EA010852B1 - Пиперидиновые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие - Google Patents

Пиперидиновые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие Download PDF

Info

Publication number
EA010852B1
EA010852B1 EA200600201A EA200600201A EA010852B1 EA 010852 B1 EA010852 B1 EA 010852B1 EA 200600201 A EA200600201 A EA 200600201A EA 200600201 A EA200600201 A EA 200600201A EA 010852 B1 EA010852 B1 EA 010852B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
halo
another embodiment
halogen
alkyl
membered
Prior art date
Application number
EA200600201A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600201A1 (ru
Inventor
Кан Сан
Кэт Вэн
Ксиаоминг Жу
Original Assignee
Еуро-Селтик С. А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еуро-Селтик С. А. filed Critical Еуро-Селтик С. А.
Publication of EA200600201A1 publication Critical patent/EA200600201A1/ru
Publication of EA010852B1 publication Critical patent/EA010852B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Предложены пиперидиновые соединения, композиции, содержащие пиперидиновое соединение, и способы лечения или профилактики боли, UI, язвы, IBD, IBS, расстройств при привыкании, болезни Паркинсона, паркинсонизма, беспокойства, эпилепсии, инсульта, припадков, зуда, психоза, ухудшения познавательной способности, дефицита памяти, ограниченной функции мозга, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, деменции, ретинопатии, мышечного спазма, мигрени, рвоты, дискинезии или депрессии у животного, включающие введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиперидинового соединения. По одному из вариантов предложено пиперидиновое соединение, имеющее формулу (I), где Ar, Ar, X, R, Rи m указаны в заявке, и его фармацевтически приемлемые соли.

Description

Данное изобретение относится к пиперидиновым соединениям, композициям, содержащим эффективное количество пиперидинового соединения и к способам лечения или профилактики такого состояния, как боль, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиперидинового соединения.
2. Предпосылки создания изобретения
Боль является наиболее распространённым симптомом, в отношении которого пациенты нуждаются во врачебном совете и лечении. Боль может быть острой или хронической. В то время как острая боль ограничена во времени сама по себе, хроническая боль длится до 3 месяцев или более и может привести к значительным изменениям в личности пациента, его образа жизни, способности действовать и качестве жизни (К.М. Бо1еу, Раш, ίη Сеей ТехФоок о! Мебкте, 100-107 (ЕС. Вейлей апб Р. Р1ит еб8. 204Ь еб. 1996).
Более того, хроническая боль классифицируется на ноцицептивную и нейропатическую. Ноцицептивная боль включает боль, вызванную повреждением тканей и воспалениями, такую как связанную с артритом. Нейропатическая боль вызвана поражением периферической или центральной нервной системы и поддерживается аберрантным соматосенсорным процессом. Существуют многочисленные доказательства, касающиеся активности обоих метаботропных глутаматных рецепторов (тО1иВ8) I группы (М. Е. РипбуШк, СЫ8 Όπίβδ 15:29-58 (2001)) и ваниллоидных рецепторов (V. Όί Магхо е! а1., Ситгеп! Оршюп ίη №игоЬю1оду 12:372-379 (2002)) в распространении боли. Ингибирование тО1иВ1 или тО1иВ5 уменьшает боль, как показывает ίη у1уо лечение антителами, селективными в отношении или тО1иВ1, или тО1иВ5, когда нейропатическая боль у крыс смягчается (М. Е. РипбуШк е! а1., ИеигоВерой 9:731-735 (1998)). Было также показано, что антисмысловой олигонуклеотид, нокаутирующий тО1иВ1, смягчает и нейропатическую и воспалительную боль (М. Е. РипбуШк е! а1., ΒτίίίδΗ 1оитпа1 о! Рйаттасо1оду 132:354367 (2001); М. Е. РипбуШк е! а1., Рйаттасо1оду, ВюсйетЦйу апб Вейауюг 73:401-410 (2002)).
Антагонисты с малыми молекулами для тО1иВ5 ослабляли боль в ш у1уо животных моделях, см., например, К. ХУа1кег е1 а1., Меигорйагтасо1оду 40:1-9 (2000) и А. Эодпй е! а1., Иеигокаепсе Ьейега 292:115-118 (2000).
С ноцицептивной болью обычно борются путём введения неопиоидных анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, холинмагнийтрисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлусинал и напроксен; или опиоидных анальгетиков, включающих морфин, гидроморфин, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон и оксиморфон. 1б. В добавление к этому нейропатическую боль, которая с трудом поддаётся лечению, также лечили противоэпилептическими средствами (например, габапентином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, топираматом, фенитоином, антагонистами ΝΜΌΑ (например, кетамином, декстрометорфаном), топическим лидокаином (постгерпетическую невралгию) и трициклическими антидепрессантами (например, флуоксентином, сертралином и амитриптилином).
υΐ означает неконтролируемое мочеиспускание, обычно вызываемое нестабильностью детрузора мочевого пузыря. υΐ бывает у людей всех возрастов и с любым состоянием здоровья, в лечебных учреждениях и в быту. Физиологическое сокращение мочевого пузыря возникает, большей частью, в результате вызванной ацетилхолином стимуляции постганглионарных сайтов мускариновых рецепторов на гладкой мышце мочевого пузыря. Лечение υΐ включает введение лекарств, обладающих свойством расслаблять мочевой пузырь, которые помогают контролировать повышенную сократительную активность детрузора мочевого пузыря. Например, для лечения υΐ применяли антихолинергетики, такие как пропантелина бромид и гликопирролат, и комбинации релаксантов гладкой мышцы, например комбинацию рацемического оксибутина и дицикломина или антихолинергетика (см., например, Α. ί. ХУейт иго1. Сйп. Ν. Ат., 22:557-577 (1995); Ьеуш е! а1., 1. Шок 128:396-398 (1982); Сооке е! а1., 8. АГг. Меб. 1. 63:3 (1983); В. К. Мйакйит е! а1., Апаеййеыа, 38: 1195-1204 (1983)). Однако для всех пациентов, имеющих неингибированные сокращения мочевого пузыря, эти лекарства неэффективны. Основой этого типа лечения является введение антихолинергических лекарственных препаратов.
Ни одно из существующих выпускаемых лекарств для лечения υΐ не обеспечило полного успеха у всех пациентов с υΐ, ни один из методов не протекал без значительного побочного действия. Например, часто могут возникать и отрицательно влиять на самочувствие пациента сонливость, сухость во рту, констипация, затуманенное зрение, головные боли, тахикардия и сердечная аритмия. Всё же, несмотря на нежелательный антихолинергический эффект у многих пациентов, в настоящее время пациентам, страдающим от υΐ, прописывают антихолинергические лекарства. Тйе Мегск Мапиа1 о! Меб1са1 1пГогта1юп 631-634 (В. Веткой еб., 1997).
Язвы представляют собой поражения, возникающие там, где оболочка пищеварительного тракта подверглась эрозии желудочными кислотами или соками пищеварительного тракта. Язвы обычно являются хорошо обозначенными круглыми или овальными очагами, вначале возникающими в желудке и в двенадцатиперстной кишке. Примерно у одного человека из 10 развивается язва. Язвы возникают в результате неравновесия между кислотно-секреторными факторами, также известными как «агрессивные факторы», таким как желудочная кислота, пепсин и бактерии НейсоЬас1ег ру1ой, и местными защищающими слизистую факторами, такими как выделение бикарбоната, слизь и простагландины. Лечение язв обычно включает уменьшение воздействия или ингибирования агрессивных факторов. Например, для
- 1 010852 нейтрализации желудочных кислот могут быть использованы антациды, такие как гидроокись алюминия, гидроокись магния, бикарбонат натрия и бикарбонат кальция. Однако антациды могут вызвать алкалоз, ведущий к тошноте, головной боли и слабости. Антациды могут вмешиваться в процесс абсорбции других лекарств потоком крови и могут вызывать диарею.
Н2 антагонисты, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин, также используются для лечения язв. Н2 антагонисты промотируют заживление язв путём уменьшения количества желудочной кислоты и секреции пищеварительных ферментов, вызываемой гистамином и другими Н2 антагонистами в желудке и двенадцатиперстной кишке. Однако Н2 антагонисты могут вызывать увеличение размера груди и импотенцию у мужчин, мозговые изменения (особенно у пожилых людей), головную боль, сонливость, тошноту, миалгию, диарею, сыпь и лихорадку.
Ингибиторы Н+, К+ - АТРазы, такие как омепразол и лансопразол, также применяются для лечения язвы. Ингибиторы Н+, К+- АТРазы ингибируют образование ферментов, используемых желудком для секреции кислоты. Побочные эффекты, связанные с ингибиторами Н+, К+- АТРазы, включают тошноту, диарею, колики в брюшной области, головную боль, сонливость, полубессознательное состояние, сыпь на коже, временное увеличение плазменной активности аминотрансферазы.
Сукрафлат также применяется для лечения язвы. Сукрафлат прилипает к клеткам эпителия и, как считают, образует защитное покрытие на основании язвы, ускоряя заживление. Однако сукрафлат может вызывать констипацию, сухость во рту и препятствовать абсорбции других лекарств.
Когда НебсоЬасГет ру1оп является основной причиной язвы, применяют антибиотики. Часто терапия с применением антибиотиков сочетается с введением соединений висмута, таких как субсалицилат висмута и коллоидный цитрат висмута. Полагают, что соединения висмута увеличивают секрецию слизи и НСО3 -, ингибируют активность пепсина и действуют как антибактериальные агенты против Н. ру1оп. Приём внутрь соединений висмута может, однако, привести к повышению концентрации В1+3 в плазме и мешать абсорбции других лекарств.
Аналоги простагландина, такие как мизопростал, ингибируют секрецию кислоты и стимулируют секрецию слизи и бикарбоната и также применяются для лечения язв, особенно у язв пациентов, которым требуются нестероидные противовоспалительные лекарства. Однако эффективные оральные дозы аналогов простагландина могут вызывать диарею и судороги в брюшной полости. Кроме того, некоторые аналоги простагландина являются веществами, вызывающими аборт.
Карбеноксолон, минеральный кортикоид, можно также применять для лечения язв. Оказывается, карбеноксолон изменяет состав и количество слизи, тем самым способствуя слизистому барьеру. Однако карбеноксолон может привести к удерживанию Να' и жидкости, повышенному давлению, гипокалемии и уменьшенной переносимости глюкозы.
Мускариновые холинергические антагонисты, такие как пирензапин и телензапин, можно также применять для уменьшения секреции кислот и лечения язв. Побочное действие мускариновых холинергических антагонистов включает сухость во рту, замутнённое зрение и констипацию. ТЕе Мегск Мапиа1 оГ Меб1са1 1иГоттабоп 496-500 (В. Веткой еб, 1997) и Сообтап апб Сбтапк. ТЕе РЕагтасо1одюа1 Ва818 оГ ТЕетареибск 901-915 (1. Нагбтап апб Ь. ЫтЫтб ебк. 94Ь еб. 1996).
Воспаление кишечника («ΙΒΌ») представляет собой хроническое заболевание, при котором кишечник становится воспалённым, что часто вызывает повторяющиеся судороги в брюшной полости и диарею. Двумя видами воспаления кишечника являются болезнь Крона и язвенный колит.
Болезнь Крона, которая может включать регионарный энтерит, грануломатозный илеит и илеоколит, является хроническим воспалением стенки кишечника. Болезнь Крона встречается одинаково часто у мужчин и женщин и наиболее свойственна евреям в восточноевропейских странах.
Большинство случаев болезни Крона возникает до 30 лет и чаще всего она появляется в возрасте от 14 до 24 лет. Болезнь обычно затрагивает всю толщину стенки кишечника. Обычно она затрагивает самую нижнюю часть тонкой кишки (подвздошную кишку) и толстую кишку, но может возникать в любой части пищеварительного тракта.
Начальными симптомами болезни Крона являются хроническая диарея, боль с судорогами в брюшной полости, лихорадка, потеря аппетита и потеря веса. Осложнения, связанные с болезнью Крона, включают развитие кишечной непроходимости, анормальных соединяющих каналов (фистул) и абсцессы. У людей, болеющих болезнью Крона, увеличивается риск возникновения рака толстой кишки. Часто болезнь Крона связана с другими заболеваниями, например появлением желчных конкрементов, неадекватной абсорбцией питательных веществ, амилоидозом, артритом, эписклеритом, афтозным стоматитом, эритемой побокит, гангренозной пиодермией, анкилозирующим спондилоартритом, сакроилеитом, увеитом и первичным холангитом. Способы лечения болезни Крона не известны.
Судороги и диарею, связанные с болезнью Крона, можно облегчить при помощи антихолинергических лекарств, дифеноксилата, лоперамида, дезодорированной настойки опия или кодеина. Обычно лекарство принимают перорально до еды.
Антибиотики с широким спектром действия часто применяются для лечения симптомов болезни Крона. Антибиотик метронидазол часто применяют, когда болезнь поражает толстую кишку или вызывает абсцессы и фистулы вокруг ануса. Однако длительное применение метронидазола может поразить
- 2 010852 нервы, вызвать пощипывание в руках и ногах. Сульфасалазин и химически родственные соединения могут подавить умеренное воспаление, особенно, в толстой кишке. Однако эти лекарства менее эффективны при внезапных вспышках болезни. Кортикостероиды, такие как преднизон, уменьшают лихорадку и диарею и облегчают боль в брюшной полости и слабость. Длительная терапия с применением кортикостероидов приводит, однако, к неизменному побочному действию, например высокому содержанию сахара в крови, к возросшему риску инфекции, остеопорозу, удерживанию воды и ломкости кожи. Такие лекарства, как азатиоприн и меркаптоурин, могут действовать на иммунную систему и часто эффективны при лечении болезни Крона у пациентов, которые устойчивы к другим лекарствам. Однако эти лекарства обычно требуют 3-6 месяцев, чтобы они подействовали и могут вызывать серьёзные побочное действие, например, аллергию, панкреатит и низкое содержание белых кровяных телец.
Когда болезнь Крона вызывает кишечную непроходимость или когда абсцессы или фистулы не заживают, может быть необходима хирургия для удаления поражённых участков кишечника. Однако хирургическое вмешательство не излечивает болезнь и воспаление имеет тенденцию к повторению в местах соединения частей кишечника.
Почти в половине случаев необходима вторая операция. Тке Мегск Мапиа1 οί Меб1са1 ΙηίοηηαΙίοη 528-530 (В. Веткой еб., 1997).
Язвенный колит является хроническим заболеванием, при котором толстая кишка воспаляется и на ней появляются язвы, приводящие к случаям кровавой диареи, судорогам в брюшной полости и лихорадке. Язвенный колит обычно возникает в возрасте от 15 до 30 лет, однако, у небольшой группы людей первый приступ может быть в возрасте от 50 до 70 лет. В отличие от болезни Крона язвенный колит никогда не поражает тонкую кишку и не затрагивает всей толщины стенки кишечника. Болезнь обычно начинается в прямой кишке и иногда распространяется частично или полностью в толстой кишке. Причина язвенного колита не известна.
Лечение язвенного колита направлено на контролирование воспаления, смягчение симптомов и возмещение потери жидкостей и питательных веществ. Антихолинергические лекарства и небольшие дозы дифеноксилата или лоперамида применяются для лечения умеренной диареи. В случае более сильной диареи применяются более высокие дозы дифеноксилата или лоперамида или дезодорированной настойки опия или кодеина. Для уменьшения воспаления могут быть использованы сульфасалазин, олсалазин, преднизон или мезаламин. Азатиоприн и меркаптопурин применяли для поддержания состояния ремиссии у пациентов с язвенным колитом, которые иначе нуждались бы в длительном лечении кортикостероидами. В серьёзных случаях заболевания язвенным колитом пациента госпитализируют и вводят кортикостероиды внутривенно. Людям с сильным ректальным кровотечением могут потребоваться трансфузии и внутривенное введение жидкостей. Если развивается токсический колит и лечение не даёт результатов, может быть необходимым удаление толстой кишки. Несрочное хирургическое вмешательство проводится, если диагностируется рак, обнаруживаются предраковые повреждения или же не дающая ремиссии хроническая болезнь сделает человека инвалидом или зависящим от высоких доз кортикостероидов. Полное удаление толстой кишки и прямой кишки постоянно приводит к излечению язвенного колита. Тке Мегск Мапиа1 οί Меб1са1 1пГогта!юп 530-532 (В. Веткой еб., 1997) и Сообшап апб Сбшап'з, Тке Ркагтасо1ощса1 Ваз1з оГ Ткетареийсз (1. Нагбшап апб Ь. ЫшЫтб ебз. 9'1' еб. 1996).
Синдром раздражённой толстой кишки («ΙΒ8») представляет нарушение подвижности всего желудочно-кишечного тракта, вызывающее боль в брюшной полости, констипацию и/или диарею. ΙΒ8 поражает женщин в 3 раза чаще, чем мужчин. В случае ΙΒ8 раздражители, такие как стресс, диета, лекарства, гормоны или раздражающие вещества могут вызвать анормальное сокращение желудочно-кишечного тракта. Во время приступа ΙΒ8 сокращения желудочно-кишечного тракта становятся сильнее и более частыми, что приводит к быстрому прохождению пищи и экскрементов через тонкую кишку, часто вызывая диарею. Из-за частых сокращений толстой кишки возникают судороги и повышенная чувствительность болевых рецепторов в толстой кишке.
Существуют два типа ΙΒ8. Первый тип, слизистый колит, обычно вызывается принятием пищи и обычно вызывает периодическую констипацию и диарею, сопровождающиеся появлением боли. В стуле часто появляется слизь. Боль может проявляться в приступах непрерывной боли или в судорогах, обычно в нижней части брюшной полости. Человек, страдающий от ΙΒ8 типа слизистого колита, может также ощущать вздутие, образование газов, тошноту, головную боль, усталость, депрессию, беспокойство и затруднения концентрации. Второй тип ΙΒ8 обычно вызывает безболезненную диарею или констипацию. Диарея может начаться внезапно и сразу. Часто диарея возникает вскоре после приёма пищи и иногда может возникать сразу же после пробуждения.
Лечение ΙΒ8 обычно включает изменение диеты у пациента. Часто рекомендуется, чтобы пациент с ΙΒ8 избегал употребления бобов, капусты, сорбита и фруктозы.
Некоторым пациентам может помочь диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием волокнистой пищи. Регулярная физическая активность также может способствовать правильной работе желудочно-кишечного тракта. Такие лекарства, как пропантелин, которые замедляют работу желудочнокишечного тракта, обычно неэффективны для лечения ΙΒ8. Для лечения диареи могут применяться закрепляющие лекарства, такие как дифеноксилат и лоперамид. Тке Мегск Мапиа1 оГ Меб1са1 ЕГогшабоп
- 3 010852
525-526 (К. Вегкоте ей., 1997).
Для лечения привыкания применялись некоторые фармацевтические агенты. В патенте США № 5 556 838, Мауег е! а1., описано применение нетоксичных агентов, блокирующих ΝΜΌΑ, вместе с веществом, вызывающим привыкание, для предотвращения развития устойчивости или симптомов отвыкания. В патенте США № 5 574 052, Коке е! а1., описано совместное применение вещества, вызывающего привыкание, и антагониста для частичного блокирования фармакологического действия вещества, вызывающего привыкание. Патент США № 5 232 934, Όο\νπ5. раскрывает введение 3-феноксипиридина для лечения привыкания. В патентах США №№ 5 039 680 и 5 198 459, 1трега1о е! а1., описано применение антагониста серотонина для лечения привыкания к химическим веществам. В патенте США № 5 556 837, №8Йег е! а1., предложена инфузия ΒΌΝΒ или факторов роста ΝΤ-4 для ингибирования или изменения неврологических адаптивных изменений, которые коррелируются с изменением поведения человека с возникшим привыканием. В патенте США № 5 762 925, Задал, описана имплантация инкапсулированных адренальных мозговых клеток в центральную нервную систему животного для ингибирования развития непереносимости опиоидов. В патенте США № 6 204 284, Веег е! а1., предложено применять для предотвращения или облегчения синдрома отвыкания от лекарств и для лечения зависимости от химических веществ рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан.
Болезнь Паркинсона, если её не лечить, прогрессирует до ригидного акинетического состояния, когда пациенты не способны заботиться о себе. Частая смерть возникает от осложнений при неподвижности, включая аспирационную пневмонию или лёгочную эмболию. Лекарства, обычно используемые для лечения болезни Паркинсона, включают карбодопу/леводопу, перголид, бромокриптин, селегилин, амантадин и тригексифенидила гидрохлорид. Однако существует необходимость в лекарствах, пригодных для лечения болезни Паркинсона, имеющих улучшенный терапевтический профиль.
В настоящее время наиболее часто применяемыми успокоительными средствами дли лечения генерализованной тревоги являются бензодиазепины. Однако бензодиазепины приводят к риску возникновения ухудшения познавательных способностей и двигательных функций, особенно, у пожилых людей, что может привести к спутанности сознания, делирию и падениям с переломами. Для лечения беспокойства обычно прописываются также седативные средства. Для лечения умеренного беспокойства применяются также азапироны, такие как буспирон. Однако азапироны менее пригодны для лечения острого беспокойства, сопровождающегося паникой.
Примеры лекарств для лечения судорог и эпилепсии включают карбамазепин, этосуксимид, габапентин, ламотригин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевую кислоту, триметадион, бензодиазепины, γ-винил-САВА, ацетазоламид и фелбамат. Однако противосудорожные лекарства могут проявлять побочное действие, такое как сонливость, гиперактивность, галлюцинации, неспособность сконцентрироваться, отравление центральной и периферической нервной системы, такое как нистагм, атаксия, диплопия и вертиго; гингивальная гиперплазия, расстройства работы желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, эпигастральная боль и анорексия; эндокринное действие, такое как ингибирование антидиуретического гормона, гипергликемия, гликурия, остеомаляция и гиперчувствительность, например, скарлатинозная сыпь, кореподобная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, системная красная волчанка, гепатитный некроз; и гематологические реакции, такие как эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия и мегалобластическая анемия. Тйе Мегск Мапиа1 о£ Мей1са1 1и£огтайоп 345-350 (К. Вегкоте ей., 1997).
