KR100954415B1 - 피페리딘 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

Figure 112006005522734-pct00281
피레리딘 화합물; 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물; 및 상기 피페리딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, IBS, 중독성 질환, 파킨슨병, 파킨슨증(parkinsonism), 불안, 간질, 발작, 졸중풍, 소양상태, 정신이상, 인지장애, 기억상실, 제한된 뇌기능, 헌팅턴 무도병, ALS, 치매, 망막증(retinopathy), 근경련(muscle spasm), 편두통(migraine), 구토, 운동장애, 또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물은 화학식; 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 가지며, 여기에서 Ar1, Ar2, X, R3, R4, 및 m은 정의되어 있다.
피페리딘 화합물, U1, 궤양, 염증성-장질환

Description

피페리딘 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물{PIPERIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
1. 발명의 분야
본 발명은 유효량의 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물인 피페리딘 화합물과, 이를 필요로 하는 동물에게 상기 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 통증 등의 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
통증은 환자가 의학적 진단과 치료를 얻으려 하는 가장 흔한 증상이다. 통증은 급선 또는 만성일 수 있다. 급성 통증은 일반적으로 자기 한정성(self-limited)인데 반하여, 만성 통증은 3개월 또는 그 이상 지속되어 환자의 인성, 생활 방식, 기능적 능력(functional ability), 및 삶의 전반적인 질의 중요한 변화를 초래할 수 있다(K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
또한, 만성 통증은 침해수용성(nociceptive pain) 또는 신경병증성 (neuropathic pain)으로 분류된다. 침해수용성 통증은 관절염(arthritis)과 관련된 것과 같은 조직 손상-유도 통증(tissue injury-induced pain) 및 염증성 통증(inflammatory pain)을 포함한다. 신경병증성 통증은 주변 또는 중심 신경 시스템에의 손상에 의해 유발되어, 비정상적인 체성감각 처리(Somatosensory Processing)에 의해 지속된다. 그룹 I 대사향성 글루타메이트 수용체(Group I metabotropic glutamate receptors : mGluRs)(M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001))와 바닐로이드 수용체(vanilloid receptors)(V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002))에는 통증 처리에 대한 활성과 관련한 많은 징표가 존재한다. mGluRl 또는 mGluR5에 대하여 선택적인 항체를 사용한 생체 실험을 통해 나타난 바와 같이, mGluRl나 mGluR5를 억제하는 것은 통증을 완화시키고 쥐의 신경병증성 통증을 약화시켰다(M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). 또한, mGluRl의 안티센스 올리고뉴클레오티드 넉다운(antisense oligonucleotide knockdown)은 신경병증성 및 염증성 통증을 완화시키는 것으로 나타났다(M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). 동물 모델 생체 내에서의 mGluR5-완화된 통증을 위한 소분자 길항제들은 K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) 및 A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)에 나타나있다.
침해수용성 통증은 전통적으로 아세틸 살리실산(acetylsalicylic acid), 콜린 마그네슘 트리살리실산염(choline magnesium trisalicylate), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 디플루시날(diflusinal), 및 나프록센(naproxen)과 같은 비오피오이드 진통제; 또는 몰핀(morphine), 하이드로몰폰(hydromorphone), 메타돈(methadone), 레보파놀(levorphanol), 펜타닐(fentanyl), 옥시코돈(oxycodone), 및 옥시몰폰(oxymorphone)을 포함하는 오피오이드 진통제(opioid analgesics)를 투여함으로써 관리되어 왔다. 치료가 어려울 수 있는 신경병증성 통증은, 상기한 치료법에 부가하여 항-간질제(anti-epileptics)(예를 들면, 가바펜틴(gabapentin), 카바마제핀(carbamazepine), 발프로익산(valproic acid), 토피라메이트(topiramate), 페니토인(phenytoin)), NMDA 길항제(예를 들면, 케타민(ketamine), 덱스트로메토판(dextromethorphan)), 표면 국소마취제(topical lidocaine)(후-포진성 신경통(post-herpetic neuralgia)을 위한), 및 트리시클릭 항우울제(tricyclic antidepressants)(예를 들면, 플루옥세틴(fluoxetine), 서트랄린(sertraline) 및 아미트립틸린(amitriptyline))를 또한 치료에 사용하여 왔다.
UI(Urinary Incontinence : 요실금)는 일반적으로 방광-배뇨-근육 불안정성에 기인하는 통제 불능의 배뇨를 말한다. UI은 건강 관리 기구 및 일반 사회에서 신체적인 건강 상태를 불문하고 모든 연령대의 사람에게 영향을 미친다. 생리적 방광수축은 대부분 신경절 후의 무스카린성 수용체 자리의 아세틸콜린-유도 자극에 기인한다. UI에 대한 치료는 방광-이완성을 가진 약물의 투여를 포함하며, 이는 방광-배뇨-근육의 과도한 활성을 조절하는데에 도움을 준다. 예를 들면, 프로판텔린 브로마이드(propantheline bromide)와 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)와 같 은 항콜린작용제, 및 라세미의 옥시부티닌과 디시클로민의 조합이나 항콜린작용제와 같은 평활근 이완제(smooth-muscle relaxants)의 조합이 UI의 치료에 사용되어 왔다(예를 들면, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577(1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398(1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaestlzesia 38:1195-1204(1983)). 그러나, 이들 약제들은 비억제 방광수축을 겪는 모든 환자들에게 효과적이지는 못하였다. 항콜린 제제의 투여는 이러한 유형의 치료를 대표한다.
UI에 대하여 현재 사용중인 약물 치료 중 어떠한 것도 모든 부류의 UI 환자에 대해 성공적인 치료를 수행하지는 못하며, 중요한 반대 부작용없는 치료를 수행하지도 못한다. 예를 들면, 전통적인 항-UI 약제의 항콜린작용제 활성과 관련한 졸음, 구강 건조, 변비, 시력 불선명, 두통, 심박 급속증, 및 심동 간혈증이 자주 발생하고 환자의 유연성에 불리하게 작용한다. 그러나, 많은 환자에게 나타나는 원치 않는 항콜린작용제 효과의 만연에도 불구하고, 항콜린작용제 약물은 현재 UI 환자에게 처방되고 있다. The Merck Manual of Medical Information 631-64 (R. Berkow ed., 1997).
궤양은 위산이나 소화액에 의해 손상된 소화관에서 일어나는 상처이다. 상기 상처는 위와 십이지장에서 우선적으로 일어나는 전형적으로 명확한 원형 또는 타원형의 손상이다. 약 10 명 중에 한 명 꼴로 궤양을 가진다. 궤양은 , 위산, 펩신, 및 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori) 감염과 같은 "공격적 인자"로도 알려진 산-분비 인자와 비카보네이트, 점액, 및 프로스타글란딘과 같은 국소 점막-보호 인자 사이의 불균형에 의해 발현된다.
궤양의 치료는 전형적으로 상기 공격적 인자를 감소 또는 억제시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 알루미늄 히드록사이드(aluminum hydroxide), 마그네슘 히드록사이드(magnesium hydroxide), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 및 탄산수소칼슘(calcium bicarbonate)와 같은 제산제가 위산을 중화시키는데에 사용된다. 그러나, 제산제는 알칼리 혈증(alkalosis)을 초래하고, 메스꺼움, 두통, 및 무력증을 유발할 수 있다. 제산제는 또한 다른 약물이 혈관에 침투하는 것을 방해하고, 설사를 일으킬 수 있다.
또한, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 및 니자티딘(nizatidine)과 같은 H2 길항제도 궤양 치료에 사용되어 왔다. H2 길항제는 위와 십이지장에서 히스타민과 다른 H2 작용물질에 의해 유도된 위산과 소화 효소의 분비를 줄임으로써 궤양 치료를 촉진한다. 그러나, H2 길항제는 남성의 유방확대 및 발기부전, 정신적 변화(특히, 중장년층에 있어서), 두통, 현기증, 메스꺼움, 근육통, 설사, 발진, 및 발열을 초래할 수 있다.
또한, 오메프라졸과 란소프라졸과 같은 H+, K+-ATPase 억제제도 궤양 치료에 사용되어 왔다. H+, K+ - ATPase 억제제는 위에서 산을 분비하는데에 사용되는 효소의 생산을 막는다. H+, K+ - ATPase 억제제와 관련된 부작용은 메스꺼움, 설사, 복통, 두통, 현기증, 졸림, 피부 발진, 및 아미노 전이효소의 플라즈마 활성의 일 시적 상승을 포함한다.
또한, 수크라플레이트(Sucraflate)도 궤양 치료에 사용되어 왔다. 수크라플레이트는 상피세포에 부착해 있으며, 치료를 촉진하기 위하여 궤양의 바닥에 보호 코팅을 형성한다고 여겨진다. 그러나, 수크라플레이트는 변비, 구강 건조, 및 다른 약물의 흡수 방해를 유발할 수 있다.
헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)가 궤양의 근본적 원인일 때에는 항생물질(Antibiotics)이 사용된다. 종종 항생치료(antibiotic therapy)는 살리실산 비스무트(bismuth subsalicylate)와 콜로이드질 시트르산 비스무트(bismuth citrate)와 같은 비스무트 화합물의 투여와 병행된다. 상기 비스무트 화합물은 점액과 HCO3 _의 분비를 촉진하고, 펩신 활성을 저해하며, 헬리코박터 파이롤리에 대한 항균물질로 작용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 비스무트 화합물의 섭취는 Bi+3의 혈장 농도(plasma concentrations)의 상승을 유발하고, 다른 약물의 흡수를 막을 수 있다.
미소프로스탈(misoprostal)과 같은 프로스타글란딘 유사체(Prostaglandin analogues)는 산의 분비를 억제하고, 점액과 비카보네이트의 분비를 자극하며, 궤양(특히, 비스테로이드계의 항염증 약제를 요구하는 환자의 궤양) 치료에도 사용된다. 그러나, 프로스타글란딘 유사체의 유효 경구용량은 설사 및 복통을 유발할 수있다. 또한, 프로스타글란딘 유사체의 일부는 낙태약이다.
무기질 코르티코이드인 카르벤옥솔론(Carbenoxolone)도 궤양 치료에 사용될 수 있다. 카르벤옥솔론은 점액질 장벽을 높임으로써 점액질의 조성과 양을 변화시키는 것으로 보인다. 그러나, 카르벤옥솔론은 Na+과 체액 저류(fluid retention), 고혈압(hypertension), 칼슘 감소증(hypokalemia), 및 포도당 내성 결함(impaired glucose tolerance)을 유발할 수 있다.
피렌자핀(pirenzapine)과 텔렌자핀(telenzapine)과 같은 무스카린 콜린성 길항제(Muscarinic cholinergic antagonists)도 산분비 감소 및 궤양 치료에 사용된다. 무스카린 콜린성 길항제의 부작용은 구강건조, 시력 불선명, 및 변비를 포함한다. The Merck Manual of Medical Infomation 496-500(R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J. Hardman and L.Limbird eds., 9th ed. 1996).
염증성-장질환(Inflammatory-bowel disease : "IBD")은 장에 염증이 일어나서 반복적인 복통과 설사를 유발하는 만성적 질환이다. IBD의 두가지 유형은 크론병(Crohn's disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이다.
국한선 대장염(regional enteritis), 육아종성 회장 대장염(granulomatous ileitis), 및 회결장염(ileocolitis)을 포함할 수 있는 크론병(Crohn's disease)은 장벽의 만성 염증이다. 크론병은 양성에서 동등하게 일어나고, 동유럽 계통의 유대인에게 더 많이 발생한다. 크론병은 대부분 30세 이전에 발병하고, 그들의 다수는 14 ~ 24세 사이에 나타난다. 이 병은 전형적으로 장벽의 전체 두께에 영향을 미친다. 일반적으로, 상기 병은 소장(회장)과 대장의 최저부에 영향을 주지만, 소 화관의 임의의 부분에서 일어날 수 있다.
크론병의 초기 증상은 만성적인 설사, 갑작스런 복통, 발열, 식욕 부진, 및 체중 저하이다. 크론병과 관련된 합병증은 장폐색, 비정상적 연결 채널(누관), 및 종기 발생을 포함한다. 대장암의 위험률은 크론병 환자에게 더 높다. 종종, 크론병은 담석(gallstones), 불충분한 영양섭취, 아밀로이드증(amyloidosis), 관절염(arthritis), 상공막염(episcleritis), 아프타성 구내염(aphthous stomatitis), 결절 홍반(erythema nodosum), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 천장골염(sacroilitis), 포도막염(uveitis), 및 원발성 경화성 담관염(Primary sclerosing cholangitis)과 같은 다른 질환과 연관된다. 크론병의 치료법은 알려진 바가 없다.
크론병과 관련한 부작용인 복통과 설사는 항콜린성 약물(anticholinergic drugs), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 탈취된 아편 팅크(deodorized opium tincture), 또는 코데인(codeine)에 의해 구제될 수 있다. 일반적으로, 상기 약물은 식전에 경구 투여된다.
광범위 항생제(Broad-spectrum antibiotics)는 크론병의 증상을 치료하기 위하여 자주 투여된다. 상기 병이 대장에서 발병하거나 항문 주위에 종기와 누관을 발생시킬때는 항생제 메트로니다졸(metronidazole)이 자주 투여된다. 그러나, 메트로니다졸의 장기 사용은 신경을 손상시킬 수 있고, 팔과 다리에 떨리는 증상을 초래할 수 있다. 설파살라진(Sulfasalazine) 및 이들과 화학적으로 관련된 약물들은 특히 대장에서의 경증 염증을 막을 수 있다. 그러나, 이들 약물들은 급성, 중 증 재발에 덜 효과적이다. 프레드니손(prednisone)과 같은 코르티코스테로이드(Corticosteroids)는 발열과 설사를 줄이고, 복통과 압통을 완화시킨다. 그러나, 장기간의 코르티코스테로이드 치료는 높은 혈압-당 수치, 감염의 위험성 증가, 골다공증(osteoporosis), 수분 저류(water retention), 및 피부의 허약성과 같은 심각한 부작용을 반드시 초래한다. 아자티오프린(azathioprine) 및 머캅토우린(mercaptourine)과 같은 약물은 면역계를 손상시켜, 다른 약물에 대해 반응하지 않는 크론병 환자에게 종종 효과적이다. 그러나, 이들 약물은 효과 발생 이전에 통상 3 ~ 6개월의 기간을 요구하며, 알러지, 췌장염(pancreatitis), 및 백혈구 수 저하 등의 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
크론병이 장을 차단시키거나, 종기나 누관이 낫지 않을 때에는 장의 환부 제거 수술이 필요할 수 있다. 그러나, 수술로 상기 병을 치료하기는 어렵고, 장이 결합된 부위에서 염증이 재발하기 쉽다. 상기 경우의 거의 반 정도는 이차 수술이 요구된다. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
궤양성 대장염(Ulcerative colitis)은 대장에서 염증과 궤양을 형성하여, 발작적인 피섞인 설사, 복통, 및 발열을 일으키는 만성 질환이다. 궤양성 대장염은 일반적으로 15 ~ 30세에 발병한다 ; 그러나, 소수의 사람들에게는 50 ~ 70세에 처음 일어나기도 한다. 크론병과는 달리, 궤양성 대장염은 소장이나 장벽의 전체 두께에는 전혀 영향을 미치지 않는다. 상기 병은 통상 직장(rectum)과 결장(sigmoid colon)에서 시작되어 결국에는 대장을 통하여 부분적으로 또는 전체적으로 퍼진다. 궤양성 대장염의 원인은 알려져 있지 않다.
궤양성 대장염의 치료법은 염증을 조절하고, 증상을 완화시키고, 손실된 체액과 영양분은 보충하는 방법에 치중된다. 경미한 설사를 치료하기 위해서는 항콜린성 약물과 낮은 복용량의 디펜옥실레이트나 로페라미드가 투여된다. 보다 심한 설사를 치료하기 위해서는 더 많은 복용량의 디펜옥실레이트나 로페라미드, 또는 탈취된 아편 팅크나 코데인이 투여된다. 설파살라진(Sulfasalazine), 올살라진(olsalazine), 프레드니손(prednisone), 또는 메살라민(mesalamine)은 염증 완화에 사용될 수 있다. 아자티오프린(Azathioprine)과 머캅토푸린(mercaptopurine)은 만약 이를 사용하지 않으면 장기간의 크르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 궤양성 대장염 환자의 증상 완화에 사용되어 왔다. 심한 경우, 궤양성 대장염 환자는 입원하여 정맥 주사로 코르티코스테로이드를 투여받는다. 심한 직장출혈 환자들은 수혈 및 정맥 수액(intravenous fluids)을 요할 수 있다. 만약 독성 대장염이 발병하여 치료가 실패하면, 대장을 제거하는 수술이 필요할 수 있다. 만약 암이 진단되고, 전암 증상이 인지되고, 또는 끈임 없는 만성질환이 사람을 병약하게 하고 코르티코스테로이드의 높은 투여량에 의존하도록 만드는 경우에는 비-응급수술을 수행할 수 있다. 대장과 직장을 완전히 제거하면, 궤양성 대장염의 영구적인 치료가 가능하다. The Merck Manual of Medical Informnation 530-532 (R. Berkow ed., 1997) 및 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J.Hardman and L.Limbird eds., 9th ed. 1996).
과민성-대장증상(Irritable-bowel syndrome : "IBS")은 전체 위장관( gastrointestinal tract) 운동성 장애로서, 복통, 변비, 및/또는 설사를 유발한다.
IBS는 남성보다 여성에게 3배나 더 많이 발생한다. 스트레스, 식이요법, 다이어트, 약물, 호르몬, 또는 자극제와 같은 IBS 자극들은 위장관을 비정상적으로 수축시킬 수 있다. IBS를 겪는 동안, 위장관의 수축은 더 심해지고 잦아지며, 소장을 통한 음식물과 배설물의 급격한 수송을 유발하여 종종 설사를 일으키기도 한다. 경련은 대장의 심한 수축과 대장에서의 통증 수용체의 증가된 민감성에 기인한다.
IBS는 크게 두가지 유형으로 나뉜다. 첫번째 유형은 연축성-대장형(spastic-colon type)으로서, 이는 통상 음식에 의해 유발되고, 일반적으로 주기적인 변비와 통증을 수반한 설사를 일으킨다. 점액은 종종 변기에 나타난다. 통증은 발병기간 동안 지속적인 둔통(dull aching pain)이나 경련, 일반적으로는 하복통(the lower abdomen)으로 나타날 수 있다. 연축성-대장형 IBS로 통증받는 사람들은 또한 각통질(bloating), 가스, 메스꺼움(nausea), 두통, 피로(fatigue), 우울증, 불안, 및 집중 곤란(difficulty concentrating)을 겪을 수도 있다. IBS의 두번째 유형은 일반적으로 무통 설사나 변비를 유발한다. 무통 설사는 급작스럽고 매우 긴급하게 시작될 수 있다. 종종 설사는 식사 직후에 일어나고, 때로는 잠에서 깨자마자 일어나기도 한다.
IBS의 치료법에는 대표적으로 IBS-환자의 음식 조절이 포함된다. IBS-환자는 종종 콩, 양배추(cabbage), 소르비톨(sorbitol), 및 과당(fructose)을 피할 것을 권유받는다. 저지방, 고섬유질 식사는 일부 IBS 환자에게 도움이 될 수 있다. 규칙적인 운동도 위장관이 적절한 기능을 유지하는데에 도움이 될 수 있다. 위장관의 기능을 저하시키는 프로판텔린(propantheline)과 같은 약물은 일반적으로 IBS 치료에 효과가 없다. 디펜옥실레이트(diphenoxylate)와 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제(Antidiarrheal drugs)는 설사에 효과적이다. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
중독을 치료하기 위하여 특정한 약제가 투여되어 왔다. Mayer등의 미국특허 제5,556,838호에는 내성이나 금단현상의 발생을 막기 위하여 중독물질과 함께 투여되는 비독성 NMDA-저지제(nontoxic NMDA-blocking agents)의 효용이 개시되어 있다. 로즈 등의 미국특허 제5,574,052호에는 중독물질의 약학적 효능을 부분적으로 저지하기 위한 길항제와 중독물질의 복합 투여가 기재되어 있다. 멘델슨 등의 미국특허 제5,075,341호에는 코카인과 아편 중독을 치료하기 위한 아편 작용제/길항제의 혼합물의 효용이 개시되어 있다. 다운 등의 미국특허 제5,232,934호에는 중독 치료를 위한 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine)의 투여에 대해 기재되어 있다. 임페라토 등의 미국특허 제5,039,680호 및 제5,198,459호에는 화학적 중독을 치료하기 위한 세로토닌 길항제(serotonin antagonist)가 개시되어 있다. 네스틀러 등의 미국특허 제5,556,837호에는 중독자의 행동 변화와 관계된 신경학상 적응을 억제하거나 회복시키기 위하여 BDNF나 NT-4 성장요소 주입에 대하여 개시되어 있다. 사간의 미국특허 제5,762,925호에는 아편 내성의 발달을 억제하기 위하여 동물의 중심 신경계로 discloses implanting 피막형성 부신수질 세포(encapsulated adrenal medullary cells)를 이식하는 것이 개시되어 있다. 비어 등의 미국특허 제6,204,284호에는 약물 종독에 따른 금단현상의 억제와 완화 및 화학적 의존도 치료에 사용되는 라세미의 (±)-1-(3.4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산{racemic (±)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane}에 대하여 개시되어 있다.
그들 자신을 돌볼 수 없는 환자에 있어서, 파킨슨병은 치료하지 않으면 심한 무동성 상태(akinetic state)로 진행한다. 흡인성 폐렴(aspiration pneumonia)나 폐동맥 색전증(pulmonary embolism)을 포함하는 부동에 따른 합병증은 자주 사망으로 이어진다. 파킨슨병 치료에 일반적으로 사용되는 약물은 카르비도파/레보도파(carbidopa/levodopa), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 셀레질린(selegiline), 아만타딘(amantadine), 및 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드(trihexyphenidyl hydrochloride)가 포함된다. 그러나, 아직도 파킨슨병 치료에 유효한 약제 및 치료 수준의 개선이 요구된다.
현재, 벤조디아제핀(benzodiazepines)은 미만성 불안장애(generalized anxiety disorderare)에 대한 항-불안 제제로서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 벤조디아제핀은 인지능력 및 운동능력의 장애를 수반하며, 특히 중장년 층에게 이는 정신착란, 델레리움(delerium), 및 골절을 유발한다. 세다티브(Sedatives) 역시 불안치료에 처방된다. 부스피론(buspirone)과 같은 아자피론(azapirones)도 중등도의 불안(moderate anxiety) 치료에 사용된다. 그러나, 아자피론은 공포발작(panic attacks)을 수반하는 심각한 불안증(severe anxiety)의 치료에는 효과적이지 못하다.
