PT1641775E - Derivados de 2-piridina-alcino úteis para o tratamento da dor - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 2-PIRIDINA-ALCINO ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA DOR 0 presente pedido de patente de invenção reivindica o benefício do pedido provisional da patente de invenção americana U.S. 60/484.881, registado em 3 de Julho de 2003, sendo a descrição do pedido provisional de patente de invenção incorporada aqui, na sua integridade, como referência.

1. DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto compostos de piridina-alcinilo, composições que contêm uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo e a utilização dos compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico, tal como, dor, incontinência urinária (IU), distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques epilépticos, acidentes vasculares cerebrais, estados de psoríase, psicose, distúrbios cognitivos, déficits da memória, restrição de funções do cérebro, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão, compreendendo a administração de uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo a um animal que dela necessite.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram conselho e tratamento médico. A dor pode ser aguda 1 ou crónica. Enquanto a dor aguda é normalmente auto-limitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou mais e pode levar a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida, na capacidade funcional e, de um modo geral, na qualidade de vida (K.M. Foley, Pain, em Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds. , 20a ed. 1996)).

Além disso, a dor crónica pode ser classificada quer. como nociceptiva, quer como neuropática. A dor nociceptiva inclui a dor induzida por traumatismos dos tecidos e a dor inflamatória, tal como a que está associada com a artrite. A dor neuropática é causada por danos no sistema nervoso periférico ou central e mantém-se por processos somato-sensórios aberrantes. Há um enorme corpo de evidências relativo à actividade de ambos os receptores metabotrópicos do glutamato do grupo I, isto é, o receptor metabotrópico de glutamato I ("RmGlul") e o receptor metabotrópico do glutamato 5 ("RmGlu5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29-58 (2001)), e os receptores vanilóides ("RV1") (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) para o tratamento da dor. A inibição de RmGlul ou de RmGlu5 reduz a dor, como se pode demonstrar in vivo com anticorpos selectivos quer para RmGlul quer para RmGlu5, em que a dor neuropática em ratos foi atenuada (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998)). Também foi demonstrado que a redução da expressão de oligonucleótidos anti-paralelos de RmGlul alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al. , Brit. J. Pharmacol. 132: 354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacol., Biochem. & Behaviór 73: 401-410 (2002)). Os antagonistas de moléculas pequenas para a dor atenuada por RmGlu5 em modelos de animais in vivo, estão descritos, por exemplo, em K. Walker et al., 2

Neuropharmacol. 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neurosci. Let. 292: 115-118 (2000)). A dor nocíceptiva tem sido tradicionalmente gerida pela administração de analgésicos não. opióides, tais como, ácido acetilsalicilico, trisalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. Para além dos tratamentos listados antes, a dor neuropática, que pode ser difícil de tratar, tem também sido tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia pós-herpética) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralína e amitriptilina). A IU é um estado em que o paciente urina de forma incontrolada, geralmente causado pela instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A IU afecta pessoas de todas as idades e níveis de saúde física, tanto nas unidades de cuidados.de saúde como na comunidade em geral. A contracção fisiológica da' bexiga ' resulta, em grande medida, da estimulação induzida por acetilcolina dos sítios dos receptores muscarínicos pós-gangliónicos, no músculo liso da bexiga. Os tratamentos da IU incluem a administração .de fármacos que têm propriedades : relaxantes da bexiga, que ajudam a controlar a sobre-actividade do músculo detrusor da bexiga. Por exemplo, anti-colinérgicos, tais como, brometo de propantelina e glicopirrolato de propantelina e as combinações de relaxante do músculo liso, tais como,· ·. uma combinação de oxibutinina. racémica e diciclomina ou um an.ti-colinérgico, têm sido utilizados para tratar a IU (ver, por exemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557-577 (1995); 3

Levin et al., J. Urol. 128: 396-398 (1982); Cooke et al., S. Af r. Med. J. 63: 3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38: 1195-1204 (1983)). Estes fármacos contudo, não são eficazes em todos os pacientes que têm contracções da bexiga desinibida.

Nenhum dos tratamentos com fármacos que existem comercialmente para a IU têm tido um sucesso completo em todos os casos de pacientes com IU e também não ocorre nenhum tratamento sem efeitos secundários adversos significativos. Por exemplo, enjoo, secura da boca, obstipação, visão turvada, dores de cabeça, taquicárdia e arritmia cardíaca, que estão relacionados com a actividade anti-colinérgica dos fármacos tradicionais anti-IU, que podem ocorrer frequentemente e afectam adversamente a tolerância do paciente. Ainda apresar da prevalência de efeitos anti-colinérgicos indesejados em muitos pacientes, os fármacos anti-colinérgicos são vulgarmente prescritos para pacientes que têm IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).

Certos agentes farmacêuticos têm sido administrados para o tratamento de dependências. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.838 para Mayer et al., descreve a utilização de agentes não tóxicos de bloqueio de NMDA, co-administrados com uma substância que provoca dependência, para prevenir o desenvolvimento ..da tolerância ou sintomas de privação. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.57 4.052 para Rose et al., descreve a co-administração de uma substância que .induz- dependência com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância que .provoca dependência. A . patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.075.341 para Mendelson et al., descreve a utilização, de uma mistura de agonista de opiato/antagonista 4 de opiato para tratar a dependência de cocaína e de opiatos. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.232.934 para Downs, descreve a administração de 3-fenoxipiridina para tratar dependências. As patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.039.680' e 5.198.459 para Imperato et al., descrevem a utilização de um antagonista de serotonina para tratar a dependência de químicos. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.837 para Nestler et al. , descreve a infusão de BDNF ou factores de crescimento de NT-4para inibir ou reverter as alterações neurológicas adaptativas que estão correlacionados com alterações comportamentais em indivíduos dependentes. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.762.925 para Sagan, descreve a implantação de células medulares encapsuladas das suprarenais no sistema nervoso central de animais, para inibir o desenvolvimento da tolerância a opióides. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.204.284 para Beer et al., descreve (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano racémico para ser utilizado na prevenção ou no alívio de um sindroma de privação, que resulta na dependência de drogas e para o tratamento de dependências químicas. A libertação de glutamato é potenciada durante a privação . do opióide {K. Jhamandas et al., J. Neurosience 16: 2758-2766 (1996)). Evidências recentes sugerem um papel para os RmGlus do grupo I na tolerância e. na dependência de opióides. Uma interacção entre os opióides e os RmGlus foi demonstrada quando se verificou que um ·antagonista no RmGlus do grupo I atenuava signifieativamente os sintomas de privação em ratos dependentes de opióides (M.E. Fundytus et al., Brit. J. Eharmacol. 113:. 1215-1220 (1994)). Resultados mais recentes mostram, que a redução da expressão de oligonucleótidos anti-paralelos de RmGlul reduz a . actividade da cinase C da proteína (M.E. Fundytus et al-., Brit. J. Pharmacol. 132: 354-367 (2001)), que pode estar associada ao desenvolvimento da 5 tolerância e da dependência de opióides (ver também M.E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29-58, (2001)). Muito mais recentemente, demonstrou-se que a redução da expressão dos oligonucleótidos anti—paralelos de RmGlul atenua o desenvolvimento da tolerância dos opióides (R.N. Sharif et al., Brit. J. Pharmacol. 136: 865-872 (2002)). Os antagonistas selectivos do receptor de RmGluS também demonstraram exercer uma actividade anti-dependência ín vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neurosci. 4: 873-874 (2001)).

Sem tratamento, a doença de Parkinson progride até a um estado acinético rígido em que os pacientes são incapazes de cuidar deles próprios. A morte resulta frequentemente de complicações da imobilidade, incluindo a pneumonia de aspiração ou a embolia pulmonar. Os fármacos normalmente utilizados para o tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, selegilina, amantadina cloridrato de tri-hexifenidilo. Contudo, permanece uma necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkinson e que tenham um perfil terapêutico melhorado.

Normalmente, as benzodiazepinas são os agentes anti-ansiedade que são utilizados de' uma forma mais comum para distúrbios de ansiedade generalizada. . As benzodiazepinas, contudo, comportam o risco de produzirem prejuízos em relação à cognição e à competência das funções motoras, particularmente, nos idosos., o que resulta- em confusão, delírio- e quedas' com fracturas.· Os sedativos também são normalmente prescritos para o tratamento da ansiedade. As ázapironas, tais como,. ; a buspirona, são também utilizadas para tratar uma ansiedade moderada. As azapironas, contudo, são menos úteis para o.tratamento da ansiedade severa, que é acompanhada de ataques de pânico. Os antagonistas do receptor RmGluS têm demonstrado também exercer uma actividade anti- 6 depressiva e anti-ansiolitica em modelos de animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Brit. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) and P.J.M. Will et al., Trends Pharmacol. Sei., 22 (7): 331-37 (2001)).

Exemplos de fármacos para tratar ataques epilépticos e epilepsia incluem carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, GABA-γ vinilica, acetazolamida e felbamato. Os fármacos anti-ataques epilépticos, contudo, podem ter efeitos secundários, tais como, vertigem; hiperactividade; alucinações; incapacidade para se concentrar; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tais como, nistagmo, ataxia, diplopia e vertigem; hiperplasia das gengivas; distúrbios gastrointestinais, tais como, náuseas, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos, tais como, inibição da hormona anti-diurética, hiperglicémia, glicosúria, osteomalácia; e hiper-sensibilidade, tal como, rubor do tipo da escarlatina, rubor morbiliforme, sindroma de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico e necrose hepática; e reacções hematológicas, tais como, aplasia das células vermelhas do sangue, agranulocitose, trombocitopénia, anemia aplásica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R, Berkow ed., 1997).

Os sintomas, dos acidentes' vasculares dependem em muito da. parte do cérebro que foi afectada. Os sintomas incluem a perda ou sensações anormais num braço ou na perna ou num lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou de uma perna de' um lado do corpo, perda- parcial de visão ou da audição, dupla visão, vertigem, discurso baralhado, dificuldade no pensamento de palavras apropriadas ou como dizer algo, incapacidade para reconhecer partes do corpo, movimentos 7 poucos usais, perda do controlo da bexiga, desequilíbrio e queda e desmaios. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados com coma ou letargia. Exemplos de fármacos para o tratamento de acidentes vasculares incluem anti-coagulantes, tais como, heparina, fármacos que quebram os coágulos, tais como, estreptocinase ou activadores do plasminogénio dos tecidos e fármacos que reduzem o inchaço, tais como, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 0 prurido é uma sensação desagradável que dá vontade de coçar. Convencionalmente, o prurido é tratado com fototerapia com ultravioleta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, tais como, naltrexona, nalmefeno, danazol e antidepressivos triciclicos.

Os antagonistas selectivos de RmGluS têm demonstrado exercer uma actividade analgésica em modelos de animais in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacol. 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neurosci. Let. 292 (2): 115-118 (2000)).

Os antagonistas selectivos do receptor RmGlu5 têm também demonstrado exercer uma actividade anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacol. 41 (4): 413-20 (2001) and P.J.M. Will et al., Trends Pharmacol. Sei. ·22 (7): 331-37 (2001)).

Os antagonistas selectivos do receptor RmGlu5 têm também demonstrado exercer uma actividade anti-dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neurosci . 4 (9): 873.-74 (2001.) ) .

As patentes de invenção, norte-americanas U.S. N°s. 6.156.908 e 6.492.541 B2 para Drauz et al. , descrevem,' cada 8 uma, um processo para o fabrico de 3-amino-2-oxo-pirrolidinas. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.248.756 BI para Anthony et al., descreve compostos heterocíclicos de azoto úteis como inibidores da transferase da proteina farnesilo. A publicação da patente de invenção internacional N°. WO 92/02502 por Smith Kline & French Laboratories Ltd. descreve N-hidrocarbil-piperidinas substituídas em 4 posições úteis como agentes de bloqueio do cálcio. A publicação da patente de invenção internacional N°. WQ 99/37304 por Rohne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc., descreve compostos oxoaza-heterocíclicos úteis para a inibição do factor Xa. A publicação da patente de invenção internacional N°.. WO 00/47553 por Cor Therapeutics, Inc., descreve compostos de alcinílo úteis para a inibição do factor Xa. A publicação da patente de invenção internacional N°. WO 01/17992 por Merck & Co., descreve compostos de pirrolidina úteis na inibição da transferase da proteína de prenila. . A publicação da patente de invenção internacional N°. WO 01/96331 por Bristol-Myers Squibb Co., descreve compostos de. lactama úteis para a inibição do factor Xa.

Contudo, há ainda uma clara necessidade na técnica· de novos fármacos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor,. a IU, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques epilépticos, 9 acidentes vasculares, condição prurítica, psicose, distúrbios cognitivos, défices da memória, restrição de funções do cérebro, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão. A citação de qualquer referência na secção 2 do presente pedido de patente de invenção não é feita com o sentido de admitir que essa referência constitui técnica anterior ao presente pedido de patente.

3. RESOMO DA INVENÇÃO A presente invenção engloba compostos de fórmula geral (I):

m e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:

Ri representa -halogéneo, -CH3, -CF3, -NOz, -CN ou -H; Q representa:

<9 10 R.3 e R4 representam, independentemente, -CH2-, -CH(CH3)- ou -C{0)-; J representa N(H)- ou -0-; A representa —C(0)— ou -CH2^; R2 representa -alquilo-(Ci-C6) , -cicloalquilo-(C3-C8) , -fenilo, -naftilo, -arilo-(C14) , -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo), -heterociclo-(com 3- a 1- átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), cada um dos quais pode estar insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; R5 representa -halogéneo, -alquilo-(Ci-Cô) , -alcoxi-(Ci-Cs) ou -OC (halogéneo) 3; a e b representam, independentemente, 0, 1 ou 2; e cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I.

Um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um "composto de piridina-alcinilo") é útil para o tratamento ou a prevenção da dor, IU, distúrbios de dependências, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques epilépticos, acidentes vasculares, condição prurítica, psicose, distúrbios cognitivos, défices da memória, restrição de funções do cérebro, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão (sendo cada uma delas um "estado clinico") num animal. A presente invenção também tem por objecto composições que , compreendem uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo e um veículo' ou um excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico num animal. 11 A presente memória descritiva descreve processos para o tratamento de um estado clinico, que compreende a administração a um animal que disso necessite, de .uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. A presente memória descritiva ainda descreve processos para a prevenção de um estado clinico, que compreende a administração a um animal que disso necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. A presente memória descritiva ainda descreve processos para a inibição da função de RmGlu5 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RmGluS com uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. A presente memória descritiva ainda descreve processos para a inibição da função de RmGlul numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RmGlul com uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para a preparação de uma composição que compreende a etapa de mistura de um composto de piridina-alcinilo e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um kit que compreende uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. 0 kit pode ainda conter instruções impressas para .a utilização do composto de piridina-alcinilo para .tratar qualquer uma das . indicações' mencionadas antes. 12 A presente invenção pode ser entendida de uma forma mais completa com referência, à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que pretendem exemplificar mas não limitar enquadramentos da presente invenção.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção engloba compostos de fórmula (I):

—a-c=c-r2 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:

Ri representa -halogéneo, -CH3, -CF3, -N02, -CN ou -H;

R3 e R4 representam, independentemente, -CH2-, -CH(CH3)- ou -C(0)-; J representa N(H)- ou -0-; A representa -C(0)- ou -CH2-; R2 representa -alquilo-(Ci-C6) , -cicloalquilo- (C3-C8) -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) , -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo), -heterociclo-(com 3- a 7- átomos 13 no núcleo) ou -biciclo-heterocíclo-(com 7- a 10- átomos ' no núcleo), cada um dos quais pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5;

Rs representa -halogéneo, -alquilo-(Ci-Cq) , -alcoxi-(cq-Cg) ou -OC (halogéneo) 3; a e b representam, independentemente, 0, 1 ou 2; e cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I.

Num enquadramento, no composto de fórmula geral (I) ; A representa -C(O)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2- -

Num outro enquadramento, Ri representa -F, -Cl, -CH3, -CF3, —N02, -CN ou -H.

Num outro enquadramento, Ri representa -F, -Cl, -CH3, -CF3, -NO2 ou -H.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 0.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 1.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 2.

Num outro enquadramento, a representa 1 e b representa 0..

Num outro enquadramento, a representa 1 e b representa 14 1. 2.

Num outro enquadramento, a representa 1 e b representa

Num outro enquadramento, a representa 2 e b representa 0.

Num outro enquadramento, a representa 2 e b representa 1.

Num outro enquadramento, a representa 2 e b representa 2.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 0 ou a representa 0 e b representa 1 ou a representa 1 e b representa 0.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 0 ou a representa 1 e b representa '1 ou a representa 1 e b representa 2 ou a representa 2 e b representa 1 ou a representa 2 e b representa 2. Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 0 ou a representa 0 e b representa 1 ou a representa 1 e b representa 0 ou a representa 1 e b representa 2 ou a representa 2 e b representa 1 ou a representa 2 e b representa 2.

Num outro enquadramento, a representa 0 e b representa 0 ou a representa 0 e b representa 1 ou a representa 1 e b representa 0 ou a representa-2 e b representa 2.

Num outro enquadramento, representa 0 e b representa representa 1 ou a representa A representa -C(O)-; e a 0 ou a representa 1 e b 1 e b representa 2 ou a 15 representa 2 e b representa 1 ou a representa 2 e b representa 2. Num outro enquadramento, J representa -0-; e a representa 0 e b representa 0 ou a representa 1 e b representa 1 ou a representa 1 e b representa 2 ou a representa 2 e b representa 1 ou a representa 2 e b representa 2.

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH2“.

Num outro enquadramento, R3 representa -CH2- e R4 representa —CH(CH3) —.

Num outro enquadramento, R3 representa -CH2-, R4 representa -CH(CH3)- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (R) .

Num outro enquadramento, R3 representa -CH2'-, R4 representa -CH(CH3}- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo.de R4 de -CH(CH3)“ está ligado, está na configuração (S) .

Num outro enquadramento, R3 representa -CH2- - e R4 representa -C(0)-.

Num outro - enquadramento, R3 representa -CH(CH3)- e R4 representa -CH2-.

Num outro enquadramento, R3 representa -CH(CH3)-, R4 representa -CH2-' e o átomo de carbono ao qual . o grupo metilo-de R3 de -CH(CH3)^ está ligado,, está na configuração (R) . 16

Num outro enquadramento, R3 representa -CH(CH3)-, R4 representa -CH2- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH {CH3) -.

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH(CH3)- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 de “CH(CH3)~ está ligado, está na configuração (R) e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH(CH3)- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 de —CH{CH3) — está ligado, está na configuração (S) e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH (CH3) — e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (R) e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R4 de -CH{CH3)- está ligado, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -CH (CH3) — e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 de -CH (CH3) está ligado, está na configuração (S). e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (S).

Num- outro, enquadramento, R3 representa -CH(CH3)- e R4. representa -C(0)-. 17

Num 1 outro enquadramento, Ra representa -C(0)- Θ R4 representa -ch2-. Num ' outro enquadramento, R3 representa “C(0)- e R4 representa -CH(CH3)-. . Num outro enquadramento, Ra representa -C (0) -, R4 representa -CH(CH3)- e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo metilo de R4 de -CH(CH3}- está ligado, está na configuração CR) · Num outro enquadr arrtent 0, Ra representa -C(0) R4 representa —CH(CH3)- e 0 átomo de carbono ao qual 0 grupo metilo, de R4 de -CH(CH3)~ está ligado, está na configuração (S) .

Num outro enquadramento, R3 e R4 representam, cada um, -C (0) -.

Num outro enquadramento, pelo menos um de R3 ou R4 representa -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, pelo menos um de R3 ou R4 representa -CH(CH3)- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, pelo menos um de R3 ou R4 representa -CH(CH3)- e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3)- está ligado, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, pelo menos um de R3 ou R4 representa -C(0)~. 18

Num outro enquadramento, quando R3 representa -C(0)- ou -CH (CH3) -, R4 representa -C{0)- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, quando R3 representa -(CH2)- ou -CH (CH3) -, R4 representa ~(CH2)- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, j representa -N(H)-.