Симптомы удара могут сильно отличаться в зависимости от того, какая часть мозга затронута. Симптомы включают потерю чувствительности или аномальные ощущения в руке или ноге или одной стороны тела, слабость или паралич ноги или руки или одной стороны тела, частичная потеря зрения или слуха, диплопию (двоение зрения), сонливость, сбивчивую речь, затруднения в подборе нужного слова или выговаривании слов, неспособность распознавать части тела, необычные движения, потерю контроля за мочевым пузырём, потерю равновесия, падения и обмороки. Симптомы могут быть постоянными и могут быть связаны с комой или ступором. Примеры лекарств для лечения удара включают антикоагулянты, такие как гепарин, лекарства, разрушающие сгустки крови, такие как стрептокиназа или активатор тканевого плазминогена и лекарства, уменьшающие набухание, такие как маннит или кортикостероиды. Т11е Мегск Мапиа1 о£ Мей1са1 1и£огтайоп 352-355 (К. Вегкоте ей., 1997).
Зуд является неприятным ощущением, которое вызывает почёсывание. Обычно зуд лечат фототерапией при помощи ультрафиолетового источника В или РИУА или терапевтическими агентами, такими как налтрексон, налмефен, даназол, трициклические соединения, и антидепрессантами.
Показано, что селективные антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 5 (тС1иК5) проявляют анальгетическую активность в ш у1уо животных моделях (К. \Уа1кег е! а1., №игоркагтасо1оду 40:1-9 (2000) и А. Эодги1 е! а1., №иго8с1епсе Ьейегз, 292(2): 115-118 (2000)).
Было также показано, что селективные антагонисты рецептора тС1иК5 проявляют анксиолитическую и антидепрессантную активность в ш у1уо животных моделях (Е. ТаЮгсхупзка е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 132(7): 1423-1430 (2001) и Р. 1. М. е! а1., Тгепйз ш Рйагтасо1одюа1 Заепсез 22(7):331-37 (2001).
Селективные антагонисты рецептора тС1иК5 проявляют также активность в отношении болезни
- 4 010852
Паркинсона (К. 1. Окко^кка е! а1., №игорйаттасо1оду 41(4):413-20 (2001) и Ρ. 1. М. \УШ е! а1., Тгепбк ίη РНагтасо1ощса1 8с1епсек 22(7):331-37 (2001).
Было также установлено, что селективные антагонисты рецептора тС1иВ5 проявляют активность в отношении зависимостей в ίη νί\Ό (С. СЫати1ета е! а1., №11иге №итокс1епсе 4(9):873-74 (2001)).
В международной заявке № \¥О 01/027107 описан класс гетероциклических соединений, которые являются ингибиторами обмена натрий/протон.
В международной заявке № \¥О 99/37304 описаны замещённые оксоазагетеро-циклические соединения, пригодные для ингибирования фактора Ха.
В патенте США № 6 248 756, Ап!1опу е! а1., и международной заявке № \¥О 97/38665 описан класс пиперидинсодержащих соединений, которые ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу (Ртазу).
Международная заявка № XVО 98/31669 раскрывает класс ароматических аминов, полученных из циклических аминов, используемых в качестве антидепрессантов.
В международной заявке № VО 97/28140 описан класс пиперидинов, полученных из 1-(пиперазин1-ил)арил(окси/амино)карбонил-4-арилпиперидина, которые используются как антагонисты рецептора 5НТ1СЬ.
В международной заявке № VО 97/38665 описан класс пиперидинсодержащих соединений, которые пригодны в качестве ингибиторов фарнезилпротеин-трансферазы.
Патент США № 4 797 419, Моок е! а1., раскрывает класс производных мочевины для стимулирования высвобождения ацетилхолина, пригодных для лечения симптомов старческого ухудшения познавательной способности, характеризующегося пониженным продуцированием или высвобождением церебрального ацетилхолина.
В патенте США № 5 891 889 описан класс замещённых пиридинов, которые пригодны как ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы и фарнезилирования онкогенного белка Вак.
Однако остаётся чёткая необходимость в создании новых лекарств, пригодных для лечения или профилактики боли, υΐ, язвы, ΙΒΌ, ΙΒ8, привыкания, болезни Паркинсона, паркинсонизма, беспокойства, эпилепсии, удара, судорог, зуда, психоза, расстройства познавательной способности, дефицита памяти, ограниченной функции мозга, хореи Хантингтона, АЬ8, деменции, ретинопатии, мышечных спазм, миг рени, рвоты, дискинезии или депрессии.
Цитирование любой ссылки в разделе 2 данной заявки не следует рассматривать как относящиеся к уровню техники в отношении данной заявки.
3. Сущность изобретения
Данное изобретение охватывает соединения формулы (I)
(I) и их фармацевтически приемлемые соли, где Αη обозначает:
Аг2 обозначает:
X обозначает О, 8, Ν-ΟΝ, Ν-ОН или Ν-ОВю;
В| обозначает Н, галоид, СН3, NО2, ΟΝ, ОН, ОСН3 ΝΗ2, С(галоид)3, СН(галоид)2 или СН2 (галоид); каждый В2 независимо обозначает:
(a) галоид, ОН, ΟΝ, NО2 или ΝΗ2;
(b) (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами или (c) фенил, нафтил, С14арил или (5-10)-членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В6;
каждый В3 независимо обозначает:
- 5 010852 (a) галоид, ΟΝ, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2;
(b) (С1-Сю)алкил, (С2-Сю)алкенил, (С2-Сю)алкинил, (С3-Сю)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Я5 или (c) фенил, нафтил, С14арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Я6;
Я4 обозначает ОН, ОСЕ3, галоид, (С1-С6)алкил, СН2ОН, СН2С1, СН2Вг, СН21, СН2Е, СН(галоид)2, СЕз, ОЯ10, 8Я13, СООН, СООЯю, -С(О)Яю, С(О)Н, ОС(О)ЯЖ ОС(О)\НЯ- , \НС(О)Я-;. СО\(Я-;), 8О2Я10 или NΟ2;
каждый Я5 независимо обозначает ΟΝ, ОН, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, галоид, Ν3, ^2, Ν(Κ7)2, СН=ИЯ7, \Я ОН, ОЯ , СОЯ , С(О)ОЯ7, ОС(О)Я или ОС(О)ОЯ ;
каждый Я6 независимо обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), ΟΝ, ОН, галоид, Ν3, ХО. СН \Я , \Я ОН, ОЯ , СОЯ , С(О)ОЯ , ОС(О)Я , ОС(О)ОЯ , 8Я7, 8О(Я ) или 8(О2)Я-;
каждый Я- независимо обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, С(галоид)3, СН(галоид)2; или СН2(галоид);
Я8 и Я9, каждый независимо, обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8) циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, СН2С(галоид)3, С(галоид)3,
СН(галоид)2, СН2(галоид), ΟΝ, ОН, галоид, Ν3, СН\Я , \Я ОН, ОЯ , СОЯ-, С(О)ОЯ-, ОС(О)Я-,
ОС(О)ОЯ-, 8Я-, 8О(Я-) или 8(О;)Я ;
Я10 обозначает (С1-С4)алкил;
каждый Я13 независимо обозначает:
(a) Н или (С1-С4)алкил или (b) фенил или (3-5-членный)гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Я6; каждый Я14 независимо обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, СН2С(галоид)3, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), ΟΝ, ОН, галоид, Ν3, СН ΝΚ , \Я ОН, ОЯ-, СОЯ-, С(О)ОЯ-, ОС(О)Я-, ОС(О)ОЯ-, 8Я-,
8О(Я7) или 8(О2)Я7;
каждый галоид независимо обозначает Е, С1, Вг или I;
η целое число от 0 до 3;
р целое число от 0 до 2;
с.| целое число от 0 до 4; и т 0 или 1.
Изобретение охватывает также соединения формулы (II)
и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг3 обозначает:
или
X обозначает О, 8, Ν-ΟΝ, Ν-ОН или Ν-ОЯ^;
Я1 обозначает галоид, СН3, NΟ2, ΟΝ, ОН, ОСН3, ИН2, С(галоид)3, СН(галоид)2 или СН2(галоид); каждый Я2 независимо обозначает:
(a) галоид, ОН или ИН2;
(b) (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10 членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён
- 6 010852 одной или несколькими группами Р5 или (с) фенил, нафтил, С14арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незаметен или замещён одной или несколькими группами Р6;
каждый Р3 независимо обозначает:
(a) галоид, ΟΝ, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2;
(b) (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10 членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Р5 или (c) фенил, нафтил, С14арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Р6;
Р4 обозначает ОН, ОСР3, галоид, (С1-С6)алкил, СН2ОН, СН2С1, СН2Вг, СН21, СН2Р, СН(галоид)2, СР3, ОР10, 8К13, СООН, СООР· , -С(О)Р10, С(О)Н, ОС(О)Р10, ОС(О)\НИ· . \НС(О)И-;. СО\(И-;);. 8О2Р10 или NΟ2;
каждый Р5 независимо обозначает СИ ОН, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, галоид, Ν3, ^2, Ν(Ρ7)2, №=ΝΚ.7, ΝΡ-ОН. ОР7, СОР-. С(О)ОР7; ОС(О)Р7 или ОС(О)ОР7, каждый Р6 независимо обозначает (С1С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), ΌΝ, ОН, галоид, Ν3, ХО;, С1ХИ , ХИ ОН, ОР , СОР-, С(О)ОР , ОС(О)Р , ОС(О)ОР-, 8Р , 8О(Р ) или 8(О-)Р ;
каждый Р- независимо обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, С(галоид)3, СН(галоид)2 или СН2(галоид);
каждый Р9 обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8) циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, СН2С(галоид)3, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), ΌΝ, ОН, галоид, Ν3, ^2, №=ΝΚ-, ΝΡ-ОН, ОР , СОР-, С(О)ОР-, ОС(О)Р-, ОС(О)ОР-, 8Р-, 8(О)Р- или 8(О2)Р-;
Р10 обозначает (С1-С4)алкил;
каждый Р11 независимо обозначает ΟΝ, ОН, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, галоид, Ν3, NΟ2, С^ЫР^ ЫР7ОН, ОР7, СОР7, С(О)ОР7, ОС(О)Р7 или ОС(О)ОР7, каждый Р13 независимо обозначает: (а) Н или (С1-С4)алкил или (Ь) фенил или (3-5-членный)гетероарил, каждый из которых не замещен или замещён одной или несколькими группами Р6;
каждый галоид независимо обозначает Р, С1, Вг или I;
η целое число от 0 до 3; г целое число от 0 до 6;
целое число от 0 до 5; и т 0 или 1.
Данное изобретение предусматривает также соединения формулы (III)
или и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 обозначает:
Аг3 обозначает:
X обозначает О, 8, Ν^Ν, Ν-ОН или Ν-ОР^;
Р1 обозначает Н, галоид, СН3, NΟ2, СН ОН, ОСН3 ΝΗ2, С(галоид)3, СН(галоид)2 или СН2 (галоид); каждый Р2 независимо обозначает:
(a) галоид, ОН, СК, NΟ2, или ΝΗ2;
(b) (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён
- 7 010852 одной или несколькими группами В5 или (с) фенил, нафтил, (Сварил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В6;
каждый В3 независимо обозначает:
(a) галоид, ΟΝ, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2;
(b) (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В5 или (c) фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В6;
В4 обозначает ОН, ОСЕ3, галоид, (С1-С6)алкил, СН2ОН, СН2С1, СН2Вг, СН21, СН2Е, СН(галоид)2, СЕ3, ОВ10, 8В13, СООН, СООВ10, -С(О)В10, С(О)Н, ОС(О)В10, ОС(О)\НВ· , \НС(О)В-;. СО\(В-;);. 8О2В10 или NΟ2;
каждый В5 независимо обозначает ΟΝ, ОН, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, галоид, Ν3, ^2, Ν(Β7)2, ΟΗ=ΝΚ7, ΝΒ ОН. ОВ . СОВ , С(О)ОВ ; ОС(О)В или ОС(О)ОВ , каждый В6 независимо обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), СН ОН, галоид, Ν3, NΟ2, СН=МК7, \В ОН, ОВ , СОВ , С(О)ОВ , ОС(О)В , ОС(О)ОВ , 8В , 8О(В ) или 8(О;)В ;
каждый В- независимо обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, С(галоид)3, СН(галоид)2 или СН2(галоид);
каждый В9 независимо обозначает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, фенил, (3-5-членный)гетероцикл, СН2С(галоид)3, С(галоид)3, СН(галоид)2, СН2(галоид), СН ОН, галоид, Ν3, ХО;, СН \В , \В ОН, ОВ , СОВ-, С(О)ОВ , ОС(О)В , ОС(О)ОВ , 8В , 8(О)В- или 8(О2)В7;
В10 обозначает (С1-С4)алкил;
каждый В11 независимо обозначает СН ОН, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, галоид, Ν3, NΟ2, Ν(Β7)2, СН=МК.7, \В ОН, ОВ , СОВ , С(О)ОВ , ОС(О)В или ОС(О)ОВ7, каждый В13 независимо обозначает:
(a) Н или (С1-С4)алкил или (b) фенил или (3-5-членный)гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В6;
каждый галоид независимо обозначает Е, С1, Вг или I;
р целое число от 0 до 2; г целое число от 0 до 6;
целое число от 0 до 5; и т 0 или 1.
Соединение формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль («пиперидиновые соединения») пригодны для лечения или профилактики боли, И, рака, ΓΒΌ, ГВ8, расстройств при привыкании, болезни Паркинсона, паркинсонизма, беспокойства, эпилепсии, удара, судорог, зуда, психоза, ухудшения познавательных способностей, дефицита памяти, ограниченной функции мозга, хореи Хантингтона, АЬ8, деменции, ретинопатии, мышечных спазмов, мигрени, рвоты, дискинезии или депрессии (каждое называется «Состояние») у животных.
Данное изобретение относится также к композициям, содержащим эффективное количество пиперидинового соединения и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Композиции используются для лечения или профилактики состояния у животного.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения состояния, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиперидинового соединения.
Изобретение относится также к способам профилактики состояния, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиперидинового соединения.
Данное изобретение относится также к способам ингибирования функции ваниллоидного рецептора 1 (УВ1) в клетке, включающим контактирование клетки, способной экспрессировать УВЕ с эффективным количеством пиперидинового соединения.
Далее, изобретение относится к способам ингибирования функции тО1иК5 в клетке, включающим контактирование клетки, способной экспрессировать тО1иК5, с эффективным количеством пиперидинового соединения.
Кроме того, изобретение относится к способам ингибирования функции метаботропного глутаматного рецептора 1 (тО1иК.1) в клетке, включающим контактирование клетки, способной экспрессировать тО1иК1, с эффективным количеством пиперидинового соединения.
Настоящее изобретение относится также к способу получения композиции, включающему стадию смешения пиперидинового соединения и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Изобретение относится также к набору, включающему контейнер, содержащий эффективное количество пиперидинового соединения
- 8 010852
Данное изобретение будет более понятно после ознакомления с нижеследующим подробным описанием и иллюстративными примерами, которые описывают не ограничивающие объём изобретения формы воплощения изобретения.
4. Подробное описание изобретения
4.1. Пиперидиновые соединения формулы (I).
Как указывалось выше, данное изобретение охватывает соединения формулы (I)
(I) и их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1, Аг2, Κ3, К.4, X и «т» обозначены выше для пиперидиновых соединений формулы (I).
Согласно одному варианту Аг1 обозначает пиридил.
Согласно другому варианту Аг1 обозначает пиримидил.
Согласно ещё другому варианту Аг1 обозначает пиразинил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает тиазанил.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О.
Согласно ещё одному варианту X обозначает 3.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ΟΝ.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ΟΗ.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ΟΚ10.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту η или р равен 0
Согласно ещё одному варианту η или р равен 1.
Согласно ещё одному варианту т равен 1.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает Н.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает галоид.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ΝΟ2.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СК
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ОН.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ОСН3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает С(галоид)3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН(галоид)2.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН2(галоид).
Согласно ещё одному варианту η или р равен 1 и
К2 обозначает галоид, ΟΝ, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту η или р равен 1 и К2 обозначает (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К5.
Согласно ещё одному варианту η или р равен 1 и К2 обозначает фенил, нафтил, (О4)арил или (5-10- 9 010852 членный)гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К.6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает галоид, СЫ, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10) алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К5.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10членный)гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К.6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает ОН.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает ОСР3.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает галоид.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает СН2ОН.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает СН2С1.
Согласно ещё одному варианту К4 обозначает СН2Вг.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СН21.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СН2Р.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СН(галоид)2.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СР3.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает ΝΟ2.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает ОВ10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает 8В13.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает С(О)В10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СООН.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает С(О)Н.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СООВ10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает ОС(О)В10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает 8О2В10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает ОС(О)ЫНВ10.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает ЫНС(О)В13.
Согласно ещё одному варианту В4 обозначает СОЫ(В13)2.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает бензотиазолил, бензоимидазолил или бензоксазолил и по меньшей мере один из К.8 и К.9 обозначает Н.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает и ч равен 1.
Согласно ещё одному варианту Аг2 обозначает и ч равен 1.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает
- 10 010852
С1 и Лг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает I и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Г и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает I и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Г и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает I и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Г и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает
- 11 010852
С1 и Лг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает
СН3 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОК.10 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОК.10 и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОК.10 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
- 12 010852
Согласно ещё одному варианту Ар обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает
ОК10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К10 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К10 и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К10 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает
С(О)К10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает
С(О)К10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Р и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает бензимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Аг1 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает бензоксазолил.
- 13 010852
Согласно ещё одному варианту Аг, обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Ατι обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Р и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Ατ2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Ατ2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Ατ2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Ατ2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Ατ2 обозначает
- 14 010852
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СНз и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СНз и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К10 и Аг2 обозначает бензотиазолил.
- 15 010852
Согласно ещё одному варианту Λη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С(О)В10 и Аг2 обозначает бензоимидазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С(О)В10 и Аг2 обозначает бензоксазолил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С(О)В10 и Аг2 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С(О)В10 и Аг2 обозначает
Изобретение относится также к соединениям формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемым солям, где Аг2 обозначает
каждый К3 независимо обозначает (a) галоид, ОН, СН NО2, или НН2 или (b) (С1-Сю)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами В5, и по меньшей мере один из В8 и В9 не является Н.
4.2. Пиперидиновые соединения формулы (II).
Это изобретение относится также к соединениям формулы (II)
и их фармацевтически приемлемым солям, где В1, В2, Аг3, В3, К^, X, п и т определены выше для пиперидиновых соединений формулы (II).
Согласно одному варианту X обозначает О.
Согласно ещё одному варианту X обозначает 8.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-СН
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ОН.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Н-ОВ10.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
Следует отметить, что когда две группы В11 находятся у одного и того же атома углерода, эти две группы Иц не могут обе обозначать СН, ОН, Ν3, НО2, Ν(Β7)2, СН=НВ7, НВ7ОН, СОВ7, ОС(О)В7 или ОС(О)ОК .
Согласно ещё одному варианту п равен 0.
Согласно ещё одному варианту п равен 1.
Согласно ещё одному варианту В1 обозначает галоид.
- 16 010852
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту Κ1 обозначает ΝΟ2.
Согласно ещё одному варианту Κ1 обозначает СК
Согласно ещё одному варианту Κ1 обозначает ОН.
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает ОСН3.
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает С(галоид)3.
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает СН(галоид)2.
Согласно ещё одному варианту Κι обозначает СН2(галоид).
Согласно ещё одному варианту η равен 1 и Κ2 обозначает (С1-Сю)алкил, (С2-Сю)алкенил, (С2-С10) алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8С14)бициклоалкенил, (С8-С14)-трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10)-членный бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Κ5.
Согласно ещё одному варианту η равен 1 и Κ2 обозначает фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Κ6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и Κ3 обозначает галоид, СК, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и Κ3 обозначает (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8-С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10)-членный бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ5.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и Κ3 обозначает фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами Κ6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и Κ3 обозначает СН3.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ОН.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ОСР3.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает галоид.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН3.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН2ОН.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН2С1.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН2Вг.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН21.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН2Р.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СН(галоид)2.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СР3.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ΝΟ2.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ΟΚ10.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает 8Κ13.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает -С(О)Р10.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СООН.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает С(О)Н.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает СООР10.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ОС(О)Р10.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает 8О2Р10.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ОС^КН^.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ΝΗΟ(Ό)Κι3.
Согласно другому варианту Κ4 обозначает ί.ΌΝ(Β13)2.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
и 5 равен 1.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
и г равен 1.