발작(seizure)과 간질(epilepsy)을 치료하는 약물의 예로는 카바마제핀(carbamazepine), 에소숙시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프리미돈(primidone), 발프로익산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), γ-비닐 가바(γ-vinyl GABA), 아세트아졸아미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)가 포함된다. 그러나, 항-발작 약물은 졸음(drowsiness) ; 활동항진(hyperactivity) ; 환각(hallucinations) ; 집중불능(inability to concentrate) ; 안진(nystagmus), 실조증(ataxia), 겹 보임(diplopia), 및 현훈증(vertigo)와 같은 중심 및 주변 신경계 중독(central 및 peripheral nervous system toxicity) ; 치은증식(gingival hyperplasia) ; 메스꺼움, 구토, 상부복통(epigastric pain), 및 식욕감퇴(anorexia)와 같은 위장관 장해(gastrointestinal disturbances) ; 항이뇨 호르몬(antidiuretic hormone)의 억제, 고혈당증(hyperglycemia), 당뇨(glycosuria), 골연화증(osteomalacia)과 같은 내분비 효과(endocrine effects) ; 성홍열 모양의 발진(scarlatiniform rash), 홍반 모양 발진(morbilliform rash), 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 전신성 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 및 간 괴사(hepatic necrosis)와 같은 과민반응(hypersensitivity) ; 및 적혈구 저형성증(red-cell aplasia), 무과립구증(agranulocytosis), 혈소판 감소(thrombocytopenia), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 및 거대 적모구성 빈혈(megaloblastic anemia)과 같은 혈액학적 반응 등의 부작용을 유발할 수 있다. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
뇌졸증(strokes)의 증상은 뇌의 어느 부분이 손상되었는가에 따라 다르게 나타난다. 증상은 팔이나 다리 또는 몸의 한쪽의 감각손실이나 비정상 감각, 팔이나 다리 또는 몸의 한쪽의 쇠약이나 마비(paralysis), 시력이나 청력의 부분 손실, 겹 보임, 어지러움, 불명료 언어(slurred speech), 적당한 단어 선택 및 그것을 말하는 것의 어려움, 몸의 부분에 대한 인지불능, 동작 이상, 방광 제어력 상실, 균형 상실, 넘어짐, 및 기절(fainting)을 포함한다. 상기 증상은 영구적일 수 있고, 혼수상태 또는 혼미상태와 관련될 수 있다. 뇌졸증 치료를 위한 약물의 예로는 헤파린(heparin)과 같은 항응고제(anticoagulants), 스트랩토키나아제(streptokinase) 또는 조직 플라스미곤 활성제(tissue plasminogen activator)와 같은 응고 억제제, 및 만니톨(mannitol) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroids)와 같이 종창(swelling)을 줄이는 약물이 포함된다. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed.,1997).
가려움증(Pruritus)은 상처를 자극하는 불쾌한 감각이다. 전통적으로, 가려움증은 자외선 B, PUBA 또는 날트랙손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 다나졸(danazol), 트리시클릭(tricyclics), 및 항우울제(antidepressants)와 같은 치료제를 사용하는 광치료에 의해 치료되었다.
대사향성 글루타메이트 수용체 5(metabotropic glutamate receptor 5 : "mGluR5")의 선택적 길항제는 시험관 내의 동물모델에서 진통활성을 발휘해 온 것으로 나타났다(K. Walker et al., Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) 및 A. Dogrul et al., Neurosci. Let. 292(2):115-118 (2000)).
mGluR5 수용체의 선택적 길항제는 또한 시험관 내의 동물 모델에서 항불안(anxiolytic) 및 항우울(anti-depressant) 활성을 발휘해 온 것으로 나타났다(E. Tatarczynska et al.,Brit. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) 및 P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sci. 22(7):331-37 (2001)).
mGluR5 수용체의 선택적 길항제는 또한 시험관 내의 동물 모델에서 항-파킨슨 활성을 발휘해 온 것으로 나타났다(K.J.Ossowska et al., Neuropharmacol. 4l(4):413-20 (2001) 및 P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sci. 22(7):331-37 (2001)).
mGluR5 수용체의 선택적 길항제는 또한 시험관 내의 동물 모델에서 항-의존 활성(anti-dependence activity)을 발휘해 온 것으로 나타났다(C.Chiamulera et al., Nature Neurosci. 4(9):873-74 (2001)).
국제공개번호 WO 01/027107호에는 나트륨/양성자 교환 억제제인 헤테로사이클 화합물의 한 종류가 개시되어 있다.
국제공개번호 WO 99/37304호에는 Xa인자 억제에 유용한 치환된 옥소아자헤테로사이클 화합물(oxoazaheterocycly compounds)이 개시되어 있다.
안토니 등의 미국특허 제6,248,756호 및 국제공개번호 WO 97/38665호에는 파르네실-단백질 전이효소(farnesyl-protein transferase : Ftase)를 억제하는 피페리딘 함유 화합물의 한 종류가 개시되어 있다.
국제공개번호 WO 98/31669호에는 항우울제(antidepressant drugs)로 유용한 고리형 아민으로부터 유래된 방향성 아민의 한 종류가 개시되어 있다.
국제공개번호 WO 97/28140호에는 5-HT1Db 수용체 길항제(receptor antagonists)로서 유용한 1-(피페라진-1-일)아릴(옥시/아미노)카르보닐-4-아릴-피페리딘(1-(piperazin-1-yl)aryl(oxy/amino)carbonyl-4-aryl-piperidine) 유래의 피페리딘 한 종류가 개시되어 있다.
국제공개번호 WO 97/38665호에는 파르네실-단백질 전이효소의 억제제로서 유용한 피페리딘 함유 화합물의 한 종류가 개시되어 있다.
무스 등의 미국특허 제4,797,419호에는 아세틸콜린의 분비를 촉진하고 노인의 인지감퇴(senile cognitive decline) 증상의 치료에 유용한 요소 화합물로서, 대뇌 아세틸콜린의 생성 및 분비를 감소시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 한 종류가 개시되어 있다.
미국특허 제 5,891,889호에는 파르네실-단백질 전이효소의 억제제로서 유용한 치환된 피페리딘 화합물의 한 종류와 암유전자 단백질 Ras의 파르네실레이션이 개시되어 있다.
그러나, 통증, UI, 궤양, IBD, IBS, 중독성 질환, 파킨슨병, 파킨슨증(parkinsonism), 불안, 간질, 발작, 졸중풍, 소양상태(pruritic condition), 정신이상, 인지장애, 기억상실, 제한된 뇌기능, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), ALS, 치매(dementia), 망막증(retinopathy), 근경련(muscle spasm), 편두통(migraine), 구토, 운동장애, 또는 우울증의 치료 및 예방에 유용한 새로운 약제에 대한 당업계의 요구는 여전히 존재한다.
본원의 상기 2.에서 언급한 내용은 이러한 인용문헌이 본원의 종래 기술분야임을 인정하는 것을 의미하는 것은 아니다.
3. 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 :
Figure 112006005522734-pct00001
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하며, 상기 화합물에서
Ar1은
Figure 112006005522734-pct00002
Ar2는
Figure 112006005522734-pct00003
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
R1은 -H, -할로, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로);
R2는 각각 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -CN, NO2, 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며, 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6 기로 치환되어 있으며;
R3은 각각 독립적으로:
(a) -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R4는 -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -SO2R10, 또는 -NO2;
R5는 각각 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
R6은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -C( 할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R7는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로);
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R10은 -(C1-C4)알킬;
R13은 각각 독립적으로:
(a) -H, 또는 -(C1-C4)알킬; 또는
(b) -페닐 또는-(3- 내지 5-원자)헤테로아릴로서 이들 각각이 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R14는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3- C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
할로는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n는 0 내지 3 범위의 정수;
p는 0 내지 2 범위의 정수;
q는 0 내지 4 범위의 정수; 및
m은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물:
Figure 112006005522734-pct00004
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하며, 상기 화합물에서
Ar3은
Figure 112006005522734-pct00005
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
R1은 -할로, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로);
R2는 각각 독립적으로:
(a) -할로, -OH, 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R3은 각각 독립적으로:
(a) -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R4는 -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -SO2R10, 또는 NO2;
R5는 각각 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
R6는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R7는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 CH2(할로);
R9 는 각각 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R10은 -(C1-C4)알킬;
R11은 각각 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
R13은 각각 독립적으로:
(a) -H 또는 -(C1-C4)알킬; 또는
(b) -페닐 또는 -(3- 내지 5-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
할로는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 0 내지 3 범위의 정수;
r은 0 내지 6 범위의 정수;
s는 0 내지 5 범위의 정수; 및
m은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물:
Figure 112006005522734-pct00006
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하며, 상기 화합물에서
Ar1은
Figure 112006005522734-pct00007
Ar3은
Figure 112006005522734-pct00008
X는 O, S, N -CN, N-OH, 또는 N-OR10;
R1은 -H, -할로, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로);
R2는 각각 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -CN, -NO2 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R3은 각각 독립적으로:
(a) -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클로서, 이들 각각은 비치호나 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있으며; 또는
(c) -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
R4는 -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -SO2R10, 또는 -NO2;
R5는 각각 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
R6는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R7은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로);
R9는 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(3- 내지 5-원자)헤테로사이클, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
R10은 -(C1-C4)알킬;
R11은 각각 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
R13은 각각 독립적으로:
(a) -H 또는 -(C1-C4)알킬; 또는
(b) -페닐 또는 -(3- 내지 5-원자)헤테로아릴로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있으며;
할로는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
p는 0 내지 2 범위의 정수;
r은 0 내지 6 범위의 정수;
s는 0 내지 5 범위의 정수; 및
m은 0 또는 1이다.
화학식(I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염("피페리딘 화합물"이라 함)은 동물에 있어서의 통증, UI, 궤양, IBD, IBS, 중독성 질환, 파킨슨병, 파킨슨증(parkinsonism), 불안, 간질, 발작, 졸중풍, 소양상태(pruritic condition), 정신이상, 인지장애, 기억상실, 제한된 뇌기능, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), ALS, 치매(dementia), 망막증(retinopathy), 근경련(muscle spasm), 편두통(migraine), 구토, 운동장애, 또는 우울증(각각은 "병"임)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 피페리딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 동물 병의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 피페리딘 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투 여하는 것을 포함하는 병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 피페리딘 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 병을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1(Vanilloid Receptor 1:"VR1")을 발현할 수 있는 세포에 유효량의 피페리딘 화합물을 접하게 하는 것을 포함하는 세포 내에서 VR1의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 mGluR5를 발현할 수 있는 세포에 세포 내에서 mGluR5의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대사향성 글루타메이트 수용체 1(metabotropic glutamate receptor 1:"mGluR1")에 유효량의 피페리딘 화합물을 접하게 하는 것을 포함하는 세포 내에서 mGluR1의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피페리딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 피페리딘 화합물을 함유한 컨테이너를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 하기 상세한 설명과 실시예의 기재를 통해 더 충분히 이해될 수 있으며, 이는 본 발명의 제한없는 구체예를 예시하기 위한 것이다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1. 화학식 (I)의 피페리딘 화합물
상기한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물
[화학식 I]
Figure 112006005522734-pct00009
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하며, 상기 Ar1, Ar2, R3, R4, X, 및 m은 상기한 화학식(I)의 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
하나의 실시예에서, Ar1은 피리딜기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리미딜기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라지닐기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기이다.
또다른 실시예에서, Ar1 은 티아자닐(thiazanyl)기이다.
또다른 실시예에서, X는 O이다.
또다른 실시예에서, X는 S이다.
또다른 실시예에서, X는 N-CN이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OH이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OR10이다.
또다른 실시예에서, Ar2는 벤조이미다졸일(benzoimidazolyl)기이다.
또다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸일(benzothiazolyl)기이다.
또다른 실시예에서, Ar2는 벤조옥사졸일(benzooxazolyl)기이다.
또다른 실시예에서, Ar2는
Figure 112006005522734-pct00010
또다른 실시예에서, Ar2는
Figure 112006005522734-pct00011
또다른 실시예에서, n 또는 p는 0이다.
또다른 실시예에서, n 또는 p는 1이다.
또다른 실시예에서, m은 0이다.
또다른 실시예에서, m은 1이다.
또다른 실시예에서, R1은 -H이다.
또다른 실시예에서, R1은 -할로이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CN이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OH이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OCH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NH2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -C(할로)3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH2(할로)이다.
또다른 실시예에서, n 또는 p는 1이고 R2는 -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2이다.
또다른 실시예에서, n 또는 p는 1이고 R2는 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로 알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, n 또는 p는 1이고 R2는 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OCF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -할로이다.
또다른 실시예에서, R4는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Cl이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Br이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2I이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2F이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SR13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)H이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OC(O)R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SO2R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OC(O)NHR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NHC(O)R13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CON(R13)2이다.
또다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤조이미다졸일(benzoimidazolyl), 또는 벤조옥사졸일(benzooxazolyl)기이고; R8 및 R9 중 적어도 하나는 -H이다.
또다른 실시예에서, Ar2는
Figure 112006005522734-pct00012
및 q는 1이다.
또다른 실시예에서, Ar2는
Figure 112006005522734-pct00013
및 q는 1이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조 이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00014
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00015
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00016
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00017
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00018
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00019
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00020
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00021
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00022
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00023
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00024
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00025
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00026
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00027
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00028
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00029
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00030
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00031
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00032
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00033
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00034
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00035
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00036
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar2 는
Figure 112006005522734-pct00037
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00038
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00039
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00040
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00041
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00042
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00043
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는 시클로헥실기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00044
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00045
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00046
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00047
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조티아졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조이미다졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는 벤조옥사졸일기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00048
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar2는
Figure 112006005522734-pct00049
이다.
본 발명은 또한 하기 화학식(I)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이며, 상기 화합물에서:
Ar2는
Figure 112006005522734-pct00050
R3은 각각 독립적으로:
(a) -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2; 또는
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐로서, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있고 ;
적어도 하나의 R8 또는 R9는 -H가 아니다.
4.2. 화학식 (Ⅱ)의 피페리딘 화합물
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006005522734-pct00051
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이며, 상기 R1, R2, Ar3, R3, R4, X, n 및 m은 상기한 화학식(Ⅱ)의 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
하나의 실시예에서, X는 O이다.
또다른 실시예에서, X는 S이다.
또다른 실시예에서, X는 N-CN이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OH이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OR10이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00052
이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00053
이다.
두 개의 R11기가 동일한 탄소 원자에 존재할 때, 상기한 두 개의 R11기는 -CN, -OH, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -COR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7 중의 하나로 이해된다.
또다른 실시예에서, n은 0이다.
또다른 실시예에서, n은 1이다.
또다른 실시예에서, R1은 -할로이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CN이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OH이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OCH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NH2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -C(할로)3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH2(할로)이다.
또다른 실시예에서, n은 1이고, R2는 -할로, -OH, 또는 -NH2이다.
또다른 실시예에서, n은 1이고, R2는 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, n은 1이고, R2는 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OCF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -할로이다.
또다른 실시예에서, R4는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Cl이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Br이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2I이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2F이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SR13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)H이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)OR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SO2R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OC(O)NHR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NHC(O)R13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CON(R13)2이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00054
이고,
s는 1이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00055
이고,
r은 1이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00056
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00057
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00058
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00059
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00060
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00061
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00062
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00063
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00064
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00065
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00066
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00067
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00068
;
s는 1 ; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00069
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00070
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00071
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00072
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00073
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00074
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00075
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00076
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00077
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00078
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00079
이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00080
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, X는 O, m은 0, R4는 --C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00081
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
4.3. 화학식(Ⅲ)의 피페리딘 화합물
본 발명은 또한 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006005522734-pct00082
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염에 관한 것이며, 상기 Ar1, Ar3, R3, R4, X 및 m은 상기한 화학식(Ⅲ)의 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
하나의 실시예에서, X는 O이다.
또다른 실시예에서, X는 S이다.
또다른 실시예에서, X는 N-CN이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OH이다.
또다른 실시예에서, X는 N-OR10이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리미딜기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라지닐기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 티아자닐기이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00083
이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00084
이다.
두 개의 R11기가 동일한 탄소 원자에 존재할 때, 상기한 두 개의 R11기는 -CN, -OH, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -COR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7 중의 하나로 이해된다.
또다른 실시예에서, p는 0이다.
또다른 실시예에서, p는 1이다.
또다른 실시예에서, R1은 -H이다
또다른 실시예에서, R1은 -할로이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CN이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OH이다.
또다른 실시예에서, R1은 -OCH3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -NH2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -C(할로)3이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R1은 -CH2(할로)이다.
또다른 실시예에서, p는 1이고, R2는 -할로, -CN, -OH, -NO2 또는 -NH2이다.
또다른 실시예에서, p는 1이고, R2는 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, p는 1이고, R2는 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되 어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -할로, -CN, -OH, -NO2, 또는 -NH2;
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C8-C14)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C8-C14)비시클로알케닐, -(C8-C14)트리시클로알케닐, -(3- 내지 7-원자)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원자)비시클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R5기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고, R3은 -페닐, -나프틸, -(C14)아릴 또는 -(5- 내지 10-원자)헤테로아릴이며, 이들 각각은 비치환 또는 하나 이상의 R6기로 치환되어 있다.
또다른 실시예에서, m은 1이고 R3은 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OCF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -할로이다.
또다른 실시예에서, R4는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2OH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Cl이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2Br이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2I이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH2F이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CH(할로)2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CF3이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NO2이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SR13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOH이다.
또다른 실시예에서, R4는 -C(O)H이다.
또다른 실시예에서, R4는 -COOR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OC(O)R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -SO2R10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -OC(O)NHR10이다.
또다른 실시예에서, R4는 -NHC(O)R13이다.
또다른 실시예에서, R4는 -CON(R13)2이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00085
이고,
s는 1이다.
또다른 실시예에서, Ar3는
Figure 112006005522734-pct00086
이고,
r은 1이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기(pyradizinyl group), X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00087
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00088
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00089
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00090
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00091
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -할로, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00092
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -F, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00093
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Cl, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00094
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -Br, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00095
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -I, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00096
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00097
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00098
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00099
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OH, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00100
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00101
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00102
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00103
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -CH3, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00104
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00105
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00106
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00107
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -OR10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00108
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00109
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00110
이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 -C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00111
;
s는 1; 및 R9는 -(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시예에서, Ar1은 피라디지닐기, X는 O, m은 0, R4는 --C(O)R10, 및 Ar3은
Figure 112006005522734-pct00112
;
s는 1; 및 R9는 -CH3이다.
4.4. 화학식 (Ⅰ)~(Ⅲ)의 피페리딘 화합물
R3기를 갖는 피페리딘 화합물에 있어서, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되거나, -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 하나의 실시예에서, R3기는 R4기와 결합한 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합된다. 또다른 실시예에서, R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합된 다.
하나의 실시예인, R3기를 갖는 피페리딘 화합물에 있어서, R3기가 결합된 탄소 원자는 (R) 배열((R) configuration))을 한다. 또다른 실시예인 R3기를 갖는 피페리딘 화합물에 있어서, R3기가 결합된 탄소 원자는 (S) 배열((S) configuration)을 한다.
또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되며, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 한다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합 된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CH2CH3이다.
또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되며, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 한다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3은 -CH2CH3이다.
또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되며, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 한다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 R4기와 결합한 탄소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CH2CH3이다.
또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 한다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화 합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 -(C1-C4)알킬이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 피페리딘 화합물은 R3기를 갖고, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (S) 배열을 하며, R3은 -CH2CH3이다.
또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기는 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기는 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기는 -CH2CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 한다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3기는 -CH3이다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3기는 -CF3이다. 또다른 실시예에서, 상기 R3기는 -C(X)NH-Ar2 또는 -C(X)NH-Ar3기와 결합한 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되고, R3기가 결합된 탄소는 (R) 배열을 하며, R3기는 -CH2CH3이다.
또다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 R4에 시스(cis)이다.
또다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 R4에 트랜스(trans)이다.
예시적인 피페리딘 화합물을 하기 표 1 내지 18에서 열거한다.
Figure 112006005522734-pct00113
및 그의 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00114
Figure 112006005522734-pct00115
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Figure 112006005522734-pct00118
Figure 112006005522734-pct00119
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00120
Figure 112006005522734-pct00121
Figure 112006005522734-pct00122
Figure 112006005522734-pct00123
Figure 112006005522734-pct00124
Figure 112006005522734-pct00125
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00126
Figure 112006005522734-pct00127
Figure 112006005522734-pct00128
Figure 112006005522734-pct00129
Figure 112006005522734-pct00130
Figure 112006005522734-pct00131
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00132
Figure 112006005522734-pct00133
Figure 112006005522734-pct00134
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Figure 112006005522734-pct00136
Figure 112006005522734-pct00137
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00138
Figure 112006005522734-pct00139
Figure 112006005522734-pct00140
Figure 112006005522734-pct00141
Figure 112006005522734-pct00142
Figure 112006005522734-pct00143
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00144
Figure 112006005522734-pct00145
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및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00150
Figure 112006005522734-pct00151
Figure 112006005522734-pct00152
Figure 112006005522734-pct00153
Figure 112006005522734-pct00154
Figure 112006005522734-pct00155
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00156
Figure 112006005522734-pct00157
Figure 112006005522734-pct00158
Figure 112006005522734-pct00159
Figure 112006005522734-pct00160
Figure 112006005522734-pct00161
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00162
Figure 112006005522734-pct00163
Figure 112006005522734-pct00164
Figure 112006005522734-pct00165
Figure 112006005522734-pct00166
Figure 112006005522734-pct00167
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00168
Figure 112006005522734-pct00169
Figure 112006005522734-pct00170
Figure 112006005522734-pct00171
Figure 112006005522734-pct00172
Figure 112006005522734-pct00173
Figure 112006005522734-pct00174
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00175
Figure 112006005522734-pct00176
Figure 112006005522734-pct00177
Figure 112006005522734-pct00178
Figure 112006005522734-pct00179
Figure 112006005522734-pct00180
Figure 112006005522734-pct00181
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00182
Figure 112006005522734-pct00183
Figure 112006005522734-pct00184
Figure 112006005522734-pct00185
Figure 112006005522734-pct00186
Figure 112006005522734-pct00187
Figure 112006005522734-pct00188
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00189
Figure 112006005522734-pct00190
Figure 112006005522734-pct00191
Figure 112006005522734-pct00192
Figure 112006005522734-pct00193
Figure 112006005522734-pct00194
Figure 112006005522734-pct00195
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00196
Figure 112006005522734-pct00197
Figure 112006005522734-pct00198
Figure 112006005522734-pct00199
Figure 112006005522734-pct00200
Figure 112006005522734-pct00201
Figure 112006005522734-pct00202
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00203
Figure 112006005522734-pct00204
Figure 112006005522734-pct00205
Figure 112006005522734-pct00206
Figure 112006005522734-pct00207
Figure 112006005522734-pct00208
Figure 112006005522734-pct00209
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00210
Figure 112006005522734-pct00211
Figure 112006005522734-pct00212
Figure 112006005522734-pct00213
Figure 112006005522734-pct00214
Figure 112006005522734-pct00215
Figure 112006005522734-pct00216
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00217
Figure 112006005522734-pct00218
Figure 112006005522734-pct00219
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Figure 112006005522734-pct00222
Figure 112006005522734-pct00223
및 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 상기 화합물에서 :
Figure 112006005522734-pct00224
Figure 112006005522734-pct00225
Figure 112006005522734-pct00226
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4.5 정의
여기서 사용된 것과 같이, 상기 용어는 다음의 의미를 갖는다:
"-(C1-C10)알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄(straight chain) 또는 가지형 비환식 탄화수소(non-cyclic hydrocarbon)를 의미한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C10)알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실을 포함한다. 대표적인 가지형 -(C1-C10)알킬은 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,l-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,l-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다.
"-(C1-C6)알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C6)알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 가지형 -(Cl-C6)알킬은 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -neo-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,l-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"-(C1-C4)알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C4)알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, 및 -n-부틸을 포함한다. 대표적인 가지형 -(C1-C4)알킬은 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, 및 -tert-부틸을 포함한다.
"-(C2-C10)알케닐"은 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 (C2-C10)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸에닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 포함한다.
"-(C2-C6)알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 (C2-C6)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸에닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
"-(C2-C10)알키닐"은 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 -(C2-C10)알키닐은 -아세틸에닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다.
"-(C2-C6)알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 가지형 비환식 탄화수소를 의미하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 (C2-C6)알키닐은 -아세틸에닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.
"-(C3-C10)시클로알킬"은 탄소수 3 내지 10의 포화된 고리형 탄화수소(saturated cyclic hydrocarbon)를 의미한다. 대표적인 (C3-C10)시클로알킬은 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, 및 -시클로데실을 포함한다.
