.具有至少50％的前庭发作的一种或多种偏头痛特征：

·具有以下至少两个特征的头疼：一侧位置，悸动质量，中度或重度疼痛，因常规体育锻炼而加重；

·畏光和畏声；

·视觉先兆；

D.其他前庭或ICHD诊断不能更好地说明。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防不是前庭性偏头痛或者不是与眩晕症状相关的前庭性偏头痛的偏头痛。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与眩晕或眩晕症状无关的偏头痛。在一些实施方式中，偏头痛与急性眩晕或由急性外周前庭病变所致的眩晕无关。在一些实施方式中，偏头痛与美尼尔眩晕或炎性(前庭神经炎)或中毒起源的眩晕无关。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防基底型偏头痛。对于该实施方式，偏头痛通常包括头疼和先兆，并伴有以下一种或多种症状：说话困难、天旋地转、耳鸣和其他与脑干相关的症状。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防视网膜偏头痛。对于该实施方式，视网膜偏头痛通常包括伴有视觉障碍或暂时性失明的头疼。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防慢性偏头痛。如本文所用，术语“慢性偏头痛”是指在没有药物治疗的情况下，在三个月的时间内受试者每月遭受超过十五日头疼，其中，超过八日是偏头痛的(如国际头痛协会所定义)。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阵发性偏头痛。如本文所用，“阵发性偏头痛”是指在没有药物治疗的情况下在三个月的时间内受试者每月遭受少于十五日头疼(如国际头痛协会所定义)。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防急性偏头痛。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种前驱症状。优选地，前驱症状选自情绪变化、易怒、抑郁或欣快、疲劳、对某些食物的渴望、肌肉僵硬(特别是在颈部)、便秘、腹泻以及对气味和噪音敏感中的一种或多种。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的疼痛。

本发明的另一方面涉及亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种后期症状。优选地，后期症状选自偏头痛所在区域的疼痛、思维障碍、疲倦、头部疼痛、认知障碍、胃肠道症状、情绪变化和虚弱中的一种或多种。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少、缓解或消除了偏头痛性头疼。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少、缓解或消除了先兆。更优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自视觉问题或视觉障碍、麻木或刺痛感、头晕、平衡问题、运动问题、语言障碍和意识丧失中的一种或多种症状的频率，缓解或消除所述一种或多种症状。优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐例如通过防止一种或多种上述症状发生来防止先兆的发生。

根据本发明的第二方面，提供了一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

本发明的第一方面的优选特征也适用于第二方面。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防受试者的不是前庭性偏头痛或不是与眩晕症状相关的前庭性偏头痛的偏头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及治疗或预防受试者的与眩晕或眩晕症状无关的偏头痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

药剂的“治疗有效量”或“预防有效量”是当施用于受试者时产生期望效果所需的药剂量的任何量。剂量可以根据各种参数来确定，尤其是根据以下因素来确定：所用亮氨酸或乙酰亮氨酸的具体形式；待治疗患者的年龄、体重和状况；施用途径；和所需的方案。医生将能够确定任何特定患者所需的给药途径和剂量。典型的日剂量可以是约10mg/kg体重至225mg/kg体重、约10mg/kg体重至150mg/kg体重，优选约10mg/kg体重至100mg/kg体重。例如，所使用的乙酰亮氨酸的预防有效量可以是0.5g/天至15g/天，或1g/天至10g/天，优选1.5g/天至7g/天。剂量的进一步细节在下面提供。

亮氨酸、乙酰亮氨酸及其组合物

外消旋形式的乙酰亮氨酸及其盐因其对症治疗各种起源的眩晕、尤其是急性外周前庭病变引起的眩晕而为人所知。Pierre Fabre Medicament以外消旋体形式作为名称为

的抗眩晕药物销售乙酰亮氨酸。许多作者报道的与乙酰亮氨酸有关的临床结果表明，在超过95％的病例中，眩晕症状有所改善，包括眩晕发作的消失。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐为外消旋形式，这意味着该化合物包含约等量的对映异构体。作为另选，亮氨酸或乙酰亮氨酸可以以L-对映体或D-对映体的对映体过量存在。外消旋和对映体形式可以根据本领域已知的方法获得。