Num outro enquadramento, j representa -0-.

Num outro enquadramento, R2 está substituído com um a três grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 está substituído com um a dois grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 está insubstituído.

Num outro enquadramento, R2 representa -alquilo-(Ci-Câ) ou -cicloalquilo- {C3-C8) , cada um dos quais está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -alquilo-(Ci-C6) que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -alquilo-(Οι-Όε) , que está insubstituído.

Num outro enquadramento, R2 representa -alquilo-{C1-C4) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. 19

Num outro enquadramento, R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que está insubstituido.

Num outro enquadramento, R2 representa -cicloalquilo-(C3-Cs), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituido.

Num outro enquadramento, R2 representa -ciclo-hexilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos

Rs.

Num outro enquadramento, R2 representa -ciclo-hexilo, que está substituído na sua posição 4 com o grupo R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -ciclo-hexilo, que está substituído na sua posição 4 com o grupo -alquilo-(Ci-C6) .

Num outro enquadramento, R2 representa -ciclo-hexilo, que está substituído na sua posição 4 com um grupo -alquilo-(C1-C4).

Num outro enquadramento, R2 representa -ciclo-hexilo, que está' insubstituido.

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo, -naftilo ou -arilo-(C14), cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo substituído. 20

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -alquilo-(Ci-Cô) .

Num outro enquadramento, R2 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo) ou -biciclo-heterociclo- (com 7- a 10- átomos no núcleo), cada um dos quais está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo), que está insubstituído.

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais - grupos R5.

Num· outro enquadramento,. R2 representa -piperazinilo, no. qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da ligaçãotripla carbono-carbono, que não está ligada.a- -A-, o outro átomo de azoto está substituído por um grupo -R5. ··

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, no qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da 21 ligaçao tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-, o outro átomo de azoto está substituído por um grupo -alquilo-(Ci-C6)-

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, no qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da liga ção tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-, o outro átomo de azoto está substituído por um grupo -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, no qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da ligação'tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-, o outro átomo de azoto está substituído por um grupo metilo.

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, que está insubstituído.

Num outro enquadramento, R2 representa -piperazinilo, que está insubstituído, no qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da ligação tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-.

Num outro enquadramento, R2 representa -morfolinilo, que está·insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -morfolinilo, no qual um. átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da ligação tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-, estando o -morfolinilo insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -morfolinilo, que está insubstituído. 22

Num outro enquadramento, R2 representa -morfolinilo, que está insubstituido, no qual um átomo de azoto está ligado ao átomo de carbono da ligação tripla carbono-carbono, que não está ligada a -A-.

Num outro enquadramento, R2 representa -biciclo- heterocíclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R2 representa -biciclo- heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituido.

Num outro enquadramento, R2 representa benzotiazole, benzimidazole ou benzoxazole, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, R5 representa -F, -Cl, -I, -alquilo-(Ci-C6) , -alcoxi- (Ci-C6) , -OCF3, -0CF2C1, -OCCl2F, -OCCI3 ou -0C13.

Num outro enquadramento, R5 representa -F-, -Cl, -I, -Br, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, -OCH3 ou -OCF3.

Num outro enquadramento, R5 representa -F, -Cl, -I, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, -OCH3 ou -OCF3.

Num outro enquadramento,. ,A representa -iC (O) — e Q representa:

23

. Num outro enquadramento, A representa -C(0)~ e Q representa: - - (/¾-¾ ( / Vi liMMC pkfWMMMMr <Vf4 Num outro enquadramento, A representa —C ¢0)- e Q representa: jpí3rÍ!\)a —N R4-V)b Num outro enquadramento, A representa -C(0)- e Q representa: 0irR4 —NH—{ í V ... , \ 181¾ Num outro enquadramento, A representa -C(0)- e Q representa: H3“t0a -...............— ^ jji rr ϊιϊ ;|·^^Μ·ΜΓιίίΜΜ Num outro enquadramento, A representa —C(0) ~' e Q representa: .1 n ιιιιιιιι Iij'f |UmVMI 24

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa: R3-f\>a -N _j— R4-T )b Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa: j W (Vf4 Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa: Rs^vJa: —h R4"*t )b Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa: —ΝΗ-ζ b Yj— { TipRâ Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa: R^rrh 25

I

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Q representa:

Num outro enquadramento, a representa 0, b representa 0 e R3 e R4 representam, cada um, -CH2-·

Num outro enquadramento, a representa 1, b representa 1 e R3 e R4 representam, cada um, -CH2-.

Num outro enquadramento, a representa 2, b representa 2 e R3 e R4 representam, cada um, -CH2-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 0 e R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 0, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou ~CH(CH3)~ e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 0, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)- e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (S). 26

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 1 e R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 1, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)- e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 1, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH{CH3)- e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH{CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 2 e R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 2, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)- e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3}- está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num , outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 2, R3 e R4 representam, independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)- e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 e/ou R4 de -CH(CH3}- está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 0, e R4 representa -CH2- ou -CH(CH3) 27

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 0, R4 representa -CH2- ou -CH(CH3}-e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R4 . de —CH(CH3) — está ligado, se estiver presente, está na configuração (R) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 0, R4 representa -CH2-~ ou -CH(CH3)~ e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 1, e R3 representa -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 1, R3 representa -CH2- ou -CH(CH3)-e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 de -CH (CH3) - está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num outro ' enquadramento, A representa -CH2-, a representa 0, b representa 1, R3 representa -CH2- ou -CH(CH3)-e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 de -CH (CH3) - está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 1, e R4 representa -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 1, R4 representa -CH2- ou -CH(CH3)- 28 e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R4 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 2, b representa 1, R4 representa -CH2- ou -CH(CH3)-e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R4 de -CH (CH3) - está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 2, e R3 representa -CH2- ou -CH(CH3)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 2, R3 representa ~CH2~ ou -CH(CH3)~ e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 de -CH(CH3}- está ligado, se estiver presente, está na configuração (R).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, a representa 1, b representa 2, R3 representa -CH2- ou· -CH(CH3)-e cada átomo de carbono a que o grupo metilo de R3 de -CH(CH3)- está ligado, se estiver presente, está na configuração (S).

Num outro enquadramento, A representa ~C{0)- e Ri representa -halogéneo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R3 representa -C(0)~.

Num outro enquadramento, A representa -C(Q)-; Ri representa -halogéneo; e R4 representa -C(0)-. 29

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(Ci~C6) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos. R5.

Num outro enquadramento, A representa —C (0)—; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cg) .

Num outro enquadramento, A representa —C(0}—; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-{C1-C4) .

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -fenilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -naftilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 30

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -arilo-(C14) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -arilo-(Ci4) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa —C(O)—; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)~; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. 31

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Ri representa -halogéneo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R3 representa -C(0)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -halogéneo; e R4 representa -C(0)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(Ci-C6), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cê) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -alquilo-(C1-C4} .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Rs-

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) . 32

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -fenilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -naftilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -arilo- (C14) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -arilo- (C14) .

Num ' outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri ' representa -halogéneo; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. 33

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa . -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(corn 7- a 10- átomos no núcleo) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -halogéneo; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-. e Ri representa -CH3.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -CH3; e R3 representa —C(O)—.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Rx representa -CH3; e R4 representa -C(0)-.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cg) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro representa -CH3; enquadramento, A representa -C(O)-; e R2 representa -alquilo- (Ci-Cõ) .

Ri

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -alquilo-{C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 34

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CH3; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-Ce) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -fenilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0}-; Ri representa -CH3; e R2 representa -naftilo, que está insubstituido ou-substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-;· Rx representa -CH3; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; R^. representa -CH3; e R2 representa -arilo-(C14) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C{0)-; Ri representa "CH3; e R2 representa -arilo-(C14) .

Num outro enquadramento, A representa —C (O)—; Ri representa -CH3; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 35

Num outro enquadramento, A representa -C{0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CH3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CH3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -CH3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Ri representa -CH3.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R3 representa —C(O)—.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R4 representa -C(0}-.

Num outro . enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -alquilo-(Ci-Ce) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. 36

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa - alquilo- (Ci-Ce) . Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -alquilo- (C1-C4) , que está insubstituído ou substituído com ' um ou mais grupos r5. Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa - alquilo- (Cx~C4) Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -cicloalquilo-( C3-C8), que está insubstituído ou substituído com um ou maís grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rí representa -CH3; e R2 representa -cicloalquilo-(C3 —' Os) - Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3 ; e R2 representa -fenilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. Num outro enquadramento, A representa -CH2-7 Ri representa -CH3; e R2 representa -fenilo. Num outro enquadramento, A representa “CH2-; Ri representa -CH3 ; e R2 representa -naftilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs* Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -naftilo. Num outro enquadramento, A representa "CHj-;. Ri representa -CH3; . e R2 representa -arilo-(C14)', que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. 37

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -arilo-(C14) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heteroarílo-(com 5- a 10-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heteroarílo-(com 5- a 10-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -biciclo-terociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CH3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- e R2 representa -CF3.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R3 representa -C(O)-. 38

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R4 representa -C(0)-.

Num outro enquadramento, A representa “C(0).-; Ri representa· -CF3; e R2 representa -alquilo- (Ci-Cg) , que está. insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; R! representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(Ci-C6) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3/ e R2 representa -alquilo- (C1-C4) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 representa -cicloalquilo- (C3-C8) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; ' Ri representa -CF3; e R2 representa -fenilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 répresenta -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -C (0) Ri representa -CF3; e R2 representa -naftilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. 39

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CF3; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento,· A representa —C (0). —; Ri representa -CF3; e R2 representa -arilo-(Cu), . que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CF3; e R2 representa -arilo-(C14) .

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -CF3; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo).

Num . outro . enquadramento, A representa —C (0) —; Ri representa -CF3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CF3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; R]_ representa -CF3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. 40

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—/ Ri representa -CF3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2 e Ri representa -CF3.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R3 representa -C{0)-.

Num outro enquadramento, A representa -C2-; Ri representa -CF3; e R4 representa -C(O)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(C1-C6) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(Ci-C6) -

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R§. .

Num outro enquadramento, A representa -CH 2—; Ri representa -CF3; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro · enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -cicloalquilo- (C3-Ce) . 41

Num outro enquadramento, A representa -ch2-; Ri representa -CF3; : e R2 representa -fenilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Rs- . Num outro enquadramento, A representa • < 1 CM u 1 Rx representa -CF3; e R2 representa - -fenilo. Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -naftilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Rs- Num outro enquadramento, A representa -ch2-; Ri representa -CF3; ( e R2 representa - -naftilo. Num outro enquadramento, A representa -CH2-; . Ri representa -CF3; e R2 representa -arilo-(C14) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Rs- Num outro enquadramento, A representa “CH2-; Ri representa -CF3; < b R2 representa - -arilo- (C14) . Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rx representa -CF3; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos r5. Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rx representa -ÇF3;. e:R2 representa -heteroarilo- (corr 1 5- a 10- átomos no j núcleo) Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rx representa -CF3; e R2. representa -heterociclo-(com. .3- a 7- átomos no núcleo) que .está insubstituido ou substituído . com um ou mais grupos Rs- 42

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo}.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CF3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-{com 7-a 10- átomos no núcleo} , que está insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -0¾-; Ri representa -CF3; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- e Rx representa -N02.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)~; Rx representa -NO2; e R3 representa -C(O)-.

Num outro enquadramento, A representa -C{0)-; Rx representa -N02; e R4 representa -C{0)-.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -N02; e· R2 representa -alquilo- (Cx-C6) , que está insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num .outro representa -N02; enquadramento, A representa e R2 representa -alquilo- (Ci-Ce) -C(0)

Ri

Num outro enquadramento,· A representa —C (0) —' Ri representa -N02; e - R2. representa -alquilo- (C1-C4)., que está insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R5. 43

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -N02; e R2 representa -alquilo- (C1-C4) ·

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Rx representa -N02; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Rx representa -N02; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) .

Num outro enquadramento, A representa —C(0)—; Ri representa -N02; e R2 representa -fenilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -N02; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Rj. representa -N02; e R2 representa -naftilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa — C (0) —; R2. representa -N02; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; ' Ri representa -N02; e R2 representa -arilo-(C14), que está insubstituido ou substituído com· um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -N02; e R2 representa -arilo- (C14) .

Num.- outro . enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -N02; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10- 44 átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C{0)-; Ri representa -NO2; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -NO2; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; ' Ri representa -N02; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa —C(O)—; Ri representa -NO2; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -N02; e R2 representa -biciclo-heterociclo-(com 7-a 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento,. A representa -CH2- e Ri representa -N02. .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R3 representa —C(0) — -

Num outro enquadramento, A representa -CH2-;. Ri·· representa -N02; e R4 representa -C(0)-. . 45

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -NO2; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cg) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro, enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -alquilo-(C;i-C6) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -alquilo- (C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -N02; e R2 representa -alquilo-(CÍ-C4) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -N02; e R2 representa -cicloalquilo-{C3-C8) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -N02; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rj. representa -N02; e R2 representa -fenilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rj representa -N02; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -naftilo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -naftilo. 46 A representa -CH2-; Ri

Num outro enquadramento, representa -N02; e R2 representa -arilo-(Ci4), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -arilo-(C14) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -heteroarilo-(com 5- a 10-átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -heterociclo-(com 3- a 7-átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -N02; e R2 representa -heterociclo- com 3- a 7-átomos no núcleo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa ~N02; e R2 representa -biciclo-heterociclo- com 7-a 10- átomos no núcleo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa ~N02; e R2 representa -biciclo-heterociclo- com Ία 10- átomos no núcleo. 47

Num outro enquadrament 0, A representa C (0) - e Rx representa -CN. Num outro enquadramen10, A representa -C(0)- ; Ri representa -CN; e R3 representa - •C(0)-. Num outro enquadramento, A representa -C(0) - ; Ri representa -CN; e R4 representa - C (0) -. Num outro enquadramento, A representa -C(0)~ ; . Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo- (Ci-C6 ) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. Num outro enquadramento, A representa -C(0)- ; Ri representa -CN; e R2 representa - -alquilo- (Ci-Cê) . Num outro enquadramento, A representa -C (0) - ; Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo- (C1-C4) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. Num outro enquadramento, A representa -C(0)- ; Ri representa -CN; e R2 representa - -alquilo- (C3.-C4) . Num outro enquadramento, A representa “C(0)- ; Ri representa -CN; e R2 representa -cicloalquilo- (C3-C8), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. Num outro enquadramento, A representa -c(0)- ; Ri representa -CN; e R2 representa - -cicloalquilo- (C3- -C8). Num outro enquadramento, A representa -C(0)- ; Ri representa -CN ; e R2 representa -fenilo, que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5. 48

Num outro enquadramento, A representa 1 0 0 1 *s * Ri representa ~CN; e R2 representa -fenilo. Num outro enquadramento, A representa -C(0) -; Ri representa 1 o · e R2 representa -naftilo , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CN; e R2 representa -naftilo. Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CN; e R2 representa -arilo-(Cu), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CN; e R2 representa -arilo- (C14) . Num outro enquadramento, A representa 1 0 O 1 > « Ri representa -CN; < s R2 representa -heteroarilo- com 5- a 10- átomos no núcleo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. Num outro enquadramento, A representa -C(0) Ri representa 1 o 3 "I* s R2 representa -heteroarilo- com 5- a 10- átomos no : núcleo. Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CN; e R2 representa -heterociclo- com 3- i a 7- átomos no núcleo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Rs- Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -CN; e R2 representa -heterociclo- com 3- a 7- átomos no núcleo. 49

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Rx representa -CN; e 1¾ representa -biciclo-heterociclo- com 7-a 10- átomos no núcleo, que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C{0)~; Ra representa -CN; e R2 representa -biciclo-heterociclo- com 7-a 10- átomos no núcleo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Ri representa -CN.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R3 representa -C(O)-.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R4 representa —C(0)—.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo- ΐCi—Cs) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cê) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-;· Ri representa -CN; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) . 50

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -cicloalquilo- (C3-C8) , está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-Cs) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -fenilo, que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -naftilo, que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -arilo- (C14) , que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa -arilo- (C14) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -CN; e R2 representa heteroarilo-(com 5 a átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído um ou mais grupos R5.

Ri que 5 · Ri Ri está Ri Ri está Ri- Ri está Ri Ri I 10 com 51

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa heteroarilo-{com 5 a 10 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa “CN; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos no núcleo) que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R$.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -CN; e R2 representa biciclo-heterociclo- com 7- a 10- átomos no núcleo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- e Ri representa -H.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Rj representa -H; e R3 representa -C(0)-.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -H; e R4 representa -C(O)-.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -H; e R2 representa -alquilo- (C1-C6) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R$. 52

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cg) .

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) , que insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -alquilo-(C1-C4) .

Num outro enquadramento, A representa -032-, representa -CN; e R2 representa -cícloalquilo-(C3-Cg) , está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos

Num outro enquadramento, A representa -CH2-j representa -CN; e R2 representa -cícloalquilo- (C3-C8) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, representa -CN; e R2 representa -fenilo, que insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-, representa -CN; e R2 répresenta -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -naftilo, que insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)- representa -H; e R2 representa -arilo-(C14) , que insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. ; Ri ; Ri está ; Ri ‘ Ri que Rs. Ri

Ri está

Ri

Ri está

Ri ; Ri está 53 -C (Ο) Ri

Num outro enquadramento, A representa representa -H; e R2 representa -arilo- (C14) .

Num outro enquadramento, A representa —C (0) —; Rj, representa -H; e R2 representa heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(0)-; Ri representa -H; e R2 representa heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -H; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos' no núcleo) , que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa —C(O)—; Ri representa -H; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa —C(O)—; Ri representa -H; e R2 representa biciclo-heterooiclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -C(O)-; Ri representa -H; e R2 representa biciclo-heterociclo-(com 7- a. 10- átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2- e Ri representa -H.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R3 representa —C(0)—. 54 -CH2-; Ri

Num outro enquadramento, A representa representa -H; e R4 representa —C(0)—.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -alquilo-(Ci-Cg) , que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -alquilo- (Ci-C5) .

Num outro enquadramento, A representa -CH 2-; representa -H; e R2 representa -alquilo- (C1-C4) , que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -alquilo-(Ci-C4) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2_; representa -H; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-C8) , que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa H; e R2 representa -cicloalquilo-(C3-Cs) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -fenilo, que insubstituído ou.substituído com um ou mais grupos R5. .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -fenilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; representa -H; e R2 representa -naftilo, que insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.

Ri está Ri Ri está

Ri Ri está Ri Ri está Ri Ri está 55

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa -naftilo.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa -arilo-(C14) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa -arilo-(C14) .

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo) , que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Rx representa -H; e R2 representa heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2~; Ri representa -H; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos no núcleo) , que está insubstituido ou substituído com um. ou mais grupos R5.

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa heterociclo-(com 3 a 7 átomos no núcleo).

Num outro enquadramento, A representa -CH2-; Ri representa -H; e R2 representa biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo), que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 56

Num outro enquadramento, A representa -CH 2-; Ri representa -H; e Rj representa biciclo-heterociclo-(com 7- a 10- átomos no núcleo).

Os compostos ilustrativos de piridina-alcinilo estão listados a seguir nos quadros 1 e 2: 57 !