"-(C3-C8)시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화된 고리형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C3-C8)시클로알킬은 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"-(C8-C14)비시클로알킬"은 탄소수 8 내지 14의 이환식 탄화수소 고리계(bi-cyclic hydrocarbon ring system)를 의미하며, 적어도 하나의 포화된 고리형 알킬 고리를 포함한다. 대표적인 -(C8-C14)비시클로알킬은 -인다닐, -1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, -5,6,7,8-테트라하이드로나프틸, -퍼하이드로나프틸 등을 포함한다.
"-(C8-C14)트리시클로알킬"은 탄소수 8 내지 14의 삼환식 탄화수소(tri-cyclic hydrocarbon ring system)를 의미하며, 적어도 하나의 포화된 고리를 포함한다. 대표적인 -(C8-C14)트리시클로알킬은 -피레닐, -1,2,3,4-테트라하이드로안트라세닐(-1,2,3,4-tetrahydroanthracenyl), -퍼하이드로안트라세닐, -아세안트레네일(aceanthreneyl), -1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로페난트레닐, -퍼하이드로페난트레닐 등을 포함한다.
"-(C5-C10)시클로알케닐"은 고리계 내부에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 탄소수 5 내지 10인 고리형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C5-C10)시클로알케닐은 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐 등을 포함한다.
"-(C5-C8)시클로알케닐"은 고리계 내부에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 탄소수가 5 내지 8인 고리형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C5-C8)시클로알케닐은 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐 등을 포함한다.
"-(C8-C14)비시클로알케닐"은 각 고리 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 탄소수가 8 내지 14인 이환식 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C14)비시클로알케닐은 -인데닐, -펜탈레닐(pentalenyl), -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
"-(C8-C14)트리시클로알케닐"은 각 고리 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 탄소수가 8 내지 14인 삼환식 탄화수소 고리계를 의미한다. 대표적인 -(C8-C14)트리시클로알케닐은 -안트라세닐, -페난트레닐, -페날레닐, -아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 7- 원자)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 7- 원자)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비방향족, 또는 방향족인 3- 내지 7- 원자 단환식 이형환상물(monocyclic heterocyclic ring)을 의미한다. 3- 또는 4- 원자 헤테로사이클은 헤테로원자(heteroatom)를 3개까지 함유할 수 있고, 5-원자 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 함유할 수 있고, 6-원자 헤테로사이클은 헤테로원자를 6개까지 함유할 수 있으며, 7-원자 헤테로사이클은 헤테로원자를 7개까지 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 쿼터나이즈(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드(sulfoxide)와 설폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 7- 원자)헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 거쳐 붙어있을 수 있다. 대표적인 -(3- 내지 7- 원자)헤테로사이클은 피리딜(pyridyl), 퓨릴(furyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 트리아지닐(triazinyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 발레로락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐(oxiranyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyrindinyl), 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl) 등을 포함한다.
"-(3- 내지 5- 원자)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 5- 원자)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비방향족, 또는 방향족인 3- 내지 5- 원자 단환식 이형환상물(monocyclic heterocyclic ring)을 의미한다. 3- 또는 4- 원자 헤테로사이클은 헤테로원자를 3개까지 함유할 수 있고, 5-원 헤테로사이클은 헤테로원자를 4개까지 함유할 수 있다. 각 헤테로원자는 쿼터나이즈(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드와 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 5- 원자)헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 거쳐 붙어있을 수 있다. 대표적인 -(3- 내지 5- 원자)헤테로사이클은 퓨릴(furyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl) 등을 포함한다.
"-(7- 내지 10- 원자)비시클로헤테로사이클" 또는 "-(7- 내지 10- 원자)비시클로헤테로시클로"는 포화, 불포화 비방향족, 또는 방향족인 7- 내지 10- 원자 이환식, 이형환상물(heterocyclic ring)를 의미한다. 7- 내지 10- 원자 비시클로헤테로사이클은 쿼터나이즈(quaternized)될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드와 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함한다. -(7- 내지 10- 원자)비시클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 거쳐 붙어있을 수 있다. 대표적인 -(7- 내지 10- 원자)비시클로헤테로사이클은 -퀴놀리닐(quinolinyl), -이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), -크로모닐(chromonyl), -쿠마리닐(coumarinyl), -인돌릴(indolyl), -인돌리지닐(indolizinyl), -벤조[b]퓨라닐(benzo[b]furanyl), -벤조[b]티오페닐(benzo[b]thiophenyl), -인다졸릴(indazolyl), -푸리닐(purinyl), -4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), -이소퀴놀릴(isoquinolyl), -퀴놀릴(quinolyl), -프탈라지닐(phthalazinyl), -나프티리디닐(naphthyridinyl), -카르바졸릴(carbazolyl), -ß-카르볼리닐(-ß-carbolinyl) 등을 포함한다.
"-(C14)아릴"은 -안트릴(anthryl) 또는 -페난트릴(phenanthryl)과 같은 14-원자 방향족 탄소환 부분(aromatic carbocyclic moiety)이다.
"-(5- to 10- 원자)헤테로아릴"은 단환식(monocyclic) 및 이환식(bicyclic) 고리계를 모두 포함하는, 5 내지 10 원자의 방향족 이형환상물(heterocyclic ring)을 의미하며, 여기서 하나 또는 두 고리 중 적어도 하나의 탄소원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대치된다. 하나의 실시예에서, -(5- 내지 10- 원자)헤테로아릴의 고리 중 하나는 적어도 하나의 탄소원자를 함유한다. 또다른 실시예에서, -(5- 내지 10- 원자)헤테로아릴의 고리 모두는 적어도 하나의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 -(5- 내지 10- 원자)헤테로아릴은 피리딜(pyridyl), 퓨릴(furyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 티오페닐(thiophenyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴(indolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함한다.
"-CH2(할로)"는 메틸기의 수소 중 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 대표적인 -CH2(할로)기는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, 및 -CH2I를 포함한다.
"-CH(할로)2"는 메틸기의 수소 중 두 개가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 대표적인 -CH(할로)2기는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl, -CHClI, 및 -CHI2를 포함한다.
"-C(할로)3"는 메틸기의 수소 각각이 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. 대표적인 -C(할로)3기는 -CF3, -CCl3, -CBr3, 및 -CI3을 포함한다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
관용구 "피리딜기"는
Figure 112006005522734-pct00230
를 의미하며, 여기서 R1, R2 및 n은 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "피라지닐기"는
Figure 112006005522734-pct00231
를 의미하며, 여기서 R1, R2 및 p는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "피리미디닐기"는
Figure 112006005522734-pct00232
를 의미하며, 여기서 R1, R2 및 p는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "피리다지닐기"는
Figure 112006005522734-pct00233
를 의미하며, 여기서 R1, R2 및 p는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "티아자닐기"는
Figure 112006005522734-pct00234
를 의미하며, 여기서 R1은 상기 화학식 (I)의 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "벤조이미다졸일기"는
Figure 112006005522734-pct00235
를 의미하며, 여기서 R8 및 R9는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "벤조티아졸일기"는
Figure 112006005522734-pct00236
를 의미하며, 여기서 R8 및 R9는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
관용구 "벤조옥사졸일기"는
Figure 112006005522734-pct00237
를 의미하며, 여기서 R8 및 R9는 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
용어 "동물(animal)"은 소(cow), 원숭이(monkey), 비비(baboon), 침팬지(chimpanzee), 말(horse), 양(sheep), 돼지(pig), 닭(chicken), 칠면조(turkey), 메추라기(quail), 고양이(cat), 개(dog), 마우스(mouse), 쥐(rat), 토끼(rabbit), 기니아 피그(guinea pig), 및 인간(human)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 관용구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 질소기와 같은 산성 및 염기성 작용기로부터 형성된 염을 포함하는, 피페리딘 화합물 중 하나의 피페리딘 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이들 염의 예로는, 설페이트(sulfate), 사이트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 산 사이트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루코로네이트(glucoronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate)(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복시산 작용기와 같은 산성 작용기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 피페리딘 화합물로부터 제조되는 염을 포함한다. 적합한 염기는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물(hydroxides); 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토류 금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아 및 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine); 트리부틸 아민(tributyl amine); 피리딘(pyridine); N-메틸, N-에틸아민(N-methy1, N-ethylamine); 디에틸아민(diethylamine); 트리에틸아민(triethylamine); 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), N,N,-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물과 관련하여 사용된 관용어 "유효량(effective amount)"은, (a) 질환을 치료하거나 예방; 또는 (b) 세포 내에서 VR1, mGluR1, 또는 mGluR5 기능을 억제하기에 효과적인 양을 의미한다.
다른 치료제와 관련하여 사용된 관용어 "유효량"은 다른 치료제의 치료 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
첫번째 기가 "하나 또는 그 이상의 두 번째 기로 치환"될 때, 첫 번째 기의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 대응되는 두 번째 기로 대체된다. 두 번째 기의 수가 두 개 또는 그 이상일 때, 각각의 두 번째 기는 동일하거나 다를 수 있다. 하나의 실시예에서, 두 번째 기의 수는 하나 또는 두 개이다. 또다른 실시예에서, 두 번째 기의 수는 하나이다.
용어 "THF"는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)을 의미한다.
용어 "DCM"은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미한다.
용어 "DMF"는 디메틸포름아미드(dimethylformamide)를 의미한다.
용어 "DAST"는 (디에아미노) 설퍼 트리플루오라이드((diethylamino)sulfur trifluoride)를 의미한다
용어 "DMSO"는 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)를 의미한다.
용어 "IBD"는 염증성 장 질환(inflammatory-bowel disease)을 의미한다.
용어 "IBS"는 과민성 대장증후군(irritable-bowel syndrome)을 의미한다.
용어 "ALS"는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 의미한다.
"~의 치료", "치료" 등의 관용어는 질환 또는 이러한 증상의 개선 또는 중단을 포함한다.
하나의 실시예에서, 치료는 억제, 예를 들면 질환 또는 이러한 증상의 전체 빈도를 저하시키는 것을 포함한다.
"~의 예방", "예방" 등의 관용어는 질환 또는 이러한 증상의 발병을 회피하는 것을 포함한다.
4.6 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
피페리딘 화합물은 통상적인 유기 합성을 이용하거나 또는 하기 도식에 나타낸 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다.
4.6.1 X가 O이고 R 4 가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
X가 O이고, R4가 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 도식 1에 나타낸 예시적인 방법에 의해 얻어질 수 있다:
[도식 1]
Figure 112006005522734-pct00238
Figure 112006005522734-pct00239
여기에서 R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기의 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; R은 Ar2 또는 Ar3; 및 X는 할로겐이다.
화학식 2a-e 화합물의 용액은 -78℃의 THF(20 mL)에서 tert-부틸리튬(헵탄에서 1.7 M, 6.45 mL, 11.12 mmol) 존재하에 무수 THF(10 mL) 내의 화학식 1의 화합물에 가해진다. 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 휘젓고(stirring), 약 0℃에서 NH4Cl 수용액으로 급냉하면, 유기층과 수용액 층으로 분리된다. 수용액 층은 THF로 추출되고 유기층은 결합되는데, 결합된 유기층은 건조된다(Na2SO4). 수득된 용액은 잔기를 제공하기 위해 저하된 압력하에서 농축된다. 상기 잔기는 에틸 아세테이트/헥산이 용리(30:70 내지 70:30의 기울기 용리(gradient elution))된 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 정제되어 X가 O이고, R4가 -OH인 피페리딘 화합물(3a-e)을 제공한다.
화학식 2a-e의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 하기 도식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 4의 화합물이 이소시아네이트와 반응함으로써 얻어질 수 있다.
[도식 2]
Figure 112006005522734-pct00240
여기에서, R3, 및 m은 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; R은 Ar2 또는 Ar3이다.
클로로포름 내의 화학식 4의 화합물(20 mmol)을 약 25℃의 클로로포름(30 mL) 내의 화학식 R-NCO의 이소시아네이트 용액에 가한다. 상기 합성반응의 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 휘젓는다. 그런 다음, 용매는 잔기를 제공하기 위하여 저하된 압력하에서 제거된다. THF(50 mL) 및 4N HCl(50 mL)에서 부유된 잔기는 약 12시간 동안 휘저은 상기 용액 및 반응 혼합물에 가해진다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 수용성 탄산칼륨(aqueous potassium carbonate)으로 pH를 10 이상으로 조절한다. 수득된 용액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층은 결합되고 건조된다(MgSO4). 그런 다음, 용매는 저하된 압력하에서 제거되고, 에틸 아세테이트/헥산이 용리(30:70 내지 70:30의 기울기 용리(gradient elution))된 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 정제되어 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있는 잔기를 제공한다.
화학식 R-NCO의 이소시아네이트는 시판되는 것을 이용하거나 아민 RNH2과 포스겐(phosgene)을 반응시키는 공지된 과정으로 제조될 수 있다(H. Eckert and B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr. 106, 4294d (1987); 및 L. Contarca et al., Synthesis, 553-576 (1996) 참조). 예를 들어, 아민 Ar2NH2은 하기의 도식에 따라 트리포스겐과 반응할 수 있다.
Figure 112006005522734-pct00241
통상적으로 DCM(약 0.3M)에서 트리포스겐(약 0.3 당량(eq.)) 용액을 약 25℃ DCM(약 0.3M)내의 아민 교반액에 천천히 가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 약 10분 동안 휘젓고, 온도를 약 70℃ 정도로 올린다. 70℃에서 약 3시간 동안 휘저은 다음, 상기 반응 혼합물은 약 25℃로 냉각되고, 여과되어, 원하는 이소시아테이트를 제공할 수 있는 농축된 여과액이 된다.
화학식 4의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
X가 O이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은 또한 하기 도식 3 및 4에 나타나 있는 예시적인 방법에 의해 얻어질 수 있다.
[도식 3]
Figure 112006005522734-pct00242
Figure 112006005522734-pct00243
Figure 112006005522734-pct00244
여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; X는 할로겐; 및 P는 질소 보호기이다(예를 들면, T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 (3d ed. 1999) 참조).
질소 분위기의 -78℃에서 에테르(30 mL) 내의 t-BuLi(1.7 M in heptane, 18.4 mL, 31.3 mmol) 또는 n-BuLi(1.6 M in heptane, 19.5 mL, 31.3 mmol) 용액을 에테르(20 mL) 내의 화학식 2a-e(31.3 mmol)의 용액(20 mL)에 가한다. 이러한 결과 용액을 -78℃에서 1시간 동안 휘젓는다. 상기 결과 용액을 -78℃에서 에테르에 용해시키고, 그 결과 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 휘젓는다. 그런 다음, 반응 혼합물을 약 0℃에서 NH4Cl 수용액으로 급냉하고, 수득된 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층은 결합되고, 건조되고(Na2SO4), 저하된 압력하에서 농축되어, 에틸 아세테이트/헥산이 용리(30:70 내지 70:30의 기울기 용리(gradient elution))된 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 화학식 6a-e의 화합물을 제공하기 위하여 정제될 수 있는 잔기를 제공한다. 그 다음, 질소 보호기는 화학식 7a-e의 화합물을 제공하기 위하여 각각 제거된다. 화학식 7a-e의 화합물은 하기 도식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 R-NCO인 이소시아테이트와 반응하여 화학식 3a-e의 화합물을 제공한다.
[도식 4]
Figure 112006005522734-pct00245
Figure 112006005522734-pct00246
Figure 112006005522734-pct00247
Figure 112006005522734-pct00248
여기에서,R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; R은 Ar2 또는 Ar3; 및 X는 할로겐이다.
DCM(1 mL) 내의 화학식 7a-e 화합물(1 mmol)의 용액을 약 25℃의 DCM(1 mL) 내의 이소시아네이트 R-NCO(1 mmol) 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 약 25℃에서 3시간 동안 휘젓는다. 그런 다음, 에틸 아세테이트/헥산이 용리(10:90 내지 70:30의 기울기 용리(gradient elution))된 실리카 겔 컬럼을 이용하여 정제될 수 있는 잔기를 제공하기 위하여 용매는 저하된 압력하에서 제거되어, 화학식 3a-e의 화합물을 제공한다.
화학식 5의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 하기 화학식 8의 화합물의 질소 원자를 보호함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006005522734-pct00249
화학식 8의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
당업계에 알려진 어떠한 질소 보호기라도 화학식 8의 화합물의 질소 원자를 보호하기 위하여 사용될 수 있다. 적합한 보호기는 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (3d ed. 1999)에 기재되어 있다.
화학식 R-NCO의 이소시아네이트는 시판되는 것을 이용하거나 상기 방법으로 제조할 수 있다.
4.6.2 X가 S이고 R 4 가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
X가 S이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은, 하기 화학식 9의 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는 X가 O이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 상기 도식 1에 나타난 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있으며,
Figure 112006005522734-pct00250
여기에서, R3 및 m은 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고, R은 Ar2 또는 Ar3로서, 이러한 화합물은 화학식 1의 화합물을 대신해서 사용된다.
화학식 9의 화합물은, 이소시아네이트 R-NCO 대신에 화학식 R-NCS인 이소티오시아네이트를 사용했다는 점을 제외하고는, 화학식 1의 화합물을 제공하기 위한 상기 도식 2에 나타낸 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
이소티오시아네이트는 시판되는 것을 이용하거나 하기에 나타나 있는 것과 같이 화학식 Ar2NH2의 아민을 티오포스겐과 반응시켜 제조할 수 있다(Tett. Lett., 41(37), 7207-7209 (2000); Org. Prep. Proced., Int., 23(6), 729-734 (1991); J. 헤테로사이클 Chem., 28(4), 1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem., 41(3), 303-310 (1988); and Tett. Lett., 42(32), 5414-5416 (2001) 참조).
Figure 112006005522734-pct00251
양자택일로, 화학식 R-NCS인 이소티오시아네이트는 화학식 RNH2의 아민을 THF에서 트리에틸아민의 존재하에 이황화 탄소(carbon disulfide)와 반응시켜 제조할 수 있으며, 물에서는 하기 도식와 같이 과산화수소(hydrogen peroxide) 및 염산(hydrochloric acid)과 반응한다(J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540 (1997) 참조).
Figure 112006005522734-pct00252
X가 S이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은, 화학식 R-NCO의 이소시아네이트 대신에 화학식 R-NCS인 이소티오시아네이트를 사용했다는 점을 제외하고는, X는 O이고 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-e)을 제공하기 위한 상기 도식 3 및 4에 나타낸 방법과 유사한 과정으로 얻을 수 있다.
4.6.3 X가 N- CN 이고 R 4 가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
X가 N-CN이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 도식 5와 같이 얻어질 수 있고,
[도식 5]
Figure 112006005522734-pct00253
여기에서 Ar1, R3 및 m은 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있으며; R은 Ar2 또는 Ar3이다.
화학식 10의 화합물은 화학식 R-NH2의 아민과 디에틸에테르, 디-n-프로필에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 유기용매에서 약 25℃~용매의 환류 온도(reflux temperature)의 범위에서 약 0.5~24시간 동안 반응하여, X는 N-CN이고 R4는 -OH인 피페리딘 화합물을 제공할 수 있다. 하나의 실시예에서, 비양성자성 유기용매는 디-n-프로필에테르이다. 또다른 실시예에서, 디-n-프로필에테르, 화학식 10의 화합물 및 화학식 R-NH2의 아민의 반응 혼합물은 약 70~80℃의 온도에서 가열된다. 또다른 실시예에서, 디-n-프로필에테르, 화학식 10의 화합물 및 화학식 R-NH2인 아민의 반응 혼합물은 약 75℃에서 약 12시간 동안 가열된다.
화학식 10의 화합물은 하기 도식 6에 의해 얻어질 수 있고,
[도식 6]
Figure 112006005522734-pct00254
여기에서 Ar1은 상기 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의된다.
화학식 7a-e의 화합물은 디에틸에테르, 디-n-프로필에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 유기용매에서 디페닐시아노카르보디미데이트(diphenylcyanocarbodimidate)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO(www.sigma-aldrich.com)로부터 구매 가능함)와 반응한다. 하나의 실시예에서, 비양성자성 용매는 DCM이고, 화학식 7a-e의 화합물과 디페닐시아노카르보디미데이트의 반응 혼합물은 약 25℃에서 반응한다. 또다른 실시예에서, 비양성자성 용매는 톨루엔이고, 화학식 7a-e의 화합물과 디페닐시아노카르보디미데이트의 반응 혼합물은 약 110℃에서 반응한다. 화학식 7a-e의 화합물과 디페닐시아노카르보디미데이트는 전형적으로 약 0.5~24시간 동안 반응한다. 일반적으로, 화학식 10의 화합물은 정제하지 않고 사용된다.
화학식 7a-e의 화합물은 상기 4.6.1.에서 기재한 내용에 의해 얻어질 수 있다.
4.6.4 X가 N-OH이고 R 4 가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
X가 N-OH이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은, 하기 화학식 11의 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는 X가 O이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물(3a-e)을 제조하기 위한 상기 도식 1에 나타난 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있으며,
Figure 112006005522734-pct00255
여기에서 R3 및 m은 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고, R은 Ar2 또는 Ar3이며, P는 산소 보호기로서, 이러한 화합물은 화학식 1의 화합물 대신에 사용되는 것이며, 상기 보호기는 이후에 제거된다.
화학식 11의 화합물은 하기 도식 7과 같이 얻을 수 있고
[도식 7]
Figure 112006005522734-pct00256
여기에서 R3 및 m은 상기한 피페리딘 화합물의 내용에 정의되어 있고, R은 Ar2 또는 Ar3이며, P는 질소 보호기이다.
화학식 12의 화합물(약 0.3 mmol)을 에탄올 1.5 mL에서 하이드록실아민(물에서 50 중량%, 약 5.8 mmol)과 약 80℃에서 약 2시간 동안 휘저으며 반응시킨다. 상기 혼합물은 저하된 압력하에서 농축되어 화학식 13의 화합물을 제공한다. 화학식 13 화합물의 수산기(hydroxyl group)는 산소 보호기에 의해 보호되어 화학식 11의 화합물을 제공한다. 당업자에게 공지된 산소 보호기라면 어느 것이든 화학식 13 화합물의 산소 원자를 보호하는데에 사용될 수 있다. 적합한 산소 보호기는 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999)에 공지되어 있다. 하나의 실시예에서, 화학식 11의 화합물은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 또는 재결정(recrystallization)을 이용하여 정제된다.
화학식 12의 화합물은 하기 도식 8과 같이 얻을 수 있고
[도식 8]
Figure 112006005522734-pct00257
여기에서 R3 및 m은 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있으며, R은 Ar2 또는 Ar3이다.
상기와 같이 DCM에서 얻어진 화학식 9의 화합물(약 0.6 mmol) 용액을, 테트라하이드로퓨란 3 ml에서 아이오도메탄(약 0.9 mmol)과 약 25℃에서 약 12시간 동안 휘저으며 반응시킨다. 초과된 아이오도메탄은 저하된 압력을 이용하여 혼합물로부터 제거된다. 그런 다음, 에틸아세테이트 약 2.5 ml 내의 트리에틸아민(약 1.74 mmol) 용액을 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 약 2시간 동안 휘젓는다 상기 혼합물은 저하된 압력하에서 농축되어 화학식 12의 화합물을 제공한다. 하나의 실시예에서, 화학식 12의 화합물은 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정을 이용하여 정제된다.
4.6.5 X가 N- OR 10 이고 R 4 가 -OH인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
X가 N-OR10이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물은, 하기 화학식 14의 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는 X가 O이고 R4가 -OH인 피페리딘 화합물(3a-e)을 제조하기 위한 상기 도식 1에 나타난 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있고,
Figure 112006005522734-pct00258
여기에서 R3, R10 및 m은 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에서 정의되며, R은 Ar2 또는 Ar3로서, 이러한 화합물은 화학식 1의 화합물을 대신하여 사용된다.
화학식 14의 화합물은 상기한 도식 7과 같이 얻어진 화학식 13의 화합물을 DMF에서 약 25℃에 수소화 나트륨(sodium hydride) 존재하에 X-(C1-C4)알킬과 반응시킴으로써 제조되며, 상기 X는 -I, -Br, -Cl, 또는 -F이다. 하나의 실시예에서, X는 -I 또는 -Br이다.