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, Κ4 обозначает галоид и Аг3 обозначает
- 17 010852
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Р и Αγ3 обозначает (Ац)г
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает I и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Р и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С1 и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает Вг и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает I и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Αγ3 обозначает
Согласно другому варианту X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН, и Αγ3 обозначает
- 18 010852
и з обозначает, 1 и В9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно другому варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает ОН, и Лг3 обозначает
и 5 обозначает 1, и В9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, Ь равен 0, В4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает СН3, и Аг3 обозначает
и 5 обозначает 1, и В9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает СН3, и Аг3 обозначает
и 5 обозначает 1, и В9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает ОВ!0 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает ОВ!0 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает ОВ!0 и Аг3 обозначает
и 5 обозначает 1, и В9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает ОВ!0, и Аг3 обозначает
и з обозначает 1, и В9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, ш равен 0, В4 обозначает С(О)В10 и Аг3 обозначает
- 19 010852
Нц)г
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, т равен 0, Кд обозначает Ο(Ο)Κ!0 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, т равен 0, Кд обозначает Ο(Ο)Κ10 и Аг3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту X обозначает О, т равен 0, Кд обозначает Ο(Ο)Κ10, и Аг3 обозначает
4.3. Пиперидиновые соединения формулы (III).
Изобретение относится также к соединениям формулы (III)
АГэ (III) и их фармацевтически приемлемым солям, где АГ1, Аг3, К3, Кд, X и т обозначены выше для пиперидиновых соединений формулы (III).
Согласно одному варианту X обозначает О.
Согласно другому варианту X обозначает 3.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ΟΝ.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-ΟΗ.
Согласно ещё одному варианту X обозначает Ν-Ο^ο.
Согласно другому варианту А1д обозначает пиримидил.
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиразинил.
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает пиридазинил.
Согласно ещё одному варианту Ап обозначает тиазанил.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
Следует отметить, что когда две группы Кп находятся у одного и того же атома углерода, эти две группы Кп не могут обе обозначать ΟΝ, ОН, Ν3, ΝΟ2, КК7)2, СЫ=К7, ΝΡ-ΟΗ. ΟΟΡ-, ΟΟ(Ο)^ или ΟΟ^-.
Согласно ещё одному варианту р равен 0.
Согласно ещё одному варианту р равен 1.
Согласно другому варианту К1 обозначает Н.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает галоид.
- 20 010852
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает Ν2Ο.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СК
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ОН.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ОСН3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает С(галоид)3.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН(галоид)2.
Согласно ещё одному варианту К1 обозначает СН2(галоид).
Согласно ещё одному варианту р равен 1 и К2 обозначает галоид, СК, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2.
Согласно другому варианту р равен 1 и К2 обозначает (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8С14)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10)членный бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К5.
Согласно ещё одному варианту р равен 1 и К2 обозначает фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10)членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает галоид, СК, ОН, ΝΟ2 или ΝΗ2.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает (С1-С10)алкил, (С2-С10)алкенил, (С2-С10) алкинил, (С3-С10)циклоалкил, (С8-С14)бициклоалкил, (С8-С14)трициклоалкил, (С5-С10)циклоалкенил, (С8С,4)бициклоалкенил, (С8-С14)трициклоалкенил, (3-7-членный)гетероцикл или (7-10)-членный бициклогетероцикл, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К5.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает фенил, нафтил, (С14)арил или (5-10) членный гетероарил, каждый из которых незамещён или замещён одной или несколькими группами К6.
Согласно ещё одному варианту т равен 1 и К3 обозначает СН3.
Согласно другому варианту К4 обозначает ОН.
Согласно другому варианту К4 обозначает ОСЕ3.
Согласно другому варианту К4 обозначает галоид.
Согласно другому варианту К4 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН3.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН2ОН.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН2С1.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН2Вг.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН21.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН2Р.
Согласно другому варианту К4 обозначает СН(галоид)2.
Согласно другому варианту К4 обозначает СЕ3.
Согласно другому варианту К4 обозначает NΟ2.
Согласно другому варианту К4 обозначает ОК10.
Согласно другому варианту К4 обозначает 8К13.
Согласно другому варианту К4 обозначает -С(О)К10.
Согласно другому варианту К4 обозначает СООН.
Согласно другому варианту К4 обозначает С(О)Н.
Согласно другому варианту К4 обозначает СООК10.
Согласно другому варианту К4 обозначает ОС(О)К10.
Согласно другому варианту К4 обозначает 8О2К10.
Согласно другому варианту К4 обозначает ОС(О)КНК10.
Согласно другому варианту К4 обозначает ΝΗ0’(Ό)Κ13.
Согласно другому варианту К4 обозначает 0ΌΝ(Ρ13);.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
и 8 равен 1.
Согласно ещё одному варианту Аг3 обозначает
и г равен 1.
Согласно другому варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает галоид и Аг3 обозначает
- 21 010852
Согласно другому варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Агз обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Аг! обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает галоид и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Р и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает С1 и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Аг! обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает Вг и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает I и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Ап обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, В4 обозначает ОН и Аг3 обозначает
- 22 010852
Согласно другому варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг3 обозначает
Согласно другому варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг3 обозначает
и 8 обозначает 1 и К9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно другому варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОН и Аг3 обозначает
и 8 обозначает 1 и К9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает СН3 и Аг3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Аг1 обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК10 и Аг3 обозначает
- 23 010852
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает ОК!0 и Αγ3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает СН3.
Согласно ещё одному варианту Αγ обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К!0 и Αγ3 обозначает (Вц)г
Согласно ещё одному варианту Αγ обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К!0 и Αγ3 обозначает
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К10 и Αγ3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает (С1-С6)алкил.
Согласно ещё одному варианту Αη обозначает пиридазинил, X обозначает О, т равен 0, К4 обозначает С(О)К!0 и Αγ3 обозначает
и 8 обозначает 1, и К9 обозначает СН3.
4.4. Пиперидиновые соединения формул (Ι)-(ΙΙΙ).
В пиперидиновых соединениях, которые содержат группу К3, эта группа К3 может быть присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе К4, или же К3 может присоединяться к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к или
-Ο'/ΚίΝΗ-Απ. Согласно одному из вариантов группа К3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе К4. Согласно другому варианту группа К3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С(X)NΗ-Α^2 или -С(X)NΗ-Α^3.
Согласно одному из вариантов, когда пиперидиновое соединение содержит группу К3, атом углерода, к которому присоединена эта группа К3, имеет (К)-конфигурацию. В другом варианте, когда пиперидиновое соединение содержит группу К3, атом углерода, к которому присоединена эта группа К3, имеет (^(-конфигурацию.
Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу К3, которая присоединена к атому углерода, смежному к атому углерода, присоединённому к группе К4, и атом углерода, к которому присоединена группа К3, имеет (К)-конфигурацию. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу К3, которая присоединена к атому углерода, смежному к атому углерода, присоединённому к группе К4, и атом углерода, к которому присоединена группа К3, имеет (К)конфигурацию и К3 обозначает (С1-С4)алкил, незамещённый или замещённый одним или несколькими атомами галоида. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу К3, которая присоединена к атому углерода, смежному к атому углерода, присоединённому к группе К4, и атом углерода, к которому присоединена группа К3, имеет (К)-конфигурацию и К3 обозначает СН3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу К3, которая присоединена к атому углерода, смежному к атому углерода, присоединённому к группе К4, и атом углерода, к которому присоединена группа К3, имеет (К)-конфигурацию и К3 обозначает -СЕ3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу К3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённому к группе Кд, и атом углерода, к которому присоединена группа К3, имеет (К)
- 24 010852 конфигурацию и Р3 обозначает -СН2СН3.
Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -Ο'^^Η-Λιχ или -С(X)ЫН-Α^3, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)-конфигурацию. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)-конфигурацию и Р3 обозначает (С1-С4)алкил, незамещённый или замещённый одним или несколькими атомами галоида. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Реконфигурацию и Р3 обозначает -СН3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Реконфигурацию и Р3 обозначает -СЕ3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)конфигурацию и Р3 обозначает -СН2СН3.
Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, эта группа присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе Р4, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3. имеет (^-конфигурацию. Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе Р4, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)конфигурацию и Р3 обозначает (С1-С4)алкил, незамещённый или замещённый одним или несколькими атомами галоида. Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе Р4, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию и Р3 обозначает СН3. Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе Р4, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию и Р3 обозначает -СГ3. Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом углерода, присоединённым к группе Р4, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию и Р3 обозначает -СН2СН3.
Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, эта группа присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С'^^Н-Лгз или -С(X)ЫН-Α^3, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию. Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, эта группа присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С'^^Н-Лгз или -С(X)ЫН-Α^3, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию и Р3 обозначает (С1-С4)алкил, незамещённый или замещённый одним или несколькими атомами галоида. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)-конфигурацию и Р3 обозначает -СН3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)конфигурацию и Р3 обозначает -СГ3. Согласно другому варианту пиперидиновое соединение содержит группу Р3, которая присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённому к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (8)конфигурацию и Р3 обозначает -СН2СН3.
Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и Р3 обозначает -СН3. Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С(X)ЫНАг2 или -СОДЫИ-Лг;,, и Р3 обозначает -СГ3. Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С^ЫН-А^ или -С^ЫН-Аг^ и Р3 обозначает-СН2СН3.
Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С'^^Н-Лгз или -С(X)ЫН-Α^3, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)-конфигурацию. Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С'^^Н-Лгз или -С(X)ЫН-Α^3, и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)-конфигурацию и группа Р3 обозначает СН3. Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С^ЫН-Л^ или -С^ЫН-Аг^ и атом углерода, к которому присоединена группа Р3, имеет (Р)конфигурацию и группа Р3 обозначает СЕ3. Согласно ещё одному варианту группа Р3 присоединена к
- 25 010852 атому углерода, смежному с атомом азота, присоединённым к -С(X)NН-А^2 или -С(X)NН-А^3, и атом углерода, к которому присоединена группа В3, имеет (В)-конфигурацию и группа В3 обозначает -СН2СН3.
Согласно ещё одному варианту ш равен 1 и В3 находится в цис-положении к В4.
Согласно ещё одному варианту ш равен 1 и В3 находится в транс-положении к В4.
Примеры пиперидиновых соединений перечислены ниже в табл. 1-18.
Таблица 1
(На) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединения К, К5
ААА -С1 -н
ААВ -С1 -трет.бутил
ААС -С1 -изобутил
ААО -С1 -втор.бутил.
ААЕ -С1 —циклогексил
ААР -С1 -трет.бутокси
ААО -С1 -изопропокси
ААН -С1 СР;
ΑΑΙ -С1 -СН2СР3
ΑΑΙ -С1 -ОСРз
ААК -С1 -С1
ААЬ =С1 -Вг
ААМ -С1 -I
ΑΑΝ -С1 -н-бутил
ААО -С1 -н-пропил
ААР -Р -н
ААЦ -Р -трет.бутил
ААК —Р -изобутил
АА8 -Р -втор.бутил.
- 26 010852
ААТ -Р -циклогексил
лли -Р -трет, бутокси
ААУ -Р -изопропокси
ААА -Р -СР3
ААХ -Р -СН2СР3
ΑΑΥ -Р -ОСР3
ΑΑΖ -Р -С1
АВА -Р -Вг
АВВ —Р -I
АВС —Р -н-бутил
АВВ -Р —н-иропил
АВЕ -сн3 -н
АВЕ -СН3 -изобутил
АВС -сн3 -трет.бутил
АВН -СНз -втор.бутил.
ΑΒΙ -СНз -циклогексил
ΑΒΙ -СНз -трет.бутокси
АВК -СНз -изопропокси
АВЬ -СН3 -СРз
АВМ -СНз -СН2СРз
ΑΒΝ -СНз “О СР3
АВО -СНз -С1
АВР -СНз -Вг
АВО -СН3 -I
АВК -СН3 -н-бутил
АВ8 -СНз —н-пропил
АВТ -СР3 -н
лви -СР3 -трет.бутил
АВУ -СРз -изобутил
АВА -СРз -втор.бутил.
АВХ -СРз -циклогексил
ΑΒΥ -СРз -трет.бутокси
ΑΒΖ -СРз -изопропокси
АСА -СР3 -СР3
АСВ -СРз СН2СР3
- 27 010852
АСС -СРз -ОСРз
АСО -СР3 -С1
АСЕ -СР3 -Вг
АСЕ -СРз -I
АСС -СРз -н-бутил
АСН -СРз -н-пропил
АС1 -СНР2 -трет.бутил
АС.1 -СНРз -Н
АСК -СНР2 -изобутил
АСЬ -СНР2 -втор.бутил.
АСМ -СНГ2 -циклогексил
ΑΟΝ -СНР2 -трет.бутокси
АСО -СНРз -изопропокси
АСР -СНР2 -СР3
АСО -СНРз -СНзСРз
АСК -СНРз -ОСРз
АС5 -СНР2 -С1
АСТ -СНР2 -Вг
леи -СНРз -I
АСУ -СНРз -н-бутил
АСХУ -СНРз -н-пропил
АСХ ОН -Н
АСУ -ОН -трет.бутил
АС2 -он -изобутил
АВА -ОН -втор.бутил.
АГ>В -ОН -циклогексил
АОС -ОН -трет.бутокси
АХ© -он -изопропокси
АСЕ -он -СРз
ЛОР -он -СН2СР3
АЭС -он -ОСР3
АПН -он -С1
ΑΏΙ он -Вг
АТС -он -I
АПК -ОН -н-бутил
- 28 010852
АЛЬ I -ОН -н-пропил
АПМ -ΝΟ. -н
ΑΠΝ -νο2 --трет.бутил
ΑΠΟ -νο2 -изобутил
ΑΗΡ -νο2 - втор, бутил.
АПО -νο2 -циклогексил
АПК -νο2 -трет.бутокси
АП5 -νο2 -изопропокси
АЛТ -νο2 -СР3
дли -νο2 -СН2СР3
АЛУ -νο2 -ОСР3
АЛУ/ -νο2 -С!
АНХ -νο2 -Вг
ΑΠΥ -νο2 -I
ΑΠΖ -νο2 -н-бутил
АЕА -νο2 -н-пропил
АЕВ -ΟΝ -н
АЕС -ΟΝ -трет.бутил
АЕЛ -ΟΝ . -изобутил
АЕЕ -ΟΝ -втор.бутил.
АЕР -ΟΝ -циклогексил
АЕО -ΟΝ -трет.бутокси
АЕН -ΟΝ -изопропокси
ΑΕΙ -ΟΝ -СР3
ΑΕΙ -ΟΝ -СН3СЕ3
АЕК -ΟΝ -ОСР3
АЕЕ -ΟΝ -01
АЕМ -ΟΝ -Вг
ΑΕΝ -ΟΝ -I
АЕО -ΟΝ -н-бутил
АЕР -ΟΝ -н-пропил
АЕО -Вг -н
АЕК -Вг -трет.бутил
АЕ8 -Вг -изобутил
АВТ -Вг -втор.бутил.
- 29 010852
Ави -Вг -циклогексил
АЕУ -Вг -трет.бутокси
ΑΕ4Υ -Вг -изопропокси
АЕХ -Вг -СРз
ΑΕΥ -Вг -СН2СР3
ΑΕΖ -Вг -ОСР3
ΑΓΑ -Вг -С1
ЛЕВ -Вг -Вг
АТС -Вг -I
АРО -Вг -и-бутил
АГЕ -Вт -н-пропил
АГЕ -I -трет.бутил
АРО -I -Н
АРН -I -изобутил
АН -I -втор.бутил.
АН -I -циклогексил
АРК. -I -трет.бутокси
АРБ -I -изопропокси
АРМ -I -СРз
ΑΓΝ -I -СН2СР3
АРО -I -ОСР3
............ АРР -I €1
ΑΡζ) -I -Вг
АРК -I -I
АР8 -I -н-бутил
АКТ -I -н-пропил
- 30 010852
Таблица 2
Ад (ЛЬ) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединения К,
А?и -С1 -н
АБУ -С1 -трет.бутил
ΑΕλν -С1 -изобутил
АБХ -С1 -втор, бутил.
АБУ -С1 -циклогексил
ΑΕΖ ~С1 -грет.бутокси
АСА -С1 -изопропокси
АСтВ -С1 -СР3
АОС -С1 -СН2СР3
ΑΟΌ С1 ОСЕз
АСЕ -С1 -С1
АОР -С1 -Вг
АСС -С1 -I
АСН -С1 -н-бутил
АС1 -С1 -н-пропил
АСЯ -Б -Н
АСК -Б —трет.бутил
АСЬ -Е -изобугил
АСМ -Б -втор.бутил.
- 31 010852
ΑΟΝ -Р -циклогексил
АСО -Р -трет.бутокси
АОР -Р . -изопропокси
АСО -Р -СРз
АСК -Р -СН2СР3
АС8 -Р -ОСР3 11 - - -
лет -Р -С1
леи -Р -Вг
АСУ -Р -I
АСШ -Р -н-бутил
АСХ -Р —н-пропил
АСУ -СНз -н
Α6Ζ -СНз -трет.бутил
АНА СНз -изобутил
АНВ -СНз -втор.бутил.
дне -СН3 -циклогексил
АНО -СН3 -трет.бутокси
АНЕ -СНз -изопропокси
АНЕ -СНз -СРз
АНС -СНз -СНгСРз
АНН -СН3 -ОСРз
ΑΗΙ -СНз -С1
ΑΗΙ -СН3 -Вг
АНК -СНз -I
АНЕ СНз -н-бутил
АНМ -СНз -н-пропил
ΑΉΝ -СРз -Н
АНО -СР, -трет.бутил
АНР -СРз -изобутил
АНО -СР3 -втор.бутил.
АНК -СРз -циклогексил
ΑΉ8 -СРз -трет.бутокси
АНТ -СРз изопропокси
дни -СР3 -СР3
АНУ -СРз -СН2СРз
- 32 010852
АНА -СГ2 -ОСГз
АНХ -СРз -С1
ΑΗΥ -СРз -Вг
ΑΗΖ -СГз -I
ΑΙΑ -СРз -н-бутил
ΑΙΒ -СГ3 -н-пропил
А1С -снг2 -трет.бутил
ΑΙΟ -СНР2 -Н
ΑΙΕ -сне2 -изобутил
ΑΙΕ -СНР2 -втор.бутил.
ΑΙΟ -СНР2 -циклогексил
ΑΙΗ -снг2 -трет.бутокси
ΑΠ -сне2 -изопропокси
ΑΠ -СНР2 -СРз
АЖ -СНР2 -СН2СРз
ΑΊΕ -СНГ2 -ОСЕ3
ΑΙΜ -СНР2 -С1
ΑΙΝ -СНГ2 -Вг
ΑΙΟ -СНГ. -I
АГР -СНГ2 -н-бутил
ΑΙΟ -СНГ2 -н-пропил
Α1Κ -ОН -Н
ΑΙ3 -он -трет.бутил
ΑΙΤ -он —изобутил
Αΐυ -он -втор.бутил.
АГ/ -он -циклогексил
ΑΙΑ -он -трет.бутокси
ΑΙΧ -он -изопропокси
ΑΙΥ -ОН -СРз
ΑΙΖ -он -СН2СГз
ΑΙΑ -он -ОСГз
ΑΙΒ -он -С1
А1С -он -Вг
АГО -он -I
ΑΙΕ -он -н-бутил
- 33 010852
А.ТР -ОН -η-пропил
ΑΤΟ -νο2 -Η
ΑΙΗ -νο2 -трет.бутил
АЛ -νο2 -изобутил
АП -νο2 -втор.бутил.
АЖ -νο2 -циклогексил
А1Ь -νο2 -трет, бутокси
АЛЛ -νο2 -изопропокси
ΑΓΝ -νο2 -СРз
АЮ -νο2 -СН2СРз
АЛ3 -νο2 -ОСРЭ
Αίς -νο2 -01
АЖ -νο2 -Вг
АЯ -νο2 -I
Λ.ΤΤ -νο2 -н-бутил
АЯТ -νο2 -н-пропил
А.IV -ΟΝ -н
АЖ -ΟΝ -трет.бутил
ΑΙΧ -ΟΝ -изобутил
Α.ΤΥ -ΟΝ -втор.бутил.
АЖ -ΟΝ -циклогексил
АКА -ΟΝ -трет.бутокси
АКБ -ΟΝ -изопропокси
АКС -ΟΝ -СР3
АКЛ -ΟΝ -СНгСРз
АКБ -ΟΝ -ОСРз
АКБ -ΟΝ -01
АКС -ΟΝ -Вг
АКН -ΟΝ -I
АКТ -ΟΝ -н-бутил
АК1 -ΟΝ -н-пропил
АКК -Вг -н
АКБ -Βγ -трет.бутил
АКМ -Βγ -изобутил
ΑΚΝ -Βγ -втор.бутил.
- 34 010852
АКО -Вг -циклогексил
АКР -Вг -трет.бутокси
АКр -Вг -изопропокси
АКК. -Вг -СЕз
АК5 -Вг -СН2СЕ3
АКТ -Вг -ОСГз
лки -Вг -С1
АКУ -Вг -Вг
ΑΚ\ν -Вг -I
АКХ -Вг -н-бутил
ΑΚΥ -Вг -н-пропил
ΑΚΖ -I -трет, бутил
АЬА -I -Н
АЬВ -I -изобутил
АЬС -I -втор.бутил.