Quadro 1

58 (continued) CM ο cc X Ο X ~ζ. ο LL ο υ_ ο X ο σ , 1 „ 1 X Α “Ύ „ 1 X Α °~ν X _£> i δ-Ç . ι rt Ί? δ-6 4 X •ΗΝ— τ Τ ——ΝΗ· ΗΝ— ΐ C 3 Ο α ε ο Ο 1? 3f ο 15" S" ο 15" —} Ιο" ο ΙΐΓ 2" _α ο 15~ 2Γ S" δ 15" SÍ S" δ 5Γ ο < < < < < < < < < < < < < < 59

I I I (continued)

60 (continued) cc IL· O n X O X cu o X o J_L a w I „ <0 ·7 n x A x o^Vo X X o 2 -? X i °=γ I o=<^> X ! °=ò I °^j> X ΐ T i ΐ T X ΐ T Compound AAT(la) or (Ib) S' O < < AAV(la) or (Ib) AAW(la) or (Ib) AAX(la) or (íb) AAY(la) or (Ib) 61 (continued) C0 Cd α: ο LL Ο X ο X ON z o σ 1 ζ X Τ ο —ΝΗ—— 0 —ΝΗ—'s^N-— 1 z 0=^^1=0 X T i 0=<^)t==0 i i 1 z 0=^)e=0 X z Compound AAZ(la) or (lb) S' ο jiT < m < ABB(la) or (lb) ABC(ía) or (lb) ABD(la) or (lb) ABE(la) or (lb) 62 (continued)

63 ί (continued)

64 Q9 (contínued) Compound Q Rt ABP(la)or(lb) CHs ch3 ABQ(la) or (Ib) XL H ABR(la) or(lb) no2 ABS(la)or (Ib) Kl CN ABT(la) or (Ib) XL F ABU(la) or (fb) "KX C! ABV(la) or (Ib) XI cf3 ABW(la) or(lb) XI ' ch3 (continued)

66 (continued)

67 (continued)

68 (continued)

69 (continued)

Compound Q Rl ADG(la) or (1b) HjC H ADH(la) or (Ib) -tf h3c no2 ADIjla)or(lb) -tf HjC CN ADJ(la) or (Ib) f F ADK(la) or (Ib) -tf HjC Cl ADL(la) or (Ib) HjC cf3 (continued) οΓ m X Ο X CM O 2 CN LL o σ X Y x" τ Vi X T T X T T X T _Q _D jCS -Q .n '—r ·*—· *—" 3 ο O O o O O Q. jd' Jtf Jaf *ca \d" ΊΪΓ b ο s X õ 5Γ σ DL ο D Q D Q Q Q < < < < < < 72 (continued)

Compound Q R1 ADS(la)or(lb) HgC cf3 ADT(la)or(lb) -Nll-f/ HgC CH, ADU(la) or (Ib) *çC H ADV(la) or (Ib) no2 ADW(ia) or(lb) -*-pT CN ADX(la) or (Ib) F

Compoiind Q R1 ADY(la)or(lb) Cl ADZjla)or(lb) cf3 AEA(ia) or (Ib) ys/Ηϊ r ch3 AEB(la)or(lb) H AEC(la) or (Ib) no2 AED(la) or (Ib) -*Q- CN AEE(la) or (Ib) -*Q- F AEF(la)or(lb) -NH-Q)" Cl (continued) αΤ LL5 Ο η X Ο X (Μ Ο X CN U, ο σ 1 0 X ΐ ! 0 X τ °·ό X Τ “ό f “τφ ϊ °τφ X ΐ ί V f 'S jET S' 2ι S* 7^1. **—* ' 3 ο L_ Ο ϊν ο Ο ο ι_ Ο ί_ Ο ά_ Ε αΓ Jd" 3" ’πΓ ο σ X “3 :*: _Ι S ο LU LU ι_υ UJ LU UJ LU < < < < < < < 75 (continued) cn" LL O n X O X CM O Z. X O IL σ oaò “ó 1 X I X I T X T 1 X T T X T T Compound AEN(la) or (Ib) S' o jír O LU < AEP(la) or (Ib) AEQ{la) or (Ib) AER(ía) or (Ib) AES(la) or (Ib) 76 77

(continued) Compound Q R1 AET(la) or (Ib) ! Cl AEU(la) or (Ib) - J CF, -NH-^ 1 AEV(la) or (Ib) ch3 AEW(la) or (Ib) n H ΗΊΗ-·^ y AEX(la) or (Ib) —nh-(| í no2 AEY(la) or (!b) -N(H^ í CN

(continued)

79 (continued)

80

I L8 (coniínued) Compound Q «1 AFQ(la) or (Ib) CHa AFR(la) or (Ib) vy H ÁFS(la) or (Ib) ,/Y —NH-Í J no2 AFT(la) or (íb) /V —NH—Í J CN AFU(la) or (Ib) rv —NH~( j F AFV(ia)or(lb) i rv -WM J Cl AFWfla) or (Ib) u ΓΥ -NH 4 \ cf3 | (continued)

82 83 (contínued) Compound Q R1 AGD(la)orjlb) Λ -NfH J CF, AGE(la) or(lb) CH, AGF(la) or (Ib) ~*{X H AGG(la) or (Ib) AX no2 AGH(la) or (Ib) -*(X CN AGI(la) or(lb) F AGJ(la) or (!b) -ΚΗ-ΓΥ vA Cl (continued)

84 (continued) cc" ο ϋί° Ο η X Ο X <Μ Ο ζ σ ! X Τ Μ! V X Τ η X ^ν V X Τ f Η-χ ν X Τ Τ3 S' Ια 2” 3 ο ι_ Ο Ο i_ Ο 1_ ο Ο a. cc' 'co" 'm 1? ε 0 σ cr 1— Ώ ο 0 0 ο ο 0 < < < < < κ 85 (continued)

86

Compound o R1 AHB)la)of(lb) VytH3 no2 AHC(la) or (Ib) ΓΥ HíHn [ CN AHD(la) or (Ib) -*/Ύ vy^cH3 F AHE(!a) or (Ib) -»a v/ch, Cl •*(X λ»Π3 CF, AHG(la) or (Ib) yy VyS:H3 ch3 AHH(la) or(lb) ÇH3 V/·ch3 H

I (continued)

88 68

(continued) Compotind Q R, AHN(la) or (Ib) ch3 CHg AHO(la) or (Ib) H AHP(la) or(lb) no2 AHQ(la) or (tb) CN AHR(la) or(lb) A HW-Í 1 V/íHg F 06 (conttad) Compound Q R1 AHS(la) or (Ib) -ò* Cl AHT(la) or (Ib) CF3 AHU(la) or (Ib) νΠ3 ch3 AHV(la) or (Ib) PH) λΧ H AHWjla)or(b) CH3 -{jC· no2 ^UUilllllUtíUjl

91 (continued)

92

I se (conunueaj Compound Q R1 .. AlJ(la) or (lb) ri -NH-Í H- H AIK(la) or (Ib) N02 AIL(ía] or(lfa) ri -NH-Í H- CN Alfla)or(lb) F AIN(la) or (ib) ri HfH N- Cl . . AIO(!a)or (Ib) rj- cf3 (continued)

94 (continued)

95 (continued) v- DC EJL O <r> U_ O P3 X o X CVI O X σ X* I X) I T W X X) X T X [ X) X ΐ £ I X X í « , J? 5 1 s I T Q í Xf X T TJ XI £ -Q XI -9 .Ω '- HP·'' J_ L_ λ. i— o o O o o o C _cd aí . co m _ctí _co C 0 < 5f o O* 3" uT n “3 “5 —> "D <c < < < < 96 (continued)

97

Compound Q R, AJL(la) or (1b) H AJM(la)or(b] · no2 AJN(la) or (Ib) CN AJO(la) or (Ib) F AJP(la) or (Ib) Cl

Compound Q R1 AJQ(la)or(lb) · cf3 AJR(la) or (Ib) ch3 AJS(la)orflb) H AJT(la) or (Ib) —N^)—NH NOj AJU(la) or (Ib) CN AJV(la) or (Ib) -íÇhh- F AJW(la) or (Ib) Cl AJX(la) or (Ib) cf3 (continued)

100 (continued)

101

I (continued)

102 (continued) n OJ cc LL O LL O o X O z o O —t^-NH— 1 4 —HN—— -rv(^>—MH— i z 0=^)c=0 z 1 I X z Compound AKQ(la) or (Ib) AKR(la) or (Ib) AKS(ía) or (Ib) AKT(la) or (Ib) AKU(la) or (!b) AKV(la) or (lb) 103 (continued) r* GC CN ll o LL· o m X O σ I X 0=<f/=0 f 0 ~N^>—NH— O ——NH— ¥ i z o=<f/=o T O —N^>—NH— D .£3 S’ .Ω "~^r s'—* <" 3 O O. O πΓ O "c? O 'cc o "ία O 'ctí' E o §r >< N < o y: < < < < < 104 (coTVtinued) V CE X o ~ZL CN u_ o O 4 oJyi T oJy£ T I X ju 0=a( —O T I X ο=<^5 1 *D -Ω -Q _Q _D :Çj £ 3 1_ O »_v O O O W· O a. 'gT 'ST «Γ E : .. o CQ o Q LU LL o -j < < _1 < _J < _t < 105 (continued)

106

I I \«jujkii lutsuy T— QC n X O X <N O X CN LL O uT 0 σ / X 2: V / X 0=^ 1 / X T T I X . f O-Q T Compound ALO(!a) or (Ib) ALP(la) or (Ib) ALQ(la) or (Ib) ALR(la) or (Ib) ALS(la) or (Ib) ALT(la) or (Ib) ALU(la) or (Ib) 107

Compound Q R, ALV(la) or (ib) ch3 ALW(la)or(lb) H ALX(la) or (Ib) ~h nq2 ALY(la) or (Ib) CN ALZ(la) or (Ib) r F AMA(la) or(lb) Cl ANiB(!a] or (Ib) CFg (continued)

* 109 (corrtinued)

110

Oompound Q R1 AMP(la)or)lb) HsC cf3 AMQ(la) or(lb) ' CH, AMR(la)or(lb) H AMS(la) or (Ib) d no2 AMT(la) or (lb) CN AMU(la) or(lb) F AMV(la) or (lb) Cl (continued)

112 (continued)

113 (continueci)

114 S l· u (continued) Compound Q B, ANM(la)or(lb) Ή r ANN(la) or(lb) \ no2 > ANO(la) or (íb) \ CN > ANP(la)orjlb) F 0 ANQ(la) or (Ifa) \ Cí r ANR(la) or (Ib) \ cf3 >

Compound Q R1 ANSjla)or(lb) w 0 ch3 ANT(la)or(lb) -tQ-w- H ANU(la) or (Ib) hQ-nh- nq2 ANV(la) or (Ib) -0*- CN ANW(la) or (Ib) hQ-nh- F ANX(la) or (Ib) hQ-#- Cl ANY(la) or (Ib) "0*· CF, ANZfla) or (Ib) hQ-nh- CHg

I I (continued)

117

Compound Q "l AOH(la) or (lb) V H AOI(la)or(lb) no2 AOJ(la) or (lb) hTW r CN AOK(la) or (lb) V F hT w AOL(la) or (lb) q Cl hThh- '

Compound Q R, AOM(la) or (Ib) cf3 AON(la) or (Ib) ch3 AOO(la) or (Ib) "L h/ Vnh— H AOP(la) or (Ib) W Hl HH- no2 AOQ(la) or (Ib) HA CN AOR(la) or (!b) F (continued) τ™ cc o Í_L° O m X O X CM O z NO σ -HN-Y N- J? I X à £ T ?T> íyS 4. "D _Q -O _Q jQ £ e Z3 O O L_ O O 1_ O O _—__ S, Ω. KJ cc (tf cc (0 E ^3, o co H” X > 5 X o O o o o o o < < < < < < 120

I

Compound Q R1 AOY(la)orjlb) Λ>- F h/ AOZ(la) or (Ib) Jw y Cl' APA(la) or (Ib) cf3 APB(la) or (Ib) \ ch3 -H HJH~ HjC APC(la) or (Ib) ]>* H

Compound Q R1 APD(la) or (lb) NOj APEfla)or(lb) r CN APF(la)orflb) & F APG(la) or (lb) Cl APH(la) or(lb) W HsC cf3 (continued)

123 -Í7S I- (continued) Compoúnd Q Bi APP(la)or(lb) ch3 APQ(la) or (Ib) VyNH/ H APR(la) or (Ib) no2 APS(la) or (Ib) w -J CN APT(la) or (Ib) F APU(la) or(lb) }f Cl APV(la) or(lb) ' cf3

Compound Q R. APW(la) or(lb) α / ch3 APX(la) or (Ib) H APY(la) or(lb) f no2 APZ(ia) or (1b) 01 AQA(la) or(lb) ir F AQB(la) or (Ib) V Cl AQC(la) or(lb) ir cf3

Compound Q R, AQD(la) or-(lb). CHS AQE(la)or)lb) b H AQF(la)or(lb) b /tf no2 AQG(la)of)b) bf ' CN AQH(la) or(lb) b F AQI(la) or (lb) V l· / Cl

Compound Q B. AQJ(la) or (Ib) V CF, AQK(la) or (Ib) Wh-" Hl y CH, AQL(la)or(lb) V H AQM(la) or (Ib) no2 AQN(la) or (Ib) CN AQO(la) or (Ib) F AQP(la) or(lb) Cl (continued)

Compound Q R1 • AQQ(la) or (Ib) Zr cf3 AQR(la) or (Ib) ir ch3 AQS(la) or (Ib) Yf «r H AQT(la) or (Ib) rf V no2 AQU(la) or(lb) Y CN AQV{la) or (!b) !r F AQW(la) or (lb) <r Hf Cl

Compound Q V AQX(la) or (Ib) ¥ cf3 AQY(la) or (lb) s yr· ch3 AQZjla)or(lb) y yr H h3c ) ARA(la) or (lb) y N02 ' ARB(la) or (lb) y CN ARC(la) or (lb) y F

Compound Q R1 ARD(la) or (Ib) Ϋ Cl ARE(la) or (Ib) cf3 ARF(la) or (Ib) ch3 ARG(la) or (Ib) ir H ARHjla)or(lb) Vvr y no2 ARI(la) or (Ib) V HjC CN (continued)

131

Compound Q "l ARP(la)or(lb) y CN ARQ(la) or (Ib) —N y F ARR(la) or(lb) v y Cl ARS(ia) or(lb) y cf3 ART(la) or (íb) y CH, ARU(la) or (!b) hQ-#- H (continued)

133 (continued)

134 (continued)

135

Compound Q «I ASO(la) or (lb) CH, ASP(la)or(lb) H ASQ(la) or {lb} yy ng2 ASR(la) oí (!b) \r CN ASS(la) or (lb) F AST(la) or (lb) Cl

Compound Q R1 ASU(la)orjlb) V\ xr cf3 ASV(la) or (fb) ch3 ASW(la) or (Ib) > H ' ASX(la) or (Ib) "]y HgC no2 ASY(la) or (Ib) CN ASZ(la) or (1b) F (continued)

138 i (continued)

139

Quadro 2

140 (continued)

141

Compound Q "l ATX(la) or (Ib) CH, CH3 -0- ATY(la) or (Ib) -0- H CH3 ATZ(la)or(lb) çh5 r no2 CHj AUA(la) or (Ib) CN -0- f CHa AUB(la)orflb) r\ F t (continued) co ΛΙ αΓ o LL O CH X NO O a π i n 5-Λ-5 ? £_k x ο-γ-ο 0 1 ¢1 jf tf) 5-γ-δ ? 0 1 1 z 0 1 I z T Compound AUC(la) or(lb) AUD(la) or (Ib) AUE(ía) or (Ib) AUF(la) or (Ib) AUG(la) or (Ib) AUH(la) or (Ib) 143 / (continued) αΓ Ι_ι_ ο LL Ο m I υ X CU ο ζ σ —^— I ζ ? I °=6 τ 0 —Ο—<^Μ— 1 ζ ο=(^>==ο ? 1 ζ ο=^_)«=ο ? σ C 3 ι--". .α S" ο S* 1—1 Ο ι- Ο S1 ο S' Ο α. ε 0 «Γ J2 τ’ "αΓ jtT ϋιΓ ϊ !sf X ο < < < < < 3 < 144 (continued)

145 (continued)

146 (contínued)

Compound Q R1 AUY(la) or(lb) 4 CH3 CF, AUZ(la) or(lb) 4 ch3 ch3 AVA(la)or(lb) Κλ H AVB(la) or(lb) Kl no2 AVC(la) or (Ib) Kl CN AVD(la) or(lb) “Kl F AVE(Ia) or(lb) Kl Cl

Compound Q «I AVF(la) or (Ib) "°"Os cf3 AVGfla)or(lb) "*Ol ch3 AVH(la) or(lb) H AVI(la) or(lb) ng2 AVJ(!a)or(lb) -d CN AVK(la) or(!b) -4 F AVL(la) or (Ib) -4 Cl; AVM(la) oí (Ib) 4 CF3

Compound Q B| AVN(la)or(lb) Kl CHj AVO(la) or(lb) 11 H AVP(la) or (Ib) -f no2 AVQ(la) or (Ib) -«-cl CN AVR(la) or (Ib) F AVS(la) or(lb) 11 Cl AVT(la) or(lb) 11 cf3 (continued) <£ X o X CM O z z o LL o CO LL O a á. T V- T u ? ? > Ό Ή S' S* £ .Q S" tz 3 ' ΙΟ i— O· o 1_ O O O Iw 0 a. Ξ nT > «T *c? > Ί* ν' ΙίΓ < o 5 % § 1 § 5 3 < 150 (continued)

151 (continued) οΓ C0 X ο X CVJ ο 2 ΝΟ LL ο LL? Ο σ I Ή ο I & f ο I & t $*. ? τ Ό G Ξ' § S' 1_ S" ί-ν Λ 0 Ο. Ε ο ο αΓ Ο πΓ 5? ο πΓ ϋιΓ iS" jã* Σ αΓ Ο Q I < i S < 1 5 < 5 < < 152 (continued)

153 (contínued)

154 (continued)

155 (continued)

156

JJ3 V (coniínued)

Compound Q R, AXM(la) or (Ib) -{y no2 AXN(la) or (Ib) -K> CN AXO(!a)or (Ib) -*-0- F AXP(la)or(lb) Cl AXQ(ia) or (Ib) cf3 ,AXR(1a)or(lb) -o-·. ch3 AXS(la)or(lb) -+Ò- H AXT(la)or(lb) . no2 (continued)

158 (continued)

159 (continued)

160 (continued)

161 (continued)

162 (continued) αΓ ο LL* O 03 X O X CM O NO σ η i f xr i 1 n γ E n T \ 9 0 1 9 ? 9 ? σ S' ΞΓ n' n" i— l_ 1_ L_ ο o o o o O o CL nT nT nT «P Ο > N < aí θ' Q ο > >- N N NJ N < < < < < < 163

-&9 U (continued) Compound Q "i AZE(la) or (Ib) F AZF(la) or (1b) O Cl AZG(la) or (!b) cf3 AZH(la) or (Ib) cH3 AZI(la) or(lb) -+Ò H AZJ[[a) or(lb) no2 (continued) cc CN LL o LL O co X O σ \ “9 ? -o 0 1 *Ò t \ 2“™\ “O } •ò t o _D £ £ £ C w 'lT* ‘w* ' ^ 3 o O o o O CL *0? 'ca Ή ’Ίΰ πΓ F 'v* O _l Έ Z o o Ní N N N N < < < < < 165 1 66 (continued) - Compound Q R, AZP(la) or(lb) -a H AZQ(la) or (Ib) no2 AZRjla)or(lb) -a CN AZS(la) or(lb) F AZT(la) or(lb). Cl AZU(la)or(lb) CFj AZV(la)or(lb) ΗΧ· ch3 (continued)

167 (continued)

168 (continued)

169 (continued)

170 (continued)

cc" CN LL o u!5 o P) X o σ ? n X \ O 0 1 n f « X « \? X. Z—( o^y \ ? Cti ? Τϊ .Ω .Ω .Q c 3 O O o o O Q. σΤ αΓ nT ε «V* ο ο <: D < 5 < ? m CD cn CQ CQ 171 [ (contínued) £ I ΪΜ Ο ζ ΝΟ | LL ο σ Ρϊ ο I '4 -φ ? <0 ο=ο ? « ο ( :ε f Ό .Ω XI χι Xi c ΐΓ — '—’ -—· '— 3 Ο ο ο ο ο Ο Q. ο? ‘«θ' 'π θΓ σΓ s ίίί- Γ~". 0 > Ν < CQ Ο ο < < m CQ CQ ω CQ CQ CQ ΰΟ 172 (continued)