4.6.6 R 4 가 -OH 아닌 다른 기인 피페리딘 화합물을 제조하는 방법
R4가 -할로, -OCF3, -(C1C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -SO2R10, -CON(R13)2 또는 -NO2인 피페리딘 화합물은 R4가 -OH인 피페리딘 화합물로부터 얻을 수 있다.
R4가 -F인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 M. Schlosser et al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996)에 기재된 방법으로 DAST와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -Cl인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer. Chem. Soc. 120 (4):673-79 (1998)에 기재된 방법으로 SOCl2 또는 PCl5와 반응시키거나, Tett. Lett. 41(47):9037-42 (2000)에 기재된 방법으로 CH3COCl과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -Br인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 J. Organometallic Chemistry 627(2):179-88 (2001)에 기재된 방법으로 피리딘 및 SOBr2와 반응시키거나, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer. Chem. Soc. 112 (9):3607-14 (1990)에 기재된 방법으로 피리딘 및 PPh3/Br2와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -I인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer. Chem. Soc. 87(3):539-542 (1965)에 기재된 방법으로 무수초산(acetic anhydride)에서 HI와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH3인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Angewandte Chemie, 92(11), 933-4 (1980)에 기재된 방법으로 PCl5 및 CH3TiCl3와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -(C1-C6)알킬인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Charles J. Barnett, et al, J. Org. Chem., 54(20) 4795-4800 (1989)에 기재된 방법에 따라 p-톨루엔설포닉산(p-toluenesulfonic acid), n-부틸리튬 및 X-(C1-C6)알킬 순서(여기에서, X는 할로겐임)로 반응시킨 다음, 하기 도식과 같이 Thomas E. D'Ambra et al, J. Org. Chem., 54(23) 5632-5 (1989)에 기재된 방법에 따라 생성물을 수소화함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112006005522734-pct00259
R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물은, R4가 -COOH인 피페리딘 화합물을 당업자에게 알려진 방법으로 LiAlH4과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물은, R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 당업자에게 알려진 방법으로 NaBH4와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -COOH인 피페리딘 화합물은, R4가 -CN인 피페리딘 화합물을 당업자에게 알려진 방법으로 KOH와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CN인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 화합물을 Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9) 723-7 (1977)에 기재된 방법에 따라 KCN 및 SOCl2와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물은, R4가 -CN인 피페리딘 화합물을 당업자에게 알려진 방법에 따라 디-이소-부틸알루리늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -OCF3인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Chemical Communications(Cambridge) 3 309-10 (1997) 또는 Bulletin of the Chemical Society of Japan, 73(2) 471-484 (2000)에 기재된 방법에 따라 DCM에서 CS2; 메틸아이오다이드; 및 브로모석신이미드(bromosuccinimide)와 피리딘/HF와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH2Cl인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer. Chem. Soc., 120 (4) 673-9 (1998)에 기재된 방법에 따라 PCl5와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH2Br인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 J. Organomet. Chem., 627 (2) 179-88 (2001)에 기재된 방법에 따라 SOBr2와 반응시키거나, 또는 J. Amer. Chem. Soc., 112 (9) 3607-14 (1990)에 기재된 방법에 따라 PPh3/Br2와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH2F인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 M. Schlosser et al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996)와 Organic Letters. 3(17) 2713-15 (2001)에 기재된 방법에 따라 1 당량의 DAST와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH2I인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 Organic Process Research and Development 6(2) 190-1 (2002)에 기재된 방법에 따라 PPh3/I2와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CH(할로)2F인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 Synthesis 12 1076-8 (1986)에 기재된 방법에 따라 (F3CSO2)2O와 반응시킨 다음 CS2에서 Mg(할로)2와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CHF2인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 M. Schlosser et al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996) and Organic Letters. 3(17) 2713-15 (2001)에 기재된 방법에 따라 2 당량의 DAST와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -CF3인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 Bauman의 미국특허 제4,866,197호에 기재된 방법에 따라 요오드화구리(I)(copper (I) iodide) 및 트리플루오르화 나트륨(sodium trifluoroacetate)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -OR10인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6 (1989)에 기재된 방법에 따라 R10-X(여기에서 X는 NaOH 존재하의 할로겐임)와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -SR13인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Ong 등의 미국특허 제4,409,229호 또는 Journal of Medicinal Chemistry 24(1) 74-9 (1981)에 기재된 방법에 따라 R13-SH와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -COOR10인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -COOH인 피페리딘 화합물을 R10-OH와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 카르복실산을 에스테르화 하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
R4가 -OC(O)R10인 피페리딘 화합물은, 상기에서 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6 (1989)에 기대된 방법에 따라 R10C(O)Cl과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 산 염화물(acid chloride)인 R10C(O)Cl은 대응하는 카르복실산인 R10COOH로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
R4가 -NHC(O)R13인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17):2001-2014 (2000)에 기대된 방법에 따라, H2SO4 존재하에서 R10CN와 반응시킨 다음 DCM에서 K2CO3와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -OC(O)NH2인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Christopher P. Holmes et al, J. Org. Chem., 54(1) 98-108 (1989)에 기재된 방법에 따라, 0℃ DCM 에서 Cl3CCONCO와 약 2시간 동안 휘저으며 반응시킨 다음, 수득된 혼합물에 메탄올 물(methanol-water)에서 K2CO3를 가하고, 이러한 혼합물을 0℃에서 약 4시간 및 약 25℃에서 약 2시간 동안 휘저었다.
R4가 -OC(O)NHR10인 피페리딘 화합물은, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 Andre Hallot et al, J. Med. Chem., 29(3) 369-75 (1986)에 기재된 방법에 따라, 약 25℃에서 24시간 동안 환류 THF에서 화학식 R10NCO인 이소시아네이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물은, 하기에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 15의 화합물은, Journal of Heterocycle Chemistry, 23(1):73-75 (1986) 또는 Organic Chemistry and Procedures International 28(4): 478-80 (1996)에 기재된 방법에 따라, 하기 도식 9에 나타난 것과 같이 화학식 16a-e인 화합물과 반응하여 화학식 17a-e인 화합물을 제공한다.
[도식 9]
Figure 112006005522734-pct00260
Figure 112006005522734-pct00261
여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; Y는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2이며; P는 질소 보호기이다.
상기 질소 보호기는 화학식 18a-e인 화합물을 제공하기 위하여 화학식 17a-e인 화합물로부터 제거된다. 당업자에게 공지된 어떠한 질소 보호기라도 화학식 15인 화합물에서 질소를 보호하기 위해 사용될 수 있다.
그런 다음, X가 O이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 -CON(R13)2인 화학식 (I)의 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 화학식 18a-e의 화합물은 상기 도식 4 및 하기 도식 10과 유사한 과정으로 화학식 R-NCO인 이소이아네이트와 반응한다.
[도식 10]
Figure 112006005522734-pct00262
Figure 112006005522734-pct00263
여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고; Y는 -SO2R10, -NO2, -COR10, 또는 -CON(R13)2이며; R은 Ar2 또는 Ar3이다.
화학식 18a-e의 화합물은 상기 도식 4와 유사한 과정으로 화학식 R-NCO의 화합물과 반응한다.
X가 S이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 상기한 4.6.2.와 유사한 과정으로 화학식 18a-e의 화합물은 화학식 R-NCS의 이소티오시아네이트와 반응한다.
X가 N-CN이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 상기한 4.6.3.과 유사한 과정으로 화학식 18a-e의 화합물은 디페닐시아노카르보디미데이트(diphenylcyanocarbodimidate) 및 화학식 R-NH2의 아민과 반응한다.
X가 N-OH이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, X가 S이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물은 상기 도식 8과 유사한 과정으로 메틸아이오다이드와 반응하여 화학식 19인 화합물을 제공한다.
Figure 112006005522734-pct00264
여기에서, Ar1, R3, m, 및 Y는 상기한 페페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있고, R은 Ar2 또는 Ar3이다.
화학식 19의 화합물은 이후 상기 도식 8과 유사한 과정으로 에탄올에서 하이드록실아민과 반응하여 X가 N-OH이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공한다.
X가 N-OR10이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, X가 NOH이고 R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물은 트리에틸아민의 존재하에서 상기한 4.6.6과 유사한 과정으로 반응하며, 상기 X는 -I, -Br, -Cl, 또는 -F이다.
화학식 15의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
Y가 -SO2R10인 화학식 16a-e인 화합물은, J. Org. Chem. 67(13): 4387-91 (2002) 또는 국제공개번호 WO 02/48098에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-e의 화합물을 R10SO2H과 반응시켜서 얻을 수 있다.
Y가 -CN인 화학식 16a-e의 화합물은, Farmaco 45(9): 945-53 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-e의 화합물을 시안화칼륨(potassium cyanide)과 반응시켜서 얻을 수 있다.
Y가 -COOR10인 화학식 16a-e의 화합물은, Farmaco 45(9): 945-53 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-e의 화합물을 (a) 시안화칼륨, (b) 물, 및 (c) R10OH 및 SO2Cl와 반응시켜서 얻을 수 있다.
Y가 -COR10인 화학식 16a-e의 화합물은, 국제공개번호 WO 01/81333에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-e의 화합물을 R10C(O)H 및 트리메틸실릴 시아나이드(trimethylsilyl cyanide)와 반응시켜서 얻을 수 있다.
Y가 -CON(R13)2인 화학식 16a-e의 화합물은, Farmaco 45(9): 945-53 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-e의 화합물을 (a) 시안화칼륨, (b) 물, 및 (c) NH(R13)2 및 SO2Cl와 반응시켜서 얻을 수 있다.
Y가 -NO2인 화학식 16a-e의 화합물은, Henry Feuer et al., J. Am. Chem. Soc. 91(7) 1856-7 (1969)과 하기 도식에 기재된 바와 같이, X가 -CH3인 화학식 2a-e의 화합물을 암모니아 용액에서 NaNH2와 반응시킨 다음, 나이트로네이트(nitronate)를 제공하기 위하여 33℃ 이하에서 CH3CH2CH3-ONO2와 반응시키고, Y가 -NO2인 화학식 16a-e의 화합물을 제공하기 위하여 이것을 산성하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다:
Figure 112006005522734-pct00265
여기에서 R1, R2, n 및 p는 상기한 피페리딘 화합물에 대한 내용에 정의되어 있다.
Y가 -할로인 화학식 16a-e의 화합물은 시판되는 것을 사용하거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
어떤 피페리딘 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)를 가질 수 있으며, 따라서 다른 거울상 이성질체(enantiomeric) 또는 부분 입체이성질체(diastereomeric) 형태로 존재할 수 있다. 피페리딘 화합물은 광학 이성질체(optical isomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 피페리딘 화합물과 여기에 기재된 피페리딘 화합물의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물의 형태로의 이용을 포함한다. 피페리딘 화합물의 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피나 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터의 부분입체이성질체 염 형성과 같은 공지된 기술에 의해 얻을 수 있다.
또한, 피페리딘 화합물의 하나 또는 그 이상의 수소, 탄소, 또는 다른 원자는 각각 이들의 동위원소(isotope)로 대신할 수 있다. 본 발명에 포함되는 이러한 화합물은 대사 약동학 연구(metabolism pharmacokinetic studies) 및 결합 검정(binding assays)에서 연구 및 진단 도구로서 유용하다.
4.7 피페리딘 화합물의 치료학적 용도
본 발명에 따라서, 피페리딘 화합물은 질환(condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물의 유효량은 VRI를 억제하는 것에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. VRI을 억제하는 것에 의해 치료 또는 예방가능한 질환의 예는, 통증(pain), 궤양(ulcer), IBD, 및 IBS를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시예에서, 피페리딘 화합물의 유효량은 mGluR5를 억제하는 것에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. mGluR5를 억제하는 것에 의해 치료 또는 예방가능한 질환의 예는, 통증, 중독성 장애(addictive disorder), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 불안(anxiety), 소양증(pruritic condition), 및 정신이상(psychosis)을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.
또다른 실시예에서, 피페리딘 화합물의 유효량은 mGluR1을 억제하는 것에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. mGluR1을 억제하는 것에 의해 치료 또는 예방가능한 질환의 예는, 통증, UI, 중독성 장애(addictive disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 불안(anxiety), 간질(epilepsy), 발작(stroke), 졸중풍(seizure), 소양증(pruritic condition), 인지 장애(cognitive disorder), 기억상실(memory deficit), 제한된 뇌기능(restricted brain function), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), ALS, 치매(dementia), 망막증(retinopathy), 근경련(muscle spasm), 편두통(migraine), 구토(vomiting), 운동장애(dyskinesia), 및 우울증(depression)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 급성 또는 만성 통증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 피페리딘 화합물을 이용하여 치료하거나 예방할 수 있는 통증의 예는, 암 통증(cancer pain), 진통(labor pain), 심근경색통(myocardial infarction pain), 췌장통(pancreatic pain), 산통(colic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 두통(headache pain), 근육통(muscle pain), 관절통(arthritic pain), 및 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)을 포함하는 치주 질환(periodontal disease)과 관련된 통증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 동물의 염증 질환 또는 염증과 관련된 통증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 통증은 국부 염증 반응 및/또는 전신 염증일 수 있는 체조직의 염증 부위에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 피페리딘 화합물은, 기관 이식 거부(organ transplant rejection); 이에 한정되지는 않지만 심장, 폐, 간 또는 신장의 이식을 포함하는 기관 이식(organ transplantation)(Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999) 참조)으로부터 유래하는 재산소화 손상(reoxygenation injury); 관절염(arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis) 및 증가된 뼈 재흡수(increased bone resorption)와 관련된 뼈 질환(bone diseases)을 포함하는 관절의 만성 염증 질환; 천식(asthma), 성인 호흡장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive airway disease)과 같은 염증성 폐 질환(inflammatory lung diseases); 각막 장애(corneal dystrophy), 트라코마(trachoma), 사상충증(onchocerciasis), 포도막염(uveitis), 교감신경 안구염(sympathetic ophthalmitis) 및 안내염(endophthalmitis)을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염(gingivitis) 및 치주염(periodontitis)을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환(chronic inflammatory diseases of the gum); 결핵(tuberculosis); 나병(leprosy); 요독증(uremic complications), 사구체 신염(glomerulonephritis) 및 신장증(nephrosis)을 포함하는 신장의 염증성 질환(inflammatory diseases of the kidney); 경피성 피부염(sclerodermatitis), 건선(psoriasis) 및 습진(eczema)을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환(chronic demyelinating diseases of the nervous system), 다발성 경화증(multiple sclerosis), AIDS 관련 신경세포 퇴화(AIDS-related neurodegeneration)와 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 감염성 수막염(infectious meningitis), 뇌척수염(encephalomyelitis), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 바이러스성 또는 자기면역성 뇌염(encephalitis)을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환(inflammatory diseases of the central nervous system); Type I 및 Type Ⅱ 진성 당뇨병(diabetes mellitus)을 포함하는 자기면역 질환(autoimmune diseases); 이에 제한되지는 않지만, 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 녹내장(glaucoma), 망막증(retinopathy), 신장해(nephropathy)(예를 들면 마이크로알루민우리아(microaluminuria) 및 진행성 당뇨성 신증(progressive diabetic nephropathy)), 다발성 신경병증(polyneuropathy), 단신경병증(mononeuropathies), 자율신경계 장해(autonomic neuropathy), 발의 괴저(gangrene of the feet), 동맥경화성 관상동맥질환(atherosclerotic coronary arterial disease), 말초동맥 질환(peripheral arterial disease), 비케톤성 고혈당-고삼투압성 혼수(nonketotic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 족부궤양(foot ulcers), 관절 문제(joint problems), 및 피부 또는 점막 질환(예를 들면, 전염, 여드름(shin spot), 칸디다 감염(candidal infection) 또는 변성괴저(necrobiosis lipoidica diabeticomm))를 포함하는 당뇨병(diabetic complications); 면역 복합 맥관염(immune-complex vasculitis), 및 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus; SLE); 심근증(cardiomyopathy), 허혈성 심질환(ischemic heart disease), 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 심장의 염증성 질환(inflammatory diseases of the heart); 뿐만 아니라, 프리클람시아(preeclampsia), 만성 간부전(chronic liver failure), 뇌척수 트라우마(brain and spinal cord trauma), 및 암을 포함하는 심각한 염증 성분을 가질 수 있는 다양한 다른 질환을 포함하는 염증 질환과 관련된 통증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 피페리딘 화합물은 또한 염증성 질환과 관련된 통증, 예를 들면 그램-양성 또는 그램 음성 쇼크(gram-positive or gram negative shock), 출혈성 또는 과민성 쇼크(hemorrhagic or anaphylactic shock), 또는 전구 염증성 사이토카인에 대하여 암 화학요법에 의해 유도되는 쇼크, 예를 들면 전구 염증성 사이토카인과 관련된 쇼크로 예시되는 신체의 전신 염증일 수 있는 통증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 쇼크는, 예를 들면 암 치료를 위해 투여되는 화학치료제에 의해 유도될 수 있다.
피페리딘 화합물은 UI를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 피페리딘 화합물을 사용하여 치료하거나 예방할 수 있는 UI의 예는, 절박 요실금(urge incontinence), 복압성 요실금(stress incontinence), 일류성 요실금(overflow incontinence), 신경성 요실금(neurogenic incontinence), 및 완전 요실금(total incontinence)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 궤양을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 피페리딘 화합물을 사용하여 치료하거나 또는 예방할 수 있는 궤양의 예는, 십이지장 궤양(duodenal ulcer), 위궤양(gastric ulcer), 연변 궤양(marginal ulcer), 식도 궤양(esophageal ulcer), 또는 스트레스성 궤양(stress ulcer)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 IBD를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은 IBS를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 피페리딘 화합물을 사용하여 치료하거나 또는 예방할 수 있는 IBS의 예는, 연축성 결장형 IBS(spastic-colon-type IBS) 및 과민성대장증후군(constipation-predominant IBS)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 중독성 질환(addictive disorder)을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으며, 중독성 질환의 예는 섭식 장애(eating disorder), 충동조절 장애(impulse-control disorder), 알코올-관련 장애(alcohol-related disorder), 니코틴-관련 장애(nicotine-related disorder), 암페타민-관련 장애(amphetamine-related disorder), 카나비스-관련 장애(cannabis-related disorder), 코카인-관련 장애(cocaine-related disorder), 할루시노겐-관련 장애(hallucinogen-related disorder), 흡입-관련 장애(inhalant-related disorders), 및 오피오이드-관련 장애(opioid-related disorder)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 모든 것들은 하기에 기재된 바와 같이 추가적으로 하위분류된다.