在一个特别优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐为L-对映体的形式。

在另一实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐为D-对映体的形式。

优选地，亮氨酸或乙酰亮氨酸为游离碱形式。

亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐可以根据本领域已知的教导来配制并施用于受试者。

因此，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐可以配制成药物组合物，其可选地包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

活性剂(组合物)可以用于治疗受试者的偏头痛的单一疗法(即仅使用活性剂)。作为另选，活性剂(组合物)可以用作已知疗法的辅助物或与之组合，用于治疗受试者的偏头痛。

活性剂(组合物)可以采取多种不同形式中的任一种，具体取决于其使用方式。因此，例如，药剂或组合物可以是粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷雾剂、胶束溶液、透皮贴剂、脂质体悬浮液形式或可以施用于需要治疗的人或动物的任何其他合适形式。将认识到，本发明的药物组合物的载体应是服用其的受试者良好耐受的载体。

本文所提及的“药学上可接受的载体”是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。

用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药学领域是众所周知的，例如记载于Mack Publishing Co.的Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R.Gennaro著，1985)。

合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨糖醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。

用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的此类合适的赋形剂的实例可见于AWade和PJ Weller编著的“药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”第二版(1994)。这类赋形剂的实例是明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石和胶体二氧化硅等。

可以根据计划的给药途径和标准药学实践选择药物载体、赋形剂或稀释剂的选项。药物组合物可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂作为载体、赋形剂或稀释剂，或除了载体、赋形剂或稀释剂之外还包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。

合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。

可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

在一个优选的实施方式中，药学上可接受的载体可以是固体，并且组合物可以是粉末或片剂的形式。固体的药学上可接受的载体可以包括还可以充当调味剂、缓冲剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、悬浮剂、润湿剂、乳化剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣或片剂崩解剂的一种或多种物质。载体也可以是胶囊化材料。在粉末中，载体是细散(finely divided)固体，其与本发明的细散活性剂混合。在片剂中，可以将活性剂与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选包含至多99％的活性剂。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一实施方式中，药学上可接受的载体可以是凝胶，并且组合物可以是乳膏等形式。

在另一优选的实施方式中，药学上可接受的载体可以是液体，并且药物组合物为溶液形式。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。本发明的活性剂可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可以包含其他合适的药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和胃肠外给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物以及油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体也可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于胃肠外给药的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的抛射剂。

作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内和尤其是皮下注射来使用。可以将活性剂制备为无菌固体组合物，其可以在施用时使用无菌水、盐水或其他合适的无菌可注射介质溶解或悬浮。

本发明的药剂和组合物可以以含有其他溶质或悬浮剂(例如，足以使溶液等渗的盐水或葡萄糖)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨醇单油酸酯和聚山梨酸酯80(山梨糖醇的油酸酯及其与环氧乙烷共聚的无水物)等的无菌溶液或悬浮液的形式口服给药。根据本发明使用的药剂也可以以液体或固体组合物形式口服给药。适用于口服给药的组合物包括固体形式(如丸剂、胶囊、颗粒、片剂和粉末)以及液体形式(如溶液、糖浆、酏剂和悬浮液)。可用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。

亮氨酸、乙酰亮氨酸和包含它们的组合物可以另选地通过吸入(例如鼻内)给药。还可以配制用于局部使用的组合物。例如，可以将乳膏或软膏涂在皮肤上。

可以将本发明的亮氨酸、乙酰亮氨酸掺入缓释或延迟释放的装置中。这样的装置可以例如插在皮肤上或下面，药物可以在数周甚至数月内释放。当需要长期使用根据本发明使用的亮氨酸或乙酰亮氨酸进行治疗并且通常需要频繁给药(例如至少每天给药)时，这样的装置可能是特别有利的。

在一个特别优选的实施方式中，药物组合物为片剂形式。在片剂中，可以将活性剂与具有必要压缩特性的媒介物以合适的比例混合，并压实成所需的形状和尺寸。片剂优选包含至多99重量％的活性剂。

因此，在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或它们的药学上可接受的盐以适合口服给药的固体剂型提供，优选以片剂形式提供。

固体口服剂型的药物制剂如片剂，可以通过药学领域已知的任何方法制备。通常通过将活性物质或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备药物制剂。