173

Compound Q «1 BBI(la)orflb) CHs F BBJ(la) or(lb) ch3 Cl BBK(la) or(lb) CHj Hjí CF3 BBL(la) or (lb) ch3 •KX ch3 BBM(la) or(lb) H BBN(la) or(lb) M}- NOj (continued) £C" Z o LL o ÍL O CQ X O X CVJ O z σ Φ ? I P T I P ? . i P ? P ? t) t t) í n .Ω jD JQ Xi S_r> ____- V-< 1 L_ 1 O o o O 0 O O £L ctí (0 <u (0 (5 cd cd E Í3, o o CL σ cc co l·— o CQ m CQ CQ CQ CQ CQ m ΕΩ CQ CQ m m co 175 (continued)

176 (continued)

177

Compound Q "i BCH(la)or(lb) ♦tf H BCI(la)orjlb) no2 ' BCJ(la) or (Jb) CN BCKfla)or(lb) ♦tf F BCL(la) or(fb) Cl BCM(la)or(lb) ♦tf CF3

Compound Q "i BCN(ía) or(!b) CHj BCOfla)or(lb) pf' H BCP(la) or(lb) < mo2 BCQ(la)or(íb) < CN BCR(la)or(lb) F (continued)

180

Compound Q "1 BCX(la)or(lb) JÍ CN BCY(la) or(lb) F BCZ(la)or(lb) C! ' BDA(la) or(Ib) CF3 BDB(la) or(lb) ch3 BDC(la) or (ib) 1 H (continued)

Compound Q Ri BDD(la) or (Ib) —nJm)- no2 BDE(la)or(lb) 1 Λ T CN BDFjla)or(lb) “0“°" F BDG(la) or (Ib) Cl BDH(la) or (Ib) 1 Λ T cf3 BDI(la) or(lb) I Λ T ch3 BDJ)la)or(lb) £ H BDK(!a)or(lb) no2 BDL(la) or (Ib) Λ -V"°“ CN (continued)

183 (continued)

184 (continued)

185 (continued)

ωΓ X <Ν Ο ζ CN LL ο σ ! 0^^)c=0 I ΐ ο=< >==ο I Ο ο=*^)?=ο I 0=^=0 1 ο=^^=ο Τ ΐ ΐ Μ— Μ— D C 3 Ο A ε Ο ι- Ο ο jãf 2Γ Ο jõf £ L. Ο ο ο LU ΐϋ CQ LL ΐϋ £0 0 LU m X LU ω Q] CD 186 (continued)

187

Compound Q «1 BEO(la)or(lb) F BEP(la) or (Ib) f Cl BEQ(la) or (!b) 0 C CFg BER(la) or(lb) 0 ch3 BES(la) or (Ib) H BET(la) or (Ib) Ό,. no2 (continued)

Corapound Q "ι BEU(la) or(lb) CN BEV(la) or(lb) F BEW(la)or(lb) < Cl BEX(la) or (!b) cf3 BEYfla)or(lb) "(K. CHS BEZ(fa) or(lb) λ H BFAfla) or(lb) λ NO; BFBjia)or(lb) λ CN

Compound Q *l BFC(1a) or (Ib) ' F BFD(la) or (Ib) Cl BFE(la) or (Jb) λ cf3 BFF(la) or(lb) λ ch3 BFG(la) or (Ib) 11- H BFH(la) or(lb) no2 BF!(la)or(lb) f CH (continued)

' í 191

Compound Q *1 BFP(!a)or(lb) 1 CN "Os BFQ(la) or (íb) Os F BFR(la) or (lb) \ C! BFS(la) or(lb) . * •Os CF3 BFT(la)or(lb) 1 ch3 r •Os ' BFU(la) or (lb) 1 <k. H

i I í

(contiiiLied) £ CVI o -Z. CN U_ o C3 U. O C5 X O X σ jí X J. j3 1 1 <rd x J / J5 Λ . rt Z 1 I -d 1 ! τ? c Ξ' xT S' S1 S" S' o CL E o nT o ΐΓ > o J? o αΓ o "c? o 2" O ΙϊΓ o £ CQ > LL 00 m LL m ΰ CQ o CQ (D CQ 193 (continued)

194

Compound Q «I BGJ(la) or (Ib) no2 BGK(la)or(lb) W h CN Λν BGL(la)or(ib) F BGM(la) or (Ib) w λ Cl BGN(la) or (Ib) cf3 BGO(!a)or(lb) ch3 (continued) nf X d1 2 2 O Li. Õ σ T x o-cL y £ o^sj~~o T f 0<Ϋ¥ _ D J3 £ £ £ ;g C u. ο o o O o O £L 5 '£3' nf C 0 £L σ E co t— o o CD CD CD CD CÚ ca CJ CQ ca 196 (continued)

□Γ <0 LL Ο ¢0 X Ο X CJ Ο X Ν0 σ X / ο*ζ£-οη ! 1 jL « f χ τ / £ f J ο^ζ^ο <0 ι X Ξ' S' jH ΞΓ C ο l··! Ο 1_ ο ι- Ο ι_ Ο ο. αΓ Π5 οΓ αΓ £ ο Ζ) > X > ϋ σ ο C3 C5 (5 CQ CD m CQ CD 197

Kj 86 U

(continued) Compound Q R1 BGZ(la) or (Ib) 1 zxz. / F BHA(la) or (íb) ΗΛ V Cl BHB(la) or(lb) u CFj BHC(ía) or (Ib) ch3 BHDpa)or(lb) -O*- H BHE(la)orflb) -o*- no2 BHF(la) or(lb) hO*- CN (continued)

199

Compound Q R. BHU(ia) or (Ib) > F BHV(la) or (!b) Cl BHW(la) or (Ib) CF3 BHX(la) or (Ib) CH3 BHY(la)or(lb) ΗΛ -0^ H BHZfla) or (lb) HiC -hQh)- ' no2

Oompound Q R1 BIA(la) or (Ib) W CN B!B(la)or(lb) HA r\ —N Hh F BIC(la)or(lb) «Λ Hl Vo— Cl BlD(la) or (Ib) H,C cf3 ' B!E(la)or([b) «A λ}*-· ch3 BIFpa)or(lb) HA hTW H BIG(la) or(lb) HjQ _j/Vjv NOg HjC (continued)

203 (continued)

204 eos (continued) Compound Q "l BIR(la) or(lb) cf3 BlS(la) op (Ib) CHg BIT(la) or (Ib) H BlU(la)or (Ib) NO* BlV(la) or (Ib) CN BlW(la) or (Ib) F BlX(la)orfJb) Cl (contrnued)

206 (continued)

Compound Q BJF(la) or(lb) V cf3 BJG(la) or(lb) ch3 BJH(la) or (!b) ff H BJI(la) or (Ib) rf y no2 BJJ(la) or(lb) ff CN BJK(la) or (Ib) ff F BJL(la) or(lb) ff . Cl (continued)

208 (continued) αΓ ο CO LL Ο η X Ο X ο X CN σ )ίΐ \ \ <Xè\ )? *> Ό -Q η £ £ rj £ f s 1_ ο Ο ο ο ο Ο ο ο. "αΓ θ' αΓ "πΓ 'íc' ε Γ~- ί^. *.»*· ο ω Η > § X ο “3 "3 "3 "3 “3 GQ CQ m m CD m 209 (continued)

Compound Q «1 BJY(la) or (Ib) MA n/ λΤ F BJZ(la)or(lb) HA Cl BKA(la) or(lb) HA -tr gf3 BKB(la)oi(lb) ch3 BKC(la) or(lb) -Cf h/ H BKD(la) or (Ib) p no2 BKE(la) or (Ib) CN (oontinued)

211 (continued)

212 (contínued)

Compound Q «1 BKR(!a)or(lb) ir H3C no2 BKS(la) or(lb) P CN BKT(la) or (Ib) ir F BKU(la)or(lb) >f HjC Cl BKV(la) or(lb) CFj BKW(la)or(!b) ir H3C ch3

Compound Q R| BKX(la) or(lb) Vjk H V .BKY(la)or(lb) NO, BKZ(ia) or (Ib) CN BLA(la) or (!b) F BLB(la) or(ib) C!

ι (continued) Compound Q "l BLC(la) or(lb) i>' cf3 BLD(la) or(lb) CH3 BLE(la)or(lb) -o* H BLF(la) or(lb) —(y no2 BLG(!a)or(lb) <y CN BLH(la) or (Ib) {y F _BLI(la) or(lb) <y Cl (continued)

216 (continued)

217 (continued)

218 (continued) αΓ υ_ ο LL° Ο C0 X Ο X CM O σ α £> $ Α A A <*1, Ό η -Q Q Λ £ C i_ J— wS ο Ο Ο ο O o & cd Γΰ cd tf _tf h ο Ο α UJ tr 0 I ο ξ 5 GQ m DÓ CD ffl m 219 (contlnued)

220 1 V_v (continued) Compound Q BMN(la)or(lb) H BMO)la)or(lb) no2 ' ' BMP(la) or (lb) CN BMQ(la) or(lb) F BMR(la) or(ib) Cl BMS(la) or (lb) 3> CFj

l-SS ec X o

£

Compound Λ

f— S

CQ 222

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o gr.upo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com F.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT{Ib) anteriores, o grupo fenilo doscompostos está- substituído na posição 4 dogrupo fenilo com Cl..

Num òutro enquadramento, para cada um dos compostos ( ) AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com I.

Num outro enquadramento, para cada ura. dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com Br.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia} ou BMT(Ib) anteriores, o grupo ! ) fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com CH3.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA{Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com CF3.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição .4 do grupo fenilo com OCH3. 223

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenílo com OCF3.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com etilo.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com isopropilo.

Num outro enquadramento, para cada um dos compostos AAA(Ia) ou AAA(Ib) até BMT(Ia) ou BMT(Ib) anteriores, o grupo fenilo dos compostos está substituído na posição 4 do grupo fenilo com terc-butilo.

4.1 DEFINIÇÕES

Tal como se utiliza aqui em relação com os compostos de piridina-alcinilo, os termos utilizados antes têm os seguintes significados: "-alquilo-(Ci-Cg)" significa um hidrocarboneto não cíclico, saturado, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. Os alquilos-(Ci-Οθ) saturados, de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. Os alquilos-(Ci-Ce) saturados, ramificados, representativos, incluem -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -2- 224 metilbutilo, -3-metilbutilo, -2, 2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo e similares. "-alcoxi-(Ci-Cg)" significa -O-alquilo-(Ci-C6) , em que -alquilo-(Ci-C6) tem o significado definido antes. "-alquilo-(Ci-C4)" significa um hidrocarboneto não cíclico, saturado, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono. Os alquilos-(Ca-C4) saturados, de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n-propilo e -n-butilo. "-alquilos-(C1-C4}" saturados, ramificados, representativos, incluem isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo e -terc-butilo. "-cicloalquilo-(C3-C8)" significa um hidrocarboneto ciclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. -Cicloalquilos-{C3-C8) representativos incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "-heteroarilo- com 5- a 10- átomos no núcleo" significa um anel heterociclico aromático, com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo sistemas de anéis mono- e bicíclicos, em que, pelo menos, um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis está substituído com um heteroátomo, seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Num enquadramento, um dos anéis do -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo) contém pelo menos um átomo de carbono. Num outro enquadramento, ambos os anéis do -heteroarilo-(com 5- a 10- átomos no núcleo) contêm pelo menos um átomo de carbono, -heteroarilos- com 5- a 10- átomos no núcleo representativos, incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, 225 isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. "-heterociclo- com 3- a 7- átomos no núcleo" ou "heterocíclico-(com 3 a 7 átomos no núcleo)", significa um anel heterocíclico, monociclico, com 3- a 7- átomos no núcleo, que pode ser aromático ou não aromático, saturado ou insaturado. Um heterociclo com 3-. ou 4-átomos no núcleo pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo com 5- átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo com 6- átomos no núcleo pode conter até 6 heteroátomos e um heterociclo com 7-átomos no núcleo pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo-com. 3- a 7- átomos no núcleo pode estar ligado, por via de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. -Heterociclos-(com 3- a 7- átomos no núcleo} representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valero-lactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropirindinilo, tetra-hidropirimidinilo, te.tra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e similares. "-biciclo-hetrociclo- com 7- a 10- átomos no núcleo" ou "biciclo-heterocíclico-com 7- a 10- átomos no núcleo", significa um anel heterocíclico, bicíclico, com 7- a 10-átomos no núcleo, que pode ser aromático ou não aromático-, saturado ou insaturado. Um biciclo-.heterociclo- com 7- a 10- átomos no núcleo contém de 1 a 226 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -biciclo-heterociclo-com 7- a 10- átomos no núcleo pode estar ligado, por via de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. -Biciclo-heterociclos-com 7- a 10- átomos no núcleo representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquínolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β-carbo-linilo, -benzotiazolilo, -benzimidazolilo, benzoxazolilo e similares. "-arilo- (C14)" significa uma parte carboxilica, aromática, com 14- átomos no núcleo, tal como, antrilo e fenantrilo. "-C-(halogéneo)3" significa um grupo metilo, em que cada um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituído com um átomo de halogéneo. Grupos -C(halogéneo)3 representativos incluem -CF3, -CC13, -CBr3, -CI3, -CF2C1, -CC12F e -CFC1I. "-halogéneo" ou "-halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. • O termo "animal" inclui, mas não. se limita, a vacas, macacos, babuínos, chimpanzés, cavalos, ovelhas, porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos, cobaias e seres humanos. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza aqui, significa qualquer, sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode ser preparado a partir de um composto de piridina-alcinilo, incluindo um sal formado com um grupo funcional - ácido e um grupo funcional básico, tal como, um grupo de azoto de um dos 227 compostos de piridina-alcinilo. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam, a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, ' fosfato., fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, ·benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxí-3-naftoato)). A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a um sal preparado a partir de um composto de piridina-alcinilo com um grupo funcional ácido, tal como, um grupo funcional de um ácido carboxílico e uma base orgânica ou inorgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As bases apropriadas incluem, mas não se limitam, a hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, mono-, di- ou trialquilaminas insubstituídas ou substituídas com hidroxi; diciclo-hexilamina; amina de tríbutilo; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-{2-hidroxi-aminas de alquilo inferior), tais como, mono-, bisou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior)-aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares. A expressão "quantidade efectiva", quando.utilizada em ligação com um composto de piridina-alcinilo, significa uma quantidade efectiva para (a) tratar ou prevenir um estado 228 clinico; ou (b) inibir a função de RmGlul ou RmGlu5 numa célula. A expressão "quantidade efectiva" quando utilizada em conexão com outro agente terapêutico, significa uma quantidade para providenciar o efeito terapêutico do outro agente terapêutico.

Quando um primeiro grupo está "substituido com um ou mais" segundo grupo, cada um ou mais do que um dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo está substituido com um segundo grupo. 0 termo "IU" significa incontinência urinária. 0 termo "ELA" significa esclerose lateral amiotrófica.

As expressões "tratamento de", "tratamento" e similares incluem a melhoria ou a cessação de um estado clinico ou de um seu sintoma.

Num enquadramento, o tratamento inclui a inibição, por exemplo, a diminuição da frequência global de episódios de um estado clinico ou de um seu sintoma.

As expressões "prevenção de", "prevenção" e similares, incluem evitar o. inicio de um estado clínico ou de uru seu sintoma.

Deve entender-se que num grupo Q{i), o átomo de azoto endociclico está ligado à posição 2 do grupo piridinilo que contém Άχ. num grupo Q(ii), o azoto exociclico ou o átomo de oxigénio exociclico, estão ligados à posição 2 do grupo, piridilo que contém Ri. 229 4.2 PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE PIRIDINA-

ALCINILO

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser preparado.s utilizando sínteses orgânicas convencionais e/ou por meio dos processos ilustrativos que se seguem.

Os compostos de piridina-alcinilo de fórmula geral (Ia), em que A representa -C(0)-, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral A com R2-I, à temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 25 °C, no seio de acetato de etilo, na presença de Pd (PI13F) 2 (OAc) 2, Cul e trietilamina ("TEA"), tal como se mostra a seguir no esquema 1:

Esquema 1

em que Q, Ri e R2 têm os significados definidos antes para o composto de fórmula geral (I) . Um processo representativo para o acoplamento de um acetileno terminal com um R2-I é dado em L.A. Hay et al-, J. Org. Chem. 5050-5058 (1998).

Os compostos de piridina-alcinilo de fórmula geral·(Ib), que compreendem um grupo Q(i), podem preparar-se fazendo reagir um composto de diamina ou de hidroxilamina de fórmula geral C com um composto de 2-halogenopiridina, a cerca de 100 °C, durante cerca de 10 até cerca de 20 horas, no seio de 230 dimetil-sulfóxido ("DMSO"), na presença de TEA seguido da reacção da amina terminal resultante com um ácido propiólico substituído em R2, a cerca de 25 °C, durante cerca de 1 até cerca de 10 horas, no seio de dimetil-formamída ("DMF"), na presença de 1-hidroxibenzotriazole ("HOBt") e 1,3-di-isopropil-carbodi-imida ("DIC"), tal como se mostra a seguir no esquema 2:

Esquema 2

em que X representa Cl, Br ou I, J representa N(H) ou O e Ri, R2, R3, R4, a e b têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula geral (I) . Um processo representativo para a reacção de uma amina heterocíclica com uma 2- halogenopiridina é dado em S. Sabatini et al., J. Heterocyclic Chem. 36: 953-957 (1999). Um processo representativo para a reacção de uma amina terminal com um ácido propiólico substituído em R2, é dada em ,F.M. Martin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2887-2892 (1999). Um processo representativo para a reacção de um hidroxilo terminal com- um ácido propiólico substituído em R2 é dado em K.C.' . Nicolaou et al., J. Chem.· Soe., Chem. Comm. 7: 421 (1985) . 231

Os compostos de piridina-alcinilo de fórmula geral (Ic), compreendem um grupo Q(ii), podem ser preparados por meio de uma primeira reacção de um composto de diamina ou hidroxilamina- de fórmula geral E, que contém um grupo amina protegido, com um composto de 2-halogenopiridina, a cerca de 100 °C, durante cerca de 10 até cerca de 20 horas, no seio de DMSO e na presença de TEA- 0 grupo amina protegido pode ser desprotegido por meio da reacção, a cerca de 25 °C, durante cerca de 1 até cerca de 5 horas, no seio de diclorometano ("DCM"), na presença de ácido trifluoroacético a 20 % ("TFA")- Pode-se fazer reagir a amina terminal resultante com um ácido propiólico substituído em R2, a cerca de 25 °C, durante cerca de 1 até cerca de 10 horas, no seio de DMF, na presença de HOBt e de DIC.

Esta sequência de reacções está ilustrada a seguir no esquema 3:

Esquema 3

em que X representa Gl, Br ou I, J representa N(H) ou O e Ri, R2, R3, R-a, a e b têm os significados definidos antes para o composto de fórmula geral (I): 0 processo representativo da reacção de uma diamina que contém um grupo amina bloqueado com uma 2-halogenopiridina é dado em M.J. Genin et al., J. 232

MecL Chem. 42: 4140-4149 (1999). Um processo representativo para a desprotecção de uma amina é dado em J.P. Sanchez et al., J. Med. Chem. 31: 983-991 (1988).

Os compostos de piridina-alcinilo de fórmula geral (Id), isto é:

O

1¾ Fíínmtfa (Pd) em que A representa -CH2-, podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir com o composto D ou F, este último depois da desprotecção do grupo amina, com um composto de alcino halogenado para formar o composto Z, tal como se ilustra a seguir no esquema 4:

Esquema 4

D ou

H CSjOOj / acetoaa ou CuBr? scetoaifeiío

H' em que X representa Cl, Br ou I, J representa N(H) ou 0 e Ri, R3, R4, a e b têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula geral (I) e depois fazendo reagir o composto Z, por exemplo, conforme descrito no esquema 1. Um processo representativo para o acoplamento de um alcino halogenado com uma amina é dado em H-R Tsou et al., J. Med. Chem. 2719-2734 (2001) e R. Geri et al., Gazz. Chim. Ital. 241-248 (1994). Um processo representativo para o acoplamento de um alcino halogenado com um hidroxilo é dado em R.S. Liu et al., Tetrahedron 58: 5627-5637 (2002).