섭식 장애는, 거식증(Bulimia Nervosa), 하제비사용형(Nonpurging Type); 거식증, 하제사용형(Purging Type); 거식증(Anorexia); 및 기타 식사장애(Eating Disorder not otherwise specified(NOS))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
충동조절 장애는, 간헐성 폭발성 장애(Intermittent Explosive Disorder), 병적도벽(Kleptomania), 병적방화(Pyromania), 병적도박(Pathological Gambling), 발모광(Trichotillomania), 및 기타 충동장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
알코올-관련 장애는, 망상이 동반되는 알코올 유발성 정신증적 장애(Alcohol-Induced Psychotic Disorder with delusions), 알코올 남용(Alcohol Abuse), 알코올 중독(Alcohol Intoxication), 알코올 금단(Alcohol Withdrawal), 알코올 중독 섬망(Alcohol Intoxication Delirium), 알코올 금단 섬망(Alcohol Withdrawal Delirium), 알코올 유발성 지속적 치매(Alcohol-Induced Persisting Dementia), 알코올 유발성 지속적 기억상실 장애(Alcohol-Induced Persisting Arnnestic Disorder), 알코올 의존(Alcohol Dependence), 환각이 동반되는 알코올 유발성 정신증적 장애(Alcohol-Induced Psychotic Disorder with hallucinations),
알코올 유발성 기분 장애(Alcohol-Induced Mood Disorder), 알코올 유발성 불안 장애(Alcohol-Induced Anxiety Disorder), 알코올 유발성 성기능 장애(Alcohol-Induced Sexual Dysfunction), 알코올 유발성 수면 장애(Alcohol-Induced Sleep Disorder), 및 기타 알코올-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
니코틴-관련 장애는, 니코틴 중독(Nicotine Dependence), 니코틴 금단증상(Nicotine Withdrawal), 및 기타 니코틴-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
암페타민-관련 장애는, 암페타민 의존(Amphetamine Dependence), 암페타민 남용(Amphetamine Abuse), 암페타민 중독(Amphetamine Intoxication), 암페타민 금단증상(Amphetamine Withdrawal), 암페타민 중독 섬망(Amphetamine Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 암페타민 유발성 정신증적 장애(Amphetamine-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 알코올 유발성 정신증적 장애(Amphetamine-Induced Psychotic Disorders with hallucinations), 암페타민 유발성 기분 장애(Amphetamine-Induced Mood Disorder), 암페타민 유발성 불안 장애(Amphetamine-Induced Anxiety Disorder), 암페타민 유발성 성기능 장애(Amphetamine-Induced Sexual Dysfunction), 암페타민 유발성 수면 장애(Amphetamine-Induced Sleep Disorder), 기타 암페타민-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카나비스-관련 장애는, 카나비스 의존(Cannabis Dependence), 카나비스 남용(Cannabis Abuse), 카나비스 중독(Cannabis Intoxication), 카나비스 중독 섬망(Cannabis Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 카나비스 유발성 정신증적 장애(Cannabis-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 카나비스 유발성 정신증적 장애(Cannabis-Induced Psychotic Disorder with hallucinations), 카나비스 유발성 불안 장애(Cannabis-Induced Anxiety Disorder), 및 기타 카나비스-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
코카인-관련 장애는, 코카인 의존(Cocaine Dependence), 코카인 남용(Cocaine Abuse), 코카인 중독(Cocaine Intoxication), 코카인 금단증상(Cocaine Withdrawal), 코카인 중독 섬망(Cocaine Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 코카인 유발성 정신증적 장애(Cocaine-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 코카인 유발성 정신증적 장애(Cocaine-Induced Psychotic Disorders with hallucinations), 코카인 유발성 기분 장애(Cocaine-Induced Mood Disorder), 코카인 유발성 불안 장애(Cocaine-Induced Anxiety Disorder), 코카인 유발성 성기능 장애(Cocaine-Induced Sexual Dysfunction), 코카인 유발성 수면 장애(Cocaine-Induced Sleep Disorder), 및 기타 코카인-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
할루시노겐-관련 장애는, 할루시노겐 의존(Hallucinogen Dependence), 할루시노겐 남용(Hallucinogen Abuse), 할루시노겐 중독(Hallucinogen Intoxication), 할루시노겐 금단증상(Hallucinogen Withdrawal), 할루시노겐 중독 섬망(Hallucinogen Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 할루시노겐 유발성 정신증적 장애(Hallucinogen-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 코카인 유발성 정신증적 장애(Hallucinogen-Induced Psychotic Disorders with hallucinations), 할루시노겐 유발성 기분 장애(Hallucinogen-Induced Mood Disorder), 할루시노겐 유발성 불안 장애(Hallucinogen-Induced Anxiety Disorder), 할루시노겐 유발성 성기능 장애(Hallucinogen-Induced Sexual Dysfunction), 할루시노겐 유발성 수면 장애(Hallucinogen-Induced Sleep Disorder), 기타 할루시노겐 관련 장애 및 HPPD(Hallucinogen Persisting Perception Disorder(Flashbacks))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
흡입-관련 장애는, 흡입 의존(Inhalant Dependence), 흡입 남용(Inhalant Abuse), 흡입 중독(Inhalant Intoxication), 흡입 중독 섬망(Inhalant Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 흡입 유발성 정신증적 장애(Inhalant-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 흡입 유발성 정신증적 장애(Inhalant-Induced Psychotic Disorder with hallucinations), 흡입 유발성 불안 장애(Inhalant-Induced Anxiety Disorder), 및 기타 흡입 관련 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
오피오이드-관련 장애는, 오피오이드 의존(Opioid Dependence), 오피오이드 남용(Opioid Abuse), 오피오이드 중독(Opioid Intoxication), 오피오이드 중독 섬망(Opioid Intoxication Delirium), 망상이 동반되는 오피오이드 유발성 정신증적 장애(Opioid-Induced Psychotic Disorder with delusions), 환각이 동반되는 오피오이드 유발성 정신증적 장애(Opioid-Induced Psychotic Disorder with hallucinations),오피오이드 유발성 불안 장애(Opioid-Induced Anxiety Disorder), 기타 오피오이드 관련 장애 및 오피오이드 금단증상(Opioid Withdrawal)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 브래디키네시아(bradykinesia), 근육 경직(muscular rigidity), 휴지성 떨림(resting tremor), 및 체위성 균형 장애(impairment of postural balance)를 포함하는 파킨슨병 및 파킨슨증 관련 증상 및 파킨슨 병 및 파킨슨증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은, 이에 제한되지는 않지만, 침착하지 못함(restlessness); 긴장(tension); 심박 급속증(tachycardia); 호흡곤란(dyspnea); 신경성 우울증을 포함하는 우울증(depression); 공황 장애(panic disorder); 광장 공포증(agoraphobia) 및 기타 공포증; 섭식 장애(eating disorders); 및 성격 장애(personality disorders)를 포함하는 불안 관련 증상 및 일반적인 불안 또는 심각한 불안을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은, 이에 제한되지는 않지만, 부분적 간질(partial epilepsy), 일반적인 간질(generalized epilepsy), 및 이에 제한되지는 않지만 단순 부분 발작(simple partial seizures), 잭스니안 발작(jacksonian seizures), 복합 부분 발작(complex partial(psychomotor) seizures), 경련성 발작(convulsive seizures(grand ma1 or tonic-clonic seizures)), 결신 발작(petit mal(absence) seizures), 및 간질 중첩증(status epilepticus)을 포함하는 간질 관련 증상을 포함하는 간질을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은, 허혈성 뇌졸증(ischemic strokes) 및 출혈성 뇌졸증(hemorrhagic strokes)을 포함하는 뇌졸증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 경련(infantile spasms), 열성 발작(febrile seizures), 및 간질성 발작(epileptic seizures)을 포함하는 발작을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 건성 피부로 인한 가려움증(pruritus caused by dry skin), 옴(scabies), 피부염(dermatitis), 헤르페티포미스(herpetifomis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 외음부소양증(pruritus vulvae et ani), 땀띠(miliaria), 벌레 물림(insect bites), 이 기생증(pediculosis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 약물 반응(drug reactions), 두드러기(urticaria), 임신성 두드러기 발진(urticaria1 eruptions of pregnancy), 건선(psoriasis), 편평 태선(lichen planus), 만성 단순 태선(lichen simplex chronicus), 박탈 피부염(exfoliative dermatitis), 모포염(folliculitis), 수포성유천포창(bullous pemphigoid), 또는 섬유유리 피부염(fiberglass dermatitis)을 포함하는 가려움증 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 망상형 정신분열증(paranoid schizophrenia), 혼란형 또는 파괴형 정신분열증(hebephrenic or disorganized schizophrenia), 긴장형 정신분열증(catatonic schizophrenia), 미분화형 정신분열증(undifferentiated schizophrenia), 음성 또는 결손형 정신분열증(negative or deficit subtype schizophrenia), 및 비결손형 정신분열증(non-deficit schizophrenia)을 포함하는 정신분열증(schizophrenia); 색정형 망상 장애(erotomanic subtype delusional disorder), 과장형 망상 장애(grandiose subtype delusional disorder), 질투형 망상 장애(jealous subtype delusional disorder), 피해형 망상 장애(persecutory subtype delusional disorder), 및 신체형 망상 장애(somatic subtype delusional disorder)를 포함하는 망상 장애(delusional disorder); 및 단기 정신병(brief psychosis)을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 다발성 경색 치매(multi-infarct dementia), 권투선수 치매(dementia pugilistica), AIDS로 인한 치매(dementia caused by AIDS), 및 알츠하이머 병으로 인한 치매(dementia caused by Alzheimer's disease)와 같은 섬망(delirium) 및 치매(dementia)를 포함하는 인지 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 해리성 기억상실증(dissociative amnesia) 및 해리성 둔주(dissociative fugue)를 포함하는 기억 결핍을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 외과 수술 또는 기관 이식, 뇌에의 제한된 피 공급, 척수 손상(spinal cord injury), 두부 손상(head injury), 산소결핍(hypoxia), 심장 마비(cardiac arrest), 또는 저혈당증(hypoglycemia)에 의해 초래되는 것을 포함하는 제한된 뇌 기능을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 헌팅턴 무도병을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은 ALS를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은, 동맥경화성 망막증(arteriosclerotic retinopathy), 당뇨성 동맥경화성 망막증(diabetic arteriosclerotic retinopathy), 고혈압성 망막증(hypertensive retinopathy), 비증식성 망막증(non-proliferative retinopathy), 및 증식성 망막증(proliferative retinopathy)을 포함하는 망막증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은 근육 경련(muscle spasm)을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은 편두통(migraine)을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
피페리딘 화합물은, 오심 구토(nausea vomiting), 메스꺼움(dry vomiting(retching)), 및 역류(regurgitation)를 포함하는 구토를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 지발성 안면마비(tardive dyskinesia) 및 담즙 운동장애(biliary dyskinesia)를 포함하는 운동장애를 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물은, 주요 우울증(major depression) 및 양극성 장애(bipolar disorder)를 포함하는 우울증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
출원인은 피페리딘 화합물이 VRI에 대한 위한 길항제임을 확신한다.
본 발명은 VRI를 발현할 수 있는 세포를 피페리딘 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 내 VRI 기능을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 예를 들면 VRI를 발현하는 세포를 선택하기 위한 검정으로서, in vitro 상에서 사용될 수 있으며, 따라서, 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 검정의 일부로서 유용하다. 본 방법은, 또한 동물 내 세포를 in vivo 상에서 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것에 의해, 동물, 하나의 실시예로 인간의 세포 내에서 VRI 기능을 억제하는데 유용하다. 하나의 실시예에서, 본 발명은 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 본 발명은 동물의 UI를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 본 방법은 동물의 궤양을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 본 방법은 동물의 IBD를 치료하거나 예방하는데 유용한다. 또다른 실시예에서, 본 방법은 동물의 IBS를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
VRI를 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예는, 뉴런(neuronal), 뇌(brain), 신장(kidney), 요로상피(urothelium), 및 방광 조직(bladder tissue)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. VRI를 발현하는 세포를 검정하는 방법은 공지되어 있다.
출원인은 피페리딘 화합물이 mGluR5에 대한 길항제임을 확신한다.
본 발명은 mGluR5을 발현할 수 있는 세포를 피페리딘 화합물의 유효량과 접촉시켜 세포 내 mGluR5 기능을 억제하는 단계를 포함하는 세포 내 mGluR5 기능을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 예를 들면 mGluR5를 발현하는 세포를 선택하기 위한 검정으로서 in vitro 상에서 사용될 수 있으며, 따라서, 통증, 중독성 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 불안, 소양증, 정신병을 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 검정방법의 일부로서 유용하다. 본 방법은, 또한 동물 내 세포를 in vivo 상에서 피페리딘 화합물 유효량과 접촉시켜 세포 내 mGluR5 기능을 억제하는 것에 의해, 동물, 하나의 실시예로서 인간 내에서 세포 내 mGluR5 기능을 억제하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 통증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 중독성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 파킨슨병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 파킨슨증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 소양증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 정신병을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
mGluR5를 발현할 수 있는 세포의 예는, 중심 신경계의 신경세포 또는 신경교 세포이며, 특히 뇌, 측중격핵(Accumbens Nucleus)에서 발현한다. mGluR1을 발현하는 세포를 검정하는 방법은 공지되어 있다.
출원인은 피페리딘 화합물이 mGluR1에 대한 길항제임을 확신한다.
본 발명은 mGluR1을 발현할 수 있는 세포를 피페리딘 화합물의 유효량과 접촉시켜 세포 내 mGluR1 기능을 억제하는 단계를 포함하는 세포 내 mGluR1 기능을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 예를 들면 mGluR1을 발현하는 세포를 선택하기 위한 검정으로서, in vitro 상에서 사용될 수 있으며, 따라서, 통증, UI, 중독성 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 불안, 간질, 발작, 졸중풍, 소양증, 정신병, 인지 장애, 기억 상실, 제한된 뇌기능, 헌팅턴 무도병, ALS, 치매, 망막증, 근경련, 편두통, 구토, 운동장애, 또는 우울증을 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 검정방법의 일부로서 유용하다. 본 방법은, 또한 동물 내 세포를 in vivo 상에서 피페리딘 화합물의 유효량과 접촉시켜 세포 내 mGluR1 기능을 억제하는 것에 의해, 동물, 하나의 실시예로서 인간에서 세포내 mGluR1 기능을 억제하는데 유용하다. 하나의 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 통증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 UI를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 중독성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 파킨슨병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 파킨슨증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 불안을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 간질을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 발작을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 졸중풍을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 소양증을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 정신병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 인지 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 기억 결핍을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 제한된 뇌기능을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 헌팅턴 무도병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 ALS를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 치매를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 망막증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물 내 근경련을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물 내 편두통을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 구토를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 운동 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물의 우울증을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
mGluR1을 발현할 수 있는 세포의 예는, 소뇌 퍼킨제 신경 세포(cerebellar Purkinje neuron cells), 퍼킨제 세포체(Purkinje cell bodies(punctate)), 소뇌 척수 세포(cells of spine of the cerebellum); 후각 연수 사구체의 뉴런 및 뉴로필 세포(neurons and neurophil cells of olfactory-bulb glomeruli); 소뇌 피질의 표면층 세포(cells of the superficial layer of the cerebral cortex); 해마 세포(hippocampus cells); 시상 세포(thalamus cells); 상구 세포(superior colliculus cells); 및 삼차신경 척수핵 세포(spinal trigeminal nucleus cells)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. mGluR1을 발현하는 세포를 검정하는 방법은 공지되어 있다.
4.8. 본 발명의 치료적 / 예방적 투여 및 조성물
이들의 활성으로 인하여, 피페리딘 화합물은 수의학 및 인체 의학에 유용하게 이용된다. 상기한 바와 같이, 피페리딘 화합물은 이들을 필요로 하는 동물의 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
동물에 투여될 때, 피페리딘 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물 성분으로서 투여된다. 피페리딘 화합물을 포함하는 본 조성물은, 구강으로 투여될 수 있다. 본 발명의 피페리딘 화합물은, 예를 들면 주입액 또는 환약(bolus) 주입에 의해, 상피 또는 피부점막안(예를 들면, 구강, 직장, 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해, 임의의 다른 공지된 루트에 의해 투여될 수 있으며, 다른 치료학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부적일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들면 리포좀 내 캡슐화, 극미립자, 마이크로캡슐, 캡슐 등이 알려져 있으며, 피페리딘 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다.
투여 방법은, 피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 정막내(intravenous), 피하(subcutaneous), 비강내(intranasal), 경막외(epidural), 구강내(oral), 혀밑(sublingual), 대뇌내(intracerebral), 질내(intravaginal), 경피(transdermal), 직장내(rectal), 흡입( inhalation), 또는 국부(topical), 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에의 투여를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여의 형태는 실험자의 판단에 맡긴다. 대부분의 예에서, 투여는 피페리딘 화합물의 혈류로의 방출을 초래할 것이다.
구체적인 실시예에서, 피페리딘 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들면, 수술 후 상처 드레싱과 관련된 국소 적용, 수술 동안의 국부 주입, 주사, 카테터(catheter), 좌약 또는 관장, 또는 임플란트(implant)에 의해 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서 상기 임플란트는 다공성, 비다공성, 또는 시알라스틱 멤브레인(sialastic membrane) 또는 섬유와 같은 멤브레인을 포함하는 젤라틴형 물질이다.
어떤 실시예에서, 피페리딘 화합물을 뇌실내, 척추장내, 및 경막외 주입, 및 관장을 포함하는 임의의 적합한 루트에 의해 중추신경계 또는 위장관으로 도입되는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주입은, 예를 들면 옴마야 저장액(Ommaya reservoir)과 같은 저장액에 붙어있는 뇌실내 카테터에 의해 용이 해질 수 있다.
폐내 투여는, 예를 들면 흡입기 또는 분무기(nebulizer)의 사용, 및 에어로졸제(aerosolizing agent) 함유 제형에 의해, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제 내 관류를 거쳐 수행될 수 있다. 어떤 실시예에서, 피페리딘 화합물은 트리글리세라이드와 같은 일반적인 바인더 및 부형제와 함께, 좌약으로서 제형될 수 있다.
또다른 실시예에서, 피페리딘 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포좀 내로 전달될 수 있다(Langer,Sci.249:1527-1533 (1990) 및 Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365(1989) 참조).
또다른 실시예에서, 피페리딘 화합물은 방출조절 시스템(controlled-release system) 또는 서방성 시스템(sustained-release system) 내로 전달될 수 있다(예를 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138 (1984) 참조). Langer, Sci . 249: 1527-1533(1990)에 의한 보고서에 기재되어 있는 다른 제어 또는 서방성 시스템이 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 펌프(pump)가 사용될 수 있다(Langer, Sci. 249:1527-1533(1990); Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng. 14:201 (1987); Buehwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek el al., N. Engl . J. Med. 321:574(1989)). 또다른 실시예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macuomol . Sci . Rev. Macrornol . Chem. 23: 6 1(1983); Levy et al., Sci. 228:190(1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg . 71:105(1989) 참조). 또다른 실시예에서, 방출조절 또는 서방성 시스템은 피페리딘 화합물의 목표 부분, 예를 들면 척주, 뇌 또는 위장관에 위치할 수 있으며, 따라서 전신용량 부분만 필요로 한다.
본 조성물은 적당량의 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있어, 동물에의 적절한 투여를 위한 형태를 제공한다.
이러한 약학적 부형제는, 피넛유(peanut oil), 대두유(soybean oil), 광물유(mineral oil), 참기름(sesame oil) 등과 같은, 석유(petroleum), 동물(animal), 식물(vegetable), 또는 합성 원료(synthetic origin)의 액체를 포함하는 물 및 기름과 같은 액체일 수 있다. 약학적 부형제는, 염류(saline), 아카시아 검(gum acacia), 젤라틴(gelatin), 전분 페이스트(starch paste), 탈크(talc), 케라틴(keratin), 콜로이달 실리카(colloidal silica), 우레아(urea) 등일 수 있다. 또한, 보조(auxiliary), 안정(stabilizing), 증점(thickening), 윤활(lubricating), 및 착색제(coloring agents)가 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에 투여될 때 멸균한다. 물은 피페리딘 화합물이 정맥으로 투여될 때 특히 부형제로서 유용하다. 염류 용액(Saline solutions), 수성 텍스트로즈, 및 글리세롤 용액은 또한 액체 부형제, 특히 주입 가능한 용액으로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 또한, 전분(starch), 글루코즈(glucose), 락토오즈(lactose), 수크로즈(sucrose), 젤라틴(gelatin), 말트(malt), 쌀(rice), 밀가루(flour), 백악(chalk), 실리카겔(silica gel), 소디움 스테아레이트(sodium stearate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 탈크(talc), 소디움 클로라이드(sodium chloride), 건조된 스킴 밀크(dried skim milk), 글리세롤(glycerol), 프로필렌(propylene), 글리콜(glycol), 물(water), 에탄올(ethanol) 등을 포함한다. 본 조성물은, 바람직하게는, 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 더 포함할 수 있다.
본 조성물은, 용액(solutions), 현탁액(suspensions), 에멀젼(emulsions), 정제(tablets), 알약(pills), 환약(pellets), 캡슐(capsules), 액체가 함유된 캡슐(capsules containing liquids), 분말(powders), 서방성 제형(sustained-release fomulations), 좌약(suppositories), 에어로졸(aerosols), 스프레이(sprays) 형태, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 하나의 실시예에서, 본 조성물은 캡슐 형태이다(예를 들면, U.S. Patent No. 5,698,155 참조). 적합한 약학적 부형제의 다른 예는, 본 명세서에 참고로서 첨가되어 있는, Remington's Phamaceutical Sci. 1447-1676(Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물은 인간에게 경구 투여하기 적합한 조성물로서 일상적인 방법에 따라 제형된다. 경구 전달을 위한 조성물은, 예를 들면 정제, 함당정제(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 미립(granule), 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은, 하나 또는 그 이상의 약제, 예를 들면 프럭토즈(fructose), 아스파탐(aspartame) 또는 사카린(saccharin)과 같은 감미제; 페퍼민트(peppermint), 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리향 약제(cherryflavoring agents)와 같은 향료; 착색제; 및 보존제(preserving agents)를 함유할 수 있어 약학적으로 입에 맞는 제형을 제공한다. 또한, 정제 또는 알약일 때, 본 조성물은 위장관 내에서 분해 및 흡수를 지연하도록 코팅되어, 이에 따라 연장된 주기에 걸쳐 지속적인 활성을 제공한다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물을 둘러싼 선택적 침투성 막이 또한 구강 투여 조성물을 위해 적합하다. 이러한 후반 플랫폼(platform)에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 액체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 틈을 통해 약제 또는 약제 조성물을 대체하도록 팽창한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형(immediate release formulations)의 급격한 프로파일에 대립되는 필수적으로 영순위인 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은시간-지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 구강 조성물은, 만니톨(mannitol), 락토오즈(lactose), 전분(starch), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 소디움 사카린(sodium saccharin), 셀룰로우즈(cellulose), 및 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate)와 같은 기본적인 부형제를 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서, 부형제는 약학적 등급이다.
또다른 실시예에서, 피페리딘 화합물은 정맥 투여를 위해 제형될 수 있다. 일반적으로, 정맥 투여를 위한 조성물은 멸균된 등장 수성 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 본 조성물은 또한 가용화제(solubilizing agent)를 또한 포함할 수 있다. 정맥 투여를 위한 조성물은, 리도카인과 같은 국부 마취제를 포함하여 주입 부위에 통증을 줄인다. 일반적으로, 성분들은, 예를 들면 동결건조 분말, 또는 앰플 또는 활성제의 양을 나타내는 사체트(sachette)와 같은 밀봉된 용기 내의 물 배제 농축액 같은 단위투여 형태와 함께 혼합되거나 분리되어 공급된다. 피페리딘 화합물이 주입에 의해 투여될 때, 이들은 예를 들면 멸균된 약학적 등급의 물 또는 염류를 함유하는 주입 병에 분배될 수 있다. 피페리딘 화합물이 주사에 의해 투여될 때, 주사를 위한 멸균된 물 또는 염류의 앰플이 제공될 수 있어, 성분들은 투여 전에 혼합될 수 있다.
피페리딘 화합물은 방출조절 또는 서방성 수단에 의해, 또는 당업자에게 공지된 전달 디바이스(device)에 의해 투여될 수 있다. 이러한 예들은, 제한되지는 않지만, 본 명세서에 참고로 첨가되어 있는, 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566호에 기재되어 있다. 이러한 투여 형태는, 예를 들면 하이드로프로필메틸 셀룰로오즈(hydropropylmethyl cellulose), 다른 폴리머 매트릭스(polymer matrices), 젤(gels), 투여성 막(permeable membranes), 삼투 시스템(osmotic systems), 다층 코팅제(multilayer coatings), 미세입자(microparticles), 리포좀(liposomes), 마이크로스피어(microspheres), 또는 이들의 혼합물을 이용하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 방출조절 또는 서방성을 제공하여, 다양한 비율로 바람직한 방출 프로파일을 제공한다. 여기에 기재된 것들을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 방출조절형 또는 서방성 제형은, 발명의 활성 성분들과 함께 사용을 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 방출조절 또는 서방성을 위해 적용되는 정제, 캡슐, 젤캡(gelcap) 및 캐플릿(caplet)과 같은 구강 투여에 적합한 일회 단위 투여 형태를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
방출조절 또는 서방성 약학적 조성물은 이들의 비조절 또는 비지속성 대응물에 의해 이루어지는 약물 치료를 개선하는 일반적인 목표를 가질 수 있다. 하나의 실시예에서, 방출조절 또는 서방성 조성물은 피페리딘 화합물의 최소량을 포함하여 최소시간 내에 질환을 치료하거나 또는 조절한다. 방출조절 또는 서방성 조성물의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자의 수용상태를 포함한다. 또한, 방출조절 또는 서방성 조성물은 발명시간 또는 피페리딘 화합물의 혈류 레벨과 같은 다른 특징들에 유리하게 영향을 줄 수 있으며, 따라서 반대되는 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
방출조절 또는 서방성 조성물은, 원하는 치료학적 또는 예방학적 효과를 즉시 생산하는 피페리딘 화합물 양을 초기에 방출할 수 있으며, 점차적으로 및 지속적으로 다른 피페리딘 화합물 양을 방출하여, 연장된 시간 주기에 걸쳐 이러한 치료학적 또는 예방학적 효과 레벨을 유지한다. 체내에서 일정한 피페리딘 화합물 레벨을 유지하기 위해서, 피페리딘 화합물은, 체내로부터 대사되고 방출되는 피페리딘 화합물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 방출조절 또는 서방성은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 유용성, 물의 농도 또는 유용성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
질환을 치료하거나 예방하기에 효과적인 피페리딘 화합물의 양은, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo ) 검정이 최적 투여량 범위를 확인하는데 선택적으로 이용될 수 있다. 사용되는 정확한 복용량은 또한 투여 루트, 및 질환의 심각도에 달려있으며, 실험자의 판단 및/또는 각 동물의 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 적합한 유효 투여량은, 비록 이들이 일반적으로는 약 100 mg/kg body-weight 이하이라도, 약 0.01 mg/kg body-weight 내지 약 2500 mg/kg body-weight 범위이다. 하나의 실시예에서, 유효 투여량은 피페리딘 화합물의 약 0.01 mg/kg body-weight 내지 약 100 mg/kg body-weight 범위이며, 또다른 실시예에서는, 약 0.02 mg/kg body-weight 내지 약 50 mg/kg body-weight 범위이고, 또다른 실시예에서는, 약 0.025 mg/kg body-weight 내지 약 20 mg/kg body-weight 범위이다. 하나의 실시예에서, 유효 투여량은 질환이 완화될 때까지 약 매 24시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 질환이 완화될 때까지 약 매 12시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 질환이 완화될 때까지 약 매 8시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 질환이 완화될 때까지 약 매 6시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 질환이 완화될 때까지 약 매 4시간 마다 투여된다. 여기에 기재된 유효 투여량은 투여되는 총량을 의미한다; 즉, 하나 이상의 피페리딘 화합물이 투여된다면, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
VR1, mCluR5, 또는 mGluR1을 발현할 수 있는 세포가 생체 외(in vitro)에서 피페리딘 화합물과 접촉되는 경우, 세포 내 VR1, mCluR5, 또는 mGluR1 수용체 기능을 억제하기 위한 유효량은 일반적으로 약 0.01 ㎍/L 내지 약 5 mg/L 범위일 것이며, 하나의 실시예에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 2.5 mg/L이고, 또다른 실시예에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.5 mg/L이며, 또다른 실시예에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.25 mg/L의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 현탁액이다. 하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01μL 내지 약 1 mL이다. 또다른 실시예에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200μL이다.