可以根据本领域已知的常规方法配制片剂，并且可以将其包衣或不包衣。例如，

包括小麦淀粉、预糊化玉米淀粉、碳酸钙和硬脂酸镁作为赋形剂。相同或相似的赋形剂可用于本发明。每700mg

片剂的确切组成如下：500mg乙酰基-DL-亮氨酸、88mg小麦淀粉、88mg预糊化玉米淀粉、13mg碳酸钙和11mg硬脂酸镁。在本发明中可以使用相同的片剂。可以另选地使用此类片剂的通用形式。

如上所述，可以将亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐配制成采取任意多种不同形式的药物组合物并施用。例如，可以将亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐配制为药物组合物，以促进其穿过血脑屏障的递送。作为另一个实例，可以将亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐配制成用于绕过血脑屏障的药物组合物。促进穿过血脑屏障的递送或适合于以绕过血脑屏障的方式施用的制剂可以用于制备和施用本文所述的亮氨酸(未乙酰化)。如本公开中所证明的，亮氨酸接触表现出溶酶体病表型的细胞，如接触乙酰亮氨酸一样，改善了细胞功能异常(例如，通过将溶酶体储存量降低至对照值)，从而证明了亮氨酸和乙酰亮氨酸的活性相似(参见图1)。

在一个实施方式中，将药物组合物(例如包含亮氨酸或其盐)配制用于纳米递送，例如胶体药物载体系统。合适的实例包括但不限于脂质体、纳米颗粒(例如，聚合物、脂质和无机纳米颗粒)、纳米凝胶、树枝状聚合物、胶束、纳米乳液、聚合物泡囊、外来体和量子点。(例如参见Patel 2017；Kabanov 2004；Cheng 2013；

2008)。

在一个实施方式中，将药物组合物(例如，包含亮氨酸或其盐)配制为例如通过注射或输注直接递送至中枢神经系统(CNS)。直接递送至CNS的制剂和方法是本领域已知的。(例如，参见美国专利9,283,181号)。这种给药的实例包括但不限于鼻内、心室内、鞘内、颅内和经鼻粘膜移植的递送。

在一个实施方式中，将药物组合物配制成用于鼻内递送(并通过其施用)。(参见，例如，Hanson 2008)。在一个实施方式中，将药物组合物配制成用于经由鼻粘膜移植递送(并通过其施用)。在一个实施方式中，将药物组合物配制成用于脑室内注射或输注(并通过其施用)。在另一个实施方式中，将药物组合物配制成用于鞘内脑池内注射或输注(并通过其施用)。在一个实施方式中，将药物组合物配制成用于鞘内腰椎注射或输注(并通过其施用)。例如，可以按照与Ory(2017)讨论的相同或相似的方式将活性剂配制成用于鞘内施用和/或经鞘施用。

可以使用各种技术，包括但不限于本领域已知的通过钻孔或脑池或腰椎穿刺等进行注射。如本领域中已知的，各种装置，无论是内部的(例如，植入的)还是外部的，都可以用于递送，例如泵、导管、储器等。

在一个实施方式中，施用间隔是每两周一次。在一个实施方式中，施用间隔是每月一次。在一个实施方式中，施用间隔是每两个月一次。在一个实施方式中，施用间隔是每月两次。在一个实施方式中，施用间隔是每周一次。在一个实施方式中，施用间隔是每周两次或多次。在一个实施方式中，施用间隔是每天。在一个实施方式中，施用是连续的，例如连续输注。

亮氨酸或其药学上可接受的盐可以与本文公开的用于乙酰亮氨酸的那些剂量相同的剂量或量施用，根据其直接递送至CNS或其跨血脑屏障递送来调节。

类似地，可以以本文公开的剂量或量施用乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐；可以根据其给药途径(例如，直接递送至CNS)来调节剂量。

剂量

亮氨酸、乙酰亮氨酸或它们的药学上可接受的盐可以约500mg/天至约15g/天或约500mg/天至约10g/天、优选约1.5g/天至约10g/天的剂量施用。优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或它们的药学上可接受的盐通过固体口服或液体口服途径施用。

在治疗开始时或失败时，剂量可以安全地增加至3g/天、4g/天、5g/天、6g/天、7g/天、8g/天、9g/天、10g/天、11g/天、12g/天、13g/天、14g/天、15g/天。

如果施用一种对映异构体，则剂量可以相应降低。例如，如果仅施用亮氨酸、乙酰基-L-亮氨酸或仅施用乙酰基-D-亮氨酸，则剂量可以为250mg/天至15g/天，250mg/天至10g/天，250mg/天至5g/天，或优选0.75g/天至5g/天。