АЬО -I -циклогексил
АЕЕ -I -трет.бутокси
АЕЕ -I -изопропокси
АЬО -I -СЕз
А1Я -I -СН2СЕз
АЫ -I -ОСГз
АЫ -I -С1
АЬК -I -Вг
АЫ -I -I
АРМ -I -н-бутил
ΑΕΝ -I —н-пропил
- 35 010852
Кд (Нс) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι
АЬО -С1 -н
АЬР -С1 -трет-бутил
АЬО -С1 -и.зо-б утил
АЬР. -С1 -втор.-бутил
АЬ8 -С1 -циклогексил
АЬТ -С1 -трет-бутокси
льи -С1 -«во-пропокси
АЬУ -С1 -СРз
А1АУ -С1 -СН2СР3
АЬХ -С1 -ОСРз
АЬУ -С1 -С1
Α1Ζ -С1 -Вг
АМА -С1 -I
АМВ -С1 -н-бутил
АМС -С1 -н-пропил
АМЛ -Р -н
АМЕ -Р -трет-бутил
АМР -Р -шо-бутил
АМС -Р -втор, -бутил
АМН -Р -циклогексил
ΑΜΙ -Р -трет-бутокси
ΑΜΙ -Р -«во-пропокси
АМК -Р -СРз
АМЬ -Р -СН2СРз
АММ -Р -ОСРз
ΑΜΝ -Н -С1
АМО -Р -Вг
АМР -Р -I
- 36 010852
АМО -Ε -н-бутил
ΑΜΕ -Ε -н-пропил
ΑΜ8 -СНз -н
АМТ -СН3 -трет-бутил
лми -СНз -изо-бугил
АМУ -СНз -втор, -бу тил
ΑΜν/ -СНз -циклогексил
АМХ -СНз -трет-бутокси
ΑΜΥ -СНз -изо-пропокси :
ΑΜΖ -СНз -СРз
ΑΝΑ -СНз -СН2СРз
ΑΝΒ -СНз -ОСР3
АЫС -СНз -С1
: ΑΝϋ -СНз -Вг
ΑΝΕ -СНз -I
ΑΝΡ -СНз -н-бутил
ΑΝΟ -СНз -н-пропил
ΑΝΗ -СРз -н
; ΑΝΙ -СРз -трет-бутил
ΑΝΙ -СРз -изо-бутил
ΑΝΚ -СР3 -втор, -бутил
ΑΝΣ -СРз -циклогексил
ΑΝΜ -СРз -трет-бутокси
ΑΝΝ -СРз -изо-пропокси
ΑΝΟ -СРз -СРз
ΑΝΡ -СРз -СН2СР3
ΑΝΟ -СРз -ОСР3
ΑΝΚ -СРз -С1
ΑΝ8 -СРз -Вт
ΑΝΤ -СРз -I
ΑΝϋ -СРз -н-бутил
ΑΝν -СР3 -н-пропил
ΑΝλν -СНР2 -трет-бутил
ΑΝΧ -СНР2 -н
ΑΝΥ -СНР2 -изо-бутил
ΑΝΖ -СНР2 -втор.-бутил
ΑΟΑ -СНР2 -циклогексил
ΑΟΒ -СНР2 -трет-бутокси
АОС -СНР2 -ызо-пропокси
ΑΟϋ -СНГ; -СРз
ΑΟΕ -СНР2 -СН2СР3
ΑΟΡ -СНР2 -ОСРз
ΑΟΟ -СНР2 -С1
ΑΟΗ -СНР2 -Вг
ΑΟΙ -СНР2 -I
АОД -СНЕг -н-бутил
ΑΟΚ -СНР2 -н-пропил
АОЬ -ОН -Н
ΑΟΜ -он -трет-бутил
ΑΟΝ -он -изо-бутил
- 37 010852
АОО -ОН -втор.-бутил
АОР -ОН -циклогексил
АОр -ОН -трет-бутокси
АОВ -ОН -изо-пропокси
АО8 -ОН -СГз
АОТ -ОН -СН2СЕз
лои -он -ОСЕз
АОУ -он -С1
ΑΟλΫ -он -Вг
АОХ -он -I
ΑΟΥ -он -н-бутил
ΑΟΖ -он -н-пропил
АРА -νο2 -Н
АРВ -νο2 -трет-бутил
АРС -νο2 -изо-бутил
ΑΡϋ -νο2 -втор.-бутил
АРЕ -νο2 -циклогексил
АРЕ -νο2 -трет-бутокси
АРО -νο2 -изо-пропокси
АРН -νο2 -СГз
ΑΡΙ -ΝΟι -СН2СЕ3
ΑΡΙ -νο2 -ОСРз
АРК -νο2 -С1
АРЕ -νο2 -Вг
АРМ -νο2 -I
ΑΡΝ -νο2 -н-бутил
АРО -νο2 -н-пропил
АРР -ΟΝ -н
АРр -ΟΝ -трет-бутил
АРЕ. -ΟΝ -изо-бутил
АРЗ -ΟΝ -втор.-бутил
АРТ -ΟΝ -циклогексил
АРО -ΟΝ -трет-бутокси
АРУ -ΟΝ -изо-пропокси
АР IV -ΟΝ -СГз ;
АРХ -ΟΝ -СН2СГз
ΑΡΥ -ΟΝ -ОСЕз
ΑΡΖ -ΟΝ -С1
АрА -ΟΝ -Вг
АрВ -ΟΝ -I
АрС -ΟΝ -н-бутил
ΑΟϋ -ΟΝ -н-пропил
АрЕ -Вг -н
АОЕ -Вг -трет-бутил
АОС -Вг -изо-бутил
АрН -Вг -втор, -бутил
Αρί -Вг -циклогексил
Ар.1 -Вг -трет-бутокси
АРК -Вг -изо-пропокси
АрЬ -Вг -СГз
- 38 010852
Αζ)Μ -Вг -СН2СРЗ
АрЫ -Вг -ОСРз
АрО -Вг -С1
АрР -Вг -Вг
Арр -Вг -I
Арк -Вг -н-бутил
Ар8 -Вт -н-пропил
АрТ -I -/ире/и-бутил
Ари -I -Н
АрУ -I -шо-бутил
Ар\У -I -втор.-бутил
АрХ -I -циклогексил
АрУ -I -трега-бутокси
ΑΡΖ -I -изо-пропокси
АВА -I -СРз
АКВ -I -СН.СГ,
АКС -I -ОСРз
АКБ) -I -С1
АКБ ί -I -Вг
АКБ ! -I -I
АКО I -I -н-бутил
АКН 1 -I -н-пропил
- 39 010852
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение К] К9
ΑΚΙ -С1 -н
АКТ -С1 -трет-бутил
АКК -С1 -«зо-бутил
АКЬ -С1 -втор, -бутил
АКМ -С1 -циклогексил
ΑΚΝ -С1 -трет-бутокси
АКО -С1 -изо-пропокси
АКР -С! -СРз
АКО -С1 -СН2СРз
АКК -С1 -ОСРз
АК5 -С1 -С1
АКТ -С1 -Вг
АКП -С1 -I
АКУ -С1 -н-бутил
АК\¥ -С1 -н-пропил
АКХ -Р -н
ΑΚΥ -г -трет-бутил
ΑΚΖ -Р -изо-бутил
АЗА -Р -втор, -бутил
А5В -Е -циклогексил
АЗС -Е -трет-бутокси
А8Э -Р -мзо-пропокси
АЗЕ -Р -СР3
АЗР -Р -СН2СРз
АЗС -Р -ОСРз
АЗН -Р -С1
Α3Ι -Е -Вг
Α3Ι -Р п -I
- 40 010852
АЗК -г -н-бутил
А8Ь -г -н-пропил
А8М -СНз -н
Α8Ν -СНз -трет-бутил
АЗО -СНз -изо-бутил
АЗР -СНз -втор, -бутил
А80 -СНз -циклогексил
А8К -СНз -трет-бутокси
А38 -СНз -изо-иропокси
А8Т -СНз -СЕз
А8и -СНз -СНзСЕз
АЗУ -СНз -ОСЕз
А8\¥ -СНз ; -С1
А8Х -СНз -Вг
Α8Υ -СНз -I
Α8Ζ ί -СН3 -н-бутил
ΑΤΑ -СН3 -н-пропил
АТВ -СГз -н
ί АТС -СЕз -трет-бутил
ΑΤΟ -СГз -изо-бутил
АТЕ -СЕ3 -втор, -бутил
АТЕ -СЕз -циклогексил
АТС -СЕз -трет-бутокси
АТН -СЕз -изо-пропокси
ΑΤΙ -СЕз -СЕз
ΑΤΙ -СЕ3 -СН2СГз
АТК -СЕз -ОСЕз
АТТ -СЕз -С1
АТМ -СЕз -Вг
ΑΤΝ -СЕз -I
АТО -СЕз -н-бутил
АТР -СЕ3 -н-пропил
АТО -СНЕ2 -трет-бутил ΐ
АТК -сне2 -Н !
АТ8 -снг2 -изо-бутил
АТТ -сне2 -втор, -бутил
ΑΙΌ -снг2 -циклогексил
АТУ -СНЕ2 -трет-бутокси
АТ\У -снг2 -изо-пропокси
АТХ -снг2 'СЕз
ΑΤΥ -СНЕ2 -СН2СЕз
ΑΤΖ -СНЕз -ОСЕз
лил -СНГ2 -С1
лив -СНЕ2 -Вг
лис -сне2 -I
Аио -снг2 -н-бутил
АЦЕ -СНР2 -н-пропил
АЦГ -ОН -Н
лис -ОН -трет-бутил
АЦН -он -изо-бутил
- 41 010852
АШ -ОН -втор, -бутил
АШ -он -циклогексил
лик -он -трет-бутокся
АЦЬ -он -изо-пропокси
АШЛ -он -СРз
ΑϋΝ -он -СН2СГз
лио -он -ОСРз
АШ? -он -С1
лио -он -Вт
лив -он -I
Аиз -он -н-бутил
лит -он -н-пропил
АШ -N02 -н
АСУ -νο2 -трет-бутил
АШУ -νο2 -изо-бутил
лих -Ν02 -втор, -бутил
ΑϋΥ -νο2 -циклогексил
Αυζ -νο2 -трет-бутокси
АУА -νο2 -изо-пропокси
АУВ -νο2 -СР3
АУС -νο2 -СН2СР3
АУБ -νο2 -ОСРз
АУЕ -νο2 -С1
АУР -νο2 -Вг
АУС -νο2 -I
АУН -νο2 -н-бутил
АУ1 -νο2 -н-пропил
АУ1 -ΟΝ -н
АУК. -ΟΝ -трет-бутил
АУР -ΟΝ -изо-бутил
АУМ -ΟΝ -втор, -бутил
АУЫ -ΟΝ -циклогексил
АУО -ΟΝ -трет-бутокси
АУР -ΟΝ -изо-пропокси
АУС -ΟΝ -СРз
АУК -ΟΝ -СН2СР3
АУ8 -ΟΝ -ОСРз
АУТ -ΟΝ -01
АШ -ΟΝ . -Вг
АУУ -ΟΝ -I
АУУ/ -ΟΝ -н-бутил
АУХ -ΟΝ -н-пропил
АУУ -Βγ -Н
ΑνΖ -Βγ -трет-бутил
ΑΨΑ -Βγ -изо-бутил
ΑΨΒ -Βγ -втор, -бутил
ΑΨΟ -Βγ -циклогексил
ΑΨΟ -Βγ -трет-бутокси
ΑΨΕ -Βγ -изо-пропокси
ΑΨΕ ' -Вг -СРз
- 42 010852
ΑλΥΟ -Вг -СН2СРЗ
А\УН -Вг -ОСР3
АШ -Вг -С1
Αλ¥Ί -Вг -Вг
ΑΨΚ -Вг -I
ААУЬ -Вг -н-бутил
АУУМ -Вг -н-пролил
Αν/Ν 4 -трет-бутил
ΑλνΟ -I -И
Αν/Ρ -I -изо-бутил
Αλ¥Ρ -I -втор, -бутил
АУ/К. -I -циклогексил
ΑΑ¥8 -I -трет-бутокси
АУ/Т -I -изо-пропокси
Αχνυ -I -СР3
ΑΨν -I -СН2СРз
-I -ОСРз
АХУХ -I -С1
АУ7У -I -Вг
Αλ¥Ζ -I -I
ΑΧΑ -I -н-бутил
ΑΧΒ -I -н-пропил
- 43 010852
*9 (Пе) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι Κ9
АХС -С1 -Η
АХО -С1 -трет-бутил
АХЕ -С1 -изо-бутил
АХР -С1 -втор, -бутил
АХО -С1 -циклогексил
АХН -С1 -трет-бутокси
ΑΧΙ -С1 -изо-пропокси
АХ5 -С1 -СРз
АХК -С1 -СН2СЕ3
АХЬ -С1 -ОСРз
АХМ -С1 -С1
ΑΧΝ -С1 -Вг
АХО -С1 -I
АХР -С1 -н-бутил
АХО -С1 -н-пролил
АХК -Ρ -н
АХ8 -Ρ -трет-бутил
АХТ -Ρ -ггзо-бутил
АХО -Ρ -втор, -бутил
АХУ -Ρ -циклогексил
АХА -Ρ -трет-бутокси
АХХ -Ρ -изо-пропокси
ΑΧΥ -Ρ -СРз
ΑΧΖ -Ρ -СН2СРз
ΑΥΑ -Ρ -ОСРз
ΑΥΒ -Ρ -С1
ΑΥΟ -Ρ -ВГ :
ΑΥΕ> ; -Ρ -I ί
- 44 010852
ΑΥΕ -Ρ -н-бутил
ΑΥΡ -Ρ -н-пропил
ΑΥΟ -СН3 -Н
ΑΥΗ -СН3 -трет-бутил
ΑΥΙ -СН3 -изо-бутил
ΛΥ1 -СН3 -втор, -бутил
ΑΥΚ -СНз -циклогексил
АУЬ -СНз -трет-бутокси
ΑΥΜ -СНз -изо-пропокси
ΑΥΝ -СНз -СРз
ΑΥΟ -СН3 -СН2СР3
ΑΥΡ -СНз -ОСР3
ΑΥς -СНз -С1
ΑΥΚ : -СНз -Вг
ΑΥ5 -СН3 -I
! ΑΥΤ -СНз -н-бутил
: ΑΥυ -СНз -н-пропил
ΑΥΥ СР3 -н
ΑΥ\Υ -СР3 -трет-бутил
ΑΥΧ -СР3 -изо-бутил
ΑΥΥ -СР3 -втор, -бутил
ΑΥΖ -СРз -циклогексил
ΑΖΑ -СР3 -трет-бутокси
ΑΖΒ -СР3 -нзо-пропокси
ΑΖΟ -СР3 -СР3
ΑΖΕ -СРз -СН2СР3
ΑΖΕ -СР3 -ОСР3
ΑΖΡ -СРз -С1
ΑΖΟ -СРз -Вг
ΑΖΗ -СРз -I ί
ΑΖΙ -СР3 -н-бутил I
ΑΖ1 -СР3 -н-пропил
ΑΖΚ -СНР2 -трет-бутил
ΑΖΕ -СНР2 -Н
ΑΖΜ -СНР2 -изо-бутил
ΑΖΝ ί -СНР2 -втор, -бутил
ΑΖΟ -СНР2 -циклогексил
ΑΖΡ -СНР2 -трет-бутокси
ΑΖΓ) -СНР2 ί -изо-пропокси
ΑΖΚ -СНР2 : -СРз :
ΑΖ8 -СНР2 : -СН2СР3 '
ΑΖΤ -СНР2 : -ОСРз :
Αζυ -СНР2 -С1 :
ΑΖν -СНР2 -вг ;
ΑΖ\ν -СНР2 -I
ΑΖΧ -СНР2 -н-бутил
ΑΖΥ -СНЕ ί -н-пропил
ΑΖΖ ί -он -н
ΒΑΑ -он -трет-бутил
ΒΑΒ -он -изо-бутил
- 45 010852
ВАС -он -втор, -бутил
ВАТ) -он -циклогексил
ВАЕ -он -трет-бутокси
ВАЕ -ОН -изо- пропокси
ВАС -ОН -СР3
ВАН -он -СН2СР3
ΒΑΙ -он -ОСР3
ВА.Т -ОН -С1
ВАК -ОН -Вг
ВАС -он -I
ВАМ -он -н-бутил
ВАМ -он -н-пропил
ВАО -N02 -Н
ВАР -N01 -трет-бутил
ВАО ) -νο2 -изо-бутил
ВАК -νο2 -втор, -бутил
ВАЗ -νο2 -циклогексил
ВАТ -νο2 -трет-бутокси
вли -νο2 -г/зо-пропокси
ВАУ -νο2 -СР3
ВАХУ -νο2 -СН2СРз
ВАХ -νο2 -ОСРз
ΒΑΥ -νο2 -С1
ΒΑΖ -νο2 -Вг
ВВА -νο2 -I
ВВВ -νο2 -н-бутил
ВВС -νο2 -н-пропил
ΒΒϋ -ΟΝ -н
ВВЕ -ΟΝ -трет-бутил
ВВЕ -ΟΝ -изо-бутил
ВВС -ΟΝ -втор, -бутил
ВВН -ΟΝ -циклогексил
ΒΒΙ -ΟΝ -трет-бутокси
ВВ.Т -ΟΝ -ызо-пропокси
ввк -ΟΝ -СРз
ББЬ -ΟΝ -СН2СР3
ВВМ -ΟΝ -ОСРз
ΒΒΝ -ΟΝ 01
ВВО -ΟΝ -Вг
ВВР -ΟΝ -I
ввр -ΟΝ -н-бутил
ввк -ΟΝ -н-пропил
ввз -Вг -н
ВВТ -Вг -трет-бутил
вви -Вг -изо-бутил
ВВУ -Вг -втор, -бутил
ВВУ/ -Вг -циклогексил
ввх -Вг -трет-бутокси
ΒΒΥ -Вг -изо-пропокси
ΒΒΖ -Вг -СР3
- 46 010852
ВСА -Вг -СНЗСГЗ
ВСВ -Вг -ОСЕ.
вес -Вг -С1
всо -Вг -Вг
ВСЕ -Вг -I
ВСЕ -Вг -н-бутил
вес -Вг -н-пропил
вен -I -щрет-бутил
ВС1 -I -н
ί ВС1 -I -мзо-бутил
‘ век -I -втор, -бутил
всь -I -циклогексил
всм -I -треш-бутокси
всы -I -ызо-пропокси
всо -I -СРз
ВСР -I -СН2СГз
вер -I -ОСГз
век -I -С1
ВС8 -I -Вг
вст -I -I
вси -I -н-бутил ί
ВСУ -I -Н-ПрОПИЛ :
- 47 010852
(ПО и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι κ9
ВС\У -С1 -Η
вех -С1 -трет-бутил
В СУ -С1 -адо-бутил
вег -С1 -втор, -бутил
ВОА -С1 -циклогексил
ΒΌΒ -С1 -трет-бутокси
ВОС -С1 -мзо-пропокси
ΒΏϋ -С1 -СРз
ВОЕ -С1 -СН2СР3
ВОР -С1 -ОСР3
ΒϋΘ -С1 -С1
ΒΏΗ -С1 -Вг
ΒΟΙ -С1 -I
вш -С1 -н-бутил
ВОК -С1 -н-пропил
ВОЕ -Ρ -н
ΒϋΜ -Ρ -трет-бутил
ΒϋΝ -Ρ -изо-бутил
ΒϋΟ -Ρ -втор, -бутил
ΒϋΡ -Ρ -циклогексил
Βϋς -Ρ -трет-бутокси
ВОР -Ρ -шо-пропокси
Βϋ5 , -Ρ -СРз
ΒϋΤ ! -Ρ -СН2СР3
вои -Ρ -ОСРз
Βϋν -Ρ -С1 ;
ΒϋΑν -Ρ -Вг
ΒϋΧ -Ρ -I
- 48 010852
ΒϋΥ -Р -н-бутил
ΒϋΖ -Р -н-пропил
ΒΕΑ -СНз -н
ΒΕΒ -СНз -трет-бутил
ВЕС -СН3 -изо-бутил
ΒΕϋ -СН3 -втор.-бутил
ΒΕΕ -СНз -циклогексил
ВЕР -СН3 -трет-бутокси
ВЕС -СН3 -изо-пропокси
ВЕН -СНз -СГз
ΒΕΙ -СНз -СН2СР3
ΒΕΙ -СНз -ОСГз
ВЕК -СН3 -С1
ВЕЬ -СН3 -Вг
ВЕМ -СН3 -I
ΒΕΝ -СН3 -н-бутил
ВЕО -СНз -н-пропил
ВЕР -СРз -Н
! ВЕО -СРз -треш-бутил
, ВЕК -СЕ3 -изо-бутил
ВЕ5 -СРз -втор, -бутил ί
ВЕТ -СРз -циклогексил
ВЕи -СРз -треш-бутокси
ВЕУ -СРз -изо-пропокси
ί ВЕШ -СРз -СГз
' ВЕХ -СРз -СН2СГ3
ΒΕΥ -СРз -ОСГз
ΒΕΖ -СРз -С1
ВГА -СГз -Вг
ВЕВ -СЕз -I
ВЕС -СРз -н-бутил
ΒΡϋ -СРз -н-пропил
ВЕЕ -СНР2 -треш-бутил
ВРР -СНГ2 -Н
ВЕО -СНР2 -изо-бутил
ВЕН -СНР2 -втор, -бутил
ΒΡΙ -СНЕ -циклогексил
ВЕТ -СНР2 -треш-бутокси
ВЕК -СНЕ -изо-пропокси
ВРЬ -СНЕ -СРз
ВРМ -СНР2 -СН2СРз
ΒΓΝ -СНР2 -ОСГз
ВРО -СНР2 -С1
ВРР -СНР2 -Вг
вро -СНР2 -I
ВРК -СНЕ2 -н-бутил
ВР8 -сне -н-пропил
ВРТ -он -Н
ври -он -треш-бутил
ВРУ -он ! -изо-бутил
- 49 010852 к
ί
ВРА -он -етор.-бутил
ΒΡΧ -он -циклогексил
ΒΡΥ -он -трет-бутокси
ΒΡΖ -он -изо-пропокси
ΒΟΑ -он -СРз
ΒΟΒ -он -СН2СГ3
ВОС -он -ОСРз
ΒΟΠ -он -С1
ВСЕ -он -Вг
ВОР -он -I
ВОС -он -н-бутил
вон -он -н-пропил
ΒΟΙ -ΝΟί -н
ΒΟΙ -N01 -трет-бутил
ВОК -Ν03 -изо-бутил ,
воь -ΝΟ: -втор.-бутил
вом -ΝΟ: -циклогексил
ΒΟΝ -νο2 -трет-бутокси
В СО -νο2 -нзо-пропокси ί
ВОР -νο2 -СРз !