VR1, mCluR5, 또는 mGluR1을 발현할 수 있는 세포가 생체 내(in vivo )에서 피페리딘 화합물과 접촉되는 경우, 세포 내 수용체 기능을 억제하기 위한 유효량은 비록 일반적으로 약 100 mg/kg body-weight 이하이긴 하지만, 일반적으로 약 0.01 mg/kg body-weight 내지 약 100 mg/kg body-weight이다. 하나의 실시예에서, 유효 투여량은 피페리딘 화합물의 약 0.01 mg/kg body-weight 내지 약 100 mg/kg body-weight이고, 또다른 실시예에서는, 약 0.020 mg/kg body-weight 내지 약 50 mg/kg body-weight이며, 또다른 실시예에서는 약 0.025 mg/kg body-weight 내지 약 20 mg/kg body-weight이다. 하나의 실시예에서, 유효 투여량은 약 24시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 12시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 8시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 6시간 마다 투여된다. 또다른 실시예에서, 유효 투여량은 약 4시간 마다 투여된다.
VR1, mCluR5, 또는 mGluR1을 발현할 수 있는 세포가 생체 외(in vitro)에서 피페리딘 화합물과 접촉되는 경우, 세포 내 수용체 기능을 억제하기 위한 유효량은, 일반적으로 용액 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 약 0.01 ㎍/L 내지 약 5 mg/L이고, 하나의 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 2.5 mg/kg이고, 또다른 실시예에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.5 mg/L이며, 또다른 실시예에서는 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.25 mg/L이다. 하나의 실시예에서, 용액 또는 부형제의 부피는 약 1 ㎕ 내지 1 ㎖이다. 또다른 실시예에서, 용액 또는 부형제의 부피는 약 200 ㎕이다.
VR1, mCluR5, 또는 mGluR1을 발현할 수 있는 세포가 생체 내(in vivo )에서 피페리딘 화합물과 접촉되는 경우, 세포 내 수용체 기능을 억제하기 위한 유효량은, 일반적으로 하루당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg body-weight이다. 하나의 실시예에서는, 하루당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/kg body-weight이고, 또다른 실시예에서는, 하루당 약 1 mg 내지 약 20 mg/kg body-weight이다.
피페리딘 화합물은 인간에 사용되기 이전에 원하는 치료학적 또는 예방학적 활성을 위해 in vitro 또는 in vivo 상에서 검정될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성과 효율성을 설명하기 위하여 예시될 수 있다.
이를 필요로 하는 동물의 질환을 치료하거나 예방하기 위한 본 방법은, 추가적으로 피페리딘 화합물이 투여된 동물에 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서, 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
VR1을 발현할 수 있는 세포 내 VR1 기능을 억제하기 위한 본 방법은, 세포를 다른 치료제 유효량과 접촉시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
mGluR5를 발현할 수 있는 세포 내 mGluR5 기능을 억제하기 위한 본 방법은, 세포를 다른 치료제 유효량과 접촉시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
mGluR1을 발현할 수 있는 세포 내 mGluR1 기능을 억제하기 위한 본 방법은, 세포를 다른 치료제 유효량과 접촉시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 안에 있다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물의 유효량은, 다른 치료제가 투여되지 않은 유효량보다 적다. 이 경우, 이론에 의해 구속되지는 않지만, 피페리딘 화합물과 다른 치료제가 상승적으로 질환을 치료하거나 또는 예방하는 작용을 함을 확신한다.
다른 치료제는, 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비오피오이드성 진통제(non-opioid analgesic), 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(Cox-Ⅱ inhibitor), 항구토제(antiemetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), 칼슘 채널 차단제(Ca2+-channel blocker), 항암제(anticancer agent), UI의 치료 또는 예방제, 궤양의 치료 또는 예방제, IBD의 치료 또는 예방제, IBS의 치료 또는 예방제, 중독성 장애 치료제, 피킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 우울증 치료제, 간질 치료제, 발작 치료제, 졸중풍 치료제, 소양증 치료제, 정신병 치료제, 헌팅턴 무도병 치료제, ALS 치료제, 인지장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동장애 치료제, 또는 우울증 치료제, 및 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예로는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레놀핀(buprenorphine), 부톨파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아몰폰(diamorphone), 디하이드로카데인(dihydrocadeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디멘옥사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠 펜타닐(etonitazene fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이솔네타돈(isornethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레볼파놀(levorphanol), 레보페나실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil),메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 마이로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 날세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 놀레보파놀(norlevorphanol), 놀메타돈(normethadone), 날로핀(nalorphine), 노르몰핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 술펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 실시예에서, 오피오이드 작용제는, 코데인(codeine), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 몰핀(morphine), 트라마돌(tramadol), 옥시몰폰(oxymorphone), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비오피오이드성 마취제의 예로는, 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 뮤로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 트리프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록시산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티작(fentiazac), 클린다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나르닌산(mefenarnic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플루민산(niflumic acid), 톨페나민산(tolfenamic acid), 디플루리잘(diflurisal), 플루페니잘(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물과 같은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents)를 포함한다. 다른 적합한 비오피오이드성 마취제는 다음의, 비제한적인, 마취성, 해열성, 비스테로이드성 항염증 약물의 화학적 종류를 포함한다: 아스피린(aspirin), 소디움 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니잘(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine), 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는 살리실산 유도체(salicylic acid derivatives); 아세타미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체(para-aminophenol derivatives); 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 및 에토돌락(etodolac)을 포함하는 인돌(indole) 및 아세트산 인덴(indene acetic acids); 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 아세트산 헤테로아릴(heteroaryl acetic acids); 메페남산(mefenamic acid) 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산[anthranilic acids(fenamates)]; 옥시캄[oxicams(piroxicam, tenoxicam)], 및 피라졸리디네디온[pyrazolidinediones(phenylbutazone, oxyphenthartazone)]을 포함하는 에놀산(enolic acid); 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논스(alkanones). NSAIDs에 대한 보다 자세한 설명은, 본 명세서에 참고로 첨부되어 있는, Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)를 참조하라.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게네이즈 억제제, 뿐만 아니라 이들의 혼합물의 예는, 본 명세서에 참고로 첨부되어 있는, 미국특허 제6,126,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는, 로페콕시브(rofecoxib) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는, 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메트록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메티세르지드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조티린(pizotyline), 프로프라놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 치료제는 즉, 피페리딘 화합물의 어느 잠재적인 부작용을 감소시키는데 유용한 체료제이다. 예를 들면, 다른 치료제는 구토억제제(antiemetic agent)이다. 유용한 구토억제제의 예는, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤자미드(trimethobenzamide), 오단스테론(odansteron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸루신 모노에탄올아민(acetylleucine monoethanolamine), 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부엘리진(buelizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴아민(scopolamine), 술프리드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 β-아드레날린 차단제의 예는, 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모설라볼(amosulabol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol), 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부티드린 하이드로클로라이드(butidrine hydrochloride), 부토피롤롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol), 에스콜롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니페날롤(nifenalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 설피날롤(sulfinalol), 탈리놀롤(talinolol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol), 및 지베놀롤(xibenolol)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는, 아세틸페네투리드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부틸산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라르니드(beclarnide), 부라메이트(buramate), 브롬화 칼슘(calcium bromide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로미드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바르브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토숙시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라코트리진(lamotrigine), 브롬화 마그네슘(magnesium bromide), 황산 마그네슘(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트숙시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르브제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜석신라이드(phensuxinlide), 페닐메틸바르비투린산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소디움(phethenylate sodium), 브롬화 칼륨(potassium bromide), 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 브롬화 나트륨(sodium bromide), 솔라늄(solanum), 브롬화 스트론튬(strontium bromide), 수클로페니드(suclofenide), 술티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프론산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항우울증의 예는, 비네달린(binedaline), 카록사존(caroxazone), 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람((S)-citalopram), 디메타잔(dimethazan), 펜카민(fencamine), 인달핀(indalpine), 인델록사진 하이드로클로라이드(indeloxazine hydrocholoride), 네포팜(nefopam), 노미펜신(nomifensine), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시페르틴(oxypertine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 티아제심(thiazesim), 트라조돈(trazodone), 벤목신(benmoxine), 이프로클로지드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 옥타목신(octamoxin), 페넬진(phenelzine), 코티닌(cotinine), 롤리시프린(rolicyprine), 롤리프람(rolipram), 메프로틸린(maprotiline), 메트라린돌(metralindole), 미안세린(mianserin), 미르타제핀(mirtazepine), 아디나졸람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립티리녹시드(amitriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데멕십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루아시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 N-옥사이드(imiprmine N-oxide,) 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹시프틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 피조틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트리프틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아네프틴(tianeptine), 트리미프라민(trimipramine), 아드라피닐(adrafinil), 베낙티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 부타세틴(butacetin), 디옥사드롤(dioxadrol), 듈록세틴(duloxetine), 에토페리돈(etoperidone), 페바르바메이트(febarbamate), 페목세틴(femoxetine), 펜펜타디올(fenpentadiol), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 헤마토폴피린(hematoporphyrin), 하이페리신(hypericin), 레보파세토페란(levophacetoperane), 메디폭사민(medifoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 모클로베미드(moclobemide), 네파조돈(nefazodone), 옥사플로잔(oxaflozane), 피베랄린(piberaline), 프로리탄(prolintane), 피리석시데아놀(pyrisuccideanol), 리탄세린(ritanserin), 록신돌(roxindole), 염화 루비듐(rubidium chloride), 설피리드(sulpiride), 탄도스피론(tandospirone), 토잘리논(thozalinone), 토페나신(tofenacin), 톨록사톤(toloxatone), 트라닐시프로민(tranylcypromine), L-트립토판(L-tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine), 및 지멜리딘(zimelidine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예는, 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 페로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 신나리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤사이클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 및 페르헥실린(perhexiline)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항암제의 예는, 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트((ametantrone acetate), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기네이즈(asparaginase), 아스페르린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비칼루타미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 황산 블레오마이신(bleomycin sulfate), 브레퀴나르 소디움(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부술판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르머스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 칼젤레신(carzelesin), 세데핀골(cedefingol), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 데시타빈(decitabine), 덱소람플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지쿠온(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 드롤록시펜(droloxifene), 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate), 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride), 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride), 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride), 에스트라무스틴(estramustine), 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(estramustine phosphate sodium), 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate), 에토프린(etoprine), 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 플루오로우라실(fluorouracil), 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메토트렉세이트(methotrexate), 메토트렉세이트 소디움(methotrexate sodium), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토칼신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미토크산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀(paclitaxel), 페가스파르가세(pegaspargase), 페리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 황산 페플로마이신(peplomycin sulfate), 퍼포스파르니드(perfosfarnide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피로크산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 소디움(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 퓨로마이신(puromycin), 퓨로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride), 파이라조푸린(pyrazofurin), 리보프린(riboprine), 로글레티미드(rogletimide), 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride), 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 소디움(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride), 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조토신(streptozotocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 소디움(tecogalan sodium), 테가푸르(tegafur), 텔로크산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티아구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 사이트레이트(toremifene citrate), 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스타드(uracil mustard), 우레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산 빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산 빈크리스틴(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 황산 빈데신(vindesine sulfate), 황산 비네피딘(vinepidine sulfate), 황산 빈글리시네이트(vinglycinate sulfate), 황산 빈류로신(vinleurosine sulfate), 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate), 황산 빈로시딘(vinrosidine sulfate), 황산 빈졸리딘(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin), 좀비신 하이드로클로라이드(zombicin hydrochloride)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 항암제의 예는, 20-에피-1,25-디하이드록시비타민 D3(20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3); 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데실페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TIC 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 안지오제네시스 억제제(angiogenesis inhibitors); 길항제 D; 길항제 G; 안타레릭스(antarelix); 항척추형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐(antiandrogen), 항에스트로겐(antiestrogen); 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글라이시네이트(aphidicolin glycinate); 아폽토시스 유전자 조절제(apoptosis gene modulators); 아폽토시스 조절제(apoptosis regulators); 아퓨린산(apurinic acid); ara-CBP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미네이즈(arginine deaminase); 아술라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자타이로신(azatyrosine); 바카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타르(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체(beta lactam derivatives); 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트렌(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄프토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2); 카페시타빈(capecitabine); 카르복사미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor); 카르젤레신(carzelesin); 카제인 카이네이즈 억제제(casein kinase inhibitors(ICOS)); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른스(chlorlns); 클로로퀴녹살린 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-폴피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 아날로그(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신(collismycin) B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 아날로그(combretastatin analogue); 코나게닌(conagenin); 크람베시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토파이신(cryptophycin) 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신(curacin) A; 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 사이페마이신(cypemycin); 사이타라빈 오크포스페이트(cytarabine ocfosfate); 사이토라이틱 인자(cytolytic factor); 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시마브(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 디하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9- ; 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카르마이신(duocarmycin) SA; 엡셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로마브(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에페루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴 아날로그(estramustine analogue); 에스트로겐 작용제(estrogen agonists); 에스트로겐 길항제(estrogen antagonists); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 겔라티네이즈 억제제(gelatinase inhibitors); 겜시타빈(gemcitabine); 글루타티온 억제제(glutathione inhibitors); 헵술팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide); 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다비신(idambicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩티드(immunostimulant peptides); 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor); 인터페론 작용제(interferon agonists); 인터페론(interferons); 인터루킨(interleukins); 이오벤구안(iobenguane); 이도독소루비신(iododoxorubicin); 이포미아놀(ipomeanol), 4- ; 이프로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할라리드(kahalalide) F; 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스티(lenograstim); 황산 렌티난(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 루케미아 억제 인자(leukemia inhibiting factor); 류코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 류프롤리드(leuprolide) + 에스트로겐(estrogen) + 프로게스테론(progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 아날로그(linear polyamine analogue); 친유성 디사카라이드 펩티드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 플라티늄 화합물(lipophilic platinum compounds); 리소플리나미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로소크산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 룰토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 라이소파일린(lysofylline); 용해 펩티드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A;마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트리라이신 억제제(matrilysin inhibitors); 매트릭스 매탈로프로티네이즈 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴(menogaril); 머바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니네이즈(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 부적합 이중가닥 RNA(mismatched double stranded RNA); 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 아날로그(mitomycin analogues); 이니토나피드(initonafide); 미토톡신 파이브로블라스트 성장 인자-사포린((mitotoxin fibroblast growth factor-saporin); 미토크산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체(monoclonal antibody), 인간 융모막 고나도트로핀(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 리피드 A+마이오박테리움 세포 벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다르놀(mopidarnol); MDR 유전자 억제제(multiple drug resistance gene inhibitor); 복합 종양 억제제 1계 치료제(multiple tumor suppressor 1-based therapy); 머스타드 항암제(mustard anticancer agent); 마이카프레록시드(mycaperoxide) B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(N-acetyldinaline); N-치환 벤자미드(N-substituted benzamides); 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손(naloxone) + 펜타조신(pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모르비신(nemorubicin); 네레드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티데이즈(neutral endopeptidase); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 니트릭 옥사이드 조절제(nitric oxide modulators); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌(06-benzylguanine); 옥트레오티드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 오단스테론(odansteron); 오라신(oracin); 오랄 사이토카인 유도제(oral cytokine inducer); 오르마플라틴(ormaplatin); 오스타테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁솔(paclitaxel); 파클리탁솔 아날로그(paclitaxel analogues); 파클리탁솔 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파나자이트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가세(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소디움(pentosan polysulfate sodium); 펜토스트틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 펄플루브론(perflubron); 펄포스파미드(perfosfamide); 페리릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트(phenylacetate); 포스파테이즈 억제제(phosphatase inhibitors); 피시바닐(picibanil); 피로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴(placetin) B; 플라스미노겐 활성 억제제(plasminogen activator inhibitor); 플라티늄 복합체(platinum complex); 플라티늄 화합물(platinum compounds); 플라티늄-트리아민 복합체(platinum-triamine complex); 포르피머 소디움(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘(prostaglandin) J2; 프로티아좀 억제제(proteasome inhibitors); 단백질 A 계 면역 조절제(protein A-based immune modulator); 단백질 카이네이즈 C 억제제(protein kinase C inhibitor); 단백질 카이네이즈 C 억제제, 미크로알갈(microalgal); 단백질 타이로신 포스파테이즈 억제제(protein tyrosine phosphatase inhibitors); 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴레이즈 억제제(purine nucleoside phosphorylase inhibitors); 푸르푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate); raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라스 파네실 단백질 트랜스퍼레이즈 억제제(ras farnesyl protein transferase inhibitors); 라스 억제제(ras inhibitors); 라스-GAP 억제제(ras-GAP inhibitor); 레텔립틴 디메틸레이티드(retelliptine demethylated); 레늄(rhenium) Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(retinamide); 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로물티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비지논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 살코파이톨(sarcophytol) A; 살그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 미메틱스(mimetics); 세무스틴(semustine); 노와 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1); 신호 전달 억제제(signal transduction inhibitors); 신호 전달 조절제(signal transduction modulators); 단일 사슬 안티겐 결합 단백질(single chain antigen binding protein); 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 소디움 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소디움 페닐아세테이트(sodium phenylacetate); 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소네르민(sonermin); 스파르포신산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알라민(squalamine); 스템세포 억제제(stem cell inhibitor); 스템세포 분열 억제제(stem-cell division inhibitors); 스티피아미드(stipiamide); 스트로메사이신 억제제(stromelysin inhibitors); 술피노신(sulfinosine); 초활성 VIP 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코사민글리칸(synthetic glycosaminoglycans); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오디드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머레이즈 억제제(telomerase inhibitors); 테모포르핀(temoporfin), 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 미메틱(thrombopoietin mimetic); 타이말파신(thymalfasin); 타이모포이에틴 수용체 작용제(thymopoietin receptor agonist); 타이모트리난(thymotrinan); 타이로이드 촉진 호르몬(thyroid stimulating hormone); 틴 에틸 에티오푸르푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride); 톱세틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 토티포턴트 스템세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역 억제제(translation inhibitors); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 튜로스테리드(turosteride); 타이로신 카이네이즈 억제제(tyrosine kinase inhibitors); 타이르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 유베니멕스(ubenimex); 비뇨기 sints-유래 성장 억제 인자; 유로카이네이즈 수용체 길항제((urokinase receptor antagonists); 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템(vector system), 에리트로사이트 유전자 치료(erythrocyte gene therapy); 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈크살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 UI 치료 또는 예방 치료제의 예는, 프로판텔린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 하이오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 및 디시클로민(dicyclomine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 궤양 치료 또는 예방 치료제의 예는, 알루미늄 하이드록시드(aluminum hydroxide), 마그네슘 하이드록시드(magnesium hydroxide), 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate), 및 칼슘 바이카보네이트(calcium bicarbonate)와 같은 제산제(antacids); 수크라플레이트(sucraflate); 비스무스 서브살리실레이트(bismuth subsalicylate) 및 비스무스 서브시트레이트(bismuth subcitrate)와 같은 비스무스 화합물(bismuth compounds); 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 및 니자티딘(nizatidine)과 같은 H2 길항제; 오메프라졸(omeprazole), 이안소프라졸(iansoprazole), 및 란소프라졸(lansoprazole)과 같은 H+, K+ - ATPase 억제제; 카르벤옥솔론(carbenoxolone); 미스프로스톨(misprostol); 및 테트라사이클린(tetracycline), 메트로니다졸(metronidazole), 티미다졸(timidazole), 클라리트로마이신(clarithromycin), 및 아목실린(amoxicillin)과 같은 항생제(antibiotics)를 포함한다.
유용한 IBD 치료 또는 예방 치료제의 예는, 항콜린성 약물(anticholinergic drugs); 디페녹실레이트(diphenoxylate); 로페라미드(loperamide); 탈취된 오피움 팅크(deodorized opium tincture); 코데인(codeine); 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 광역 스펙트럼 항생제(broad-spectrum antibiotics); 설파살라진(sulfasalazine); 올살라진(olsalazine); 메살라민(mesalamine); 프레드니손(prednisone); 아자티오프린(azathioprine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 및 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 IBS 치료 또는 예방 치료제의 예는, 프로판텔린(propantheline); 피렌자핀(pirenzapine), 메톡트라민(methoctramine), 이프라트로피움(ipratropium), 티오트라피움(tiotropium), 스코폴라민(scopolamine), 메트스코폴라민(methscopolamine), 호마트로핀(homatropine), 호마트로핀 메틸브로마이드(homatropine methylbromide), 및 메탄텔린(methantheline)과 같은 무스카린 수용체 길항제(muscarine receptor antogonists); 및 디페녹실레이트(diphenoxylate) 및 로페라미드(loperamide)와 같은 항설사 약물(antidiarrheal drugs)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 중독성 장애 치료 또는 예방 치료제의 예는, 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 마취 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride), 및 세로토닌 길항제(serotonin antagonists)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 파킨슨병 및 파킨슨증 치료 또는 예방 치료제의 예는, 카르비도파/레보도파(carbidopa/levodopa), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole), 프라미프렉솔(pramipexole), 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 셀레질린(selegiline), 아만타딘(amantadine), 및 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드(trihexyphenidyl hydrochloride)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 불안 치료 또는 예방 치료제의 예는, 알프라졸람(alprazolam), 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam), 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines); 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비벤조디아제핀 약제(non-benzodiazepine agents); 바비튜레이트(barbituates), 예를 들면, 아모바비탈(amobarbital), 아프로바비탈(aprobarbital), 부타바비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바비탈(pentobarbital), 페노바비탈(phenobarbital), 세코바비탈(secobarbital), 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 트란퀼리저(tranquilizers); 및 메프로바메이트(meprobamate) 및 타이바네이트(tybarnate)와 같은 프로파네디올 카바메이트(propanediol carbamates)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
간질을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 카바마제핀(carbamazepine), 에토숙시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 피리미돈(primidone), 발프론산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), γ-비닐 가바(γ-vinyl GABA), 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
발작을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 헤파린(heparin)과 같은 항응고제(anticoagulants), 스트렙토카이네이즈(streptokinase) 또는 조직 플라즈미노겐 활성제(tissue plasminogen activator)와 같은 응혈을 없에는 약제, 만니톨(mannitol) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroids)와 같은 팽창을 감소시키는 약제, 및 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
졸중풍을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 카바마제핀(carbamazepine), 에토숙시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 피리미돈(primidone), 발프론산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), γ-비닐 가바(γ-vinyl GABA), 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
소양증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 날트렉손(naltrexone); 날메펜(nalmefene); 다나졸(danazol); 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 및 덱세핀(dsxepin)과 같은 트리사이엘릭(tricyelics); 아래에 기재된 것과 같은 항우울제(antidepressants), 멘톨(menthol); 캄퍼(camphor); 페놀(phenol); 사목신(psamoxine); 캡사이신(capsaicin); 타르(tar); 스테로이드(steroids); 및 항히스타민(antihistamines)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정신병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 클로르프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 메소리다진 베실레이트(mesoridazine besylate), 및 토리다진 하이드로클로라이드(thoridazine hydrochloride)와 같은 페노티아진(phenothiazines); 클로로프로틱센(chloroprothixene) 및 티오틱센 하이드로클로라이드(thiothixene hydrochloride)와 같은 티오크산텐(thioxanthenes); 클로자핀(clozapine); 리스페리돈(risperidone); 올란자핀(olanzapine); 퀘티아핀(quetiapine); 퀘티아핀 퓨마레이트(quetiapine fumarate); 할로페리돌(haloperidol); 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate); 록사핀 숙시네이트(loxapine succinate); 몰리돈 하이드로클로라이드(molindone hydrochloride); 피모지드(pimozide); 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헌팅턴 무도병을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 할로페리돌(haloperidol) 및 피모지드(pimozide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
ALS를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 발크로펜(baclofen), 뉴트로필 인자(neurotrophic factors), 릴루졸(riluzole), 티자니돈(tizanidine), 클로나제판(clonazepan)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 단트롤렌(dantrolene)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
인지장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 타크린(tacrine)과 같은 치매 치료 또는 예방제; 도네페질(donepezil); 이부프로펜(ibuprofen); 티오리다진(thioridazine) 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 항정신병 약물(antipsychotic drugs); 및 하기에 기재된 것과 같은 항우울제(antidepressant drugs)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
편두통을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 수마트립탄(sumatriptan); 메티세르지드(methysergide); 에르고타민(ergotamine); 카페인(caffeine); 및 프로판올(propranolol), 베라파밀(verapamil) 및 디발프로엑스(divalproex)와 같은 베타 차단제(beta-blockers)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구토를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 오단스테론(odansteron), 돌라스테론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 5-HT3 수용체 길항제(5-HT3 receptor antagonists); 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티에틸페라진(thiethylperazine), 클로르프로마진(chlorpromazin), 메토클로프라미드(metoclopramide), 및 돔페리돈(domperidone)과 같은 도파민 수용체 길항제(dopamine receptor antagonists); 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 글루코코르티코이드(glucocorticoids); 및 로라제팜(lorazepam) 및 알프라졸람(alprazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
운동장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 레세르핀(reserpine) 및 테트라베나진(tetrabenazine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
우울증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는, 아미트립틸린(amitryptyline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 메프로틸린(maprotiline), 네파자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트라조돈(trazodone), 트리미프라민(trimipramine), 및 베나팍신(venlafaxine)과 같은 트리시클릭 항우울제(tricyclic antidepressants); 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람((S)-citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 및 세트랄린(setraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors); 이소카르복사지드(isocarboxazid), 파르질린(pargyline), 페닐진(phenelzine), 및 트라닐사이프로민(tranylcypromine)과 같은 모노아민 옥시데이즈 억제제(monoamine oxidase inhibitors); 및 덱스트로암페타민(dextroamphetamine) 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 사이코스티뮬런트(psychostimulants)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피페리딘 화합물과 다른 치료제는 부가적으로 작용할 수도 있고, 또는 하나의 실시예에서는 상승적으로 작용할 수도 있다. 하나의 실시예에서, 피페리딘 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 유효량의 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물과 동시에 투여되며, 유효량의 다른 치료제는 투여될 수 있다. 즉, 피페리딘 화합물 유효량을 포함하는 조성물과 다른 치료제 유효량을 포함하는 상이한 조성물은 동시에 투여될 수 있다. 또다른 실시예에서, 유효량의 피페리딘 화합물은 다른 치료제 유효량을 투여하기 전 또는 이어서 투여된다. 이 실시예에서, 피페리딘 화합물은 다른 치료제가 이의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 다른 치료제는 피페리딘 화합물이 이의 질환을 치료하기 위한 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
본 발명의 조성물은 피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 혼합은, 화합물(또는 염) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위한 공지된 방법을 이용하여 수행된다. 하나의 실시예에서, 조성물은 피페리딘 화합물이 유효량으로 조성물 내에 존재하도록 제조된다.