根据本发明，亮氨酸、乙酰亮氨酸或它们的药学上可接受的盐可以按高于先前已知的剂量施用和/或施用比先前已知更长的治疗时间。

例如，在一个优选的实施方式中，施用剂量是约1g/天至约15g/天或约1g/天至约10g/天，更优选约1.5g/天至约7g/天。优选地，给药剂量可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14g/天至15g/天。更优选地，给药剂量可以是2、3、4、5、6、7、8或9g/天至10g/天。在一个优选的实施方式中，给药剂量可以大于1.5g/天，但是小于15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5g/天。在一个优选的实施方式中，剂量为大于2g/天至不大于6g/天。在一个优选的实施方式中，这些剂量以固体口服剂型、优选片剂施用。在一个优选的实施方式中，这些剂量是对于外消旋形式的亮氨酸或乙酰亮氨酸而言。当存在对映异构体过量时，亮氨酸或乙酰亮氨酸的剂量可低于此处列举的剂量，例如，低约50％。因此，减半时的上述剂量范围也明确地涵盖在本发明内。

总日剂量可以分布在多次给药中，即给药可能需要一天两次以上才能达到所需剂量。作为实例，提供亮氨酸或乙酰亮氨酸总日剂量的所需片剂数量可分为两次给药(例如，早上和晚上)或三次给药(例如，早上、中午和晚上)。每次剂量优选与食物一起施用。因此，作为实例，总日剂量3g的乙酰基-DL-亮氨酸可以作为两片

(或等同物)片剂与早餐一起服用，另外两片片剂与午餐一起服用，另外两片片剂与晚餐一起服用。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐每天施用一次。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐每天施用两次。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐每天施用三次，优选早晨、午餐时间和晚上。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约500mg/天至约15g/天的剂量施用。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约1500mg/天至约6000mg/天的剂量施用。

在另一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约2500mg/天至约5500mg/天的总日剂量施用。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以单位剂量形式施用，其中，单位剂量包含500mg活性剂。

在一个优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约3000mg/天的总剂量施用。更优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以每天三次1000mg、优选每天三次两片500mg片剂的剂量施用。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约4500mg/天的总剂量施用。更优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以每天三次1500mg、优选每天三次三片500mg片剂的剂量施用。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约5000mg/天的总剂量施用。更优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以四片500mg片剂的一次剂量和三片500mg片剂的两次剂量来施用。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约5500mg/天的总剂量施用。更优选地，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以四片500mg片剂的两次剂量和三片500mg片剂的一次剂量来施用。

治疗时间可以根据临床进展而变化。例如，其可以是7天以上，2周以上，3周以上，1个月以上，6周以上，7周以上或2个月以上。在一个优选的实施方式中，将亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐施用两周以上的治疗时间。

在另一优选的实施方式中，亮氨酸、乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐施用三个月以上，四个月以上，五个月以上或六个月以上。在一个优选的实施方式中，治疗时间为1年以上，2年以上，4年以上，5年以上或10年以上。在一个优选实施方式中，治疗时间可以是患者的寿命。

本发明设想并涵盖剂型、剂量、给药方案和治疗时间的任何和所有组合。优选的组合是总日剂量为每天2g至6g，分为每天三次给药，持续两个月以上的治疗时间。另一优选的组合是总日剂量为每天大于3g至不超过5g，分为每天三次给药，持续6个月以上的治疗时间。优选地，剂型是固体口服剂型，更优选为片剂。

盐

本发明的药剂可以作为盐、特别是药学上可接受的盐或酯存在。

本发明的药剂的药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱盐。合适的药用盐的综述可见于Berge et al,J Pharm Sci,66,1-19(1977)。盐例如由下述酸形成：强无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如不具有取代基或具有取代基(例如卤素)的1至4个碳原子的烷烃羧酸，如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸或不具有取代基或具有取代基(例如卤素)的有机磺酸，如(C₁-C₄)-烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。

对映异构体/互变异构体

在适当的时候，本发明还包括本发明的药剂的所有对映异构体和互变异构体。可以通过本领域已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。