Os compostos de 2-halogenopiridina e as diaminas e as hidroxilaminas de fórmulas gerais C e E estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas utilizando processos conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, os compostos de fórmula geral C e E, em que R3 e/ou R4 representam -CH(CH3)-, podem ser preparados de uma forma análoga à descrita em F.P.J.T. Rutjes et al., J. Org. Chem. 67: 7869-7871 (2002); os compostos de fórmula geral C, em que J representa N(H)- e R3 e/ou R4 representam -C(O)-, podem ser preparados de uma forma análoga à descrita em W. Klaus et al., J. Org. Chem. 65: 7406-7416 (2000); e os compostos de fórmula geral C, em que J representa -O- e R3 e/ou R4 representam -C(0)-, podem ser preparados de uma forma análoga à descrita em F.P.J.T. Rutjes et al·., J. Org. Chem. 67: 7869-7871 (2002).

Alguns compostos de piridina-alcinilo têm centros assimétricos e por isso existem em diferentes formas enantioméricas e dias.tereoméricas. Um composto de piridina-alcinilo pode estar sob a forma de um isómero óptico ou de -um diastereómero. De acordo com isto, a presente invenção engloba compostos de piridina-alcinilo e as suas utilizações conforme aqui descrito, na forma dos seus isómeros ópticos, 234 diastereómeros e as- suas misturas, incluindo uma mistura racémica. Os isómeros ópticos dos compostos de piridina-alcinilo podem obter-se por meio de técnicas bem conhecidas, tais como, cromatografia quirálica ou formação de sais diastereoméricos a partir de um ácido ou de uma base activos sob o ponto de vista óptico.

Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros, do composto de piridina-alcinilo, podem estar substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros. Esses compostos, que estão englobados pela presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação. 4.3 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE PIRIDINA-

ALCINILO

Os compostos de piridina-alcinilo aqui descritos destinam-se a ser administrados a um animal que necessite de um tratamento ou a prevenção de um estado clínico.

Num enquadramento, pode utilizar uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo para tratar ou prevenir qualquer estado clínico que se possa tratar ou prevenir por meio da inibição de RmGlu5. Exemplos de estados clínicos que se podem tratar ou prevenir por meio da inibição de RmGluS incluem, mas não se limitam, a dor, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, condições pruríticas e psicose.

Num outro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo para tratar ou prevenir qualquer .estado clínico que se possa tratar ou prevenir por meio da inibição de RmGlul. Exemplos de estados 235 clínicos que se podem tratar ou prevenir por meio da inibição de RmGlul incluem, mas não se limitam, a dor, IU, distúrbios de dependência, doença de Pârkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques epilépticos, acidentes vasculares, condição prurítica, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, restrições em funções do cérebro, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia e depressão.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dor que se pode tratar ou prevenir utilizando os compostos de piridina-alcinilo incluem, mas não se limitam, a dor de cancro, dores laborais, dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor muscular, dor artrítica, dor neuropática e dor associada a doenças periodontais, incluindo gengivite e periodontite.

Os compostos de piridina-alcinilo podem também ser utilizados para o tratamento ou a prevenção da dor associada com inflamações ou com uma doença inflamatória num animal. Essa dor pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando, a: rejeição de transplantes de órgãos, feridas de re-oxigenação que resultam de transplantes de órgãos (ver, Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando, a transplantação do coração, fígado, pulmão ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações · incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças dos ossos associadas a um aumento da 236 reabsorção óssea; doenças inflamatórias do pulmão, tal como, asma, sindroma da insuficiência respiratória do adulto e doença da obstrução crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpatética è endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; leprose; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças de desmielinização crónica do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não se limitando, a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tais como, mícroaluminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperosmolar hiperglicémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das articulações e complicações da pele ou das membranas mucosas (tais como, infecçâo, mancha na canela, infecções por cândidas ou diabeticorum lipóidica necrobiose); vasculite imuno-complexa e lúpus eritematoso sistémico (LES); doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia, doença isquémica do coração hipercolesterolémia e . aterosclerose; assim como, várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórias, significativas, incluindo. pré-eclâmpsia, insuficiência crónica do fígado, traumatismos cranianos e da espinal-medula e cancro. Os compostos de piridina-alcinilo podem também ser 237 utilizados para o tratamento ou a prevenção da dor associada com doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por choque gram positivo ou gram negativo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que se administra como um tratamento para o cancro.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir IU. Exemplos de IU que se pode tratar ou prevenir utilizando os compostos de piridina-alcinilo incluem, mas não se limitam, a urge-incontinência, incontinência de stress, incontinência de fluxo excessivo, incontinência neurogénica e incontinência total.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluindo, mas não se limitando, a distúrbios alimentares, distúrbios de controlo de impulsos, distúrbios relacionados com o álcool, distúrbios relacionados com a nicotina, distúrbios relacionados com anfetaminas,. distúrbios relacionados com cannabis, distúrbios relacionados com cocaína, distúrbios relacionados- com alucinogénios, distúrbios relacionados com inalantes e distúrbios relacionados com opióides, todos" eles subclassifiçados a seguir numa lista.

Os distúrbios alimentares incluem, mas não se limitam, a bulimia nervosa, do tipo que não utiliza purgantes; bulimia nervosa com utilização de purgantes; anorexia e distúrbios alimentares não especificados de outra forma (NEO). 238

Os distúrbios de controlo de impulsos incluem, mas não se limitam, a distúrbios explosivos intermitentes, cleptomania, piromania, vontade patológica de jogar, tricotilomania e distúrbios do controlo de impulsos não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com o álcool incluem, não se limitam, distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool com alucinações, abuso do álcool, intoxicação pelo álcool, privação do álcool, delírio da intoxicação do álcool, delírio da privação do álcool, demência persistente induzida pelo álcool, distúrbio amnésico persistente induzido pelo álcool, dependência do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool com alucinações, distúrbios do humor induzidos pelo álcool, distúrbios de ansiedade induzidos pelo álcool, disfunção sexual induzida pelo álcool, distúrbios do sono induzidos pelo álcool e distúrbios relacionados com o álcool não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com a nicotina incluem, mas não se limitam, a dependência da nicotina, privação da nicotina e distúrbios relacionados com a nicotina não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com anfetaminas incluem, mas não se limitam, a dependência de anfetaminas, abuso de anfetaminas, intoxicação provocada anfetaminas, privação de anfetaminas, delírio da intoxicação por anfetaminas, distúrbio psicótico induzido por anfetaminas com ilusões, distúrbios· psicóticos induzidos por anfetaminas -com alucinações, distúrbios do humor induzidos por anfetaminas, distúrbios da ansiedade induzidos por anfetaminas, disfunção sexual induzida por anfetaminas, distúrbios do sono induzidos 239 por anfetaminas e distúrbios relacionados com anfetaminas nao especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com a cannabis incluem, mas não se limitam, a dependência de cannabis, abuso da cannabis, intoxicação por cannabis, delírio da intoxicação por cannabis, distúrbio psicótico induzido por cannabis com ilusões, distúrbio psicótico induzido por cannabis com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por cannabis e distúrbios relacionados com cannabis não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com a cocaína incluem, mas não se limitam, a dependência de cocaína, abuso da cocaína, intoxicação por cocaína, privação da cocaína, delírio da intoxicação por cocaína, distúrbio psicótico induzido por cocaína com ilusões, distúrbio psicótico induzido por cocaína com alucinações, distúrbios do humor induzidos por cocaína, distúrbios de ansiedade induzidos por cocaína, disfunção sexual induzido por cocaína, distúrbios do sono induzidos por cocaína e distúrbios relacionados com cocaína não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com alucinogénios incluem, mas não se limitam, a dependência de alucinogénios, abuso, de alucinogénios, intoxicação por alucinogénios, privação de alucinogénios, delírio da intoxicação por alucinogénios, distúrbio psicótico induzido por alucinogénios com ilusões, distúrbio psicótico induzido por alucinogénios com alucinações, distúrbios do humor induzidos por alucinogénios, distúrbios de ansiedade. induzidos por· alucinogénios, disfunção sexual induzido por alucinogénios, distúrbios do sono induzidos por alucinogénios, distúrbios de percepção' que persistem devido a alucinogénios (flashbacks - regressos ao 240 passado) e distúrbios relacionados com alucinogénios não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios: relacionados com inalantes incluem, mas não se limitam, a dependência de inalantes, abuso de inalantes, intoxicação por inalantes, delírio da intoxicação por inalantes, distúrbio psicótico induzido por inalantes com ilusões, distúrbio psicótico induzido por inalantes com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por inalantes e distúrbios relacionados com inalantes não especificados de outra forma (NEO).

Os distúrbios relacionados com opióides incluem, mas não se limitam, a dependência de opióides, abuso de opióides, intoxicação por opióides, privação de opióides, delírio da intoxicação por opióides, distúrbio psicótico induzido por opióides com ilusões, distúrbio psicótico induzido por opióides com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por opióides e distúrbios relacionados com opióides não especificados de outra forma (NEO).

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir doença de Parkinson e parquinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e o parquinsonismo incluindo, mas não se limitando, a bradicínésia, rigidez muscular, tremor em repouso e debilidades do equilíbrio postural.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir a ansiedade generalizada ou a ansiedade, severa e os sintomas associados com a ansiedade incluindo, mas não. se limitando, a nervosismo, tensão, taquicárdia, dispneia, . depressão .incluindo . depressão "neurótica" crónica, distúrbios de pânico, agorafobia e 241 outras fobias específicas, distúrbios alimentares e distúrbios de personalidade.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir a epilepsia incluindo, mas não se limitando, a epilepsia parcial, epilepsia generalizada e os sintomas associados com a epilepsia incluindo, mas não se limitando, a ataques epilépticos parciais simples, ataques epilépticos jacksonianos, ataques epilépticos parciais complexos (psicomotores), ataques epilépticos convulsivos (ataques epilépticos de grande mal ou tónicos-clónicos), ataques epilépticos de pequeno mal (ausências) e status epilépticos.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir um ataque epiléptico incluindo, mas não se limitando, a espasmos infantis, ataques epilépticos febris e ataques epilépticos.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir acidentes vasculares incluindo, mas não se limitando, acidentes vasculares isquémicos e acidentes vasculares hemorrágicos.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma condição pruritica incluindo, mas não se limitando, a prurido causado por pele seca, sarna, dermatite, herpetiformes, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, malária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a . fármacos, urticária, erupções urticárias da gravidez, psoriase, lichen planus, líchen simplex crónicos, dermatite esfoliativa, foliculíte, penfígóide bolhosa'ou dermatite.da fibra de vidro.. 242

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir psicose incluindo, mas não se limitando, a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia do subtipo negativo ou com défice e esquizofrenia sem défice; um distúrbio de ilusões, incluindo um distúrbio do subtipo erotomaníaco, distúrbio com ilusões do subtipo grandioso, distúrbio de ilusões do subtipo de ciumento, distúrbio de ilusões do subtipo persecutório, distúrbio de ilusões do subtipo somático; e em resumo, psicose.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo incluindo, mas não se limitando, delírio ou demência, tais como, demência de enfartes múltiplos, demência pugilística, demência causada pela SIDA, e demência causada pela doença de Alzheimer.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma défice de memória incluindo, mas não se limitando a amnésia dissociativa e fuga dissociativa.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir restrições das funções do cérebro incluindo, mas não se limitando, às causadas por cirurgia ou por um transplante, de órgão, um fornecimento com restrições de sangue ao cérebro, á um traumatismo da espinal-medula, a um traumatismo craniano, hipóxia, paragem cardíaca ou hipoglicémia. r

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir coreia de Huntington. 243

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir ELA.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir retinopatia incluindo, mas não se limitando, a retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa e retinopatia proliferativa.

Os compostos de piridina-alcinilo podem sèr utilizados para tratar ou prevenir espasmos musculares. Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma enxaqueca.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir' vómitos, incluindo mas não se limitando, a vómitos com náuseas, vómitos com secura (vontade de vomitar} e regurgitação.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir discinésia incluindo, mas não se limitando, a discinésia tardia e discinésia biliar.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser utilizados para tratar ou prevenir depressão incluindo, mas não se. limitando, a depressão clinica e distúrbio bipolar.

Sem pretenderem a estar ligados a nenhuma teoria, os requerentes acreditam que os compostos de piridina alcini.lo são antagonistas para RmGluS. A presente invenção também tem por objecto processos in vitro para inibir a função de RmGluS- numa célula compreendendo o contacto de uma célula. capaz de expressar RmGluS com uma quantidade efectiva de um composto de 244 piridina-alcinilo para inibir a função de RmGluS na célula. Este processo pode ser utilizado, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam RmGlu5 e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, condição prurítica ou psicose. A presente memória também descreve um processo correspondente para a inibição da função de RmGluS numa célula in vivo, num animal, num enquadramento, num ser humano, por meio do contacto de uma célula, no animal, com uma quantidade de um composto de piridina-alcinilo eficaz para inibir a função de RmGluS numa célula. Num enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a dor num animal que delè necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir o parquinsonismo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a ansiedade num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir uma condição prurítica num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a psicose num animal que dele necessite.

Exemplos de células capazes de expressar RmGlu5 são as células neuronais ou gliais do sistema nervoso central, particularmente, do cérebro, especialmente, no núcleo acumbens. Os processos para ensaiar as células que expressam RmGluS são conhecidos da técnica. 245

Sem pretenderem estar ligados a nenhuma teoria, os requerentes acreditam que os compostos de piridina-alcinilo são antagonistas para RmGlul. A presente memória descreve processos para a inibição da função de RmGlul numa célula, que compreendem o contacto de uma célula capaz de expressar RmGlul, com uma quantidade de um composto de piridina-alcinilo eficaz para inibir a função de RmGlul numa célula. Este processo pode ser utilizado In vitro, por exemplo, num ensaio para seleccionar células que expressam RmGlul e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para tratar ou prevenir um estado clinico. 0 processo é também útil para inibir a função de in vivo, num animal, num enquadramento, num ser humano, por meio do contacto de uma célula, num animal, com uma quantidade de compostos de piridina-alcinilo eficaz para inibir a função de RmGlul numa célula. Num enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a dor num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir IU num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir parquinsonismo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir ansiedade num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir epilepsia num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir acidente vascular cerebral num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir ataques epilépticos num animal que dele 246 necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir condição pruritica num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir psicose num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir distúrbio cognitivo num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir a défice de memória num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir restrições das funções do cérebro num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir coreia de Huntington num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir ELA num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir demência num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil, para tratar ou prevenir retinopatia num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir espasmos musculares num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir enxaqueca num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir vómitos num animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir discinésia num· animal que dele necessite. Num outro enquadramento, o processo é útil para tratar ou prevenir depressão num animal que dele necessite.

Exemplos de células capazes de expressarem RmGlul incluem, mas não. se limitam, células neuronais cerebelares de Purkinje, corpos de células de ' Purkinje (punctate)·, células medulares do cerebelo; células de neurónios e rieurofílicas dos glomérulos. do bolbo olfactivo; células da camada 247 superficial do córtex cerebral,, células do hipocampo; células do tálamo; células 'superiores de cóliculos; e células nucleares trigeminais da medula. Os processos para analisar as células que expressam RmGlul são conhecidos na técnica.

4.3.1 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁCTICA E COMPOSIÇÕES DA PRESENTE INVENÇÃO

Devido á sua actividade, os compostos de piridina-alcinilo são úteis e vantajosos na medicina veterinária e humana. Tal como se descreveu antes, os compostos de piridina-alcinilo são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico num animal que deles necessite.

Quando administrados a um animal, os compostos de piridina-alcinilo são administrados como um componente de uma composição que compreende um veículo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições da presente invenção, que contêm um composto de piridina-alcinilo, podem ser administradas oralmente. Os compostos de piridina-alcinilo da presente invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção em bolus, por absorção através das camadas epiteliais ou mucocutâneas (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com outros agentes activos sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se vários sistemas de libertação, por exemplo, encapsulaçâo em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, cápsulas, etc., que podem ser utilizados para administrar o composto de piridina-alcinilo.

Os processos para a administração incluem, mas não se limitam, a processos intradérmicos, intramusculares, 248 intraperitoniais, intravenosos, subcutâneos, intranasaís, epidurais, orais, sublinguais, intracerebrais, intravaginais, transdérmicos, rectais, por inalação ou administração, tópica, particularmente, nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado à descrição do médico, na maior parte dos casos, a administração vai resultar na libertação dos compostos de piridina-alcinilo na corrente sanguínea.

Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de piridina-alcinilo localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e não sendo uma limitação, por infusão local durante uma cirurgia, por aplicação tópica, por exemplo, em. conjunto com um protector de uma ferida após a cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou de uma pomada- ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.

Em certos enquadramentos, pode ser desejável introduzir os compostos de piridina-alcinilo no sistema nervoso central ou no trato gastrointestinal, por qualquer via apropriada, incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidural e pomadas. A injecção intraventricular pode ser facilitada por meio de um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como, um reservatório de Ommaya..

Também se pode utilizar, uma administração pulmonar, por exemplo, por meio da utilização de um inalador ou um nebulizador e a formulação com um agente de aerossolização ou por via da perfusão num tensioactivo pulmonar sintético ou de fluorcarbono. Em certos enquadramentos, os compostos de piridina-alcinilo podem ser formulados como um supositório, 249 cora os ligantes e excipientes tradicionais, tais como, triglicéridos.

Num outro enquadramento, os compostos de piridina-. alcinilo podem ser libertados num veiculo, em particular, um lipossoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) and

Treat et al-, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989). Ainda num outro enquadramento, os compostos de piridina-alcinilo podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada [ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)}. Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada estão discutidos na revisão feita por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), que também podem ser utilizados. Num enquadramento, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit.

Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88 : 507 (1980); ed Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Num outro enquadramento, pode utilizar-se. materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Ainda noutro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou sustentada na proximidade de um alvo dos compostos de piridina-alcinilo, por exemplo, espinal-medula, cérebro ou trato gastrointestinal, exigindo-se assim apenas uma fraeção da dose sistémica. 250

As composições da presente invenção podem conter, eventualmente, uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a providenciar a forma apropriada para administração ao animal.

Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, tais como, água e óleos, incluindo os de petróleo, de animais, vegetais ou de origem sintética, tal como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser solução salina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares de estabilização, de espessamento e lubrificantes. Num enquadramento, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são esterilizados quando são administrados a um animal. . A ..água e, num certo enquadramento,. as soluções salinas, são excipientes particularmente úteis quando se administram compostos de piridina-alcinilo intravenosamente. As soluções salinas e a dextrose aquosa e as soluções de glicerol, podem ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente, para soluções inj ectáveis.. Os excipientes apropriados sob o ponto de vista farmacêutico podem também incluir amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco,. cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As composições da presente . invenção, se desejado, podem também conter quantidades menores de agente de molhagem ou de emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH.

As composições da presente invenção podem tomar a.forma de .soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, grânulos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, 251 formulações de libertação sustentada, supositórios, aerossóis, produtos de pulverização, suspensões ou quaisquer outras formas apropriadas para serem . utilizadas. Num enquadramento, as composições estão sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos, apropriados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19a ed. 1995), incorporada aqui como referência.

Num enquadramento, os compostos de piridina-alcinilo são ) formulados de acordo com processos de rotina, como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou.elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente, podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de galtéria ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para providenciar uma preparação farmacêutica com bom sabor. Além disso, quando j sob a forma de um comprimido ou de uma pílula, as composições podem estar revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal providenciando assim uma acção sustentada durante um período de tempo extenso. As membranas que são permeáveis selectivamente e que rodeiam um composto activo sob o ponto de vista osmótico são também apropriadas para as composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que rodeia a cápsula é inibido pelo composto principal que aumenta de volume para deslocar, o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem providenciar um perfil de libertação de ordem 252 praticamente zero em oposição aos perfis reforçados das formulações de libertação imediata. Também se pode utilizar um material que vai retardar no tempo, tal como, monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes normalizados, tais como, manitol,. lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Num enquadramento, os excipientes são de um grau farmacêutico.