4.9. 키트
본 발명은 피페리딘 화합물의 동물에의 투여를 간편화할 수 있는, 키트(kit)를 포함한다.
본 발명의 대표적인 키트는 피페리딘 화합물의 단위 투여량 형태를 포함한다. 하나의 실시예에서, 단위 투여량 형태는 유효량의 피페리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 멸균될 수 있는 컨테이너(container)이다. 키트는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 피페리딘 화합물의 사용을 지시하는 라벨된 또는 인쇄된 지시서를 추가적으로 포함할 수 있다. 키트는 또한 다른 치료제의 단위 투여량 형태, 예를 들면 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 제2 컨테이너를 추가적으로 포함할 수 있다. 또다른 실시예에서, 키트는, 유효량의 피페리딘 화합물, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 컨테이너를 포함한다. 다른 치료제의 예는, 상기에 기재되어 있는 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 투여량 형태를 투여하기 위해 유용한 디바이스(device)를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 디바이스의 예는, 실린지(syringe), 드립 백(drip bag), 패치(patch), 흡입기(inhaler), 및 관장 백(enema bag)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 예들은, 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 명세서에 기재되고 청구된 발명을 특별히 제한하는 것은 아니다. 당업자의 영역 내에 있는, 현재 공지되거나 후에 개발될 모든 동등물의 치환, 및 제형의 변화 또는 실험 디자인의 최소한의 변화는, 여기에 첨부된 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
5.1 실시예 1: 피페리딘 화합물 CYE 및 EKG의 합성
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2-아미노-6-플루오로벤조티아졸(2-amino-6-fluorobenzothiazole)(15.0 g, 89.2 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해시키고 질소 분위기에서 약 0℃로 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물에 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1-Carbonyldiimidazole)(15.2 g, 93.6 mmol)을 가하고, 이를 약 0℃에서 약 1시간 동안 휘저었다. 수득된 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고 약 3시간 동안 휘저었다. 그런 다음, 이를 아세톤(100 mL)으로 희석하고 여과하여 노란색 고체인 아실-이미닥솔 A(acyl-imidaxole A)(14.5 g, 55.2 mmol)를 제조하였다. 상기 아실-이미닥솔은 무수 DMF (100 mL)에서 부유하며, 상기 부유물에 1,4-디옥사-8-아자-스파이로[4,5]데칸(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decane)(7.9 g, 55.2 mmol)을 가하고, 부유물을 질소 분위기에서 약 100℃에서 약 1시간 동안 휘저었다. 그런 다음, 용매를 저압하에 제거하고, 남은 잔기는 1 M의 수성 탄산수소나트륨 용액(sodium bicarbonate solution)에 붓고 약 1시간 동안 휘저었다. 수득된 혼합물은 여과하여, 여과액은 진공에서 건조시킨다. 수득된 고체는 디에틸에테르(150 mL)로 세정하여 노란색 고체인 화합물 B(19.0 g, 65% yield)를 제조하였다.
화합물 B(19.0 g)를 에틸아세테이트(150 mL)와 염산(50 mL)에 부유시키고, 약 4시간 동안 환류하에 가열한다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 물(400 mL)에 부은 후, 수성 탄산 칼륨으로 상기 용액의 pH를 10 이상으로 맞춘다. 이 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트는 건조되고(MgSO4) 저압하에서 제거되어 고체를 형성하고, 이는 디에틸에테르로 세정되어 노란색 고체인 화학식 C의 화합물(12.0g, 82% yield)을 제공한다.
디에틸에테르(5 mL) 내의 n-부틸리튬(1.6M in hexane, 6.31 mL, 10.24 mmol) 용액을 질소 분위기에서 약 -78℃의 무수 에틸에테르(95 mL) 내의 2-브로모-3-메틸피리딘(1.76 g, 10.24 mmol)의 용액에 가한다. 수득된 용액을 약 -50℃로 가온하고 약 1시간 동안 휘젓는다. 화학식 C(1 g, 3.41 mmol)의 화합물을 THF(15 mL)에 용해시킨 다음, 상기 혼합물에 떨어뜨리고 -50℃에서 약 1시간 동안 휘저었다. 그런 다음, 결과물을 약 0℃에서 포화된 수성 염화암모늄으로 급냉하고 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르층은 건조되고(Na2SO4), 저하된 압력하에서 농축되어, 에틸 아세테이트/헥산이 용리(30:70 내지 70:30의 기울기 용리(gradient elution))된 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 이용하여 흰 고체인 EKG 화합물을 제공하기 위하여 정제된다.
DCM(10 mL) 내의 EKG 화합물(0.74 g, 1.92 mmol)은 질소 분위기 하의 약 -78℃에서 DAST(0.62 g, 3.84 mmol)에 가해진다. 수득된 혼합물을 약 -50℃로 가온하 고 이 온도에서 약 2시간 동안 휘저었다. 산기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 급냉하고 DCM으로 추출하였다. DCM은 건조되고(Na2SO4) 저하된 압력하에서 제거되어 에틸 아세테이트:헥산이 30:70으로 용리된 실리카 컬럼을 이용하여 정제되어 흰 고체인 CYE 화합물을 제공한다.
화합물 B, C, EKG, 및 CYE의 구조는 1H NMR로 확인된다.
화합물 B: 1H NMR (CDCl3)δ9.67(br s,1H),756(s,1H),7.44 (br,s,1H),7.23(d,J=7.9 Hz,1H),3.97(m.4H),2.58(t,J=6.2 Hz,4H),2.49(m,4H) ppm.
화합물 C: 1H NMR(CDCl3)δ9.44(br s,1H),7.57(m,1H),7.51(d,J=6.6 Hz,1H),7.17(m,1H),3.95(t,J=6.0 Hz,4H),2.61(t,J=6.0 Hz,4H) ppm.
화합물 EKG: 1H NMR (CDCl3)δ8.35(d,J=4.5 Hz,1H),7.78(dd,J=4.5,8.7 Hz,1H),7.45(m,2H),7.16(dd,J=8.7,11.6 Hz,1H),7.10(m,1H),6.68(br s,1H),4.16(m,1H),3.58(t,J=12.4 Hz,2H),2.47(s,3H),2.42(m,3H),1.50(d,J=12.4 Hz,2H) ppm.
화합물 CYE: 1H NMR(CDCl3)δ10.40(br s,1H),8.32(d,J=4.5 Hz,1H),7.47(d,J=7.7 Hz,2H),7.13(m,2H),4.41(d,J=12.0,Hz,2H),3.44(t,J=12.4 Hz,2H),2.47(s,3H),2.36(m,3H),2.07(t,J=12.4 Hz,2H) ppm.
5.2 실시예 2: 피페리딘 화합물 AYH 및 AMT의 합성
화합물 AYH 및 AMT는, 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸 대신에 4-tert-부틸아닐린을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1의 화합물 EKG 및 CYE를 합성하는 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
5.3 실시예 3: 피페리딘 화합물 EKE 및 CYC 의 합성
화합물 EKE 및 CYC는 상기와 유사한 방법으로 제조되었다.
화합물 EKE 및 CYC의 구조는 1H NMR 및 질량 분석기(mass spectrometry)(MS)로 확인되었다.
화합물 EKE: 1H NMR(CDCl3)δ8.40(dd,J=1.0,4.7 Hz,1H),7.77(d,J=2.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.6 Hz,1H),7.55(dd,J=0.8,7.6 Hz,1H),7.36(dd,J=2.0,8.6 Hz,1H),7.22(dd,J=4.7,7.6 Hz,1H),6.75(br s,1H),4.20(m,2H),3.64(t,J=12.2 Hz,2H),2.50(s,3H),2.40(dt,J=4.9,13.1 Hz,2H),1.73(br s,1H),1.58(d,J=12.7 Hz,2H) ppm.
MS: 403.2 m/z(m+1).
화합물 CYC: 1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s,1H),8.36(d,J=4.6 Hz,1H),7.77(d,J=2.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.6 Hz,1H),7.50(d,J=7.6 Hz,1H),7.37(dd,J=2.0,8.6 Hz,1H),7.15(dd,J=4.7,7.6 Hz,1H),4.15(m,2H),3.48(t,J=12.7 Hz,2H),2.52(d,J=5.9 Hz,3H),2.17(dt,J=1.6,9.9 Hz,2H),1.67(m,2H) ppm.
MS: 405.1 m/z (m+1).
5.4 실시예 4: 피페리딘 화합물과 mGluR5 의 결합
하기 검정(assay)은 피페리딘 화합물이 mGluR5에 결합하는 것과, 이에 따라, 통증 등의 질환를 치료 또는 예방하는데에 유용함을 증명하는데에 사용될 수 있다.
세포 배양: 스프라그-다우리의 18일된 태아의 피질(cortices)로부터 일차 신경교 배양을 준비한다. 피질을 절개한 다음 분쇄로 분리하였다. 수득된 세포 균질 현탁액을 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, pH 7.4)이 들어있는 폴리-D-라이신으로 미리 처리된 TI75 플라스크(BIOCOAT, Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ로부터 상업적으로 입수가능)에 놓고, 25 mM HPEPES로 완충시켰으며, 15% FCS(fetal calf serum, Hyclone Laboratories inc. of Omaha, NE로부터 상업적으로 입수가능)를 추가하여, 37℃ 및 5% C02 하에서 배양하였다. 24시간 후, FCS 보유량이 10% 감소되었다. 6일째, 플라스크의 측면을 강하게 두드려서 올리고덴드로사이트(oligodendrocytes)와 미세신경교(microglia)를 제거하였다. 이러한 정제 단계 1일 후, DMEM과 10% FCS 내 65,000 세포/well의 밀도에서 96 폴리-D-라이신 전처리 TI75 플라스크(BIOCOAT)에 서브플레이트(subplating)하여 이차 성상세포 배양(secondary astrocyte cultures)을 수립하였다. 24시간 후, 성 상세포를 무혈청 배지로 세척한 다음, 글루타메이트가 없고 0.5% FCS, 20 mM HEPES, 10ng/mL EGF(epidermal growth factor ), 1 mM 소디움 파이루베이트 및 1X 페니실린/스트렙토마이신이 pH 7.5로 추가된 DMEM 내에서 3 내지 5일 동안 37℃와 5% CO2 하에서 배양하였다. 이러한 과정은 S.Miller et al., J. Neuvosci. l5(9):6103-6109(1995)에 기재된 바와 같이, 성상세포에 의한 mGluR5 수용체의 발현을 가능하게 한다.
검정 프로토콜: EGF로 3~5일 동안 배양한 다음, 성상세포를 pH 7.4에서 127 mM NaC1, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM 글루코스("Assay Buffer")로 세척하고, Fluo-4(최종 3 mM)가 함유된 0.1 mL의 검정 버퍼(Assay Buffer)를 이용하여 Fluo-4 염료(dye)(Molecular Probes Inc. of Eugene, OR로부터 상업적으로 입수가능)와 함께 로딩하였다. 다이 로딩 90분 후, 세포를 0.2 mL 검정 버퍼로 2회 세척하고, 0.1 mL의 검정 버퍼로 재현탁하였다. 글루타메이트의 존재 및 길항제의 존재 또는 부재하에서 칼슘 이동 흐름(calcium mobilization flux)을 평가하기 위하여, 성상세포가 함유된 플레이트를 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate reader, Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA 로부터 상업적으로 입수가능)로 옮긴다. 기준을 정하기 위해 15초 동안 형광을 모니터한 후, 검정 버퍼(경쟁 튜브에 대해 4배 희석된 0.05 mL)로 희석된 다양한 농도의 피페리딘 화합물이 함유된 DMSO 용액을 세포 플레이트에 첨가하고, 형광도를 2분 동안 모니터한다. 0.05 mL의 4X 글루타메이트 용액(작용제)을 각 웰에 첨가하여 각 웰당 최종 글루타메이트 농도 10 mM을 제공한다. 플레이트 형광도는 이후 작용제 첨가 후 추가적인 60초 동안 모니터된다. 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1.0%이다. 각 실험에서, 형광도는 Microsoft Excel and GraphPad Prism을 이용하여 분석된 데이터와 시간의 함수로서 모니터된다. 용량 반응 커브(Dose-response curves)는 IC50 값을 결정하기 위해 비선형 회귀(non-linear regression)를 이용하여 맞춰진다. 각 실험에서, 각 데이터 포인트는 2회 측정된다.
하기 검정 또한 피페리딘 화합물이 mGluR5에 결합하는 것을 증명하는데에 이용될 수 있다.
40,000 CHO-래트(rat) mGluR5 세포/웰(well)을 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, pH 7.4)에서 오버나잇 배양하기 위하여 96 웰 플레이트(COSTAR 3409, 검은색, clear bottom, 96 웰, 조직 배양 처리된)에 두고, 글루타민, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 및 500㎍/mL 제네티신을 보충하였다. 이후, CHO-래트 mGluR5 세포를 세척하고, OPTIMEM 배지로 처리하고, 세포를 로딩하기 전에 1~4시간 동안 배양하였다. 배양 후, 세포 플레이트를 로딩 버퍼(loading buffer)(127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 μM, NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHCO3, 8 mM HEPES, 및 10 mM 글루코스, pH 7.4)로 세척하고, 0.1 mL 로딩 버퍼에서 90분 동안 3 μM FLUO-4로 배양한다. 이후 세포를 0.2 mL 로딩 버퍼로 2회 세척하고, 0.1 mL의 로딩 버퍼로 재현탁하였다.
그런 다음, CHO-래트 mGluR5를 포함한 플래이트를 글루타메이트의 존재 및 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 칼슘 이동 흐름을 측정하기 위하여 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA 로부터 상업적으로 입수가능)로 옮겼다. 기준을 정하기 위해 15초 동안 형광을 모니터한 후, 로딩 버퍼(경쟁 튜브에 대해 4배 희석된 0.05 mL)로 희석된 다양한 농도의 시험 화합물이 함유된 DMSO 용액을 세포 플레이트에 첨가하고, 형광도를 2분 동안 모니터한다. 0.05 mL의 4X 글루타메이트 용액(작용제)을 각 웰에 첨가하여 각 웰당 최종 글루타메이트 농도 10 mM을 제공한다. 플레이트 형광도는 이후 작용제 첨가 후 추가적인 60초 동안 모니터된다. 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1.0%이다. 각 실험에서, 형광도는 Microsoft Excel and GraphPad Prism을 이용하여 분석된 데이터와 시간의 함수로서 모니터된다. 용량 반응 커브(Dose-response curves)는 IC50 값을 결정하기 위해 비선형 회귀(non-linear regression)를 이용하여 맞춰진다. 각 실험에서, 각 데이터 포인트는 2회 측정된다.
5.5 실시예 5: 통증을 예방하거나 치료하기 위한 생체 내 검정
시험 동물: 각 실험들은 실험 초기에 200~260 g 사이의 무게를 갖는 쥐를 사용한다. 쥐는 집단으로 수용하고, 복용하기 전 16시간 동안 음식이 제거될 때 피페리딘 화합물의 구강 투여 전을 제외하고는, 항상 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 대조군은 피페리딘 화합물로 처리된 쥐와 비교하기 위하여 작용한다. 대조군은 피페리딘 화합물을 위한 담체를 투여한다. 대조군에 투여되는 담체의 부피는 실험군에 투여되는 피페리딘 화합물과 담체의 부피와 동일하다.
급성 통증: 급성 통증을 치료하거나 예방하기 위한 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위해, 래트 테일 플릭(rat tail flick) 시험이 이용될 수 있다. 쥐를 손으로 가볍게 잡고, 테일 플릭 장치(Ugo Basile of Italy로부터 상업적으로 입수가능)를 이용하여 꼬리의 끝으로부터 5 cm 되는 부분에 방사열의 포커스 빔을 노출시켰다. 테일 플릭 레이턴시(tail flick latency)는 열 자극 개시와 테일의 플릭 간의 차이로서 정의된다. 20초 이내에 반응하지 않는 동물들은 테일 플릭 장치로부터 제거하고 20초의 퇴출 레이턴시에 할당된다. 테일 플릭 레이턴시는 전처리 전 및 피페리딘 화합물의 투여 후 1, 3, 5시간에 즉시 측정된다. 데이터는 테일 플릭 레이턴시로서 표현되고, 최대 가능 효과의 퍼센트(percentage of the maximal possible effect)(% MPE), 즉 15초는 다음과 같이 계산된다:
% MPE=[(후투여 레이턴시)-(전투여 레이턴시)]/(20초 전투여 레이턴시)
× 100
래트 테일 플릭 시험은 F.E.D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmnacol . Exp . Ther. 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.
급성 통증은 또한 하기에 기재된 바와 같은, PWT(paw withdrawal threshold)를 결정하는 것에 의한 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 측정하는 것에 의해 평가될 수 있다.
염증성 통증: 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 FCA(Freund's complete adjuvant) 모델이 이용된다. 쥐 뒷발의 FCA-유도 염증이 지속적인 염증성 기계적 통각과민증(hyperalgesia)의 진전과 관련되어 있고, 임상적으로 유용한 마취제의 항-통각과민증 작용의 합리적인 예견을 제공한다(L.Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn - Schrniedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990)). 각 동물의 좌측 뒷발은 50 ㎕의 50% FCA가 척수강내(intraplantar) 주입으로 투여된다. 주입 24시간 후, 하기에 기재된 바와 같이, 동물은 PWT를 측정하는 것에 의해 유해한 기계적 자극에 대한 반응이 평가된다. 쥐는 피페리딘 화합물 각각 1, 3, 10 또는 30 mg/Kg; 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신(indomethacin) 또는 나프록센(naproxen)으로부터 선택된 대조군 30 mg/Kg; 또는 담체가 정맥내 주입(single injection)으로 투여된다. 유해한 기계적 자극에 대한 반응은 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에 결정된다. 각 동물에 대한 통각과민증의 역 퍼센트는 다음과 같이 정의된다:
역 %(% Reversal)=[(후투여 PWT)-(전투여 PWT)]/[(기준 PWT)-(전투여 PWT)]
× 100
신경병 통증: 신경병 통증의 치료 또는 예방을 위한 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 쉘츠 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 사용될 수 있다.
쉘츠 모델에서, 신경병 통증의 부분 좌골신경(sciatic nerve) 접합 모델이 쥐 내의 신경병 통각과민증을 생성하는데 사용된다(Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). 좌측 좌골신경의 부분 접합은 이소플루란/O2 흡입 마취하에서 수행된다. 마취 유도 이후, 쥐의 좌측 허벅다리를 면도하고, 좌골신경은 작은 절개를 통해 높은 허벅다리 수준으로 노출되며, 후 대퇴 반견양근 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 일반적인 좌골신경으로 뻗어있는 지점 말단 트로캔터(trocanther) 근처의 주변 결합조직을 조심스럽게 세정한다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 커브된, 반대로 잘려진 미니-바늘과 함께 신경으로 주입하고, 단단하게 봉합하여 등의 1/3 내지 신경 두께의 1/2이 봉합사 내에 있도록 한다. 상처는 하나의 근육 봉합사(4-0 나일론(Vicryl)와 벳본드 조직 접착제로 봉합된다. 수술 후, 상처 부위에는 항생 분말을 뿌린다. 샴-처리된 쥐는 좌골신경이 조작되지 않는다는 것을 제외하고는 상기와 동일한 수술을 받는다. 수술 후, 동물의 무게를 재고, 마취로부터 깨어날 때까지 따뜻한 패드 위에 놓는다. 동물들은 행동 테스트가 수행될 때까지 홈 케이지로 돌려 보내진다. 하기에 기재된 바와 같이, 수술(기초) 전, 이후 동물의 뒷발에 대해 약물 투여 1, 3, 5시간 후 및 바로 전에 PWT를 측정하는 것에 의해 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 평가한다. 신경병 통각과민증의 역 퍼센트는 하기에 기재된다:
역 %(% Reversal)=[(후투여 PWT)-(전투여 PWT)]/[(기준 PWT)-(전투여 PWT)]
× 100
청 모델에서, 신경병 통증의 척수신경 접합 모델은 쥐 내 기계적 통각과민증, 열 통각과민증 및 촉각 이질통(tactile allodynia)을 생성하기 위해 사용된다. 수술은 이소플루란/O2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 유도 후, 3 cm를 절개하고, 좌측부 척추근(paraspinal muscles)이 L4-S2 레벨에서 스피너스 프로세스(spinous process)로부터 분리된다. L6 트랜스버스 프로세스는 L4-L6 척수 신경을 시각적으로 식별하기 위하여 작은 론게우르(rongeurs) 쌍으로 조심스럽게 제거된다. 좌측 L5(또는 L5 및 L6) 척수 신경은 분리되고 실크 실로 단단하게 봉합된다. 완전하게 지혈된 다음, 상처는 나일론 봉합사와 같은 비흡수성 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플을 이용하여 봉합된다. 샴-처리된 쥐는 좌골신경이 조작되지 않는다는 것을 제외하고는 동일한 수술을 받는다. 수술 후, 동물의 무게를 재고, 염류 또는 린거 락테이트의 피하 주입이 투여되며, 상처 부위에 항생 분말을 뿌리고, 마취로부터 깨어날 때까지 따뜻한 패드 위에 놓는다. 동물들은 행동 테스트가 수행될 때까지 홈 케이지로 돌려보내진다. 하기에 기재된 바와 같이, 수술(기초) 전, 이후 동물의 좌측 뒷발에 대해 피페리딘 화합물 투여 후 1, 3, 5시간 및 바로 전에 PWT를 측정하여 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 평가한다. 또한, 하기에 기재된 바와 같이, 유해한 열 자극에 대한 반응 또는 촉각 이질통에 대한 동물의 반응을 평가할 수 있다. 신경병 통증에 대한 청 모델은, S.H.Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363(1992)에 기재되어 있다.