立体和几何异构体

本发明的某些药剂可以作为立体异构体和/或几何异构体存在，例如，它们可以具有一个或多个不对称和/或几何中心，因此可以两种以上立体异构和/或几何形式存在。本发明设想了那些药剂的所有单独的立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语涵盖这些形式，只要所述形式保持适当的功能活性即可(但不一定达到相同程度)。

本发明还包括该药剂或其药学上可接受的盐的所有合适的同位素变体。本发明的药剂或其药学上可接受的盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但是原子质量不同于自然界常见原子质量的原子取代的物质。可以掺入药剂及其药学上可接受的盐的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。药剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变体，例如，其中掺入了放射性同位素(如³H或¹⁴C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚标记的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性是特别优选的。此外，用如氘(即²H)等同位素取代可以提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的药剂及本发明的其药学上可接受的盐的同位素变体通常可以通过常规方法使用合适试剂的适当的同位素变体来制备。

溶剂化物

本发明还包括本发明的药剂的溶剂化物形式。权利要求中使用的术语涵盖这些形式。

多晶型

本发明还涉及本发明的药剂的各种结晶形式、多晶型形式和水合(无水)形式。在制药工业中公认的是，可以通过稍微改变从用于此类化合物的合成制备的溶剂中纯化和/或分离的方法来分离任何此类形式的化合物。

本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法的所有步骤可以以任何组合与任何上述方面组合，其中至少一些这样的特征和/或步骤是互斥的组合除外。

现在将通过以下非限制性实施例更详细地解释本发明，这些实施例证明了乙酰亮氨酸在治疗受试者的偏头痛中的效用等。

实施例

实施例1：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛

以片剂形式从法国的Pierre Fabre Medicament获得。

患者详细信息：

性别：女

年龄：18

身高：1.75m

体重：65kg

治疗：每天六片片剂：早上两片，中午两片，晚上两片。每片500mg

片剂的确切组成如下：500mg乙酰基-DL-亮氨酸、88mg小麦淀粉、88mg预糊化玉米淀粉、13mg碳酸钙和11mg硬脂酸镁。

在用

治疗之前，受试者在用

治疗之前经历了约6至9个月的以下症状：

·头疼发作持续数分钟到半小时；每周大约4至6天；每天1至4次；

·眩晕突然发作。在这些发作中，快速的头部移动通常会导致强烈的眩晕，持续数秒钟。每周大约1至3天；每天1至2次；

·没有任何触发因素的恶心，持续数分钟至一个小时。当患者躺下或接受热疗时，恶心会消退。每周大约4至6天，通常在晚上；

·向上或向左或向右远处看时，眼睛/眼窝中和周围疼痛，有时持续一整天。大约每两周一次。

在用

治疗之前的6-9个月之前，受试者偶尔会出现眩晕和恶心，但几乎没有头疼。在用

治疗后，受试者在大约两周半后观察到变化；大多数症状只发生平时一半。在四周治疗后，受试者注意到：

·头疼很少发作；大约每周两次，通常在早晨；

·几乎没有任何突然的眩晕发作；大约每两周一次；

·几乎没有恶心；大约每两周一次；

·眼部/眼窝的疼痛完全消失。

在每天6片片剂(每天2-2-2)的剂量持续五个月的时间里，患者的症状发生了逆转，她经历了：

·头疼频率增加，大约每两天一次，每天数次；

·眩晕发作频率增加，通常与头疼有关；

·恶心的症状大约每周一次；

·眼痛的频率和严重程度增加，包括偶发严重到患者在向上看或聚焦于某个物体时无法保持眼睛睁开并且剧烈疼痛的程度。

剂量增加到每天9片(每天3-3-3)；总剂量为每天4.5g。在随后的六个月的观察期内，患者：

·没有任何进一步的头疼发作；

·没有任何眩晕或头晕发作；

·只有两次很短的恶心发作；

·她的眼睛后面有一次疼痛发作。

生活质量得到了显著改善，使得受试者能够在高中顺利通过她的期末考试。患者的症状得到改善，尤其是在该治疗期的最后几周：

·眼/眼窝疼痛完全消失；

·恶心几乎完全消失。

患者表示她的症状极少再出现，并且她仅仅经历了与疲劳、压力大或非常炎热天气相关的偶发眩晕和头疼发作，患者将这归因于其血液循环。患者表示喝水有助于缓解这些发作。

实施例2：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于前庭性偏头痛

患者详细信息：

性别：女

年龄：18

治疗：每天六片

早上两片，中午两片，晚上两片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历以下症状：在四个月的时间内，总共发作了约50次眩晕，每次持续约20分钟，其中30％伴有头疼。这导致每周至少请病假三天。开始使用