Num outro enquadramento, os compostos de piridina-alcinilo podem ser formulados para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso isotónico esterilizado. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem, eventualmente, incluir um anestésico local, tal como, lidocaina para diminuir a dor no sítio da injecção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos ou separadamente ou em mistura numa forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado anidro, ou um concentrado isento de água, numa embalagem selada hermeticamente, tal como, uma ampola ou uma saqueta indicando a quantidade de agente activo. Quando os compostos de piridina-alcinilo são administrados por infusão, podem ser dispensados, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água ou solução salina esterilizada de grau farmacêutico. Quando os compostos de piridina-alcinilo' são administrados por injecção, pode fornecer-se uma ampola de águâ esterilizada para injecção ou de uma solução salina de modo a poder-se misturar os ingredientes antes da administração.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser administrados por meio de libertação controlada ou de libertação sustentada ou por meio de dispositivos de 253 libertação que são conhecidos pelos especialistas nesta técnica. Os exemplos incluem, mas não se limitam, aos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. : 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; '4.008.719; 5.674.533; . 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma das quais é aqui incorporada a titulo de referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar uma libertação controlada ou uma libertação sustentada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, celulose hidropropilmetílica, outras matrizes poliméricas, geles, ) membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestidos em camadas múltiplas, micropartícuias, lipossomas, microesferas ou uma combinação entre os diferentes meios para providenciar o perfil de libertação desejado em várias proporções. As formulações de libertação controlada ou sustentada são conhecidas dos especialistas nesta técnica e incluem as descritas aqui, podem ser seleccionadas facilmente para a sua utilização com os ingredientes activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim formas de dosagem unitária únicas, apropriadas para administração oral, tal como, mas não se limitando, a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e ) pilulas que se adaptam para libertação controlada ou sustentada.

As composições farmacêuticas de libertação controlada ou sustentada podem ter um objectivo comum de melhorar a terapia com o fármaco de uma forma superior à que é conhecida pelas suas contrapartes não controladas ou não sustentadas. Num enquadramento, uma composição de libertação controlada ou sustentada compreende uma quantidade minima de um composto de piridina-alcini.lo para curar ou controlar o estado clinico num espaço de tempo mínimo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem uma actividade 254 prolongada do fármaco, uma redução da frequência da dosagem e um aumento da tolerância do paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou sustentada podem afectar favoravelmente o .tempo de inicio da acção ou outras caracteristicas, tais como, os niveis do composto de piridina-alcinilo no sangue e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos secundários adversos.

As composições de libertação controlada ou sustentada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de piridina-alcinilo que prontamente produz o efeito terapêutico ou profiláctico desejado e gradualmente e continuamente liberta outras quantidades do composto de piridina-alcinilo para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico ao longo de um período de tempo longo. Para manter um nível constante do composto de piridina-alcinilo no corpo, o composto de piridina-alcinilo pode ser libertado a partir de uma forma de dosagem, a uma taxa tal que irá substituir a quantidade de composto de piridina-alcinilo que vai sendo metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada ou sustentada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não se limitando, a alterações do pH, alterações da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade de composto de piridina-alcinilo que é eficaz no tratamento ou na prevenção de um estado clínico pode ser determinado por técnicas clínicas normalizadas. Além disso, os ensaios ín vítro ou in vivo podem utilizar-se, eventualmente,' para ajudar . a identificar os intervalos óptimos de ' dosagem. A do.se precisa a ser utilizada vai depender da via de administração e da severidade do estado clínico e pode ser decidida de acordo com a avaliação do 255 médico e/ou das circunstâncias de cada animal tendo em vista os e-studos clínicos publicados. As quantidades de dose efectivas apropriadas, contudo, variam desde cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg do peso do corpo, embora estejam normalmente entre cerca de 100 mg/kg do peso do corpo ou menos. Num enquadramento, os intervalos das quantidades de doses eficazes variam desde cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 10 0 mg/kg do peso do corpo de um composto de piridina-alcinilo, num outro enquadramento, cerca de 0,02 mg/kg do peso do corpo até cerca de 50 mg/kg do peso do corpo e num outro enquadramento, cerca de 0,025 mg/kg do peso do corpo até cerca de 20 mg/kg do peso do corpo. Num enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectíva de 24 em 24 h até que o estado clínico tenha desaparecido. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 12 em 12 h até que o estado clínico tenha desaparecido. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 8 em 8 h até. que o estado clínico tenha desaparecido. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose.efectiva de 6 em 6 h até que o estado clínico tenha desaparecido. Num outro... enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 4 em 4 h até que o estado clínico tenha desaparecido. As quantidades de dose eficazes aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se se administra mais do que um composto de piridina-alcinilo, as quantidades efectivas da dose correspondem à quantidade total administrada.

Quando uma célula, capaz de expressar RmGluS ou RmGlul entra em contacto com um composto de piridina-alcinilo in .vitro, a quantidade efectiva para inibir a função do re.ceptor RmGlu5 ou RmGlul numa: célula vai variar, normalmente, entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 5 mg/L, num enquadramento. 256 entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 2,5 mg/L, num outro enquadramento, entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,5 mg/L e num· outro enquadramento, entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,25 mg/L de uma solução-ou de uma suspensão de um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o volume da solução ou da suspensão que compreende o composto de piridina-alcinilo varia entre cerca de 0,01 pL até cerca de 1 mL. Num outro enquadramento, o volume da solução ou da suspensão é de cerca de 200 pL.

Quando uma célula capaz de expressar VRl, RmGluS ou RmGlul contacta com um composto de piridina-alcinilo in vivo, a quantidade efectiva para inibir a função do receptor.numa célula vai variar, normalmente, entre cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg do peso do corpo, embora varie normalmente entre cerca de 100 mg/kg do peso do corpo ou menos. Num enquadramento, a quantidade de dose efectiva varia entre cerca de 0,01 mg/kg do peso do corpo até cerca de 100 mg/kg do peso do corpo de um composto de piridina-alcinilo, num outro enquadramento, cerca de 0,02 mg/kg do peso do corpo até cerca de 50 mg/kg do peso do corpo e num outro enquadramento, cerca de 0,025 mg/kg do peso do corpo até cerca de 20 mg/kg do peso do corpo. Num enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 24 em 24 h. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 12 em 12 h. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva. de 8 em 8 h. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva' de 6 em 6 h. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade de dose efectiva de 4 em 4 h.

Os compostos de piridina-alcinilo podem ser ensaiados ín vitro ou in vivo quanto à actividade terapêutica ou 257 profilática desejada, antes da sua utilização em seres humanos. Os sistemas de modelos animais podem ser utilizados para demonstrar a segurança e a eficácia.

Os processos descritos para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico num animal que deles necessite, podem ainda compreender a administração de outro agente terapêutico ao animal ao qual está a ser administrado um composto de piridina-alcinilo. Num enquadramento, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade efectiva.

Os processos descritos para a inibição da função de RmGlu5 numa célula capaz de expressar RmGlu5, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.

Os processos descritos para a inibição da função de RmGlul numa célula capaz de expressar RmGlul, pode ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.

As quantidades efectivas dos outros agentes terapêuticos são conhecidas dos especialistas nesta técnica. Contudo, está também dentro das capacidades de um técnico determinar o intervalo óptimo das quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos. Num enquadramento da presente invenção, quando se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade efectiva do composto de piridina-alcinilo é inferior à sua quantidade efectiva se não fosse administrado nenhum outro agente terapêutico. Neste caso, pretender estar ligado a uma teoria, crê-se que os compostos de piridina-alcinilo e outros agentes terapêuticos actuam de forma sinérgica para tratar ou prevenir um determinado estado clinico. 258 0 outro agente terapêutico pode ser, embora não se limite, a um agonista de opióide, um analgésico não- opióide, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um anti-emético, um bloqueador . β-adrenérgico, um anti-convulsivo, um antidepressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção da IU, um agente para o tratamento de um distúrbio de dependência, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e parquinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da epilepsia, um agente para o tratamento um ataque epiléptico, um agente para o tratamento de um acidente vascular cerebral, um agente para o tratamento de uma condição prurítica, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento da coreia de Huntington, um agente para o tratamento de ELA, um agente para o tratamento de um distúrbio cognitivo, um agente para o tratamento da enxaqueca, um agente para o tratamento de vómitos, um agente para o tratamento da discinésia ou um agente para o tratamento da depressão e as respectivas misturas.

Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam, ã alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextro-moramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiam-buteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo,· heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxí-petidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanil,· meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, 259 nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona,. fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, . tramadol, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Em certos enquadramentos, o agonista do opióide selecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não . esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprózina, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, 'diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de analgésicos, antipiréticos, fármacós anti-inflamatórios não esteroidais: derivados do ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio e colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indole 260 e ácidos indeno-acéticos incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroaril-acéticos incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos) incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ver Paul A. Insel/r Analgesic-Antipyretlc and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, em Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) , que se incorpora aqui na sua totalidade como referência.

Exemplos de inibidores de Cox-II úteis e inibidores de 5-lipoxigenase úteis, assim como, as suas combinações, estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.136.839, que se incorpora aqui na sua totalidade como referência. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, mas não se limitam, a rofecoxib e celecoxib.

Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas não se limitam, à alpiropride, bromocriptina, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergide, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e as suas misturas.' ' 261 0 outro agente terapêutico pode ser, alternativamente, um agente útil para a redução de quaisquer efeitos secundários potenciais de um composto de piridina-alcinilo. Por exemplo, o outro agente, terapêutico pode ser um agente anti-emético. Exemplos de. agentes anti-eméticos úteis incluem, mas não se limitam, a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenza-mida, odansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina de acetil-leucina, alizapride, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tioprope-razina, tropisetron e as suas misturas.

Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, mas não se limitam, a acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol. nadolol, nadoxolol. nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, . sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.

Exemplos de anti-convulsivos úteis incluem, mas. não se limitam, a acetilfeneturide, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolacta-mida, beclamida, buramato-, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, eto-suximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5- 262 hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, met-s.uximida, 5-metil-5-(3—fenantril) -hidantoina, 3-metil-5-fenil“hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fen-suximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sultiama, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróíco, valpromida, vigabatrina e zonisamida.

Exemplos de antidepressivos úteis incluem, mas não se limitam, a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalop.ram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, octamoxina, maprotilina, adinazolam, butriptilina, iproniazida, iso.carboxazida, nialamida, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, metralindole, mianserina, mirtazepina, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, clomipramína, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindole, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina,. milnaciprano, mináprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano> pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, 263 tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimelidina.

Exemplos dos. bloqueadores dos canais de cálcio Ca2+ úteis incluem, mas não. se limitam, a bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgo-dipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina.

Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas não se limitam, a acivicina-, aclarubicina, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusteroná, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, do.cetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromos.tanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina,· elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato de 264 esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazole, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou IL2r), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-Ib, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotide, letrozole, acetato de leuprolide, cloridrato de liarozole, lometrexol de sódio, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mito-gilinà, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipo-sulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato . sódico, esparsomicina, cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozotocina, -sulofenur, talisomicina, tecogalano sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testo-lactona, tiamiprina,· tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de 265 trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.

Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas não se limitam 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina D3; '5-etinil-uracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altre-taraina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido amino-levulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografólido; inibidores de angiogenese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsolizante; anti-androgénio; anti-estrogénio; anti-neoplaston; oligonucleótidos anti-paralelos; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminase de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoiles-tauroesporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidores derivados da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína-cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; sulfonamida de cloroquinoxalina; 266 cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficipa A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; des~hidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; . difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxi- ) fluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasteride; flavo-piridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; ^ bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; / idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imuno-estimulantes; inibidor do receptor do factor 1 do crescimento semelhante à insulina; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; isobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplacinolide; ca-halalide F; N-triacetato de lamelarina; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; factor de inibição da leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprólido + estrogénio + progesterona; leuprorelina; JLevamisole; 267 liarozole; análogos lineares de políamína; péptídos de dissacáridos lipofílicos; compostos lipofílicos de platina; lissoclinamide 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonídamina;. losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; péptídos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores da matriz de metaloproteinase; menogaril; merbarona; xneterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de hélice dupla desemparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; saporina do factor de crescimento dó fibroblasto da mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonodotrofina corió.nica humana; lípido monofosforílico A + sk da parede da célula de micobactérias; mopidamol; inibidores de genes resistentes e múltiplos iármacos; terapia à base do supressor 1 de múltiplos tumores; agentes anti-cancro de mostarda; micaperóxido B; extracto da parede das células micobacterianas; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas em N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; 06~ benzilguanina; octreótido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; odansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; òxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónicò; panaxitriol; panomifeno; parabactína; pazeliptina; pegáspargase; peldesina; polissulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamída; álcool de perililo; 'fenazinomicina; acetato de fenilo; inibidores- de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pira- 268 rubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador do plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina e triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; proil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; moduladores imunitários à base de proteína A; inibidores da proteína-cinase C; inibidores da proteína-cinase C, microalgal; inibidores de fosfatase de proteína-tirosina; inibidores de fosforilase de nucleósido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno e hemoglobina piridoxilada; 'antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores da proteína-transferase de farnesil ras; inibidores de ras; inibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; roitucina; romurtide; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; inibidores da transdução do sinal; moduladores da transdução do sinal; proteína de ligação de antigénios de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação da somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; es.piromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor das células tronco; inibidor da divisão das células tronco; ' estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas de péptidos intestinais vasoactivos superactivos; suradista; suramin; suainsonina; glicosamino-glicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifen; tâuromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de . telomerase; temoporfina; temozolomide;- tenipósido; tetra-clorodeca-óxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimuladora da tiróide; etiopurpurina 269 de etilo e estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor da célula tronco totipotente; inibidores- de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreotido; variolina B; sistema de vector, terapia de genes de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimulador de zinostatina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de IU incluem, mas não se limitam, a propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de dependência incluem, mas não se limitam a metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiatos, 3-fenoxipiridiria, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson e parquinsonismo incluem, mas não se limitam, a carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de ansiedade incluem, mas não se limitam, a 270 benzodiazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clor-diazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não benzodiazepínicos, tais como, buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, tais como, meprobamato e tibamato.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de epilepsia incluem, mas não se limitam, a carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, GABA γ-vinílico, acetazolamida e felbamato.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de ataques epilépticos incluem, mas não se limitam, a carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA γ-vinilico, acetazolamida e felbamato.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de acidentes vasculares cerebrais incluem, mas não se limitam, a anticoagulantes, tais como, heparina, agentes que destroem os coágulos, tais como, estreptocinase ou activadores plasminogénicos de tecido, agentes que reduzem o aumento do volume, tais como, manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico. 271

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de uma condição pruritica incluem, mas não se limitam, a naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tais como, amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como, os indicados a seguir, mentol; canfor; fenol; pramoxina; capsaicina; pez;.esteróides; e anti-histaminicos.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de psicose incluem, mas não se limitam, a fenotiazinas, tais como, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tloxantenos, tais como, cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de coreia de Huntington incluem, mas não se limitam, a haloperidol e pimozida.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de ELA incluem, mas não se limitam, a baclofen, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzo-diazepinas, tais como, clonazepan e dantroleno.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento cu prevenção de. distúrbios cognitivos incluem, mas não se limitam, a agentes para o tratamento ou prevenção de demência, tais como, tacrina; donepezil; ibuprofen; fármacos anti-psicótícos, tais como, tioridazina e haloperidol; e fármacos antidepressivos, tais como os descritos a seguir. 272

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de uma enxaqueca incluem, mas não se limitam, a sumatriptan; metisergide; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como, propranolol, verapamil e divalproex.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de vómitos incluem, mas não se limitam, a antagonistas do receptor de 5-HT3, tais como, odansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor de dopamina, tais como, proclorperazina, tietil-perazina, clorpromazina, metoclopramída e domperidona; glicocorticóides, tais como, dexametasona; e benzodiazepínas, tais como, lorazepam e alprazolam.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de discinésia incluem, mas não se limitam, a reserpina e tetrabenazina.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou prevenção de depressão incluem, mas não se limitam, a antidepressivos tricíclicos, tais como, amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina e venlafaxina; inibidores da reabsorção selectiva de serotonina, tais como, citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores da monoamina-oxidase, tais como, isocarboxazida, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psico-estimulantes, tais como, dextroanfetamina e metilfenidato.

Um composto dé piridina-alcinilo e de outro agente terapêutico pode actuar de uma forma aditiva ou, num enquadramento, de uma forma sinérgica. Num enquadramento, administra-se um composto de piridina-alcinilo ao mesmo tempo 273 que outro agente terapêutico; por exemplo, uma composição compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Alternativamente, pode-se administrar ao mesmo tempo uma composição compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo e uma composição diferente compreendendo uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Num outro enquadramento, administra-se uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo antes ou a seguir da administração de uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Neste enquadramento, o composto de piridina-alcinilo é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto de piridina-alcinilo exerce o seu efeito terapêutico para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico.

Prepara-se uma composição da presente invenção por um processo que compreende a mistura de um composto de piridina-alcinilo ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um.veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser conseguida utilizando processos conhecidos para misturar um composto (ou um sal) e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, prepara-se uma composição de tal modo que o composto de piridina-alcinilo está presente na composição numa quantidade efectiva. 4.3.2 Kits A presente invenção compreende kits que podem simplificar a administração de um composto de piridina-alcinilo a um animal. 274

Um kit tipico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um composto de piridina-al.cinilo. Num enquadramento, a forma de dosagem unitária é uma embalagem, que pode estaresterilizada, contendo uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alçinilo e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode ainda compreender um rótulo ou instruções impressas que ensinam a utilizar o composto de piridina-alcinilo para tratar um estado clinico. 0 kit pode ainda conter uma forma de dosagem unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, uma segunda embalagem contendo uma quantidade efectiva do outro agente terapêutico e um veículo ou um excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num outro enquadramento, o kit contém uma embalagem que contém uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, aos listados antes.

Os kits da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que seja útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se limitam a uma seringa, um saco de gotej amento, um adesivo, um inalador e um saco com uma pomada.

Os exemplos que se seguem foram estabelecidos para ajudar à compreensão da presente invenção e não foram construídos de forma nenhuma como limitando especificamente a presente invenção aqui descrita, assim como, nas reivindicações. Essas variantes da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes conhecidos agora ou desenvolvidos mais tarde, que estarão dentro do âmbito das competências dos especialistas na técnica e as 275 alterações na formulação ou alterações menores na concepção experimental, devem ser consideradas como estando dentro do âmbito da presente invenção e incorporadas aqui.

5. EXEMPLOS

Os exemplos 1-7 referem-se à sintese de compostos ilustrativos de piridina-alcinilo. 5.1 EXEMPLO 1: SÍNTESE DO COMPOSTO ALJ(Ib) O composto ALJ(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

Fez-se reagir 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (8,8 g, 56,6 mmole) (disponível comercialmente na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) com 3-amino-pirrolidina (2) (Aldrich, 4,8 g, 55,7 mmole), no seio de DMSO (50 mL) , seguida da adição de TEA (7,7 mL, 55,7 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 100 °C, durante 15 horas. Adicionou-se salmoura e acetato de etilo ("EtOAc") à reacção e separaram-se as fases aquosas e orgânicas. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico combinado com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente· a pressão reduzida, para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão de partícula 35-60 pm (230-400 276 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 50 % até EtOAc a 100 %, para se obter 10,6 g (rendimento de 91 %) do composto (3) .