기계적 통각과민증의 평가로서의 기계적 자극에 대한 반응: 기계적 통각과민증을 평가하기 위해 포우 프레셔 검정(paw pressure assay)이 이용될 수 있다. 이 검정을 위해, 유해한 기계적 자극에 대한 후 PWT가, C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol.Biochem. and Behavior 31:45 1-455(1988)에 기재된 바와 같은 아날게시미터(analgesymeter)(Model 7200, Ugo Basile of Italy로부터 상업적으로 입수가능)에 의해 측정된다. 뒷발에 적용될 수 있는 최대 무게는 250 g으로 하고, 마지막 포인트는 발의 완전한 퇴출로서 수득된다. PWT는 각시간 지점에 각 쥐 당 한번 측정되고, 영향받은(동측의) 발만 시험된다.
열 통각과민증의 평가로서의 열 자극에 대한 반응: 열 통각과민증을 평가하기 위해 발바닥 시험이 이용될 수 있다. 이 시험을 위해, 유해한 열 자극에 대한 후PWL(hind paw withdrawal latencies)이, K.Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88(1988)에 기재된 발 시험 장치(Ugo Basile of Italy로부터 상업적으로 입수가능)를 이용하여 측정된다. 조직 손상을 피하기 위해 최대 노출시간은 32초로 하고, 열원으로부터의 임의의 직접 발 퇴출은 마지막 포인트로서 수득된다. 각시간 점에서 세가지의 레이턴시를 측정하고 평균을 계산한다. 영향받은(동측의) 발만 시험된다.
촉각 이질통의 평가: 촉각 이질통을 평가하기 위하여, 쥐는 철그물 바닥이 있는 깨끗한, 플렉시글래스(plexiglass) 실에 두고 적어도 15분 동안 익숙하게 한다. 이후, 본 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilaments) 시리즈를 각 쥐의 좌측(수술되는) 발의 발바닥 표면에 위치한다. 본 프레이 모노필라멘트는, 첫번째로 위치된 가장 작은 지름의 섬유를 갖는, 증가하는 지름의 6개의 모노필라멘트로 이루어져 있다. 약 2분에 의해 분리된 각 시험을 갖는 각 필라멘트로 5회의 시험이 수행된다. 각 시험은 4-8초 동안 또는 자극 반응 퇴출 행동이 발견될 때까지 지속된다. 위축됨(flinching), 발 퇴화(paw withdrawal), 또는 발의 핥음은 자극 반응 행동적 반응(nociceptive behavioral responses)으로 인지된다.
5.6 실시예 6: 불안을 예방하거나 또는 치료하기 위한 생체 내 검정
쥐 또는 생쥐 내의 피페리딘 화합물의 불안 완화 작용을 평가하기 위해 엘리베이티드 플러스 메이즈 테스트(elevated plus maze test) 또는 쇼크-프로브 베링 테스트(shock-probe burying test)가 이용될 수 있다.
엘리베이티드 플러스 메이즈 테스트: 엘리베이티드 플러스 메이즈는, 두개는 열려있고, 두개는 닫혀있는(열려진 지붕으로 덮여진 50 x 10 x 50 cm), 4개의 암(arm)을 가진 플랫폼으로 이루어져 있다. 쥐(또는 생쥐)는, 닫혀있는 암(arm) 중 하나를 향하고 있는, 4 암의 교차로(crossroad)인, 플랫폼의 중앙에 위치해 둔다. 열려있는 암 내에서 소비된 시간 대 닫혀있는 암에서 소비된 시간 및 시험기간 동안의 열려있는 암 입자의 수를 기록한다. 이러한 시험은 약물 투여 전 및 약 물 투여 후에 다시 수행된다. 시험 결과는 열려있는 암 내에서 소비된 평균시간 및 열려있는 암 내로의 입장의 평균 수로서 표현된다. 공지된 불안 완화 약물은, 열려있는 암에서 소비된 시간과 열려있는 암 입장 수를 증가시킨다. 엘리베이티드 플러스 메이즈 테스트는, D.Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review" Neurosci . & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222(1985)에 기재되어 있다.
쇼크- 프로브 베링 테스트: 쇼크-프로브 베링 테스트를 위한 시험 기구는, 쇼크 프로브(6.5 cm 길이 및 0.5 cm 지름)가 삽입된 한쪽 말단 내 작은 구멍을 갖는 약 5 cm의 베딩(bedding) 물질(향 흡수 통)로 골고루 덮여진, 40×30×40 치수를 갖는 플렉시글래스 박스로 이루어져 있다. 플렉시글래스 쇼크 프로브는 전류가 통과하는 두개의 구리 철사로 나선형으로 감싸져있다. 전류는 2 mA로 고정된다. 쥐는 박스 내 쇼크 프로브 없이 연속적인 4일간 30분 동안 시험 장치에 순응된다. 시험 날, 쥐를 시험 챔버의 한쪽 모퉁이에 두고 약물을 투여한다. 쥐가 짧은 2 mA 쇼크를 받는다는 점에서, 쥐가 주둥이 또는 앞발로 건드릴 프로브를 건드릴 때까지 이 프로브는 전기를 통하지 않는다. 쥐가 첫번째 쇼크를 받으면 15분의 시험시간이 시작되고, 프로브는 나머지 시험시간 동안 전기를 통한 채로 유지된다. 쇼크는 쥐에 의한 수장 행동(burying behavior)을 유도한다. 첫번째 쇼크 이후, 쥐가 주둥이 또는 앞발로 프로브를 향해 또는 프로브 위로 베딩 물질을 스프레이 하는 시간과 쥐가 프로브로부터 받는 접촉-유도 쇼크의 수를 측정한다. 또한, 각 쇼크에 대한 쥐의 반응성 지수는 4점 척도로 채점한다. 15분 시험시간 동안 고정된 총 소 요시간은 일반적인 활동의 지수로서 이용된다. 쇼크-프로브 베링 테스트는 D. Treit, 1985, supra에 기재되어 있다.
5.7 실시예 7: 중독성 장애의 예방 또는 치료를 위한 생체 내 검정
공지된 약물 남용의 보상 특성을 감소시키기 위한, 피페리딘 화합물의 능력을 평가하기 위해 조건 장소 선호도 시험(conditioned place preference test) 또는 약물 자기-투여 시험(drug self-administration test)이 이용될 수 있다.
조건 장소 선호도 시험: 조건 장소 선호도 시험을 위한 장치는, 벽 앞에 플렉시글래스를 갖고 나무로 만들어진 두개의 큰 구획된 공간(45×45×30cm)으로 이루어져 있다. 이러한 두개의 큰 방은 뚜렷하게 다르다. 각각의 큰 방의 뒤쪽 문은, 철사 그물의 천장을 갖고, 회색으로 칠해져 있으며 나무로 만들어진 작은 박스(36×18×20cm)에 연결되어 있다. 두개의 큰 방들은, 명암(백색 대 검은색), 조명의 레벨(백색 실의 플렉시글래스 문은 7×7 cm의 창문을 제외하고는 알루미늄 호일로 덮여 있다), 구성(texture)(백색 방은, 균일하게 구분된 9개의 5 cm 지름의 구멍들을 갖는 3 cm의 두꺼운 바닥 보드(40×40)를 갖고 있고, 검은색 방은 철사 그물 바닥을 갖는다), 및 후각 큐(olfactory cues)(백색 방 내 염류 및 검은색 방 내 1 mL의 10% 아세트산)의 관점에서 다르다. 순응 및 시험일 동안, 작은 박스로의 문은 열려져 있어 쥐가 큰 방들을 자유롭게 드나들 수 있도록 한다.
쥐가 장치 내에 위치해 있는 첫번째 기간은 순응(habituation) 기간이고, 보다 작은 회색 방으로의 입구는 쥐가 큰 방들을 모두 자유롭게 드나들 수 있도록 열 려 있다. 순응 동안, 쥐는 일반적으로 어떤 방에도 선호를 보이지 않는다. 순응 후, 쥐를 6개의 조건 세션에 둔다. 쥐를 4 그룹으로 나눈다: 담체 전처리 + 담체(대조군), 피페리딘 화합물 전처리 + 담체, 담체 전처리 + 몰핀, 피페리딘 화합물 전처리 + 몰핀. 각 조건에 있는 동안, 쥐에게 약물 조합들 중 하나를 주입하고, 한 방에서 30분 동안 감금한다. 다음날, 담체 + 담체 처리를 쥐에게 하고, 다른 큰 방에 감금한다. 각 쥐는 3개의 약물 조합-방 및 3개의 캐리어-방 쌍들로 이루어진 3 조건 세션들을 받는다. 주입의 순서와 약물/방 쌍들은 기 내에서 대등하다. 시험일날, 쥐에게 시험 전(30분 내지 1시간)에 몰핀 또는 담체를 주입하고, 장치에 두며, 회색 방으로의 입구들은 열어놓고, 쥐가 20분 동안 전 장치들을 돌아다니게 한다. 각 방 내에서 소비한 시간을 기록한다. 공지된 남용 약물들은 시험기간 동안 약물-쌍이 된 방 내에서 소비되는 시간을 증가시킨다. 만일 피페리딘 화합물이 몰핀 조건 장소 선호도(보답)의 습득을 차단한다면, 피페리딘 화합물로 전처리된 쥐에서 각 부분에서 소비된 시간의 차이가 없을 것이고, 이 그룹은 담체 +담체가 주어진 쥐의 그룹과 차이가 없을 것이다. 데이터는 각 방 내에서 소비된 시간으로서 분석된다(약물 조합-쌍 대 담체-쌍). 일반적으로, 실험은 피페리딘 화합물 최소 3회 분량으로 반복된다.
약물 자기-투여 시험: 약물 자기-투여 시험을 위한 장치는, 상업적으로 입수가능한 자발적 조건 챔버(operant conditioning chamber)이다. 약물 시도를 시작하기 전에, 쥐들은 음식 공급을 위한 레버(lever)를 누르도록 훈련된다. 안정된 레버 누르기 행동을 습득한 후, 약물 공급을 위한 레버 누르기 습득을 위해 쥐를 시험한다. 화합물의 i.v. 투여를 위하여 쥐에게 만성적 내재 경부 카테터(chronically indwelling jugular catheters)를 이식하고, 훈련 시작 전 7일 동안 회복되도록 한다. 시험기간은 3시간씩 5일 동안 매일 수행된다. 몰핀과 같은, 공지된 남용 약물을 자기-투여하도록 쥐를 훈련시킨다. 이후 쥐에게 두개의 레버, "활성"레버와 "비활성"레버를 준다. 활성 레버를 누르면 고정된 비율 1(FR1) 스케쥴대로 약물 주입이 이루어지고(즉, 한번의 레버 누르기는 한번의 주입), 다음 20초의 휴지기간을 준다(레버 위로 불의 조명에 의해 신호된다). 비활성 레버를 누르면 부형제의 주입이 이루어진다. 세션 당 ±10% 내로 몰핀 주입의 전체 수가 안정화될 때까지 훈련이 지속된다. 훈련된 쥐는 이후 약물 자기-투여에 대한 피페리딘 전처리 효과를 평가하기 위해 사용된다. 시험날, 피페리딘 화합물 또는 부형제로 쥐를 전처리하고, 이후 평소와 같이 자기-투여 약물을 허용한다. 만일 피페리딘 화합물이 몰핀의 보상 효과를 차단한다면, 피페리딘 화합물로 전처리된 쥐는 부형제 전처리 쥐와 비교하여 이들의 전 반응 속도와 비교하여 보다 낮은 반응 속도를 보일 것이다. 데이터는 시험기간 당 약물 주입의 수 내 변화로서 분석된다(시험기간 동안의 주입 수 - 훈련 기간 동안의 주입 수).
5.8 실시예 8: mGluR1 길항 특징을 특성화하기 위한 기능 검정
mGluR1 길항 특징을 특성화하기 위한 기능 검정은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 하기의 방법을 이용할 수 있다.
cDNA 암호화 쥐 mGluRl 수용체를 이용하여 CHO-쥐 mGluR1 세포주를 생산한다 (M.Masu and S.Nakanishi, Nature 349:760-765(1991)). 쥐 mGluRl 수용체를 암호화하는 cDNA는, 예를 들면 Prof.S.Nakanishi(Kyoto, Japan)로부터 얻을 수 있다.
40,000 CHO-쥐 mGluRl 세포/웰(well)을 COSTAR 3409, 검은색, 클리어 바닥(clear bottom), 96 웰, 조직 배양 처리된 플레이트(Fisher Scientific of Chicago, IL로부터 상업적으로 입수가능)에 두고, 글루타민, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 및 500 ㎍/mL 제네티신이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, pH 7.4)에서 12시간 동안 배양한다. 이후 CHO-쥐 mGluRl 세포를 세척하고 OPTIMEM 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA 로부터 상업적으로 입수가능)로 처리하고, 세포를 FLUO-4 염색약(Molecular Probes Inc., Eugene, OR로부터 상업적으로 입수가능)으로 처리하기 전에 1 내지 4시간 동안 배양한다. 배양 후, 세포 플레이트를 로딩 버퍼(loading buffer)(127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 μM, NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHCO3, 8 mM HEPES, 및 10 mM 글루코스, pH 7.4)로 세척하고, 0.1 mL 로딩 버퍼에서 90분 동안 3 μM FLUO-4와 함께 배양한다. 이후 세포를 0.2 mL 로딩 버퍼로 2회 세척하고, 0.1 mL의 로딩 버퍼로 재현탁하며, 글루타메이트의 존재 및 피페리딘 화합물의 존재 또는 부재 하에서 칼슘 이동 흐름을 측정하기 위하여 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA로부터 상업적으로 입수가능)로 옮겼다.
칼슘 이동 흐름을 측정하기 위하여, 기준을 정하기 위해 약 15초 동안 형광도를 모니터하고, 약 50μM 내지 약 0.8 nM의 범위로 로딩 버퍼(4X 희석의 0.05 mL)로 희석된 다양한 농도의 피페리딘 화합물을 함유하는 DMSO 용액을 세포 플레이트에 첨가하며, 약 2분 동안 형광도를 모니터한다. 10μM의 각웰 내 최종 글루타메이트 농도를 제공하기 위하여, 0.05mL의 4X 글루타메이트 용액(작용제)을 각 웰에 첨가하고, 약 1분의 추가 시간 동안 모니터한다. 검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%이다. 각 실험에서 형광도는 시간의 함수로서 모니터되고, IC50 값을 측정하기 위하여, 데이터는 비선형 회귀(non-linear regression)를 이용하여 분석된다. 각 실험에서, 각 데이터 포인트는 2회 측정된다.
5.9 실시예 9: 피페리딘 화합물과 VR1의 결합
VR1을 억제하는 화합물의 능력을 증명하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들면 Duckworth et al.에 의한 U.S. Patent No. 6,239,267; McIntyre et al.에 의한 U.S. Patent No. 6,406,908; 또는 Julius et al.에 의한 U.S. Patent No. 6,335,180에 개시되어 있다.
인간 VR1 클로닝: 인간 척수 RNA(Clontech, Palo Alto, CA로부터 상업적으로 입수가능)를 사용하였다. 이의 상품 설명서에 기재된 바와 같이, 서모스크립트 역전사효소(Thermoscript Reverse Transcriptase)(Invitrogen, Carlsbad, CA로부터 상업적으로 입수가능) 및 올리고 dT 프라이머를 이용하여 1.0 μg의 총 RNA로 역전사를 수행하였다. 역전사 반응은 55℃에서 1시간 동안 반응되고, 85℃에서 5분 동안 열-비활성화되었으며, 37℃에서 20분 동안 RNase H-처리되었다.
인간 VR1 cDNA 서열은, 주석 전에 공개된 쥐에 대해 인간 게놈 서열을 비교하여 얻었다. 인트론 서열은 제거하였고, 가상의 인간 cDNA를 얻기 위해 플랭킹된 엑손 서열을 결합하였다. 인간 VR1의 암호화 부분을 플랭킹(flanking)하는 프라이머는 다음에 기재하였다:
정방향 프라이머(forward primer), GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; 및
역방향 프라이머(reverse primer), GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
제작자의 지시서(Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN)에 따라, 익스팬드 롱 템플레이트 폴리머레이즈(Expand Long Template Polymerase) 및 최종 부피 50μM의 익스팬드 버퍼(Expand Buffer) 2를 이용하여 역전사 반응 혼합물 1/10로 VR1의 PCR을 수행하였다. 변성 후, 94℃에서 15초, 58℃에서 30초, 및 68℃에서 3분 동안 25 사이클 PCR 증폭을 수행한 후, 완전한 증폭을 위하여 72℃에서 7분 동안 최종 배양하였다. ~2.8 kb의 PCR 산물을 1.0% 아가로즈, 1.6 ㎍/mL의 크리스탈 바이올렛을 함유하는 트리스-아세테이트(Tris-Acetate) 겔을 이용하여 겔-분리하였고, S.N.A.P. UV-Free Gel Purification Kit(Invitrogen으로부터 상업적으로 입수가능)을 이용하여 정제하였다. VR1 PCR 산물을 제작자의 지시서에 따라, pIND/V5-His-TOP0 벡터(Invitrogen)로 클로닝하였다. DNA 준지, 제한 효소 절단, 및 예비 DNA 시퀀싱은 일반적인 프로토콜에 따라 수행되었다. 전체 길이 시퀀싱(Full-length sequencing)로 인간 VR1의 동일성을 확인하였다.
유발성 세포주의 생산: 달리 기재하지 않는 한, 세포 배양 시약은 Life Technologies of Rockville, MD로부터 얻었다. 엑디슨 수용체(ecdysone receptor) 를 발현하는 HEK 293-EcR 세포(Invitrogen)는 성장 배지[10% FBS(HYCLONE, Logan, UT), lx 페니실린/스트렙토마이신, lx 글루타민, 1 mM 소디움 파이루베이트 및 400 ㎍/mL 제오신(Invitrogen)을 함유하는 Dulbecco's Modified Eagles Medium] 내에서 배양하였다. VR1-pIND 구조체(construct)를 퓨진 트랜스팩션 시약(Fugene transfection reagent)(Roche Applied Sciences, Basel, Switzerland)를 이용하여 HEK293-EcR 세포주로 도입시켰다. 48시간 후, 세포를 선택 배지(Selection Medium)[300 ㎍/mL G418(Invitrogen)를 함유하는 성장 배지]로 전이시켰다. 약 3주 후, 개별적인 제오신/G418 내성 콜로니를 분리하고 확장시켰다. 기능성 콜로니를 확인하기 위하여, 다수의 콜로니를 96-웰 플레이트에 분주하고, 5μM 포나스테론 A("PonA")(Invitrogen)이 보충된 선택 배지를 이용하여 48시간 동안 발현을 유발시켰다. 검정하는 날, 세포를 Fluo-4(a calcium-sensitive dye Molecular Probes, Eugene, OR)와 함께 분주하고, 하기에 기재된 바와 같이 FLIPR을 이용하여 CAP-중재 칼슘 유입(CAP-mediated calcium influx)을 측정하였다. 기능성 클론을 다시 검정하고, 확장시켰으며, 냉동보관하였다.
pH에 기반을 둔 검정: 본 검정을 수행하기 이틀 전에, 발현을 유도하기 위하여 세포를 5μM PonA(Invitrogen)을 함유하는 성장 배지가 있는 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 클리어-바텀 블랙 플레이트(Becton-Dickinson)에 75,000 세포/웰로 분주하였다. 검정하는 날, 플레이트를 1.6 mM CaCl2와 20 mM HEPES를 함유하는 0.2 mL l x Hank's Balanced Salt Solution(Life Technologies), pH 7.4("wash buffer")으로 세척하였으며, Fluo-4(3μM 최종 농도, Molecular Probes)를 함유하는 0.1 mL의 세척 버퍼를 이용하여 로딩하였다. 1시간 후, 세포를 0.2 mL의 세척 버퍼로 2회 세척하고, 3.5 mM CaCl2와 10 mM 사이트레이트를 함유하는 0.05 mL의 lx Hank's Balanced Salt Solution(Life Technologies), pH 7.4("assay buffer") 내로 재현탁하였다. 검정을 위하여 플레이트를 FLIPR로 전이시켰다. 화합물을 검정 버퍼로 희석시켰고, 50 mL의 수득된 용액을 세포 플레이트에 첨가하였으며, 2분 동안 용액을 모니터하였다. 화합물의 최종 농도는 약 50 pM 내지 약 3μM 범위였다. 작용제 버퍼(Agonist buffer)(검정 버퍼로 1:1로 혼합될 때 pH 5.5를 갖는 용액을 제공하기 위하여 1N HCl로 적정된 세척 버퍼)(0.1 mL)를 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 추가적인 1분 동안 배양하였다. 전 시간에 걸쳐 데이터를 수집하였고, Excel and Graph Pad Prism을 이용하여 분석되었다.
캡사이신에 기반을 둔 검정: 본 검정을 수행하기 이틀 전에, 발현을 유도하기 위하여 세포를 5μM PonA(Invitrogen)을 함유하는 성장 배지가 있는 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 클리어-바텀 블랙 플레이트(Becton-Dickinson)에 50,000 세포/웰로 분주하였다. 검정하는 날, 플레이트를 1 mM CaCl2와 20 mM HEPES를 함유하는 0.2 mL l x Hank's Balanced Salt Solution(Life Technologies), pH 7.4로 세척하였으며, Fluo-4(3 μM 최종 농도)를 함유하는 0.1 mL의 세척 버퍼를 이용하여 로딩하였다. 1시간 후, 세포를 0.2 mL의 세척 버퍼로 2회 세척하고, 0.1 mL의 세척 버퍼 내에 재현탁하였다. 검정을 위하여 플레이트를 FLIPR로 전이시켰다. 검정 버퍼로 희석된 50 ㎕의 화합물을 세포 플레이트에 첨가하였고 2분 동안 배양하였다. 화합물의 최종 농도는 약 50 pM 내지 약 3μM 범위였다. 인간 VR1은 50μL의 캡사이신(400 nM) 첨가에 의해 활성화되었고, 플레이트를 추가로 3분 동안 배양하였다. 전체시간에 걸쳐 데이터를 수집하였고, Excel and GraphPad Prism을 이용하여 분석하였다.
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본 발명은 발명의 몇 가지 예를 보여주는 실시예들에 개시된 구체적인 태양에 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시예는 본 발명의 범위 내에 있다. 즉, 본 명세서에 기재되고 보여진 것 이외의 발명의 다양한 변형이 당업자에게는 명백할 것이며, 추가된 청구항들의 범위 내에 있다.
참고들의 수는 기재되어 있으며, 전체 명세서들은 참고로서 첨가되어 있다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 712007004298404-pct00282
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물에서
    Ar1은
    Figure 712007004298404-pct00283
    Ar2는
    Figure 712007004298404-pct00284
    X는 O;
    R1은 -CH3;
    R4는 -OH 또는 -할로;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 -할로;
    할로는 각각 -F;
    n은 0; 및
    m은 0인
    화합물.
  2. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 :
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 712007004298404-pct00285
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 상기 화합물에서
    Ar3은
    Figure 712007004298404-pct00286
    X는 O;
    R1은 -CH3;
    R4는 -OH 또는 -할로;
    R9는 각각 -(C1-C6)알킬;
    할로는 각각 -F;
    n은 0;
    s는 1이고 R9는 페닐 고리의 4-위치에 있으며; 및
    m은 0인
    화합물.
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