(每天2-2-2)治疗三周后，患者没有再发作。进一步的随访显示，从治疗开始的14周内没有发作。

实施例3：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于有先兆的偏头痛

患者详细信息：

性别：男

年龄：成人

治疗：每天十片

早上四片，中午三片，晚上三片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历以下症状至少一年：

·左侧头疼发作持续数小时，其中20％伴有视觉先兆，持续约5分钟；

ο频率：大约每周一次；对每周一次服用的600mg的布洛芬有反应；

·左半视场单独的视觉光环，持续约5分钟；

ο频率大约一个月四次。

在开始使用

治疗后，在两个月的时间内，该患者仅报告了一次单独的视觉先兆，一次伴有偏头痛性头疼的视觉先兆和一次左侧偏头痛性头疼。两个月后终止治疗。在两个月的该治疗期结束后，在随后的4周内，患者报告发作显著增加，包括6次偏头痛性头疼发作，一次有视觉先兆，一次单独的视觉先兆。随后继续治疗近一年，在此期间，患者大约每两个月经历一次无先兆的偏头痛性头疼发作，大约每三个月经历一次有先兆的偏头痛性头疼发作。随后终止治疗，在随后的六周内，患者经历了5次偏头痛性头疼发作和3次先兆发作。

实施例4：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛和前庭性偏头痛

患者详细信息：

性别：男

年龄：54

治疗：每天六片

早上两片，中午两片，晚上两片，持续一周；此后，每天十片

早上四片，中午三片，晚上三片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历以下症状至少一年：

·几乎每隔一天，偏头痛性头疼发作；使用布洛芬或阿司匹林无改善；使用Novalgin有改善；

·眩晕发作伴有头疼，频率为约每周3次；

·长期病假，经历明显体重下降(12kg)。

在开始使用

(2-2-2，持续一周，然后每天4-3-3)治疗后，在4周内，患者不再出现头疼发作，也无需止痛药。停药一天后头疼复发，因此继续治疗。

实施例5：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛

患者详细信息：

性别：男

年龄：54

治疗：如实施例4所述每天施用

片剂。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历了多年的以下症状：

·头痛发作持续三至四个小时，频率为约每月20至25次头疼；

·偏头痛发作持续三到四个小时，频率为约每月三至四次，有先兆的偏头痛发作每年一次或两次。

在用

治疗六周期间，患者报告头疼发作频率减少，约每月3次，偏头痛发作频率减少，约每月2次。在开始治疗后的几天内，患者的症状有所改善。

患者继续服用

六个月，然后中断治疗三个月。在终止治疗后的五周内，患者的偏头痛发作频率增加到每月四次。该患者恢复使用

治疗，三个月后偏头痛发作频率减少到每月两次。

实施例6：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛

患者详细信息：

年龄：38

治疗：每天施用的

片剂如实施例4所述。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历了数年的以下症状：

·无先兆的偏头痛发作持续约三天，频率为约每月两次(每月约六天偏头痛)；

·对于偏头痛发作，伴随的症状包括对声和光敏感，有时在偏头痛开始前腹泻。

在开始使用

治疗之前，患者最近用利扎曲普坦和萘普生治疗过。在使用

治疗近八周期间，患者报告偏头痛发作频率减少，约四次，持续时间缩短。两次发作持续了两天，两次发作仅持续了一天，而使用

治疗之前，每次发作经历三天偏头痛。

患者继续服用

在四个月的治疗中偏头痛天数从每月6天减少至每月1.33天。

实施例7：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于前庭性偏头痛

患者详细信息：

性别：女

年龄：70

治疗：每天十片

早上四片，中午三片，晚上三片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历了数年的以下症状：

·偏头痛发作的频率约为每月3.3次；

·发作伴随眩晕症状。

在开始使用

治疗后，在八个月内，患者报告总共发作10次，发作频率从每月约3.3次降低到每月1.25次。该患者报告发作更短，强度更低，包括眩晕症状。

受试者继续服用该剂量。生活质量显著提高。

实施例8：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛

患者详细信息：

性别：男

年龄：65

治疗：每天十片

早上四片，中午三片，晚上三片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历了多年的以下症状：

·有和无先兆的偏头痛发作，包括慢性偏头痛，频率为每月约20次；

·每日头疼通过定期服用止痛药来治疗。

在开始使用

进行治疗之前，患者正在接受各种药物治疗，包括几乎每天服用止痛药以及用曲普坦类治疗。在开始使用

治疗后，在两个月内，患者报告多年来首次数周没有偏头痛，并且不需要额外的药物治疗。该患者报告发作频率从每月约20次减少到每月5次，每月总共约8天头疼。

受试者继续服用该剂量。生活质量显著提高。

实施例9：

病例研究：乙酰亮氨酸施用于偏头痛

患者详细信息：

性别：女

年龄：27

治疗：每天十片

早上四片，中午三片，晚上三片。

片剂如实施例1中所述。

在用

治疗之前，患者经历了多年的以下症状：

·无先兆的偏头痛发作，频率为每月约12次；

·几乎每天头疼。

在开始使用

治疗后，患者报告偏头痛发作的频率从每月约12次减少到每月4次，并且每月头痛天数减少到4。

受试者继续服用该剂量。生活质量显著提高。

实施例10：