Tratou-se o composto (3) (318 mg, 1,5 mmole) com ácido fenilpropiólico (4) (Aldrich, 186 mg, 1,28 mmole), no seio de DMF (2 mL) , a cerca de 25 °C, seguido da adição de HOBt (459 mg, 3,0 mmole) e DIC (378' mg, 3,0 mmole), também a cerca de 25 °C. Purificou-se então a mistura reaccional por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 μια (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 50 % até EtOAc a 100 %, para se obter 350 mg (rendimento de 81 %) do composto ALJ(lb) purificado. A estrutura do composto ALJ(Ib) foi confirmada por análise de RMN do aH. Composto ALJ(Ib): RMN do ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 2,12 (πι, 1H), 2,25 (m, 1H) , 3,18 (m largo, 2H) , 3,61 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,62 (m largo, 2H), 7,21 (q, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). 5.2 EXEMPLO 2: SÍNTESE DO COMPOSTO ABR(Ib) 0 composto ABR(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

277

Fez-se reagir 2-cloro-3-nitro-pírídina (1) (4,3 g, 27,6 inmole} com (+/-)-3-amino-l-N-BOC-pirrolidina (5) (5,0' g, 26,8 mmole) , no seio de DMSO (50 mL) , seguida da adição de TEA (3,5 mL, 26,8 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional a 100 °C, durante 15 horas. Adicionou-se salmoura e EtOAc à mistura reaccional e separaram-se as fases aquosas e orgânicas. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com EtOAc. Lavou-se o extracto orgânico combinado com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Eliminou-se o grupo de protecção de t-butoxicarbonilo ("BOC") utilizando TFA a 20 %, no seio de DCM, para se obter o composto (6) . Purificou-se então a mistura reaccional por cromatografia em coluna, numa coluna de silica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pru (230-400 mesh)}, utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 50 % até EtOAc a 100 %, para se.obter 4,3 g (rendimento de 79 %) do composto (6) purificado.

Tratou-se o composto (6) (370 mg) com ácido fenilpropiólico (4) (631 mg, 3,03 mmole), no seio de DMF (10 mL) , a cerca de 25 °C, seguido da adição de HOBt (818 mg, 6,06 mmole) e DIC (886 mg, 6,06 mmole), também a cerca de 25 °C. Purificou-se então a mistura reaccional por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 50 % até EtOAc a 100 %, para se obter 635 mg (rendimento de 75 %) do composto ABR(Ib) purificado. A estrutura do composto ABR(Ib) foi confirmada por análise de RMN do 1H. Composto ABR(Ib) : RMN do 1H (4 00 MHz, CD3OD) δ 2,11 (m largo, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 3,52-4,21 (m largo, 4H) , 5,10 (m, . 1H) , 6,61 (t, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 7,51 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,52 (t, 2H). 278 5.3 EXEMPLO 3: SÍNTESE DO COMPOSTO AEC(Ib) 0 composto AEC(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

Agitou-se., a 100 °C, durante 15 horas, 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (0,5 g, 3,2 mmole), 4-amino-l-BOC-piperidina (7) (0,5 g, 3,2 mmole), preparada a partir· de 4-amino-l-piperidina (Aldrich) ) e TEA (0,6 mL, 4,17 mmole), no seio de DMSO {40 mL) . Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida e desprotegeu-se o produto resultante com TFA a 30 %, no seio de DCM. Purificou-se o residuo impuro por cromatografia em coluna, numa coluna de silica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente do eluente de álcool metílico ("MeOH"):EtOAc a 20: 80 até MeOH:EtOAc a 50:50, para se obter 0,55 g. (rendimento de 89 %) do composto (8) purificado.

Tratou-se o composto (8) (200 mg) com ácido fenilpropiólico (4) (132 mg, 0,899 mmole), no seio de DMF (5 mL), seguido da adição de HOBt (275 mg, 1,7 mmole) e DIC (214 mg, 1,7 mmole), para se obter o composto AEC(Ib), sob a forma de um sólido amarelo. A purificação do sólido amarelo por meio de cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 50 % 279 até EtOAc a 100 %, para se obter 220 mg (rendimento de 81 %) do composto AEC{lb) purificado.

Confirmou-se a estrutura do composto AEC(Ib) por RMN do 1H e por análise de espectometria de massa. Composto AEC{Ib): RMN do .¾ (400 MHz, CD3OD) : δ 1,65 (m largo, 2H) , 2,25 (t, 2H), 3,18. (t, 1H), 3,55 (t, lH), 4,51 (m largo, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,44 (q, 3H), 7,32 (t, lH), 7,62 (t, 2H}, 8,11 (s largo, 1H), 8,32 (s largo, 1H); EM (EI): m/z 351 (M+). 5.4 EXEMPLO 4: SÍNTESE DO COMPOSTO AáB(Ib) O composto AAB(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

ÀAB(lb)

Dissolveu-se um equivalente do composto de azitidina (9) bloqueado (disponível comercialmente na Beta Pharma), no seio de 4 mL de DMF, seguido da adição consecutiva de um 280 equivalente de ácido fenilpropiólico (4), um equivalente de HOBt e um equivalente de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida ("EDC"). Colocou-se a mistura resultante num aparelho de agitação durante cerca de 3 horas, a cerca de 25 °C. Eliminou-se o DMF a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante no seio de EtOAc e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida, para se obter o composto (10) impuro, que foi purificado por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 2 % até EtOAc/hexano a 75 %, para se obter o composto (10).

Dissolveu-se o composto (10) no seio de 3 mL de HC1 4N, no seio de dioxano (Aldrich Chemical) e colocou-se num aparelho de agitação durante 3 horas, a cerca de 25 °C. Eliminou-se o dioxano a pressão reduzida, para se obter o composto (11).. Dissolveu-se então o composto (11) no seio de 3 mL de dicloroetano ("DCE") e adicionou-se um equivalente de 2-cloro-3-nitro-piridina (1). Colocou-se a mistura resultante num aparelho de agitação durante 10 horas, a cerca de 25 °C e eliminou-se o DCE a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)),. utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 2 % até EtOAc/hexano a 75 %, para se obter o composto AAB(Ib), sob a forma de um sólido amarelo.

A estrutura do' composto AAB(Ib) foi confirmada por RMN do ' 1H e por análise de espectometria de massa. Composto AAB(Ib) • RMN do 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 8,54-8,39 (m, 3H) , 7,61-7, 53 (m, 2H) , 7,49-7,35 (m, 3H) , 6,86-6,78 (m, 1H) , 1 00 o LO 96 (m, 1H) , 4,80-4,72 (m, 1H) , 4,64-4,50 (m, 1H) , 281 4,31-4,21 (m, 1H) , 4,13-4,04 (iri, 1H) ; EM (EI): m/z 345 (M+ + Na) .. 5.5 EXEMPLO 5: SÍMTESE DO COMPOSTO ANU(Ib) O composto ANU(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

Dissolveu-se 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (2,92 g, 18,5 mmole) no seio de 70 mL de tetra-hidrofurano ("THF"). Adicionou-se à mistura reaccional 4-BOC-amino-piperidina (12) (3,70 g, 18,5 mmole) e TEA (20 mL) e agitou-se a cerca de 25 °C, durante 8 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 300 mL de EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se, para se obter 5,48 g do composto (13) protegido com BOC. Dissolveu-se o composto (13) no seio de 80 mL de TFA a 30 %, no seio de DCM e agitou-se a cerca de 25 °C, durante 10 horas. Diluiu-se então a mistura com 350 mL de EtOAc e lavou-se com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se, para se obter 2,22 g do composto (14). Dissolveu-se o composto (14) (200 mg, 0,9 mmole) no seio de DCM (3 mL) seguida da adição consecutiva de ácido fenilpropiólico (4) (131 mg, 0,9 mmole), HOBt (122 mg, 0,9 mmole) e EDC (173 mg, 0,9 mmole). Agitou-se a mistura a cerca de 25 °C, durante 2 horas e 282 purificou-se por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de .'EtOAc/hexano a 2 % até EtOAc/hexano a 75 %, para se obter 90 mg do composto ANU(lb), sob a forma de um sólido amarelo. A estrutura do composto ANU(Ib) foi confirmada por análise de RMN do ‘ή. Composto ANU(Ib): RMN do 1H (400 MHz, CDCI3) : õ 8,38-8,32 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H) , 7,47-7,32 (m, 3H) , 6,81-6,75 (m, 1H) , 5,99 (s largo, 1H), 4,24-4,07 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 2H), ) 2,17-2,07 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H). 5.6 EXEMPLO 6: SÍNTESE DO COMPOSTO AJT(Ib) O composto AJT(Ib) foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

Dissolveu-se 2-cloro-3-nitro-piridina (1) (138 mg, 0,87 mmole) no seio de 7,0 mL de DCE seguida da adição do composto (9) de azitidina bloqueado (150 mg, 0,87 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 50 °C, durante 4 horas e purificou-se por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60. pm (230— 400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano.a 2 % até EtOAc/hexano a 75 %, para se obter o composto (15) . 283

Dissolveu-se o composto (15) no seio de 4 mL de HC1 4N, no seio de dioxano, a cerca de 25 °C e tratou-se durante 3 horas. Eliminou-se então o dioxano a pressão reduzida, para se obter o composto (16) . Dissolveu-se o composto (16). no seio de 3 mL de DMF, seguido da adição consecutiva, de ácido fenilpropiólico (4) (127 mg, 0,87 mmole) , HOBt. (118 mg, 0,87 mmole) e EDC (167 mg, 0,87 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a cerca de 25 °C, durante 2 horas e purificou-se por cromatografia em coluna, numa coluna de sílica (fase normal, gel de sílica, dimensão da partícula 35-60 pm (230-400 mesh)), utilizando um gradiente de EtOAc/hexano a 2 % até EtOAc/hexano a 75 %, para se obter 17 mg de AJT(Ib), sob a forma de um sólido amarelo. A estrutura do composto AJT(Ib) foi confirmada por análise de RMN do 1H. Composto AJT(Ib) : RMN do 1H (400 MHz, CDC13) : δ 8,46-8,39 (m, 1H), 8,28-8,21 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 3H), 6, 85-6,75 (m, 1H), 6,49-6,39 (m, 1H), 4,96-4,83 (m, 1H), 4,59-4,48. (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 2H). 5.7 EXEMPLO 7: SÍNTESE DO COMPOSTO BET(Ib)

Preparou-se o composto BET(Ib) a partir do composto (1) de acordo com o exemplo 1, excepto no facto de se ter utilizado 3-hidroxi-pirrolidina (Aldrich) em lugar do composto (2). A estrutura do composto BET(Ib) foi confirmada por RMN do ‘'H e por análise de espectometria de massa. Composto BET(Ib): ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,25-2,40 (m, 2H), 3,40- 3,55 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 2H) , 5,60 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, · 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1Η),·7,62 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), .8,40 (d, 1H); EM (EI): m/z 360 (M+ + Na) . - 284

5.8 EXEMPLO 8: LIGAÇÃO DE UM COMPOSTO ILUSTRATIVO DE PIRIDINA-ALCINILO A RMGLU5 0 ensaio que se segue pode ser utilizado para demonstrar que um composto de piridina-alcinilo se liga a RmGluS.

Culturas de células: Prepararam-se culturas gliais primárias a partir dos córtexes de embriões de ratos Sprague-Dawley com 18 dias de idade. Os córtices foram dissecados e depois dissociados por trituração. 0 produto homogeneizado de células resultante foi colocado em frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, disponível comercialmente na Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) , no seio de meio de Eagle modificado por Dulbecco ("MEMD", pH 7,4), tamponou-se com HEPES 25 mM e complementou-se com soro bovino fetal a 15 % {"SBF", disponível comercialmente na Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE) e incubou-se a 37 °C em e em atmosfera de CO2 a 5 %. Passadas 24 horas, reduziu-se o complemento de SBF para 10 %. No 6o dia, eliminaram-se os oligodendrócitos e a microglia por batimentos fortes nos lados dos frascos. No dia seguinte a esta etapa de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos fazendo uma sub-placagem em frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT), a uma densidade de 65.000 células/cavidade, no seio de MEMD e SBF a 10 %. Passadas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com meio isento de soro e depois fez-se uma cultura em MEMD, sem glutamato, complementada com SBF a 0,5 %, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de factor de crescimento epidérmico ("FCE"), piruvato de sódio 1 mM e IX de penicilina/estreptomicina, a pH 7,5, durante 3 a 5 dias, a 37 °C e. em atmosfera de CO2 a 5 %. 0 processo permitiu a expressão do receptor RmGluS por meio dos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et al., J. Neurosci. 15 (9): 6103-6109 (1995). 285

Protocolo de ensaio: Passados 3-5 dias de incubação com FCE, lavaram-se os astrócitos com NaCl 127 mM·, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio") e'carregou-se com o corante Fluo-4 (disponível comercialmente na Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) , utilizando 0,1 mL de tampão de ensaio contendo Fluo-4 (no final 3 mM). Passados 90 minutos do carregamento do corante, lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de ensaio e voltou a suspender-se no seio de 0,1 mL de tampão de ensaio. As placas que continham os astrócitos foram então transferidas para um leitor de placas de visualização fluorométrica (LPVFL) (comercialmente disponível na Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA), para a avaliação do fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de antagonista. Depois de se monitorizar a fluorescência. durante 15 segundos para estabelecer uma linha padrão, adicionaram-se soluções de DMSO contendo várias concentrações dos compostos.de píridina-alcinílo diluídos em tampão de ensaio (0,05 mL de 4X diluições para ás curvas comparativas) à . placa de células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então 0,05 mL de uma solução de 4X, glutamato (agonísta) a cada cavidade, para se obter uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 mM. A fluorescência da placa é então monitorizada durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,.0.%. Em cada experiência, monitorizou-se a fluorescência como uma função do tempo e analisaram-se os dados utilizando o software Microsoft Excel e o GraphPad Prism. As curvas de resposta à dose são ajustadas utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de Ciso- Em cada experiência, determinou-se cada ponto de ensaio duas vezes. 286

5.9 EXEMPLO 9: LIGAÇÃO DE UM COMPOSTO DE PIRIDINA-ALCINILO ILUSTRATIVO, A EMGLU5

Alternativamente, o ensaio que se segue demonstra que o. composto AAB(Ib), um composto ilustrativo de piridina-alcinilo, se liga a RmGluS.

Colocaram-se em placas de 96 cavidades 40.000 células/cavidade de RmGlu5 de rato (OHC, ovário de hamster chinês) (Costar 3409, preto, fundo claro, 96 cavidades, tratamento de cultura de tecido), para uma incubação durante a noite, no seio de meio de Eagle modificado por Dulbecco (MEMD, pH 7,4} e complementado com glutamina, SBF a 10 %, Pen/Strep a 1 % e 500 ug/mL de geneticina. Lavaram-se as células do RmGluõ de rato (OHC) e trataram-se com meio Optimem e incubaram-se durante 1-4 horas antes do carregamento das células. Lavaram-se as placas das células com tampão de carregamento (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, Kía^PO^ 700 μΜ, CaClí 2 mM, NaHC03 5 mM, Hepes 8 mM e glicose 10 mM, pH 7,4) e incubou-se com Fluo-4 3 μΜ (disponível comercialmente na Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) , no seio de 0,1 mL de tampão de carregamento. Passados 90 minutos do carregamento do corante, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carregamento e volta a fazer-se uma suspensão no seio de 0,1 mL de tampão de carregamento.

As placas contendo as células de RmGluS de rato (OHC) foram transferidas para um LPVFL para avaliar o fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência nos compostos do ensaio. Após a monitorização da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma· linha de base, adícíonou-se à placa das células soluções de DMSO contendo várias concentrações do composto do ensaio 287 diluídas num tampão de carregamento (0,05 mL de 4X. diluições para as curvas de comparação) à placa de células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então a cada cavidade 0,05 mL de 4X solução de glutamato (agonista) para se obter uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 uM. Monitorizou-se então a fluorescência da placa durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1,0 %. Em cada experiência, monitorizou-se a fluorescência em função do tempo e artalisaram-se os dados utilizando o Microsoft Excel e o GraphPad Prism. As curvas de resposta à dose foram ajustadas utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI50. 0 composto AAB(Ib) exibiu um valor de CI5o de 109,7 ± 17,9 nM (média de 4 experiências). Em cada experiência, cada determinação foi feita pelo menos duas vezes.

5.10 EXEMPLO 10: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO Οϋ O

TRATAMENTO DA DOR

Animais do Ensaio: Cada experiência utilizou ratos pesando entre 200-260 g no início da experiência. Os ratos foram alojados em grupos e tinham livre acesso à comida e â água durante todo o tempo, excepto antes da administração oral de um composto de piridina-alcinilo, momento em que a comida era retirada durante 16 horas antes da administração da dose. Um grupo de controlo actua como uma comparação com os ratos tratados com um composto de piridina-alcinilo. Ao grupo de controlo administrou-se o veículo dos compostos de piridina-alcinilo. 0 volume de veículo administrado ao grupo de controlo é o mesmo que o volume de veículo e composto de piridina-alcinilo administrado ao grupo de ensaio. 288

Dor Aguda: Para avaliar as acções dos compostos de piridina-alcinilo para o tratamento ou a prevenção de dor aguda, pode utilizar-se o ensaio da pancada leve na cauda do fato. Segurou-se com cuidado os ratos com a mão e expõe-se a cauda a um feixe focado de calor radiante num ponto a 5 centímetros da ponta utilizando uma unidade de batimento na cauda (modelo 7360, disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália) . Definiram-se as latências das pancadas na cauda como o intervalo do início do estímulo térmico e a pancada da cauda. Os animais que não responderam durante 20 segundos são retirados da unidade de batimento da cauda e foi-lhes atribuído uma latência de retraimento de 20 segundos. Mediram-se as latências de batimento da cauda imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas a seguir à administração de um composto de piridina-alcinilo. Os dados são expressos como latências de batimento da cauda e a percentagem do efeito máximo possível (% do EMP), isto é, 20 segundos, que se calculou como se segue: [(latência após a administração)-(latência pré-administração)] % do EMP= -----------------------------------------------------------;---- X 100 (latência pré-administração de 20 segundos) O ensaio de batimento da cauda do rato está descrito-em F.E. D'Mour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941). A dor aguda pode também ser avaliada pela medição da resposta do animal a estímulos mecânicos nocivos por .meio da determinação do limite de retraimento da pata ("LRP"), tal como se descreve a seguir.

Dor Inflamatória: Para avaliar as acções dos compostos de piridina-alcinilo para o tratamento ou a prevenção de dor inflamatória utilizou-se o modelo do adjuvante completo de 289

Freund ("AÇF") de dor inflamatória. A inflamação induzida por ACF da pata traseira do rato estava associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica, inflamatória, persistente e dá uma previsão credível, da acção anti-híperalgésica de fármacos analgésicos úteis sobre o ponto de vista clínico (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesía and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Scmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)). Administrou-se na pata traseira esquerda de cada animal uma injecção intraplantar de 50 pL de ACF a . 50 %. 24 Horas após a injecção, avaliou-se o animal quanto à resposta de estímulos mecânicos nocivos por meio da determinação do LRP, Tal como se descreve a seguir. Administrou-se então aos ratos uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg de cada um dos compostos de piridina-alcinilo; 30. mg/Kg de um controlo seleccionado entre Celebrex, indometacina ou naproxen; ou veículo. As respostas a estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A percentagem inversa de hiperalgesia para cada animal define-se como: [{LRP após a administração)-(LRP pré-administração)] % Revarsâo= ____ X 100 [(LRP de base)-(LRP pré-administração)]

Dor Neuropática: Para avaliar as acções dos compostos de piridina-alcinilo para o tratamento ou a prevenção da. dor neuropática pode-se utilizar quer o modelo de Seltzerquer o modelo de Chung. ..