В0(? -νο2 -СН2СРз
; ВОК -νο2 -ОСРз
; ВОЗ -νο2 -С1
вот -νο2 -Вг
: вои -νο2 -I
: Βον -νο2 -н-бутил
ι ВСА -νο2 -н-пропил
! вех -ΟΝ -н
; ΒΟΥ -ΟΝ -трет-бутил
ΒΟΖ -ΟΝ -изо-бутил
ВНА -ΟΝ -втор, -бутил ί
внв -ΟΝ -циклогексил
вне -ΟΝ -трет-бутокси
ВНП -ΟΝ -изо-пропоксн
ВНЕ -ΟΝ -СР3
ВНР -ΟΝ -СН2СРз
вне -ΟΝ -ОСРз
внн -ΟΝ -С1
ВШ ' -ΟΝ -Вг
ВШ -ΟΝ -I
ВНК -ΟΝ -н-бутил
ВНЕ -ΟΝ -н-пропил
ВНМ -Вт -н
ΒΗΝ -Вг -трет-бутил
вно -Вг -изо-бутил
ВНР -Вг -втор, -бутил
вне ! -Вг ί -циклогексил
ВНК -Вг -трет-бутокси
ВНЗ -Вт -изо-иропокси
внт -Вг -СЕз
- 50 010852
вни -Βτ -СН2СРЗ
ВНУ -Вг ......... -ОСРз
ВН\¥ -Вт -С1
ΒΗΧ -Вг -Вт
ΒΗΥ -Вг -I
ΒΗΖ -Вт -н-бутил
ΒΙΑ -Вг -н-пропил
ΒΙΒ -I -третк-бутил
В1С -I -Н
ΒΙΒ -I -изо-бутил
ΒΙΕ -I -втор, -бутил
ΒΙΕ -I -цикло гексил
ΒΙΟ -I -трст-бутокси
ΒΙΗ -I -изо-пропокси
ΒΙΙ -I -СРз
ВИ -I -СН2СР3
вис -I -ОСРз
В1Ь -I -С1
ΒΙΜ -I -Вг
ΒΙΝ -I -I
ΒΙΟ -I -н-бутил
ΒΙΡ -I -н-пропил
- 51 010852
*9
№) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение К1 К,
В1р -С1 -н
ΒΙΚ. -С1 -трет-бутил
ΒΙ3 -С1 -изо-бутил
ΒΙΤ -С1 -втор, -бутил
вги -С1 -циклогексил
Βίν -С1 -трет-бутокси
ΒΓΥ -С1 -пзо-пропокси
ΒΙΧ -С1 -СРз
ΒΙΥ -С1 -СН3СРз
ΒΙΖ -С1 -ОСРз
ΒΙΑ -С1 -С1
ΒΣΒ -С1 -Вг
В1С -С1 -I
вго -С1 -н-бутил
ΒΙΕ -С1 -н-пропил
ΒΙΕ -Е -н
ВЮ -Р -трет-бутил
взн -Г -изо-бутил
вл -г -втор, -бутил
вл -Е -циклогексил
вж -г -трет-бутокси
В1Ь -г -пзо-пропокси
В.ТМ -Е -СГз
Β1Ν -Е -СН2СГ3
ВГО -Р -ОСРз
вт -Р -С1
Βίρ -Е -Вт
вт -Г -I
- 52 010852
ΒΙ8 -Р -н-бутил
ВГТ -Р -н-пропил
вго -СНз -н
Βίν -СН3 -трет-бутил
вж -СНз -изо-бутил
ΒίΧ -СНз -втор, -бутил
ΒΙΥ -СНз -циклогексил
ΒΙΖ -СНз -трет-бутокси
ΒΚΑ -СНз -изо-пропокси
ΒΚΒ -СНз -СРз
ВКС -СНз -СНзСРз
ΒΚϋ -СНз -ОСРз
ΒΚΕ -СНз -С1
ΒΚΒ -СНз -Вг
ΒΚΟ -СНз -I
ί ΒΚΗ -СНз -н-бутил
ΒΚΙ -СНз -н-пропил
ВКЛ -СРз -Н
ΒΚΚ -СРз -трет-бутил
ί вкь -СРз -изо-бутил
ΒΚΜ -СРз -втор, -бутил
ΒΚΝ -СРз -циклогексил
ΒΚΟ -СРз -трет-бутокси
ΒΚΡ -СРз -шо-пропокси
ΒΚΟ -СРз -СРз
ΒΚΚ -СРз -СНзСРз
ΒΚ8 -СРз -ОСРз
ΒΚΤ -СРз -С1
вки -СРз -Вг
ΒΚν -СРз -I
ΒΚλν -СРз -н-бутил
ΒΚΧ -СРз -н-пропил
ΒΚΥ -СНРз -трет-бутил
ΒΚΖ -СНРз -Н
ВЬА -СНРз -изо-бутил
вьв -СНРз -втор, -бутил
вьс -СНРз -циклогексил
вьв -СНРз -трет-бутокси
ВЬЕ -СНРз -мзо-пропокси
ВЬЕ -СНРз -СРз
виз -СНРз -СНзСРз
вьн -СНРз -ОСРз
вы -СНРз -С1
вы -СНРз -Вг
выс -СНРз -I
вьь -СНРз -н-бутил
вьм -СНР2 -н-пропил
ΒΕΝ -он -н
вьо -он -трет-бутил
ВЬР -он -изо-бутил
- 53 010852
вь<2 -ОН -втор.-бутил
вьк. -ОН - -циклогексил
ВЬ8 -ОН -трст-бутокси
ВЕТ -он -шо-пропокси
ВШ -он -СРз
ВЕУ -он -СН2СР3
ВЕ\А -он -ОСРз
' ВЬХ -он -С1
ΒΙΎ -он -Вг
вьг -он -I
ВМА -он -н-бутил
ВМВ -он -н-пропил
ВМС -νο2 -н
вмо -νο2 -трет-бутил
ВМЕ ι ι 1 ί 1 ΟΙ -изо-бутил
ВМР -νο2 -втор, -бутил
ВМС -νο2 -циклогексил
вмн -νο2 -трет-бутокси
ΒΜΙ -νο2 -изо-пропокси
ВМ1 -νο2 -СРз
вмк -νο2 -СН2СГз
ВМЕ -νο2 -ОСРз
вмм -νο2 -С1
ΒΜΝ -νο2 -Вг
вмо -νο2 -I
ВМР -νο2 -н-бутил
, ВМО νο2 -н-пропил
вмк. -ΟΝ -н
ВМ5 -ΟΝ -трет-бутил
ВМТ -ΟΝ -изо-бутил
вми -ΟΝ -втор, -бутил
ВМУ -ΟΝ -циклогексил
ΒΜ\ν -ΟΝ -трет-бутокси
вмх -ΟΝ -изо-пропокси
ВМУ -ΟΝ -СРз
ΒΜΖ -ΟΝ -СН2СРз
ΒΝΑ -ΟΝ -ОСРз
ΒΝΒ -ΟΝ -С1
βνο -ΟΝ -Вт
ΒΝϋ -ΟΝ -I
ВНЕ -ΟΝ -н-бутил
ВНЕ -ΟΝ -н-пропил
ΒΝΘ -Βγ -Н
ΒΝΗ -Βγ -трет-бутил
ΒΝΙ -Βγ -изо-бутил
ВШ -Вг -втор, -бутил
ВМК -Вг -циклогексил
ΒΝΕ -Вг -трет-бутокси
ΒΝΜ -Вг -ызо-пропокси
ΒΝΝ -Вг -СРз
- 54 010852
ΒΝΟ -Вг -СН2СТ3
ΒΝΡ -Вг -ОСЕз
ΒΝΟ -Вг -С1
ВЖ -Вг -Вг
ΒΝ3 -Вг -I
ΒΝΤ -Вг -н-бутил
ΒΝυ -Вг -н-пропил
ΒΝν -I -трет-бутил
ΒΝ\ν -I -Н
ΒΝΧ -I -изо-бутил
ΒΝΥ -I -стер.-бутил
ΒΝΖ -I -циклогексил
ΒΟΑ -I -трет-бутокси
1 ΒΟΒ -I -«зо-пропокси
ВОС -I -СЕ3
ΒΟΏ -I -СН2СГ3
ΒΟΕ -I -ОСЕз
ΒΟΓ -I -С1
ΒΟΟ -I -Вт
ΒΟΗ -I -I
ΒΟΙ -I -н-бутил 1
ΒΟΙ -I -н-пропил I
- 55 010852
Таблица 8
сг мн
(ΙΗ) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι к9
ВОК -С1 -н
ВОЕ -С1 -трет-бутил
ВОМ -С1 -изо-бутил
ΒΟΝ -С1 -втор, -бутил
воо -С1 -циклогексил
ВОР -С1 -трет-бутокси
воо -С1 -изо-пропокси
вок -С1 -СРз
воз -С1 -СН2СР3
вот -С1 -ОСРз
вои -С1 -С1
ВОУ -С1 -Вг
ВОУ^ -С1 -I
вох -С1 -н-бутил
ΒΟΥ -С1 -н-пропил
ΒΟΖ -Р -Н
ВРА -Р -трет-бутил
ВРВ -Р -изо-бутил
ВРС -Р -втор.-бутил
ΒΡϋ -Р -циклогексил
ΒΡΕ -Р -трет-бутокси
ΒΡΕ -Р -изо-пропокси
ВРО -Р -СРз
ΒΡΗ -Р -СН2СР3
ΒΡΙ -Р -ОСРз
ΒΡΤ : -Р -С1
ΒΡΚ -Р -Вт
ВРЬ -Р -I
- 56 010852
ВРМ -Р -н-бутил
ΒΡΝ -Р -н-пропил
ВРО -СНз -н
ВРР -СНз -трет-бутил
вро -СНз -изо-бутил
ВРЯ -СНз -втор, -бутил
ВР8 -СНз -циклогексил
ВРТ -СНз -трет-бутокси
ври -СНз -изо-пропокси
ВРУ -СНз -СГз
ВРУ/ -СНз -СН2СРз
ВРХ -СНз -ОСРз
ВРУ -СНз -С1
ΒΡΖ -СНз -Вг
ВрА -СНз -I
врв -СНз -н-бутил
врс -СНз -н-пропил
вро -СРз -н
врв -СГз -трет-бутил
ВрР -СГз -изо-бутил
врс -СРз -втор, -бутил
врн -СРз -циклогексил
вр1 -СГз -трет-бутокси
вр; -СРз -мзо-пропокси
врк -СГз -СРз
врь -СГз -СН2СГ3
врм -СГз -ОСЕз
ΒΡΝ -СГз -С1
вро -СРз -Вт
врр -СГз -I
врр -СГз -н-бутил
врк -СРз -н-пропил
врз -СНГ2 -трет-бутил
врт -СНР2 -Н
ври -СНР2 -изо-бутил
вру -СНР2 -втор, -бутил
ВрХУ -СНР2 -циклогексил
врх -СНГ2 -трет-бутокси
вру -СНГ2 -мзо-пропокси
врг -СНР2 -СГз
ВКА -снг2 -СН2СГ3
вкв -снг2 -ОСЕз
ВВС -снг2 -С1
В№ -СНР2 -Вг
ВНЕ -СНР2 -I
ВКР -СНР2 -н-бутил
ВВС -СНГ2 -н-пропил
ΒΚΉ -он -н
ΒΚΙ -он -трет-бутил
ВВ/ -он -изо-бутил
- 57 010852
век -он -втор, -бутил
ввь -он -циклогексил
вкм -он -трет-бутокси
ΒΚΝ -он -изо-пропокси
вко -он -СРз
ВЕР -ОН -СН2СРз
вкр -он -ОСРз
ВЕК -он -01
ВКЗ -он -Вг
ВЕТ -он -I
вки -он -н-бутил
ВЕУ -он -н-пропил
ВЕА -νο2 -н
ВЕХ -νο2 -трет-бутил
ΒΚΥ -νο2 -изо-бутил
ΒΚΖ -ΝΟϊ -втор, -бутил
В5А -νο2 -циклогексил
В8В -νο2 -трет-бутокси
В8С -νο2 -изо-пропокси
В5О -νο2 -СРз
В8Е -νο2 -СН2СРз
В8Г -νο2 -ОСРз
В86 -νο2 -С!
В8Н -νο2 -Вг
Β8Ι -νο2 -I
Β3Ι -νο2 -н-бутил
В8К -νο2 -н-пропил
ВЗЬ 1 -ΟΝ -н
В8М -ΟΝ -трет-бутил
Β8Ν -ΟΝ -изо-бутил
В8О -ΟΝ втор, -бутил
ВЗР -ΟΝ -циклогексил
В80 -ΟΝ -трет-бутокси
В8К -ΟΝ -изо-пропокси
В83 -ΟΝ -СРз
взт -ΟΝ -СН2СРз
взи -ΟΝ -ОСРз
ВЗУ -ΟΝ -01
ВЗА -ΟΝ -Вг
В8Х -ΟΝ -I
Β8Υ -ΟΝ -н-бутил
Β8Ζ -ΟΝ -н-пропил
ВТА -Βγ -н
втв -Вг -трет-бутил
втс -Вг -изо-бутил
ΒΤΏ -Βγ . -втор, -бутил
ВТЕ -Βγ -циклогексил
ВТР -Βγ -трет-бутокси
ВТО -Βγ ί -изо-пропокси
втн -Вг 1 -ΟΡ3
- 58 010852
ΒΤΙ -Вг -СНзСРз
вп -Вг -ОСРз
ВТК -Вг -С1 .
вть -Вг -Вт
втм -Вг -I
ΒΤΝ -Вг -н-бутил
ВТО -Вг -н-пропил
ВТР -I -трет-бутил
ВТ(2 -I -Н
ВТК -I -изо-бутил
ВТ8 -I -втор, -бутил
втт -I -циклогексил
вти -I -дарет-бутокси
ВТУ -I -нзо-пропокси
ΒΤ\ν -I -СРз
втх -I -СН2СРз
ΒΤΥ -I -ОСРз
ΒΤΖ -I -С1
вил -I -Вг
вив -I -I
вис -I -н-бутил
вил -I -н-пропил
- 59 010852
Таблица 9
Кэ (Πΐ) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение к. к9
ВЕГЕ -С1 -н
вин -С1 -трет-бутил
вис -С1 -изо-бутил
вин -С1 -втор, -бутил
вш -С1 -циклогексил
вш -С1 -трет-бутокси
вик -С1 -изо-пропокси
вив -С1 -СР3
вим -С1 -СН2СР3
вш -С1 -ОСР3
вио ~С1 -С1
вир -С1 -Вг
ви<з -С1 . -I
вик С1 -н-бутил
виз -С1 -н-пропил
вит -Р -н
вии -Р -трет-бутил
Βυν -Р -изо-бутил
виду -Е . -втор, -бутил
вих -Р -циклогексил
виу -Р -трет-бутокси
виг -Р -изо-пропокси
ВУА -Р -СРз
ВУВ -Р -СН2СРз
ВУС -ρ ί -ОСРз
ВУЭ -Р 1 -С1
ВУЕ -Р -Вг
ВУР -Р -I
- 60 010852
Βνσ -Р -н-бутил
ВУН -Р -н-пропил
ВУЕ -СНз -Н
ВУФ -СНз -трет-бутил
ВУК -СНз -изо-бутил
ВУЕ -СНз -втор.-бутил
ВУМ -СНз -циклогексил
ΒνΝ -СНз -трет-бутокси
ВУО -СНз -изо-пропокси
ВУР -СНз -СРз
вуо -СНз -СН2СР3
ВУК. -СНз -ОСРз
ВУЗ -СНз -С1
ВУТ -СНз -Вг
вуи -СНз -I
ВУУ -СНз -н-бутил
ВУУ/ . -СНз -н-пропил
ВУХ -СРз -Н
ВУУ -СР3 -трет -бутил
Βνζ -СРз -изо-бутил
ВУ/А -СРз -втор, -бутил
вупв -СРз -циклогексил
В\УС -СРз -трет-бутокси
ВУТ) -СРз -изо-пропокси
ВУТ -СРз -СРз
ВУТ -СРз -СН2СР3
буш -СР3 -ОСРз
В УШ -СРз -С1
ВУЧ -СРз -Вг
В XVI -СРз -I
ВУТ , -СРз -н-бутил
ВУТ -СРз -н-пропил
ВУПИ -СНР2 -трет-бутил
ΒΨΝ -СНР2 -Н
ВУХ) -СНР2 -изо-бутил
ВУТ -СНР2 -втор, -бутил
бу/о -СНР2 -циклогексил
ВУТ -СНВ; -трет-бутокси
ВУТ -СНР2 -изо-пропокси
ВУ/Т -СНР2 -СРз
БУШ -СНВ2 -СН2СР3
БУШ -СНР2 -ОСРз
В УТУ -СНР2 -С1
ВУ'Х -СНР2 -Вг
БУШ -СНР2 -I
ВУТ -СНРз -н-бутил
ВХА -СНР2 -н-пропил
вхв -ОН -Н
вхс -ОН -трет-бутил
вхо -он -изо-бутил
- 61 010852
ВХЕ -он -втор.-бутил
ВХР -он -циклогексил
ВХ(л -он -трет-бутокси
ВХН -он -изо-пропокси
ΒΧΙ -он -СРз
вх.т -он -СНзСРз
вхк -он -ОСРз
ВХЬ -он -С1
вхм -он -Вг
ΒΧΝ -он -I
вхо -он -н-бутил
ВХР -он -н-пропил
вхо -νο2 -Н
вхк -νο2 -трет-бутил
ВХ8 -νο2 -изо-бутил
вхт -νο2 -втор, -бутил
вхи -νο2 -циклогексил
ВХУ -νο2 -трет-бутокси
ΒΧΨ -νο2 -изо-пропокси
вхх -νο2 -СРз
ΒΧΥ -νο2 -СН2СР3
ΒΧΖ -νο2 -ОСРз
ΒΥΑ -νο2 -С1
ΒΥΒ -νο2 -Вт
ΒΥΟ -νο2 -I
ΒΥϋ -νο2 -н-бутил
ΒΥΕ -νο2 -н-пропил
ΒΥΕ -ΟΝ -н
ΒΥ<3 -ΟΝ -трет-бутил
ΒΥΗ -ΟΝ -изо-бутил
ΒΥΙ -ΟΝ -втор, -бутил
ΒΥ5 -ΟΝ -циклогексил
ΒΥΚ -ΟΝ -трет-бутокси
ΒΥΕ -ΟΝ -изо-пропокси
ΒΥΜ -ΟΝ -СРз
ΒΥΝ -ΟΝ -СН2СРз
ΒΥΟ -ΟΝ -ОСРз
ΒΥΡ -ΟΝ -С1
ΒΥΡ -ΟΝ -Вг
ΒΥΚ -ΟΝ -I
ΒΥ8 -ΟΝ -н-бутил
ΒΥΤ -ΟΝ -н-пропил
ΒΥυ -Βγ -Н
ΒΥν -Βγ -трет-бутил
ΒΥΨ -Βγ -изо-бутил
ΒΥΧ -Βγ -втор, -бутил
ΒΥΥ -Βγ -циклогексил
ΒΥΖ -Βγ -трет-бутокси
ΒΖΑ -Βγ -изо-пропокси
ΒΖΒ -Βγ -СРз
- 62 010852
вгс -Вг -СН2СР3
ΒΖϋ -Вг -ОСЕ3
ΒΖΕ . -Вт -С1
ΒΖΕ -Вг -Вг
ΒΖΟ -Вг -I
ΒΖΗ -Вг -н-бутил
ΒΖΙ -Вг -н-пропил
ΒΖΙ -I -трет-бутил
ΒΖΚ -I -Н
вгь -I -шо-бутил
ΒΖΜ -I -втор, -бутил
ΒΖΝ -I -циклогексил
ΒΖΟ -I -трет-бутокси
ΒΖΡ -I -шо-пропокси
βζ(2 -I -СЕ3
ΒΖΚ. -I -СН2СЕз
ΒΖ$ -I -ОСГз
ΒΖΤ ί -I -С1
Βζυ ! -I -Вг
Βζν -I -I
ΒΖλν : -I -н-бутил
ΒΖΧ ί -I -н-пропил
- 63 010852
Таблица 10
Ο^ΝΗ
(1а) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение К,
ΒΖΥ -С1 -С1 -н
ΒΖΖ -С1 -Вг -н
САА -С1 -г -н
САВ -С1 -СНз -н
САС -С1 -СГз -н
ΟΑϋ -С1 -ОСНз -н
САЕ -С1 -ОСН2СНЗ -н
САГ -С1 -ОСРз -н
САС -С1 -трет-бутил -н
САН -С1 -изо-пропил -н
СА1 -С1 -СНз -СНз
СА! -С1 -Н -н
САК -С1 -н -СНз
САЬ -С1 -Н -СГз
САМ -С1 -Н -ОСНз
САЯ -С1 -Н -ОСН2СНЗ
САО -С1 -Н -ОСРз
САР -С1 -Н -трет-бутил
САр -С1 -н -изо-пропил
САК -С1 -н -ОСРз
САЗ -С1 -н -трет-бутил
САТ -С1 -н -изо-пропил
ели -СНз -С1 -н
САУ -СНз -Вт -Н
САА -СНз -г -Н
САХ -СНз -СНз -Н
САУ I -СНз -СГз -Н
- 64 010852
ΟΑΖ -СНз -ОСНз -Н
СВА -СНз -ОСН2СН3 -н
свв -СНз -ОСРз -н
свс -СНз -трет-бутил -н
свл -СНз -мзо-пропил -н
СВЕ -СНз -СН3 -СНз
СВР -СНз -Н -н
свс -СНз -Н -С1
свн -СНз -н -Вг
СВ1 -СНз -Н -Р
СВ1 -СНз -н -СНз
свк -СНз -н -СРз
свь -СНз -н -ОСНз
свм -СНз -н -ОСН2СН3
ΟΒΝ -СНз -н -ОСРз
сво -СНз -н -трет-бутил
СВР -СНз -н -изо-пропил
свс -СГз -С1 -Н
свк -СРз -Вг -Н
СВЗ -СЕз -Р -н
свт -СРз -СНз -н
сви -СРз -СРз -н
СВУ -СРз -ОСНз -н
СВУ7 -СРз -ОСН2СНз -н
свх -СРз -ОСРз -н
СВУ -СРз -трет-бутил -н
свг -СРз -изо-пропил -н
ССА -СРз -СНз -СНз
сев -СРз -Н -н
ссс -СРз -Н -С1
сел -СРз -Н -Вг
ССЕ -СРз -н -Р
ССЕ -СРз -н -СНз
ссс -СРз -н -СРз
сен -СРз -н -ОСНз
СС1 -СРз -н -ОСН2СН3
СС.Т -СРз -н -ОСРз
ССК -СРз -н -трет-бутил
ССЬ -СРз -н -изо-пропил
сем -СНГ. -С1 -Н
ссы -СНР2 -Вг -Н
ссо -СНР2 -Р -Н
ССР -СНР2 -СНз -н
ссс -СНР2 -СРз -н
сек -СНР2 -ОСНз -н
СС8 -СНР2 -ОСН2СН3 -н
ест -СНР2 -ОСГз -Н
сси ί -снр. -трет-бутил -Н
ССУ , -СНЕ: -изо-пропил -н
ССУ7 -СНР2 -СНз -СНз
- 65 010852
ссх -СНГ2 -Η -н
ССУ -сне2 -Η -С1
ссг -снг2 -Η -Вг
СОА -СНГ2 -Η -Г
сов -снг2 -Η -СНз
сос -СНР2 -Η -СР3
СОР -снг2 -Η -ОСНз
СОЕ -снг2 -Η -ОСН2СНз
СЭЕ -СНР2 -Η -ОСРз
СЭС -СНР2 -Η -трет-бутил
СОН -СНР2 -Η -изо-пропил
СЫ -он -С1 -Н .