将NPC中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在体外分别用1mM乙酰基-DL-亮氨酸、乙酰基-L-亮氨酸、乙酰基-D-亮氨酸、DL-亮氨酸、L-亮氨酸和D-亮氨酸处理72小时。溶酶体的相对体积通过LysoTracker定量。

相对于野生型对照，观察到NPC CHO细胞具有升高的LysoTracker荧光水平，这表明患病表型的溶酶体体积增加。

用乙酰基-DL-亮氨酸、乙酰基-L-亮氨酸、乙酰基-D-亮氨酸、DL-亮氨酸、L-亮氨酸和D-亮氨酸各自处理NPC CHO细胞显著降低了细胞中的溶酶体体积。图1中呈现的数据显示了每种处理的结果，溶酶体体积表示为相对于未处理的野生型成纤维细胞的倍数变化。星号(**)表示与未处理的NPC1-null相比，p值<0.01。

数据显示，亮氨酸和乙酰亮氨酸在体外表现出相似的活性，并且都通过减少溶酶体体积而与干扰的溶酶体贮积的纠正相关。

在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合特定的优选实施方式描述了本发明，但是应当理解，所要求保护的本发明不应不适当地限制于这样的特定实施方式。实际上，对于相关领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述方式的各种修改应被本发明所覆盖。

通过引用将本文中提及的各个专利文件和科学文献的全部公开内容并入本文用于所有目的。

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Claims (77)

1.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状。

2.如权利要求1所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自头疼、疲倦、先兆、恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、出汗、注意力不集中、感觉热、感觉冷、腹痛和腹泻中的一种或多种偏头痛症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种偏头痛症状。

3.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少、缓解或消除偏头痛性头疼。

4.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防先兆。

5.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与偏头痛性头疼相关的先兆。

6.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防无偏头痛性头疼的先兆。

7.如权利要求4至6中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自视觉问题或视觉障碍、麻木或刺痛感、头晕、平衡问题、运动问题、语言障碍和意识丧失中的一种或多种症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种症状。

8.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与先兆无关的偏头痛。

9.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与先兆相关的偏头痛。

10.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防偏瘫型偏头痛、散发性偏瘫型偏头痛、前庭性偏头痛、基底型偏头痛或视网膜性偏头痛。

11.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于：

治疗或预防不是前庭性偏头痛的偏头痛；

治疗或预防不是与眩晕症状有关的前庭性偏头痛的偏头痛；

治疗或预防与眩晕或眩晕症状无关的偏头痛；和/或

治疗或预防与急性眩晕或由急性外周前庭病变所致的眩晕无关的偏头痛。

12.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防慢性偏头痛。

13.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阵发性偏头痛。

14.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种前驱症状。

15.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的疼痛。

16.如权利要求1或权利要求2所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种后期症状。

17.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸为外消旋形式。

18.如权利要求1至16中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸为L-对映体的对映体过量或D-对映体的对映体过量。

19.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天一次或每天两次给药。

20.如权利要求1至18中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天三次给药。

21.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于施用两周以上的治疗时间。

22.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约500mg/天至约15g/天的剂量给药。

23.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约1500mg/天至约6000mg/天的剂量给药。