No modelo de Seltzer, o modelo parcial de ligação: do nervo ciático da dor neuropática é utilizado para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced 290 in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo realizou-se sob uma anestesia por inalação de isoflurano/02. no seguimento da indução da anestesia, barbeou-se a pata esquerda do rato e expôs-se o nervo ciático ao nível superior da coxa através de uma pequena incisão e limpou-se cuidadosamente o tecido conjuntivo circundante no sitio próximo do trocanter, distai do ponto em que o nervo semi-tendínoso do bicepe posterior se divide da parte comum com o nervo ciático. Inseriu-se uma sutura com uma ceda 7-0 no nervo com uma mini-agulha curvada 3/8, de corte inverso e ligou-se fortemente de modo que a espessura do nervo dorsal desde 1/3 até 1/2 esteja mantida dentro da ligadura. Fechou-se a ferida com uma sutura única do músculo (nylon 4-0 (Vicryl) ) e uma cola cirúrgica da Vetbond. No seguimento da cirurgia, limpou-se a área da ferida com pó antibiótico. Os ratos tratados sofreram um processo cirúrgico idêntico excepto no facto do nervo ciático não ser manipulado. No seguimento da cirurgia, pesaram-se os animais e colocaram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais voltaram então as suas gaiolas de alojamento até se começarem os ensaios de comportamento. Avaliou-se o animal quanto à resposta do estímulo mecânico nocivo, por meio da determinação do LRP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (linha base) e. depois imediatamente antes de uma 1, 3 e 5 horas após a administração do fármaco na pata traseira esquerda do animal. A percentagem de Reversão da hiperalgesia neuropática foi definida como: t(LRP após a administração)-(LRP pré-administração)] % Reversão=____ X 1:00 [(LRP de base)-(LRP pré-administração)]

No modelo deChung, o modelo de ligação do nervo espinal de dor neuropática é utilizado para produzir uma hiperalgesia 291 mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil em ratos. Realizou-se a cirurgia sob uma anestesia por inalação de isoflurano/02. No seguimento da indução da anestesia, fez-se uma. incisão de 3 cm e separaram-se os músculos para-espinais esquerdos do processo espinoso ao nivel de L4 - S2. 0 processo transverso de Lg é cuidadosamente removida com um par de pinças pequenas para identificar visualmente os nervos espinais de L4 - L6. Os nervos espinais de L5 esquerdos (ou L5 e L6) foram isolados e ligados fortemente com uma sutura de ceda. Confirmou-se uma homeostase completa e suturou-se a ferida utilizando suturas não absorvíveis, tais como, suturas de nylon ou agrafes de aço inoxidável. Os ratos tratados de uma forma simulada sofreram um processo cirúrgico idêntico excepto no facto de não se manipular o nervo espinal. Np seguimento da cirurgia, pesaram-se os animais, administrou-se uma. injecção subcutânea (s.c.) de solução salina ou de lactato de Ringer, limpou-se a área da ferida com pó antibiótico e mantiveram-se numa almofada aquecida até recuperarem da anestesia. Os animais voltaram então às suas gaiolas até se iniciarem os ensaios de comportamento. Avaliaram-se os animais quanto à resposta as estímulos mecânicos nocivos por meio da determinação do LRP, como se descreve a seguir, antes da cirurgia (linha base) e imediatamente antes de' 1, 3 e 5 horas após ser administrado um composto de piridina-alcinilo à pata traseira esquerda do animal. 0 animal pode também ser avaliado quanto à resposta a estímulos térmicos nocivos ou quanto à alodinia táctil, tal como se descreve a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat",'Pain 50 (3): 355-363 (1992).

Resposta a Estímulos Mecânicos como Forma de Avaliar a Hiperalgesia Mecânica: O ensaio de pressão da pata pode ser 292 utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determinaram-se os limites de retraimento da pata dianteira (LRP) em resposta a um estimulo mecânico nocivo, utilizando um analgesimetro (modelo 7200, disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália) como descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of te Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds, "Pharmacol. Biochem. and Behavior 31: 451-455 (1988). O peso máximo que pode ser aplicado à pata dianteira está fixado em 250 g e toma-se como ponto final o retraimento completo da pata. Determinou-se o LRP uma vez para cada rato em cada momento e fez-se o teste apenas nas patas afectadas (ipsilateral).

Resposta a Estímulos Térmicos como Forma de Avaliar a Hiperalgesia Térmica: Pode-se utilizar o teste plantar para avaliar a hiperalgesia térmica. Para este teste, determinaram-se as latências de retraimento da pata dianteira face a um estímulo térmico nocivo utilizando um aparelho de ensaio plantares (comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica'descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32 (1): 77-88 (1988). O tempo de exposição máxima é fixado em 32 segundos para evitar danos nos tecidos e qualquer retraimento da pata face à fonte de calor é tomado como o ponto final. Determinaram-se três latências para cada .momento e fez-se a média. Analisou-se apenas as patas afectadas (ipsilateral).

Avaliação de Alodinia Táctil: Para avaliar a alodinia táctil cdlocaram-se os ratos' em compartimentos claros de plexiglass com um chão em rede de arame e deixou-se que se habituem durante um péríodo de pelo menos 15 minutos. Depois da habituação, colocou-se uma série de monofilamentos de von 293

Frey na superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. Ά série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos com um diâmetro crescente, com a fibra de diâmetro.mais pequeno colocada em primeiro lugar. Realizaram-se cinco ensaios com cada filamento sendo cada ensaio separado, aproximadamente, 2 minutos. Cada presença durou durante um período de 4-8 segundos ou até se observar um comportamento de retraimento nociceptivo. A demonstração de medo, o retraimento da pata ou uma lambidela da pata são considerados respostas de comportamento nociceptivo.

) 5.11 EXEMPLO 11: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU

TRATAMENTO DA ANSIEDADE 0 teste de labirinto em cruz elevado ou o teste de queimadura com sonda de choque pode ser utilizado para avaliar a actividade anxiolítica dos compostos de piridina-alcinilo em ratos ou murganhos.

Teste do Labirinto em Cruz Elevado: 0 .labirinto em cruz elevado consiste numa plataforma com 4 braços, dois abertos e dois fechados (50 cm x 10 cm x 50 cm fechados com um telhado y aberto). Colocaram-se os ratos (ou murganhos) no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, olhando para um dos braços fechados. Registou-se o tempo passado nos braços abertos versus os braços fechados e o número de entradas nos braços abertos durante o período do ensaio. Este ensaio foi realizado antes da administração do fármaco e novamente depois da administração do fármaco. Os resultados do teste foram expressos como o tempo médio passado nos braços abertos e o número médio de- entradas nos braços abertos. Fármacos anxiolíticos aumentam tanto o tempo passado nos braços abertos como o número de entradas nos braços abertos. O teste do labirinto em cruz elevado está descrito em D. Treit, 294 "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscí. & Biobehavioral Revs, 9 (2): 203-222 (1985).

Teste de Ocultamento Face à Sonda de Choque: Para o teste de ocultamento face à sonda de choque o aparelho para o teste consiste numa caixa em plexiglass medindo 40 cm x 30 cm x 40 cm, algumas vezes coberta com aproximadamente 5 cm de material para fazer a cama (material para fazer a cama de animais domésticos absorvente de odores) com um pequeno orifício numa extremidade através do qual se insere uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) . A sonda de choque em plexiglass tem enrolada nela helicoidalmente dois fios de cobre, através dos quais se fornece uma corrente eléctrica. A corrente é estabelecida a 2 mA. Os ratos foram habituados ao aparelho de teste durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do ensaio, colocaram-se os ratos num canto da câmara de ensaio no seguimento da administração do fármaco. Não se electrificou a sonda até que o rato tocasse nela com o seu focinho ou com as patas dianteiras, momento em que o rato recebeu um breve choque de 2 mA. O período de ensaio de 15 minutos começou quando o rato recebeu o seu primeiro choque e a sonda permanece electrificada durante o período de ensaio remanescente. O choque provocou um comportamento de ocultamento por parte do rato. No seguimento do primeiro choque, o tempo que o rato despendeu a espalhar o material da cama em direcção da sonda com o seu focinho ou com as patas dianteiras (comportamento de ocultamento) foi medido, assim como, o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebeu a partir da sonda. Os fármacos anxiòlíticos conhecidos reduzem a dimensão deste comportamento de ocultamento. Além disso, pontuou-se um índice de reactividade do rato ao choque numa escala de 4 pontos. O tempo em que o 295 rato permaneceu imóvel durante os 15 minutos do período de ensaio é utilizado como um índice de actividade geral. 0 ensaio de ocultamento em reacção à sonda de choque está descrito em D. Treit, 1985, supra.

5.12 EXEMPLO 12: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU

ΤΡΑΤΑΜΕΝΤΟ DE UM DISTÚRBIO DE DEPENDÊNCIA

Pode-se utilizar o teste de preferência de um local condicionado ou o teste de auto-administração de fármacos para avaliar a capacidade dos compostos de piridina-alcinilo para atenuar as propriedades de recompensa dos fármacos de abuso conhecidos.

Teste de Preferência do Local Condicionado: 0 aparelho para o teste de preferência do local condicionado consiste em dois grandes compartimentos (45 cm x 45 cm x 30 cm) feitos de madeira com a parede da frente em plexiglass. Estes dois comportamentos grandes são bastante diferentes. As portas na. parte de trás de cada compartimento grande leva a uma caixa mais pequena (36 cm x 18 cm x 20 cm) , caixa essa feita de madeira, pintada de cinzento, com um tecto de rede metálica. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco versus preto), nível de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco está coberta com uma folha de alumínio excepto numa janela de 7 cm x 7 cm), textura (o compartimento branco tem uma espessura do chão de 3 cm (40 cm x 40 cm) com nove orifícios com um diâmetro de 5 cm espaçados igualmente e o compartimento preto tem um chão de rede metálica) e pistas olfactivas (salinas no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10 % no compartimento preto) . No período de habituação e nos dias do ensaio, as portas para a caixa pequena permanecem abertas dando- acesso livre ao rato a ambos os compartimentos grandes. 296 A primeira sessão em que o rato foi colocado no aparelho, é uma sessão de habituação e as entradas para o compartimento cinzento mais pequeno permaneceram abertas dando ao rato acesso livre a ambos os compartimentos grandes. Durante o- período de habituação, os ratos geralmente não mostraram preferência por nenhum dos compartimentos. . No seguimento da habituação, fizeram-se 6 sessões de condicionamento dos ratos. Os ratos foram divididos em 4 grupos: pré-tratamento com veículo + veiculo (grupo de controlo}, pré-tratamento com o composto de piridina-alcinilo + veiculo., pré-tratamento com veiculo + morfina, pré-tratamento com o composto de piridina-alcinilo + morfina. Durante cada sessão de condicionamento ínjectaram-se os ratos com as combinações de fármacos e confinou-se o rato a um compartimento durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebeu um veículo + tratamento com veículo e ficou confinado a outro compartimento grande. Cada rato recebeu três sessões de condicionamento que consistem em 3 combinações de fármaco-compartimento e 3 combinações veículo-compartimento. A ordem das injecções e as combinações de fármaco/compartimento foram contrabalançadas dentro dos grupos. No dia do teste, ihjectaram-se os ratos antes do teste (30 minutos a 1 hora) quer com morfina, quer com veículo e colocou-se o rato no aparelho, as portas para o compartimento cinzento permaneceram abertas e deixou-se o rato explorar todo o aparelho durante 20 minutos. O tempo passado em cada compartimento foi registado. Os fármacos conhecidos como sendo de abusão aumentaram o tempo passado no compartimento combinado com o fármaco durante a sessão de ensaio. Se o composto de piridina-alcinilo bloqueia a aquisição da preferência do lugar condicionado pela morfina (recompensa), não haverá diferença no tempo passado em cada lado nos ratos pré-tratados com um composto de piridina-alcinilo e o grupo não será diferente do grupo dos ratos a que foi dado 1 hora) 297 com veiculo + veiculo em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como o tempo passado em cada compartimento (emparelhamento de combinação de fármacos versus emparelhamento de veículos). Geralmente, repete-se a experiência com um mínimo de 3 doses de um composto de piridina-alcinilo.

Teste de Auto-administração de Fármaco: 0 aparelho para 0 teste de auto-administração de fármaco é uma câmara de condicionamento operacional, normalizada, disponível comercialmente. Antes dos ensaios com o fármaco começarem, treinaram-se os ratos para pressionar uma alavanca para uma recompensa de comida. Depois do comportamento de pressionar a alavanca de uma forma estável estar adquirido, ensaiaram-se os ratos quanto à aquisição do comportamento de exercer pressão na alavanca para ter uma recompensa de fármaco. Implantaram-se nos ratos cateteres na jugular para ai permanecerem de forma crónica para administração i.v. de compostos e deixou-se os ratos recuperarem durante 7 dias antes de iniciar os treinos. As sessões experimentais foram realizadas diariamente durante 5 dias em 3 horas por sessão. Treinaram-se os ratos para se auto-âdministrarem um fármaco de abuso conhecida, tal como, morfina. Apresentaram-se perante os ratos duas alavancas, uma alavanca "activa" e uma alavanca "inactiva". A pressão sobre a alavanca activa resultou numa infusão de fármaco, num esquema de taxa fixada 1 (TF1) (isto é, uma pressão sobre a alavanca cá uma infusão) seguido de um período de tempo de 20 segundos .(assinalado pela iluminação de uma luz sobre as alavancas) . A pressão sobre a alavanca inactiva .resulta numa infusão de excipiente. 0 treino continuou até que o número total de infusões de morfina estabilize dentro de ± 10 % por sessão. Os ratos treinados .'foram então utilizados para avaliar o efeito dos compostos de piridina-alcinilo no pré-tratamento da auto- 298

I I

I administração de fármacos. No dia do ensaio, os ratos foram pré-tratados com um composto de piridina-alcinilo ou um excipiente e depois deixou-se que auto-administrem o fármaco conforme habitual. Se o composto de piridina-alcinilo bloqueia os eféitos da recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o composto de piridina-alcinilo vão exibir uma taxa mais baixa de resposta comparado com as taxas prévias de resposta e comparados com os ratos pré-tratados com excipiente. Os dados foram analisados como a alteração no número de infusões de fármaco por sessão de ensaio (número de infusões durante a sessão de ensaio - o número de infusões durante a sessão de treino). Os resultados irão mostrar que os compostos de piridina-alcinilo são úteis para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência. 5.13 EXEMPLO 13: ENSAIO FUNCIONAL PARA. A CARACTERIZAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANTAGONÍSTICAS DE RMGLU1

Os ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonisticas de RmGlul são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, pode-se utilizar o seguinte processo.

Gerou-se uma linha de células de RmGlul de rato (OHC) utilizando o receptor RmGlul de rato que codifica o ADNc (M. Masu and S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). 0 ADNc que codifica o receptor RmGlul de rato pode ser obtido, por exemplo, do Prof. S. Nakanishi (Quioto, Japão).

Colocaram-se em placas 40.000 células de RmGlul de rato (OHC)/cavidade, numa placa COSTAR 3409, preta, de fundo claro, de 9'6 cavidades, de cultura de tecidos e tratada (disponível comercialmente na Fisher Scientífic of Chicago, IL) e incubou-se em meio de Eagle modificado por Dulbecco (MEMD, pH 7,4) complementada com glutamina, SRF a 10 %, 299

Pen/Strep a 1 % e 500 pg/mL de geneticina, durante cerca de 12 horas. Lavaram-se então as células de RmGlul de rato (OHC) e trataram-se com meio OPTTMEM (disponível comercialmente na Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubaram-se durante um período de tempo variando de 1 a 4 horas antes do carregamento das células com o corante FLUO-4 (disponível comercialmente na Molecular Probes Inc., Eugene, OR) . Após a incubação, lavaram-se as placas das células com tampão de carregamento (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 μΜ, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM e glicose 10 mM, a pH 7,4) e fez-se a incubação com FLUO-4 3 μΜ, no seio de 0,1 mL de tampão de carregamento, durante 90 minutos. Lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carregamento, fez-se uma nova suspensão no seio de 0,1 mL de tampão de carregamento e transferiu-se para um LPVFL para a medição do fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de um composto de piridina-alcinilo.

Para medir o fluxo de mobilização de cálcio, monitorizou-se a fluorescência durante cerca de 15 segundos para estabelecer uma linha de base e adicionou-se à placa de células soluções de DMSO contendo várias concentrações de um composto de piridina-alcinilo variando entre cerca de 50 μΜ até cerca de 0,8 nM diluídas em tampão de carga (0,05 mL de 4X diluições) e monitorizou-se a fluorescência durante cerca de 2 minutos. Adicionou-se a cada cavidade 0,05 mL de uma solução 4X glutamato (agonista) para se obter uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 μΜ e monitorizou-se a fluorescência durante cerca de mais um minuto. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1 %. Em cada experiência, monitorizou-se a fluorescência em função do tempo e analisaram-se ós dados utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI5o. Em cada experiência, cada um dos dados obtidos foi determinado duas vezes. 300

Citou-se um certo número de referências, cuja descrição total é incorporada aqui como referência.

Lisboa, 15 de Abril de 2009 301

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I):

   -a-c=c-r2 φ ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: Ri representar -halogéneo, -CH3, -CF3, -N02c “CN ou Q representar: ou

   —J

   R3 e R4 representarem, independentemente, -CH2--, -CH(CH3)- ou -C{0) J representar -N(H)- ou -0-; A representar -C(0}- ou -CH2-; R2 representar -alquilo- (C1-C6) , -cicloalquilo- (C3-Cs) , -fenilo, -naftilo, -arilo-(C14) , -heteroarilo- com 5- a 10- átomos no núcleo, -heterociclo- com 3- a 7- átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo- com 7- a 10- átomòs no núcleo, cada um dos quais.pode estar insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; R5 representar --halogéneo, -alquilo- (Ci~Cs), -alcoxi-{Ci-C6) ou -OC (halogéneo-O) 3; a e b representarem, independentemente, 0, 1 ou 2; e 1 cada halogéneo representar, independertemente, -F, -Cl, -Br ou -I.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A representar -C(O)- e Ri representar -N02 e, preferencialmente, por R2 representar -fenilo.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de pelo menos um de R3 ou R4 representar -C(0)
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a representar 0 e b representar 0 ou a representar 0 ou b representar 1 ou a representar 1 e b representar 0 ou a representar 1 e b representar 2 ou a representar 2 e b representar 1 ou a representar 2 e b representar 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar -N02; e R2 representar fenilo que está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.
5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de A representar -C{0)- e.J representar N; R3 e R4 representarem, cada um, -CH2-; a representar 0; e b representar 1.
6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de pelo menos cerca de 90 % de moles, preferencialmente, pelo menos cerca de 95 % em moles do composto estar na forma (S) ou na forma (R). 2
7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ter a fórmula:

   ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto pelo menos cerca de 90 % de moles-, preferencialmente, pelo menos cerca de 95 % em moles do composto estar na forma (3} ou na forma (R).
9. 10. Composição caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade efectiva de um composto ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. 11. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e, eventualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico para o fabrico, de um medicamento para o tratamento da dor num animal.
11. 12. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto· ou um sal aceitável sob o -ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e, eventualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico-, para o fabrico de um medicamento 3 para. o tratamento de um distúrbio de dependência num animal.
12. 13.. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo còm uma qualquer das reivindicações 1 “ 9 e, eventualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson num animal.
13. 14. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e, eventualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento da ansiedade num animal.
14. 15. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e, event.ualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia num animal.
15. 16.. Processo ín vitro para a inibição da função de , um receptor numa célula, aeleccionada- entre a função do receptor RmGluS ou- a função do receptor RmGlul, caràcterizado por compreender o contacto de umá célula capaz de expressar o receptor seleccionado com uma quantidade efectiva de um composto ou de um , sal aceitável' sob o ponto de. vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e., evéritualmente, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. 4
16. 17. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e, eventualmente, uma .quantidade efectiva de outro agente terapêutico, caracterizada. pelo facto .de se destinar ao fabrico de um medicamento para inibir uma função de um receptor numa célula, seleccionada entre a função do receptor RmGluS ou a função do receptor RmGlul.
17. 18. Processo para a preparação de uma composição, processo esse caracterizado por compreender a mistura de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 9 e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
18. 19. Kit, caracterizado pelo facto de compreender uma embalagem contendo uma composição de acordo com a reivindicação 10. Lisboa, 16 de Abril'de 2009 5 RESUMO DERIVADOS DE 2-PIRIDINA-ALCINO ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA DOR

    A presente invenção tem por objecto um composto de fórmula (I): (na qual Ri, Q, A e R2 têm os significados aqui descritos) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um "composto de piridina-alcinilo"); composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo; e processos para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico, tal como, dor, incontinência urinária, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques epilépticos, acidentes vasculares, estados de psoriase, psicose, distúrbios cognitivos, déficits da memória, restrição de funções do cérebro, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão em um animal, que compreende a administração a esse animal, que dela necessita, de uma quantidade efectiva de um composto de piridina-alcinilo. 1