СР1 -он -Вг -н
СОК -он -Γ -н
СОЬ -ОН -СН3 -н
СРМ -он -СГ3 -н
ΟϋΝ -ОН -ОСНз -н
СОО -он -ОСН2СНЗ -н
СОР -он -ОСРз -Н
соо -ОН -трет-бутил -Н
СОК -ОН -изо-пролил -н
СОЗ -он -СНз -СНз
СОТ -ОН -Н -н
сои -он -Н -С1
СРУ -он -н -Вг
СОА -ОН -н -Р
СОХ -он -н -СН3
СОУ -он -н -СГз
ΟϋΖ -он -н -ОСНз
СЕА -он -н -осн2сн3
СЕВ -он -н -ОСРз
СЕС -ОН -н -трет-бутил
СЕО -ОН -н -изо-пропил
СЕЕ -Ν03 -С1 -Н
СЕР -νο2 -Вг -Н
СЕО -νο2 -Р -н
СЕН -νο2 -СНз -н
СЕ1 -νο2 -СГз -н
СЕ.Т -νο2 -ОСНз -н
СЕК -νο2 -ОСН2СН3 -н
СЕЬ -νο2 -ОСРз -н
СЕМ -νο2 -трет-бутил -н
ΟΕΝ -νο2 -изо-пропил -н
СЕО -νο2 -СНз -СНз
СЕР -νο2 -н -н
СЕО -ΝΟ2 -н -С1
СЕК -νο2 -н -Вг
СЕ8 -ΝΟ3 -н -Р
СЕТ -νο2 -н -СНз
сви -νο2 -н -СГз
- 66 010852
СЕУ -νο2 -Н -ОСНз
СЕУ/ -ΝΟ3 -н -ОСН2СНЗ
СЕХ -νο2 -н -ОСРз
СЕУ -νο2 -н -трет-бутил
ΟΕΖ -νο2 -н -изо-пропил
СРА -ΟΝ -Вг -Н
СРВ -ΟΝ -С1 -Н
СРС -ΟΝ -Р -Н
его -ΟΝ -СНз -Н
СРЕ -ΟΝ -СР3 -н
СРР -ΟΝ -ОСНз -н
СРС -ΟΝ -ОСН2СНЗ -н
СРН -ΟΝ -ОСРз -н
СР1 -ΟΝ -трет-бутил -н
СИ -ΟΝ -изо-пропил -н
СРК -ΟΝ -СНз -СНз
СРЬ -ΟΝ -н -Н
СГМ -ΟΝ -н -С1
ΟΡΝ -ΟΝ -н -Вт
СРО -ΟΝ -н -Р
СЕР -ΟΝ -н -СНз
сро -ΟΝ -н -СРз
СРК. -ΟΝ -н -ОСНз
СР5 -ΟΝ -н -ОСН2СН3
СРТ -ΟΝ -н -ОСРз
сги -ΟΝ -н -трет-бутил
СРУ -ΟΝ -н -изо-пропил
СРУ/ -Вг -Вт -Н
СРХ -Вг -С1 -Н
СРУ -Вг -Р -Н
ΟΡΖ -Вг -СНз -Н
СОА -Вг -СРз -Н
сов -Вг -ОСНз -Н
сое -Вг -ОСН2СНз -н
СОБ -Вг -ОСРз -н
СОЕ -Вг -трет-бутил -н
СОР -Вг -изо-пропил -Н
ссо -Вг -СНз -СНз
сон -Вг -н -н
СС1 -Вг -н -С1
СО.1 -Вг -н -Вг
сок -Вг -н -Р
ось -Вг -н -СНз
сом -Вг -н -СРз
ΟΟΝ -Вт -Н -ОСНз
соо -Вт -Н -ОСН2СН3
СОР -Вг -н -ОСРз
соо -Вг -н -трет-бутил
сов. -Вг -н -изо-пропил
СО5 -I -С1 -Н
- 67 010852
СОТ -I -Вг -н
сои -I -Р -н
СОТ -I -СНз -н
СС^У -г -СРз -н
сох -I -ОСНз -н
СОТ -I -ОСН2СН3 -н
сог -I -ОСРз -н
СНА -I -трет-бутил -н
СНВ -I -гт-пропил -н
СНС -I -СНз “СНз
сно -I -Н -Н
СНЕ -I -н -С1
СНР -I -н -Вг
сно -I -н -Р
снн -I -н -СНз
СН1 -I -Η -СРз
сш -I -н -ОСНз
снк -I -н -ОСН2СНз
снь -I -н -ОСРз
снм -I -н -трет-бутил
ΟΗΝ -I -н -Ι/50-ПрОПИЛ
- 68 010852
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение К)
СНО -С1 -С1 -н
СНР -С1 -Вг -н
СНО -С1 -Р -н
СНК -С1 -СНз -н
снз -С1 -СРз -н
СНТ -С1 -ОСНз -н
сни -С1 -ОСН2СНЗ -н
СНУ -С1 -ОСГз -н
СНШ -С1 -треш-бутил -н
СНХ -С1 -изо-пропил -н
СНУ -С1 -СНз -СНз
снг -С1 -н -н
С1А -С1 -н -СНз
С1В -С1 -н -СРз
С1С -С1 -н -ОСНз
сю -С1 -н -ОСН2СНЗ
С1Е -С1 -н -ОСРз
сю -С1 -н -треш-бутил
сю -С1 -н -изо-пропил
сгн -С1 -н -ОСРз
си -С1 -н -трет-бутил
СП -С1 -н -изо-пропил
СПС -СНз -С1 -Н
С1Ь -СНз -Вг -Н
С1М -СНз -Р -Н
ΟΙΝ -СНз -СНз -Н
сю -СНз -СРз -н
- 69 010852
С1Р -СНз -ОСНз -Н
С1<э -СНз -ОСН3СН3 -н
С1К -СНз -ОСРз -н
С18 -СНз -трет-бутил -н
С1Т -СНз -изо-пропил -н
сю -СНз -СНз -СНз
СГУ -СНз -Н -н
СГУ -СНз -н -С1
С1Х -СН3 -н -Вг
СПГ -СНз -Н -Р
СК -СНз -н -СНз
С1А -СНз -н -СРз
С7В -СНз -н -ОСНз
СГС -СНз -н -ОСНзСНз
его -СНз -н -ОСРз
его -СНз -н -трет-бутил
СЕР -СНз -н -изо-пропил
сю -СРз -С1 -Н
СЕН -СРз -Вг -Н
ел -СРз -Р -н
СЕТ -СРз -СНз -н
еле -СР3 -СРз -н
его -СР3 -ОСНз -н
С.ТМ -СРз -ОСНзСНз -н
сл< -СР3 -ОСРз -н
сю -СРз -трет-бутил -н
СЕР -СРз -изо-пропил -н
сто -СРз -СНз -СНз
елк -СРз -Н -н
С.Т8 -СРз -н -С1
СГГ -СРз -н -Вг
его -СРз -н -Р
СЕУ -СРз -н -СНз
СЛУ -СРз -н -СРз
СЕХ -СР3 -н -ОСН3
С.ТУ -СР3 -н -ОСН3СН3
С.ГО -СРз -н -ОСРз
СКА -СР3 -н -трет-бутил
СКВ -СР3 -н -изо-пропил
СКС -СНР2 -С1 -н
СКО -СНР2 -Вг -Н
СКВ -СНРз -Р -Н
СКР -СНР2 -СНз -н
СКС -СНРз -СРз -н
СКН -СНРз -ОСНз -Н
СК1 -СНР2 -ОСНзСНз -н
СК1 -СНРз -ОСРз -Н
екк -СНРз -трет-бутил -н
скь -СНР2 -изо-пропил -н
СКМ : -СНР2 -СНз -СНз
- 70 010852
скя -СНР2 -Η -н
ско -СНРг -Η -С1
СКР -снг2 -Η -Вг
ско -СНР2 -Η -Р
СКВ. -СНР2 -Η -СНз
СКЗ -СНР2 -Η -СРз
СКТ -снг2 -Η -ОСНз
ски -СНР2 -Η -ОСН2СНз
СКУ -СНР2 -Η -ОСР3
СК\У -СНР2 -Η -трет-бутил
скх -СНР2 -Η -изо-пропил
СКУ -он -С1 -Н
скг -ОН -Вг -Н
СЬА -он -Ρ -Н
сбв -он -СНз -Н
сьс -он -СРз -Н
сев -он -ОСНз -Н
СЕЕ -он -ОСН2СН3 -н
СЕР -он -ОСРз -н
СЕО -он -трет-бутил -н
СБН -он -изо-пропил -н
СБ1 -он -СНз -СНз
СЫ -он -Н -н
СЕК Ί -ОН -Н -С1
СБЕ -он -н -Вт
СЕМ -он -н -Р
СБЫ -он -н -СНз
СЕО -он -н -СРз
СБР -он -н -ОСНз
съо -он -н -ОСН2СН3
СБВ -он -н -ОСРз
СБЗ -он -н -трет-бутил
СЬТ -он -н -изо-пропил
СЕи -νο2 -С1 -Н
СБУ -νο2 -Вг -Н
СБ\У -νο2 -г -Н
СЕХ -νο2 -СНз -н
СБУ -νο2 -СРз -н
СЕУ -νο2 -ОСНз -н
СМА -νο2 -ОСН2СН3 -н
СМВ -νο2 -ОСРз -н
СМС -νο2 -трет-бутил -н
СМВ -νο2 -изо-пропил -н
СМЕ -νο2 -СНз -СНз
СМР -νο2 -Н
СМО -νο2 -Н -С1
СМН -νο2 -Н -Вг
СМ1 -νο2 -Н -Р
СМ! -νο2 -н -СНз
СМК -νο2 -н -СРз
- 71 010852
смь -νο2 -н -ОСНз
смм -νο2 -н -ОСН2СНз
ΟΜΝ -νο2 -н -ОСРз
смо -νο2 -н -трет-бугил
СМР -νο2 -н -изо-пропил
смо -ΟΝ -Вг -Н
смк -ΟΝ -С1 -Н
СМ8 -ΟΝ -Р -Н
смт -ΟΝ -СНз -Н
сми -ΟΝ -СРз -н
ОМУ -ΟΝ -ОСНз -н
ОМУ/ -ΟΝ -ОСН2СНз -н
емх -ΟΝ -ОСРз -н
СМУ -ΟΝ -трет-бутил -н
ομζ -ΟΝ -изо-пропил -Н
ΟΝΑ -ΟΝ -СНз -СНз
ΟΝΒ -ΟΝ -Н -н
ΟΝΟ -ΟΝ -Н -С1
ΟΝΟ -ΟΝ -н -Вт
СНЕ -ΟΝ -н -Р
ΟΝΕ -ΟΝ -н -СНз
ΟΝΟ -ΟΝ -Н -СРз
ΟΝΗ -ΟΝ -н -ОСНз
ΟΝΙ -ΟΝ -Н -ОСН2СН3
ΟΝ.Τ -ΟΝ -н -ОСРз
ΟΝΚ -ΟΝ -н -трет-бутил
ΟΝΕ “ -ΟΝ -н -изо-пропил
ΟΝΜ -Βγ -Вг -Н
ΟΝΝ -Вг -С1 -Н
ΟΝΟ -Вт -Р -Н
ΟΝΡ -Вг -СНз -Н
ΟΝΟ -Вг -СРз -Н
ΟΝΚ -Вг -ОСНз -н
0Ν5 -Вг -ОСН2СН3 -н
ΟΝΤ -Вг -ОСРз -н
ΟΝυ -Вг -трет-бутил -н
ΟΝν -Вг -изо-пропил -Н
ΟΝ\ν -Вг -СНз -СНз
ΟΝΧ -Вг -Н -н
ΟΝΥ -Вг -Н -С1
ΟΝΖ -Вг -н -Вт
СОА -Вг -н -Р
СОВ -Вг -н -СНз
ООО -Вг -н -СРз
ООО -Вг -н -ОСН3
СОЕ -Вг -н -ОСН2СН3
СОЕ -Вг -Н -ОСРз
ООО -Вг -н -трет-бутил
СОН -Вг -Н -изо-пропил
СО1 -I -С1 -Н
- 72 010852
С(Л -I -Вг -н
сок -I -Р -н
соь -I -СНз -Н
сом -I -СРз -н
соы -I -ОСНз -н
соо -I -осн2сн3 -н
СОР -I -ОСРз -н
со<? -I -трет-бутил -н
СОК. -I -шо-пропил -н
СОЗ -I -СНз -СНз
сот -I -Н -н
сои -I -Н -С1
СОУ -I -Н -Вг
СОЧУ -I -н -Р
СОХ -I -н -СНз
СОУ -I -Н -СРз
сог -I -Н -ОСНз
СРА -I -н -ОСН2СН3
СРВ -I -н -ОСРз
СРС -I -н -трет-бутил
СРГ) -I -н -изо-пропил
- 73 010852
Таблица 12
αο и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι
СРЕ -С1 -С1 -Η
СРР -С1 -Вг -Н
СР6 -С1 -Р -н
СРН -С1 -СНз -Н
СР1 -С1 -СРз -Н
СР1 -С1 -ОСНз -н
СРК -С1 -ОСН2СНз -Н
СРЬ -С1 -ОСРз -н
СРМ -С1 -трет-бутил -Н
Ο’ΡΝ -С1 -изо-пропил -н
СРО -С1 -СНз -СНз
СРР -С1 -Н -Н
СР(2 -С1 -Н -СНз
СРК -С1 -н -СРз
СРЗ -С1 -н -ОСНз
СРТ -С1 -н -ОСН2СНз
сри -С1 -н -ОСРз
СРУ -С1 -н -трет-бутил
СРХУ -С1 -Н -изо-пропил
СРХ -С1 -н -ОСРз
СРУ -С1 -н -трет-бутил
ΟΡΖ -С1 -н -изо-пропил
СРА -СН3 -С1 -Н
сов -СНз -Вг -Н
сос -СН3 -Р -Н
сею -СНз -СНз -н
СОЕ -СНз -СРз -н
- 74 010852
СОЕ -СНз -ОСНз -н
соо -СНз -ОСН2СНз -н
сон -СНз -ОСГз -н
С01 -СНз -трет-бутил -н
со; -СНз -изо-пропил -н
сок -СНз -СНз -СНз
соь -СНз -н -н
сом -СНз -н -С1
сои -СНз -н -Вг
соо -СНз -н -г
сор -СНз -н -СНз '
соо -СНз -н -СГз
соя -СНз -н -осн3 :
СО8 -СНз -н -ОСН2СНз !
сот -СНз -н -ОСЕз
сои -СНз -н -трет-бутил
соу -СНз -н -изо-пропил
СОУ7 -СЕ3 -С1 -Н
сох -СРз -Вг -н
соу -СРз -г -Н
С02 -СРз -СНз -н
СЯА -СРз -СГз -н
СКВ -СРз -ОСНз -н
СКС -СРз -0СН2СНз -н
СВР» -СРз -ОСЕз -н
СКЕ -СРз -трет-бутил -н
СВР -СРз -изо-пропил -н
СЯС -СРз -СНз -СНз
СЕН -СРз -Н -н
СР1 -СРз -Н -С1
СК! -СРз -н -Вг
СЕК -СГз -н -г !
СКЬ -СРз -Н -СНз
СЕМ -СГз -Н -СГз
ски -СГз -н -ОСНз
сяо -СГз -н -ОСН2СНз
СЯР -СР3 -Н -ОСГ3
сяо -СР3 -н -трет-бутил
СЕК -СГз -Н -изо-пропил
сяз -СНР2 -С1 -Н
сят -СНР2 -Вг -Н
сяи -снг2 -Р -н
СЯУ -СНР2 -СНз -н
СКХУ -СНР2 -СРз -н
СЕХ -СНЕ2 -ОСНз -н
СЯУ -снг2 -ОСН2СН3 -н
сиг -СНЕ2 -ОСЕз -Н
С8А -СНГ2 -трет-бутил -Н
С8В -СНР2 -изо-пропил -Н
СЗС -снг2 -СНз -СНз ί
- 75 010852
СЗБ -СНР2 -Η -Н
СЗЕ -СНР2 -Η -С1
СЗР -СНР2 -Η -Вт
СЗО -СНР2 -Η -Р
сзн -СНР2 -Η -СНз
С31 -СНР2 -Η -СРз
С8.Т -СНР2 -Η -ОСНз
С8К -СНР2 -Η -ОСН2СНз
С8Ь -СНР2 -Η -ОСРз
С8М -СНР2 -Η -трет-бутил
03Ν -СНР2 -Η -изо-пропил
СЗО -он -С1 -Н
СЗР -ОН -Βγ -Н
сзс -он -Ρ -Н
СЗк -он -СНз -Н
С38 -ОН -СРз -Н
сзт -он -ОСНз -Н
сзи -ОН -ОСН2СНз -Н
С8У -он -ОСРз -н
СЗАУ -он ’ -трет-бутил -н
С8Х -он -изо-пропил -н
СЗУ -он -СНз -СНз
СЗХ -он -н -Н
СТА -он -н -С1 1
ств -он -н -Вг ί
СТС -он -н -Ρ ί
сто -он -Н -СНз !