24.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约2500mg/天至约5500mg/天的剂量给药。

25.如前述权利要求中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约3000mg/天的总剂量给药。

26.如权利要求25所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1000mg的剂量给药，优选每天三次施用两片500mg片剂。

27.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐以约4500mg/天的总剂量给药。

28.如权利要求27所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1500mg的剂量给药，优选每天三次施用三片500mg片剂。

29.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5000mg/天的总剂量给药。

30.如权利要求29所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的单次剂量和三片500mg片剂的两次剂量给药。

31.如权利要求1至24中任一项所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5500mg/天的总剂量给药。

32.如权利要求31所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的两次剂量和三片500mg片剂的一次剂量给药。

33.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的药物中的应用。

34.一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求34所述的方法，其中，所述受试者是人类。

36.乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于预防先兆。

37.如权利要求36所述应用的乙酰亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述先兆为视觉先兆。

38.亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状。

39.如权利要求38所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐被配制用于直接递送至中枢神经系统。

40.如权利要求38或权利要求39所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自头疼、疲倦、先兆、恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、出汗、注意力不集中、感觉热、感觉冷、腹痛和腹泻中的一种或多种偏头痛症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种偏头痛症状。

41.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐减少、缓解或消除偏头痛性头疼。

42.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防先兆。

43.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与偏头痛性头疼相关的先兆。

44.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防无偏头痛性头疼的先兆。

45.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐减少选自视觉问题或视觉障碍、麻木或刺痛感、头晕、平衡问题、运动问题、语言障碍和意识丧失中的一种或多种症状的频率、或者缓解或消除所述一种或多种症状。

46.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于治疗或预防与先兆无关的偏头痛。

47.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与先兆相关的偏头痛。

48.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防偏瘫型偏头痛、散发性偏瘫型偏头痛、前庭性偏头痛、基底型偏头痛或视网膜性偏头痛。

49.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防慢性偏头痛。

50.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阵发性偏头痛。

51.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种前驱症状。

52.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的疼痛。

53.如权利要求38至40中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与偏头痛有关的一种或多种后期症状。

54.如权利要求38至53中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸为外消旋形式。

55.如权利要求38至53中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸为L-对映体的对映体过量或D-对映体的对映体过量。

56.如权利要求38至55中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天一次或每天两次给药。

57.如权利要求38至55中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于每天三次给药。

58.如权利要求38至57中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于施用两周以上的治疗时间。

59.如权利要求38至58中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约500mg/天至约15g/天的剂量给药。

60.如权利要求38至59中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约1500mg/天至约6000mg/天的剂量给药。

61.如权利要求38至60中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约2500mg/天至约5500mg/天的剂量给药。

62.如权利要求38至61中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约3000mg/天的总剂量给药。

63.如权利要求62所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1000mg的剂量给药，优选每天三次施用两片500mg片剂。

64.如权利要求38至61中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约4500mg/天的总剂量给药。

65.如权利要求64所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以每天三次1500mg的剂量给药，优选每天三次施用三片500mg片剂。

66.如权利要求38至61中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5000mg/天的总剂量给药。

67.如权利要求66所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的单次剂量和三片500mg片剂的两次剂量给药。

68.如权利要求38至61中任一项所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以约5500mg/天的总剂量给药。

69.如权利要求68所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐用于以四片500mg片剂的两次剂量和三片500mg片剂的一次剂量给药。

70.亮氨酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防偏头痛或与之相关的一种或多种症状的药物中的应用。

71.一种治疗或预防受试者的偏头痛或与之相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的亮氨酸或其药学上可接受的盐。

72.如权利要求71所述的方法，其中，所述受试者是人类。

73.如权利要求71或72所述的方法，其中，所述亮氨酸或其药学上可接受的盐被配制用于直接递送至中枢神经系统。

74.如权利要求73所述的方法，其中，所述直接递送通过选自鼻内给药、心室内给药、鞘内给药、颅内给药和经鼻粘膜移植给药中的给药方式来进行。

75.如权利要求74所述的方法，其中，所述直接递送通过鞘内给药进行。

76.亮氨酸或其药学上可接受的盐，其应用于预防先兆。

77.如权利要求76所述应用的亮氨酸或其药学上可接受的盐，其中，所述先兆为视觉先兆。

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