СТЕ -он -н
СТР -он -н -ОСНз
сто -он -н -ОСН2СНз
стн -он -н -ОСРз
СТ1 -он -н -трет-бутил
СП ! -он -н -изо-пропил
стк -νο2 -С1 -Н
сть -νο2 -Вг -Н
стм -νο2 -Р -Н
стк -νο2 -СНз -Н
сто -νο2 -СРз -н
СТР -νο2 -ОСНз -Н
сто -νο2 -ОСН2СНз -н
ств -νο2 -ОСРз -н
СТ8 ί -νο2 -трет-бутил -н
СТТ | -ΝΟ1 -изо-пропил -Н
сти -νο2 -СНз -СНз
СТУ -νο2 -Н -н
СТАУ -N01 -Н -С1
СТХ -νο2 -Н -Вт
СТУ -ΝΟ3 -Н -Р
СТХ -νο2 -Н -СНз
сил -N01 -Н -СРз
- 76 010852
сив -яо2
сис -яо2
сил -яо2
СНЕ -яо2
сиг -яо2
сис -ся
син -СЯ
СЕЛ -СЯ
сш -СЯ
сик -СЯ
сил -СЯ
сим -СЯ
сия -ся
сио -ся
сир -СЯ
сио -ся
сик -ся
сиз -СЯ
сит -СЯ
сии -ся
сия -ся
СПА -СЯ
сих -ся
сиу -СЯ
сиг -СЯ
СУА -ся
СУВ -ся
СУС -Вг
СУП -Вг
СУЕ -Вг
СУГ -Вг
СУС -Вг
СУН -Вт
СУ1 -Вг
СУ! -Вг
СУК -Вг
СУЛ -Вг
СУМ -Вг
СУЯ -Вг
СУО -Вг
СУР -Вг
суо -Вг
СУК -Вг
СУЗ -Вг
СУТ -Вг
суи -Вг
СУУ -Вг
СУА : -Вг
СУХ ί -Вг
СУУ 1 -I
-н -ОСНз
-н -ОСН2СН3
-Н -ОСРз
-н -трет-бутил
-Н -изо-пропил
-Вт -Н
-С1 -Н
-Р -н
-СНз -Н
-СРз -Н
-ОСНз -н
-ОСН2СН3 -н
-ОСРз -н
-трет-бутил -н
-изо-пропил -н
-СНз -СНз
-Н -н
-Н -С1
-Н -Вг
-н -г
-н -СНз
-н -СГз
-н -ОСНз
-н -ОСН2СНз
-н -ОСГз
-н -трет-бутил
-н -изо-пропил
-Вг -Н
-С1 -Н
-Г -Н
-СНз -н
-СРз -н
-ОСНз -н
-ОСН2СНЗ -Н
-ОСРз -Н
-трет-бутил -н
-изо-пропил -н
-СНз -СНз
-Н -н
-н -С1
-Н -Вг
-н -г
-Н -СНз
-н -СРз
-н -ОСНз
-н -ОСН2СНз
-н -ОСРз
-н -трет-бутил
-н -изо-пропил
-С1 -Н
- 77 010852
ονζ -I -Вг -н
СОТА -I -Р -н
СОТВ -I -СНз -н
сотс -I -СРз -н
сто -! -ОСНз -н
сто -I -ОСН2СН3 -н
сто -I -ОСРз -н
сто -I -треш-бутил -Н
СТО! -I -юо-пропил -н
сот -I -СНз -СНз
сто -I -Н -н
сто: -I -Н -С1
сто -I -н -Вг
СТО! -I -Н -Р
сто -I -н -СНз
сто 4 -н -СРз
сто -I -Н -ОСНз
СОТО -I -Н -ОСН2СНЗ
сто . -I -н -ОСРз
сто -I -Н -трет-бутил
сто -I -Н -шо-пропил
- 78 010852
Таблица 13
(Μ) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι к8 к9
сШ -С1 -С1 -н
САУ -С1 -Вг -н
САА -С1 -Р -н
САХ -С1 -СНз -н
САУ -С1 -СРз -н
ΟΑΖ -С1 -ОСНз -н
СХА -С1 -ОСН2СНз -н
схв -С1 -ОСРз -н
схс -С1 -трет-бутил -н
схо -С1 -шо-пропил -н
СХЕ -С1 -СНз -СНз
схг -С1 -Н -н
схс -С1 -Н -СНз
схн -С1 -н -СРз
СХ1 -С1 -Н -ОСНз
схт -С1 -н -ОСН2СНз
схк -С1 -Н -ОСРз
СХЕ -С1 -н -трет-бутил
схм -С1 -Н -изо-пропил
ΟΧΝ С1 -Н -ОСРз
схо -С1 -н -трет-бутил
СХР -С1 -н -изо-пропил
схр -СНз -С1 -Н
схк -СНз -Вг -н
СХ8 1 -СНз -Р -н
схт 1 -СНз -СНз -н
схи ί -СНз -СРз -н
- 79 010852
СХУ -СНз -ОСНз -Н
СХЧУ -СНз -ОСН2СНЗ -Н
схх -СНз -ОСРз -Н
СХУ -СНз -трет-бутил -н
схг -СНз -изо-пропил -н
СУА -СНз -СН3 -СНз
СУВ -СНз -Н -Н
СУС -СНз -Н -С1
СУВ -СНз -н -Вт
СУЕ -СНз -н -Р
СУТ -СНз -н -СНз
СУС -СНз -н -СРз
СУН -СНз -н -ОСНз
СУ1 -СНз -н -ОСН2СНз
СУ! -СНз -н -ОСРз
СУК -СНз -н -трет-бутил
СУЬ -СН3 -н -изо-пропил
СУМ -СЕз -С1 -Н
СУМ -СРз -Вг -Н
СУО -СРз -Р -Н
СУР -СРз -СНз -Н
СУО -СРз -СРз -Н
СУК -СРз -ОСНз -н :
СУЗ -СРз -ОСН2СНз -н
СУТ -СР3 -ОСРз -н
СУН -СРз -трет-бутил -н
СУУ СРз -изо-пропил -Н
СУЧУ -СР3 -СНз -СНз
СУХ -СРз -Н -н
СУУ -СРз -н -С1
ΟΥΖ -СРз -Н -Вг
СХА -СРз -Н -Е
сгв -СРз -н -СНз
сгс -СРз -н -СРз
ΟΖϋ -СР3 -н -ОСНз
С2Е -СРз -н -ОСНгСНз
ΟΖΕ -СРз -н -ОСРз
его -СРз -н -трет-бутил
сгн -СГз -н -изо-пропил
ΟΖΙ -СНР2 -С1 -Н
ΟΖ.Τ -СНР2 -Вг -Н
егк -СНР2 -Р -Н
егь -СНР2 -СНз -Н
сгм -СНР2 -СРз -н
сги -СНР2 -ОСНз -н
его -СНР2 -ОСН2СНз -н
сгр -СНР2 -ОСРз -н
его -СНР2 -трет-бутил -н
егк -СНР2 -изо-пропил -н
С28 -СНР2 -СНз -СНз
- 80 010852
οζτ -снг2 -Η -н
οζυ -сне2 -Η -С1
οζν -СНЕ -Η -Вг
сгш -СНЕ -Η -г
С2Х -СНЕ2 -Η -СНз
ΟΖΥ -СНЕ -Η -СЕз
ΟΖΖ -СНЕ -Η -ОСНз
ПАА -СНГ2 -Η -ОСН2СНз
ПАВ -СНЕ2 -Η -ОСГз
ПАС -СНЕ -Η -трет-бутил
ПАП -СНГ; -Η -изо-пропил
ПАЕ -он -С1 -Н
ПАЕ -он -Вг -Н
ΟΛΓί -он -Γ -Н
ПАН -он -СНз -Н
ϋΑΙ -он -СГз -Н
ΠΑΙ -он -ОСНз -н
ИАК -он -ОСН2СНз -Н
ПАИ -он -ОСГз -н
ПАМ -он -треш-бутил -Н
ΠΑΝ -он -изо-пропил -Н
ПАО -он -СНз -СНз
ϋΑΡ -он -Н -н
ПАО -он -Н -С1
ПАК -он -н -Вг
ПАЗ -он -н -г
ПАТ -он -н -СНз
пли -он -Н -СГ3
ЭАУ -он -н -ОСНз
ИАШ ' -он -н -ОСН2СНз
ПАХ -он -н -ОСГз
ΠΑΥ -он -н -трет-бутил
ΠΑΖ -он -н -изо-пропил
ПВА -ΝΟ; -С1 -Н
ϋΒΒ -νο2 -Вг -н
пвс -ΝΟ; -г -Н
пвп -ΝΟ2 -СНз -Н
ПВЕ -νο2 -СГз -н
ПВЕ -νο2 -ОСНз -н
ϋΒΟ -νο2 -ОСН2СНз -Н
пвн -νο2 -ОСГз -н
ΠΒΙ -νο2 -трет-бутил -Н
пв.т -νο2 -изо-пропил -н
пвк -νο2 -СНз -СН3
ови -νο2 -н -н
ΏΒΜ -νο2 -н -С1
ΠΒΝ -νο2 -Н -Вг
ПВО -νο2 -Н -г
ϋΒΡ -νο2 -н -СНз
пво -νο2 _ -СРз
- 81 010852
ϋΒΚ -νο2 -н -ОСНз
ΡΒ8 -νο2 -н -ОСН2СНз
ϋΒΤ -νο2 -н -ОСРз
ови -νο2 -н -трет-бутил
ОВУ -νο2 -Н -изо-пропил
ΌΒ\ν -ΟΝ -Вг -н
ΟΒΧ -ΟΝ -01 -Н
ΏΒΥ -ΟΝ -Р -н
ββζ -ΟΝ -СНз -н
ϋΟΑ -ΟΝ -СРз -н
эсв -ΟΝ -ОСНз -Н
ОСС -ΟΝ -ОСН2СНз -н
ΰΟϋ -ΟΝ -ОСРз -н
ОСЕ -ΟΝ -трет-бутил -н
ОСР -ΟΝ -изо-пропил -н
ϋ€Ο -ΟΝ -СНз -СНз
ЭСН -ΟΝ -Н -н
ОС1 -ΟΝ -Н -С1
ьс; -ΟΝ -н -Вг
ЭСК -ΟΝ -н -Р
ось -ΟΝ -н -СНз
осм -ΟΝ -н -СРз
ϋΟΝ -ΟΝ -н -ОСНз
ОСО -ΟΝ -н -ОСН2СНз
ОСР -ΟΝ -н -ОСРз
οος -ΟΝ -н -трет-бутил
ОСК -ΟΝ -Н -изо-пропил
ОС5 -Вг -Вг -Н
ост -Вг -С1 -Н
оси -Вг -Р -Н
ϋον -Вг -СНз -Н
ОСУ/ -Вг -СРз -н
осх -Вг -ОСНз -н
ОСУ -Вг -ОСНзСНз -н
ОСЕ -Вг -ОСРз -н
ϋϋΑ -Вг -трет-бутил -Н
ϋϋΒ -Вг -изо-пропил -н
оос -Вг -СНз -СНз
ϋΟΟ -Вг -Н -н
ϋϋΕ -Вг -Н -С1
ϋΟΡ -Вг -Н -Вт
ϋϋΟ -Вг -н -Р
ϋϋΗ -Вг -Н -СНз !
ΟΟΙ -Вг -Н -СРз
σοτ -Вг -н -ОСНз
ϋϋΚ -Вг -Н -ОСН2СНз
ооь -Вг -н -ОСРз
ϋϋΜ -Вг -Н -трет-бутил
ϋϋΝ -Вг -н -изо-пропил
ϋϋΟ -I -01 -н !
- 82 010852
ГЯ)Р -I -Вг -н
ϋυς -I -Ρ -Н
ϋϋκ -I -СНз -н
поз -I -СЕз -н
ϋϋΤ -I -ОСНз -н
ϋϋυ -I -ОСН2СН3 -н
ϋϋν -I -ОСЕз -н
ϋϋλν -I -трет-бутил -н
ϋϋΧ -I -изо-пропил -н
ϋϋΥ -I -СНз -СНз
ΌΏΖ -I -Н -н
ΌΕΑ -I -Н -С1
ϋΕΒ -I -Н -Вг
ОЕС -I -Н -Е
ΌΕΒ -I -н -СНз
βΕΕ -I -н -СЕз
ϋΕΕ -I -Н -ОСНз
ΟΕΟ -I -н -ОСН2СН3
ϋΕΗ -I -н -ОСЕз
ΟΕΙ -I -н -трет-бутил
ΟΕΙ -I -н -изо-пропил
- 83 010852
Таблица 14
°^ΝΗ
(Ιβ) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение в. Ве в9
ЭЕК -С1 -С1 -Н
ОЕЬ -С1 -Вг -н
ϋΕΜ -С1 -Р -Н
ΟΕΝ -С1 -СНз -н
ϋΕΟ -С1 -СРз -н
БЕР -С1 -ОСНз -н
ϋΕΟ -С1 -ОСНзСНз -н
ϋΕΒ -С1 -ОСРз -н
ОЕ8 -С1 -трет-бутил -Н
ϋΕΤ -С1 -изо-пропил -н
эЕи -С1 -СНз -СНз
ϋΕν -С1 -Н -Н
ϋΕ\ν -С1 -н -СНз
ΟΕΧ -С1 -Н -СЕ3
ΟΕΥ -С1 -н -ОСНз
ΟΕΖ -С1 -н -ОСНзСНз
ϋΕΑ -С1 -н -ОСГз
ϋΡΒ -С1 -Н -трет-бутил
ОЕС -С1 -н -изо-пропил
ΏΡΏ -С1 -н -ОСЕ3
ΟΡΕ -С1 -н -трет-бутил
ϋΕΡ -С1 -Н -изо-пропил
ϋΕΟ -СНз -С1 -Н
ΟΡΗ -СНз -Вт -н
ϋΓΙ -СНз -Е -н
ϋΓΙ -СНз -СНз -Н
ϋΓΚ -СНз -СЕз -н
- 84 010852
ОРЬ -СНз -ОСНз -Н
ЛРМ -СНз -ОСН2СНз -н
ΟΡΝ -СНз -ОСРз -н
ПРО -СНз -трет-бутил -н
ПРР -СНз -изо-пропил -н
иго -СНз -СНз -СНз
ПРВ. -СНз -н -н
ОРЗ -СНз -н -С1
ОРТ -СНз -н -Вт
они -СНз -н -Р
ОРУ -СНз -н -СНз
ΠΡλν -СНз -н -СРз
ОГХ -СНз -н -ОСНз
ΟΓΥ -СНз -н -ОСН2СНз
ΟΡΖ -СНз -Н -ОСРз
ΠΟΑ -СНз -н -трет-бутил
нов -СНз -н -изо-пропил
ОСС -СРз -С1 -Н
осп -СРз -Вг -н
ОСЕ -СРз -Р -н
РСР -СРз -СНз -Н
ОСС -СРз -СРз -н
ϋΟΗ -СРз -ОСНз -н
ϋΟΙ -СРз -ОСН2СНз -н
ϋϋΐ -СРз -ОСРз -Н
οακ -СРз -трет-бутил -н
ось -СРз -изо-пропил -н
лсм -СРз -СНз -СНз
леи -СРз -Н -н
лсо -СРз -Н -С1
ИСР -СРз -н -Вг
οσς -СРз -н -Р
лек -СРз -н -СНз
ОС8 -СРз -н -СРз
лет -СРз -н -ОСНз
оси -СРз -н -ОСН2СН3
ϋαν -СР3 -н -ОСРз
ОСЛУ -СРз -н -трет-бутил
осх -СРз -н -изо-пропил
ϋΟτΥ -СНР2 -С1 -н
οοζ -СНР2 -Вг -Н
ϋΗΑ -СНГ2 -Р -Н
ϋΗΒ -СНР2 -СНз -Н
ЛНС -СНР2 -СРз -н
ΟΗϋ -СНР2 -ОСНз -н
ϋΗΕ -СНР2 -ОСН2СНз -н
ПНР -СНР2 -ОСРз -н
ОГЮ -СНР2 -трет-бутил -н
ΟΗΗ -СНР2 -изо-пропил -н
ИН1 -СНР2 -СНз -СН3
- 85 010852
ЭЮ -СНШ -Η -н
онк -СНР2 -Η -С1
онь -СНР2 -Η -Вг
лнм -СНР2 -Η -Р
ϋΗΝ -СНР2 -Η -СНз
оно -СНР2 -Η -СРз
ϋΗΡ -СНР2 -Η -ОСНз
йнр -СНР2 -Η -ОСН2СНз
онк -снр2 -Η -ОСРз
ΌΗ3 -снр2 -Η -трет-бутил
ОНТ -СНР2 -Η -изо-пропил
они -он -С1 -н
ϋΗν -он -Вг -н
онот -ОН -Ρ -н
ΏΗΧ -ОН -СНз -н
ΏΗΥ -ОН -СРз -н
ϋΗΖ -ОН -ОСНз -н
Э1А -ОН -ОСН2СН3 -н
ϋΙΒ -он -ОСРз -н
ώιο -ОН -трет-бутил -н
эго -ОН -изо-пропил -н
Э1Е -он -СНз -СНз
ОШ -он -н -н
ϋΐο -ОН -н -С1
ОШ -он -н -Вг
ϋΙΙ -он -н -Р
Ш1 <ТГ — -н -СНз
опс -он -н -СРз
ыь -он -н -ОСНз
ϋΙΜ -он -н -ОСН2СН3
υΐΝ -он -н -ОСРз
ϋΐο -он -н -трет-бутил
ОШ -он -н -изо-пропил
ϋΐΟ -νο2 -С1 -Н
ϋΐκ -νο2 -Вг -Н
013 -νο2 -Р -н
υιτ -νο2 -СНз -н
Ώΐυ -νο2 -СРз -н
οιν -νο2 -ОСНз -н
ОЮТ -νο2 -ОСНзСНз -н
ΟΙΧ -νο2 -ОСРз -н
ΟΙΥ -νο2 -трет-бутил -н
ΟΙΖ -νο2 -изо-пропил -н
Ο.ΤΑ -νο2 -СНз -СНз
ШВ -νο2 -н -н
ШС -νο2 -н -С1
ϋΐο -νο2 -н -Вг
ϋΙΕ -νο2 -н -Р
Ό1Ρ -νο2 -н -СНз
ϋ.Τ6 -νο2 -н -СР,
- 86 010852
ϋίΗ -νο2 -н -ОСНз
ϋΙΙ -ΝΟ2 -н -ОСН2СНз
РЛ -νο2 -н -ОСР3
ϋίΚ -νο2 -н -трет-бутил
ШЕ -νο2 -н -глзо-пропил
ΰΙΜ -ΟΝ -Вг -н
ϋΙΝ -ΟΝ -С1 -н
ϋίΟ -ΟΝ -Е -н
ϋΙΡ -ΟΝ -СНз -н
ϋΐς -ΟΝ -СРз -н
ϋ.ϊΚ -ΟΝ -ОСНз -н
Э18 -ΟΝ -ОСН2СН3 -н
ϋΓΓ -ΟΝ -ОСРз -н
ϋ,τυ -ΟΝ -трет-бутил -н
οιν -ΟΝ -изо-пропил -н
ϋΙΑ -ΟΝ -СН3 -СНз
1УХ -ΟΝ -Н -н
ΏίΥ -ΟΝ -Н -С1
ΰΐζ -ΟΝ -н -Вг
ΟΚΑ -ΟΝ -н -Р
ϋΚΒ -ΟΝ -н -СНз
ϋΚΟ -ΟΝ -Н -СРз
ϋΚΟ -ΟΝ -Н -ОСНз
ΟΚΕ -ΟΝ -Н -ОСН2СНз
ϋκρ -ΟΝ -н -ОСРз
ϋκσ -ΟΝ -Н -трет-бутил
ϋΚΗ -ΟΝ -н -изо-пропил
ΟΚΙ -Вг -Вг -Н
ϋΚΤ -Вг -С1 -Н
υκκ -Вг -Р -Н
ΟΚΟ -Вг -СНз -н
ϋΚΜ -Вг -СРз -н
ΟΚΝ -Вг -ОСНз -н
ΏΚΟ -Вг -ОСНзСНз -Н
ϋΚΡ -Вт -ОСРз -н
οκο -Вт -трет-бутил -н
ΏΚΚ -Вг -изо-пропил -н
σκε -Вг -СНз -СНз
ϋΚΤ -Вг -Н -н
υκυ -Вг -н -С1
ϋκν -Вт -н -Вт
ΟΚΑ -Вг -н -Р
ϋΚΧ -Вт -н -СНз
ϋΚΥ -Вг -н -СРз
ϋΚΖ -Вг -н -ОСНз
ΟΣΑ -Вг -Н -ОСНзСНз
оьв -Вт -н -ОСРз
оьс -Вт -Н -трет-бутил
ΟΙΧ) -Вт -н -изо-пропил
РЬЕ Ή -С1 -Н
- 87 010852
ОЬЕ -I -Вг -н
ЕИ.С) -I -Г -н
ΟΙ.Η -I -СНз -н
эы -I -СГз -н
ЭЫ -I -ОСНз -н
оьк -I -ОСН2СН3 -н
оьь -I -ОСРз -н
льм -I -трет-бутил -н
эья -I -изо-пропил -н
ϋΙΌ -I -СНз -СНз
ОЬР -г -Н -н
ϋΕΟ -I -н -С1
О т.п -I -н -Вг
ОЬ8 -I -н -г
оьт -I -н -СНз
оьи -I -н -СРз
ηπν -I -н -ОСНз
ϋΟ/ -I -н -ОСН2СНз
оьх -I -н -ОСРз
ΏΤ.Υ -I -н -трет-бутил
ΟΤ.Ζ ί -I -н -изо-пропил
- 88 010852
Таблица 15
(Ιί) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κ1 к*
ОМА -С1 -С1 -н
ϋΜΒ -С1 -Вг -н
ОМС -С1 -к -н
ϋΜϋ -С1 -СНз -н
ϋΜΕ -С1 -СРз -н .
ϋΜΡ -С1 -ОСНз -н
ϋΜΟ -С1 -ОСН2СНз -н
ϋΜΗ -С1 -ОСРз -Н ...... .
ϋΜΐ -С1 -трет-бутил -н
ΟΜΙ -С1 -изо-пропил -н
ΟΜΚ -С1 -СН3 -СНз
ΟΜΕ -С1 -Н -н
ϋΜΜ -С1 -Н -СНз
ΟΜΝ -С1 -Н -СРз
ϋΜΟ -С1 -Н -ОСНз
ϋΜΡ -С1 -н -осн2сн3
ϋΜΟ -С1 -Н -ОСРз
ΟΜΚ -С1 -Н -трет-бутил
ϋΜ3 -С1 -н -изо-пропил
ϋΜΤ -С1 -н -ОСРз
ϋΜυ -С1 -н -трет-бутил
ϋΜν -С1 -н -изо-пропил
ϋΜλν -СНз -С1 -н
ΟΜΧ -СНз -Вг -н
ϋΜΥ -СНз -Р -н
ϋΜΖ -СНз -СНз -н
ϋΝΑ -СНз -СР3 -н
- 89 010852
ϋΝΒ -СН3 -ОСНз -н
ОМС -СНз -ОСН2СНз -н
ϋΝϋ -СНз -ОСГз -н
ΟΝΕ -СН3 -трет-бутил -н
ϋΝΡ -СНз -юо-пропил -н
ΟΝΟ -СНз -СН3 -СНз
ΟΝΗ -СНз -Н -н
ϋΝΙ -СНз -н -С1
ОЮ -СНз -н -Вт
ΟΝΚ -СН3 -н -Р
ϋΝΕ -СНз -н -СНз
ϋΝΜ -СНз -н -СРз
ϋΝΝ -СНз -н -ОСНз
ϋΝΟ -СНз -н -ОСН2СНз
ΏΝΡ -СНз -н -ОСРз
ΟΝΟ -СНз -н -трет-бутил
ΟΝΚ -СНз -н -изо-пропил
ϋΝ8 : -СРз -С1 -Н
ϋΝΤ ; -СР3 ; -Вт -н
ϋΝν -СРз -СНз -н
ΟΝΈ -СРз -СРз -н
ΟΝΧ -СРз -ОСНз -н
ϋΝΥ -СРз -ОСЩСНз -н
ΟΝΖ -СРз -ОСРз -н
ϋΟΑ -СРз -трет-б ути л -н
ϋΟΒ -СРз -изо-пропил -н
ООС -СРз -СНз -СНз
ϋθϋ -СРз -н -н
ΟΟΕ -СРз -н -С1
ϋΟΡ -СРз -н -Вг
ϋΟΟ -СРз -Н -Р
ϋΟΗ -СРз -Н -СНз
ϋΟΙ -СРз -Н -СРз
ϋΟΙ -СРз -н . -ОСНз
ϋΟΚ -СРз -н -ОСН2СНЗ
ΟΟΕ -СРз -н -ОСРз
ϋΟΜ -СРз -н . -трет-бутил
ϋΟΝ -СРз -н -изо-пропил
ϋοο -СНР2 -С1 -Н
ООР -СНР2 -Вг -Н
ϋοο -СНР2 -Р -Н
ООН -СНР2 -СНз -Н
ϋΟ8 -СНР2 -СРз -Н
οοτ -СНР2 -ОСНз -Н
ϋου -СНР2 -ОСН2СН3 -Н
οον ; -СНР2 -ОСРз -н
ϋοχν -СНР2 -трет-бутил -н
ϋΟΧ -СНР2 ; -изо-пропил -н
ΏΟΥ -снг2 1 -СНз
- 90 010852
ϋΟΖ -СНР2 -Η -н
ΟΡΑ -снг2 -Η -С1
ϋΡΒ -СНР2 -Η -Вг
ОРС -СНР2 -Η -Р
ΟΡΟ -СНР2 -Η -СНз
ϋΡΕ -СНР2 -Η -СРз
ΟΡΕ -СНР2 -Η -ОСНз
ϋΡΟ -СНР2 -Η -ОСН2СНз
ϋΡΗ -СНР2 -Η -ОСРз
ϋΡΐ -СНР2 -Η -трет-бутил
ϋΡΙ -СНР2 -Η -изо-пропил
ϋρκ -ОН -С1 -Н
ОРЬ -ОН -Βγ -Н
ϋΡΜ -ОН -Ρ -н
ϋΡΝ -ОН -СНз -н
ЭРО -ОН -СРз -н
ϋΡΡ -он -ОСНз -н
ΟΡ(} -он -ОСН2СНз -н
ΟΡΚ -он -ОСРз -Н
ΟΡ8 -он -трет-бутил -н
ϋΡΤ -он -изо-пропил -н
ορυ -он -СНз -СНз
ορν -он -Н -н
ϋρνζ -он -н -С1
ϋΡΧ -ОН -н -Вг
ΟΡΥ -ОН -н -Р
ΟΡΖ -он -н -СНз
ϋί^Α -он -н -СРз
οςΒ -он -н -ОСН3
ϋρο -он -н -ОСН2СН3
σ(20 -он -н -ОСРз
ϋΟΕ -он -н -трет-бутил
ϋφΓ -ОН -н -изо-пропил
ϋςο -νο2 -С1 -Н
ϋςΗ -νο2 -Вг -н
ϋςι -νο2 -Р -н
οςι -νο2 -СНз -н
ϋςκ -νο2 -СРз -н
ϋςο -νο2 -ОСНз -н
эрм -νο2 -ОСН2СНз -н
ϋί^Ν -νο2 -ОСРз -н
ϋ(2Ο -νο2 -трет-бутил -н
ϋί^Ρ -νο2 -изо-пропил -н
ООО -Ν02 -СНз -СНз
ϋΟΚ -νο2 -Н -н
008 -νο2 -Н -С1
ϋΟΤ -νο2 -Н -Вг
ϋθυ -νο2 -Н -Р
ϋθν -νο2 -н -СНз
ϋθνν -νο2 -н -СРз
- 91 010852
ϋςχ -νο2 -н -ОСНз
Οζ)Υ -νο2 -н -ОСН2СН3
ϋρζ -νο2 -н -ОСРз
ϋΚΑ -νο2 -н -трет-бутил
ϋΚΒ -νο2 -н -изо-пропил
ВВС -ΟΝ -Вг -Н
ΒΚΒ -ΟΝ -С1 -Н
ΒΚΕ -ΟΝ -Р -Н
ϋΡΉ -ΟΝ -СНз -н
ΒΚΟ -ΟΝ -СРз -н
ΒΚΗ -ΟΝ -ОСНз -н
ΒΒΙ -ΟΝ -ОСН2СНз -Н
οιυ -ΟΝ -ОСРз -н
ΒΒΚ -ΟΝ -трет-бутил -н
ΒΡΧ -ΟΝ -изо-пропил -н
ϋΚΜ -ΟΝ -СНз -СНз
ΟΚΝ -ΟΝ -Н -н
ΒΚΟ -ΟΝ -Н -С1
ΒΒΡ -ΟΝ -Н -Вг
вкр -ΟΝ -Н -г
ϋΚΚ -ΟΝ -н -СНз
ΒΚ.8 . -ΟΝ -н -СРз
ΒΚ.Τ -ΟΝ -Н -ОСНз
вки -ΟΝ -Н -ОСН2СНз
ΒΒν -ΟΝ -Н -ОСРз
ΒΡΛ¥ -ΟΝ -Н -трет-бутил
ΒΚΧ -ΟΝ -Н -изо-пропил
ΒΚΥ -Вг -Вг -Н
ΌΒΖ -Вт -С1 -Н
Β5Α -Вг -Р -Н
ϋ8Β -Вг -СНз -Н
Л8С -Вг -СРз -Н
Β8Β -Вг -ОСНз -н
Э8Е -Вт -ОСН2СН3 -н
Э8Р -Вг -ОСРз -н
050 -Вг -трет-бутил -Н
Β8Η -Вг -изо-пропил -Н
081 -Вг -СН3 -СНз
Β8Ι -Вг -Н -н
Β8Κ -Вг -Н -С1
Β8Ε -Вг -н -Вг
Β8Μ -Вг -Н -г
Β8Ν -Вг -Н -СНз
Β80 -Вг -Н -СРз
Β8Ρ -Вг -н -ОСНз
Β8(2 -Вг -н -ОСН2СНз
Β8Κ. -Вт -н -ОСРз
Β88 -Вг -н -трет-бутил
Β8Τ -Вт -Н -изо-пропил
Β8Β -I -С1 -Н
- 92 010852
ϋδν -I -Βγ -н
-I -Ρ -н
ЭЗХ -I -СНз -н
ϋ£Υ -I -СРз -н
032 -I -ОСНз -н
ΏΤΑ -I -ОСН2СНз -н
ϋΤΒ -I -ОСРз -н
0ТС -I -трет-бутил -н
ГЛ0 -I -изо-пропил -н
ϋΤΕ -I -СНз -СНз
ϋΤΡ -I -Н -Η
ϋΤΟ -I -Н -С1
ΟΤΗ -ϊ -Н -Вг
ϋΤΙ -I -н -Р
οπ -I -н -СНз
ϋΤΚ -I -н -СРз
ϋΊΈ I -I -н -ОСНз
ΟΤΜ ι -I -н -ОСН2СН3
ϋΤΝ : -I -н -ОСРз
ϋΤΟ -I -н -трет-бутил
ητρ -I -н -изо-пропил
- 93 010852
Таблица 16
(1§) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение К] Кв к.9
ϋτς -С1 -С1 -н
ϋΤΚ -С1 -Вг -н
ϋΤ8 -С1 -Р -н
ϋΤΤ -С1 -СНз -н
ϋτυ -С1 -СРз -н
ϋτν -С1 -ОСНз -Η
ϋην -С1 -ОСН2СНз -н
ϋΤΧ -С1 -ОСРз -н
ΟΤΥ -С1 -трет-бутил -н
Ι)ΤΖ -С1 -изо-пропил -н
ϋυΑ -С1 -СНз -СНз
ϋΟΒ -С1 -Н -н
оис -С1 -н -СНз
ϋυο -С1 -н -СРз
ПНЕ -С1 -н -ОСНз
όόρ -С1 -н -ОСН2СНз
ϋυο -С1 -н -ОСРз
ϋϋΗ -С1 -н -трет-бутил
ουι -С1 -н -изо-пропил
υυ; -С1 -н -ОСРз
υυκ -С1 -н -трет-бутил
оиь -С1 -Н -изо-пропил
оим -СНз -С1 -Н
ОШ -СНз -Вг -Н
υυο -СНз -Р -Н
оцр -СНз -СНз -Н
эио -СНз -СРз -Н
- 94 010852
пик. -СНз -ОСНз -Н
виз -СНз -ОСН2СНз -Н
вит -СН3 -ОСРз -Н
вии -СНз -трет-бутил -н
ηυν -СНз -изо-пропип -н
вшу -СНз -СНз -СНз
вих -СНз -Н -Н
вцу -СНз -н -С1
ϋυζ -СНз -Н -Вг
ВУА -СНз -н -Г
ВУВ -СН3 -н -СНз
бус -СНз -Н -СГз
був -СНз -Н -ОСНз
БУЕ -СНз -Н -ОСН2СНз
БУГ -СНз -н -ОСГз
БУС -СНз -н -трет-бутил
БУН -СНз -н -изо-пропил
БУ1 -СРз -С1 -Н
ВУ1 -СЕз -Вг -Н
БУК -СГз -Г -Н
БУБ -СЕз -СНз -Н
БУМ -СРз -СГз -н
БУИ -СГз -ОСНз -н
БУО -СРз -ОСН2СН3 -н
БУР -СГз -ОСГз -Н
ВУД -СГз -трет-бутил -н
БУК. -СГз -изо-пропил -н
ВУЗ -СГз -СНз -СНз
БУТ -СР3 -Н -н
БУи -СГз -Н -С1
БУУ -СЕз -Н -Вт
Βνψ -СРз -н -г
БУХ -СРз -н -СНз
БУУ -СРз -н -СГз
БУХ -СЕз -н -ОСНз
ΒΨΑ -СГз -н -ОСН2СНз
ΒΨΒ -СЕз -н -ОСРз
В5УС -СГз -н -трет-бутил
ΒΨΒ -СЕ3 -н -изо-пропил
ΒΨΕ -СНР2 -С1 -Н
БУТ -СНГ2 -Вг -Н
ΒΨΟ -СНГ2 -г -Н
ΒΨΗ -снг2 -СНз -н
ΒΨΙ -СНР2 -СРз -Н
ΒΨ.Τ -СНГ2 -ОСН3 -н
ΏΨΚ -снг2 -ОСН2СНз -н
ΒΨΤ -СНР2 -ОСГз -н
ΒΨΜ -снг2 -трет-бутил -н
ΒΨΝ -СНГ, -изо-пропил -н
ΒΨΟ -СНР2 -СНз -СНз
- 95 010852
ΟΨΡ -СНРз -Η -н
ϋνο -СНРз -Η -С1
ϋχνκ -СНР2 -Η -Вг
ϋχνδ -СНР2 -Η -Р
ГЖТ -СНР2 -Η -СНз
οχνυ -СНР2 -Η -СР3
ϋχνν -СНР2 -Η -ОСНз
ϋχνν -СНРз -Η -ОСН2СНз
ονχ -СНРз -Η -ОСРз
ΟΧΥΥ -СНРз -Η -трет-бутил
ϋν/Ζ -СНРз -Η -изо-пропил
ϋΧΑ -он -С1 -Н
ΟΧΒ -он -Вт -н
ЭХС -он -Ρ -н
ϋχο -он -СНз -Н
ЭХЕ -он -СРз -н
ϋΧΡ -он -ОСНз -н
ϋΧΟ -он -ОСН2СНз -н
ЭХН -ОН -ОСРз -н
ϋΧΙ -ОН -трет-бутил -н
0X1 -он -изо-пропил -н
οχκ -он -СНз -СНз
ϋΧΕ -он -Н -н
οχμ -он -н -С1
ϋΧΝ -ОН -н -Вг
0X0 -ОН -н -Р
ϋΧΡ -он -н -СНз
ϋΧΟ -ОН -н -СРз
ϋΧΕ -ОН -Н -ОСНз
0X5 -он -н -ОСН2СНз
ϋΧΤ -он -н -ОСРз
οχυ -ОН -н -трет-бутил
ϋχν -ОН -н -изо-пропил
ϋΧ\ν -Ν03 -С1 -Н
ϋΧΧ -νο2 -Вг -Н
ΟΧΥ -Ν01 -Р -Н
ϋΧΖ -νο2 -СНз -н
ΏΥΑ -νο2 -СРз -н
ΟΥΒ -ΝΟϊ -ОСНз -н
ϋΥΟ -νο2 -ОСН2СНз -Н
ϋΥΟ -νο2 -ОСРз -н
ΟΥΕ -Ν02 -трет-бутил -н
ϋγρ -Ν02 -изо-пропил -н
ΟΥΟ -Ν02 -СНз -СНз
ϋΥΗ -νο2 -н -н
ΟΥΙ -νο2 -н -С!
ΟΥ.Ϊ -νο2 -н -Вг
ΟΥΚ -νο2 -н -г . .. 1
ΟΥΟ -νο2 -н -СНз
ΟΥΜ -νο2 -Н -СРз !
- 96 010852
ϋΥΝ -νο2 -н -ОСНз
ϋΥΟ -νο2 -н -ОСН2СНз
ΠΥΡ -νο2 -н -ОСРз
πγρ -νο2 -н -трет-б^ил
ϋΥΚ -νο2 -и -изо-пропил
ϋΥ8 -ΟΝ -Вг -н
ΠΥΤ -ΟΝ -01 -Н
эуи -ΟΝ -г -н
ϋγν -ΟΝ -СНз -н
ϋΥΑ -ΟΝ -СЕз -н
ΟΥΧ -ΟΝ -ОСНз -н
ΟΥΥ -ΟΝ -осн2сн3 -н
ϋΥΖ -ΟΝ -ОСЕз -н
ϋΖΑ -ΟΝ -трет-бутил -н
ΠΖΒ -ΟΝ -г/зо-пропил -н
οζο -ΟΝ -СНз -СН3
ϋζπ -ΟΝ -Н -н
ΌΖΕ -ΟΝ -н -С1
ϋΖΡ -ΟΝ -Н -Вт
ϋζσ -ΟΝ -н -Р
ϋΖΗ -ΟΝ -н -СНз
ΟΖΙ -ΟΝ -н -СГз
ΗΖ1 -ΟΝ -н -ОСНз
ΌΖΚ -ΟΝ -н -ОСН2СН3
ΌΖΣ -ΟΝ -н -ОСРз
ΌΖΜ -ΟΝ -н -трет-бутил
ΠΖΝ -ΟΝ -н -изо-пр опил
ΌΖΟ -Вт -Вт -н
ΰΖΡ -Βγ -С1 -н
ϋζρ -Вт -г -Η
ϋΖΒ. -Вг -СНз -н
ϋΖ3 -Вг -СГз -н
πζτ -Βγ -ОСНз -н
οζυ -Βγ -ОСН2СНз -н
πζν -Βγ -ОСРз -н
ηζ\ν -Βγ -отрет-бутил -н
ΠΖΧ -Вг -изо-пропил -н
ΟΖΥ -Вг -СНз -СНз
ϋΖΖ -Вг -Н -н
ΕΑΑ -Вг -н -С1
ΕΑΒ -Вг -н -Вт
ЕАС -Вт -н -г
ΕΑΕ> -Вг -н -СНз
ΕΑΕ -Вг -н -СГз
ΕΑΡ -Вг -н -ОСНз
ΕΑΟ -Вг -н -ОСН2СН3
ΕΑΗ -Вг -н -ОСРз
ΕΑΙ -Вг -н -трет-бутил
ΕΑΙ -Вг -н -изо-пропил
ΕΑΚ -I -С1 -Н
- 97 010852
ЕАЕ -I -Вг -н
ЕАМ -Р -н
ΕΑΝ -I -СН3 -н
ЕАО -I -СРз -н
ΕΑΡ -I -ОСНз -н
ЕАр -I -ОСН2СНз -н
ВАК -I -ОСР3 -н
ЕА8 -I -трет-бутил -н
ЕАТ -I -изо-пропил -н
ЕАО -I -СНз -СНз
ЕАУ 4 -н -н
ЕАУ/ 4 -Н -С1
ЕАХ -I -н -Вг
ΕΑΥ -I -н -Р
ΕΑΖ -I -Н -СНз
ЕВА -I -н -СРз
ЕВВ -I -н -ОСНз
ЕВС -I -н -ОСНзСНз
ΕΒΌ 4 -н -ОСРз
ЕВЕ -I -н -трет-бутил
ЕВР 4 -н -изо-пропил
- 98 010852
и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение Κι К.9
ЕВС -С1 -С1 -н
ЕВН -С1 -Вг -н
ΕΒΙ -С1 -Г -н
ΕΒΙ -С1 -СНз -н
ЕВК -С1 -СРз -н
ЕВЕ -С1 -ОСНз -н
ЕВМ -С1 -ОСН2СНЗ -н
ΕΒΝ -С1 -ОСРз -н
ЕВО -С1 -треш-бутил -н
ЕВР -С1 -изо-пропил -н
ЕВР -С1 -СН3 -СНз
ЕВК. -С1 -Н -н
ЕВЗ -С1 -н -СНз
ЕВТ ~С1 -н -СРз
Еви -С1 -н -ОСНз
ЕВУ -С1 -н -ОСН2СН3
ЕВШ -С1 -н -ОСРз
ЕВХ -С1 -н -шреш-бутил
ЕВУ -С1 -н -изо-пропил
ΕΒΖ -С1 -н -ОСРз
ЕСА -С1 -н -шреш-бутил
ЕСВ -С1 -н -изо-пропил
ЕСС -СН3 -С1 -Н
ЕСО -СН3 -Вг -Н
ЕСЕ -СНз -Р -Н
ЕСЕ -СНз -СНз -Н
ЕСС -СНз -СР3 -н
- 99 010852
ЕСН -СНз -ОСНз -н
ЕС1 -СНз -ОСН2СН3 -Н
ЕС1 -СНз -ОСРз -н
ЕСК -СНз -трет-бутил -н
ЕСЕ -СНз -изо-пропил -н
ЕСМ -СНз -СНз -СНз
ЕСЫ -СНз -Н -Н
ЕСО -СНз -Н -С1
ЕСР -СНз -Н -Вт
ЕСО -СНз -Н -Р
ЕСК. -СНз -Н -СНз
ЕС5 -СНз -н -СРз
ЕСТ -СН3 -н -ОСНз
Еси -СН3 -н -ОСН2СНз
ЕСУ -СНз -н -ОСРз
ЕС\У -СНз -н -трет-бутил
ЕСХ. -СНз -Н -изо-пропил
ЕСУ -СРз -С1 -Н
Есг -СРз -Вг -н
ЕВА -СР3 -Р -н
ЕОВ -СРз -СНз -н
Εϋ€ -СРз -СРз -н
ΕϋΕ -СРз -ОСНз -н
ЕЭЕ -СРз -ОСН2СН3 -н
ΕϋΡ -СРз -ОСРз -н
ЕВ6 -СРз -трет-бутил -н
ЕВН -СРз -изо-пропил -н
ΕΒΙ -СРз -СНз -СНз
Εϋ.Τ -СРз -Н -н
ΕϋΚ -СРз -Н -С1
ΕΒί -СРз -н -Вг
ЕЭМ -СРз -н -Р
ΕϋΝ -СРз -н -СНз
ΕΒΟ -СРз -н -СРз
ΕΒΡ -СРз -н -ОСНз
ΕΒΟ -СРз -н -ОСН2СНз
ΕΒΚ -СРз -н -ОСРз
ΕΒ5 -СРз -н -трет-бутил
ΕϋΤ -СРз -н -изо-пропил
Εϋϋ -СНР2 -С1 -Н
Εϋν -СНР2 -Вг -н
Εϋλν -СНР2 -Р -н
ΕϋΧ -СНР2 -СНз -н
ЕОУ -СНР2 -СРз -Н
ΕϋΖ -СНР2 -ОСНз -Н
ΕΕΑ -СНР2 -ОСН2СН3 -н
ΕΕΒ -СНР2 -ОСРз -Н
ЕЕС -СНР2 | -трет-бутил -н
ΕΕΒ -СНР2 1 -изо-пропил -н
ΕΕΕ -СНР2 | -СНз -СНз
- 100 010852
ЕЕР -СНР2 -Η -Н
ЕЕС -СНР2 -Η -С1
ЕЕН -снг2 -Η -Вг
ΕΕΙ -СНГ2 -Η -Е
ЕЕЬ -СНГ2 -Η -СНз
ЕЕК -СНР2 -Η -СЕз
ЕЕЕ -СНР2 -Η -ОСНз
ЕЕМ -снг2 -Η -ОСН2СН3
ΕΕΝ -снг2 -Η -ОСЕз
ЕЕО -СНР2 -Η -трет-бутил
ЕЕР -СНГ2 -Η -шо-пропил
ЕЕО -ОН -С1 -Н
ЕЕК. -ОН -Βγ -Н
ЕЕ5 -он -Ρ -Н
ЕЕТ -он -СНз -н
ЕЕи -ОН -СРз -н
ЕЕУ -ОН -ОСНз -н
ЕЕА -ОН -ОСН2СН3 -н
ЕЕХ -он -ОСРз -н
ЕЕУ -он -трет-бутил -н
ΕΕΖ -он -изо-пропил -н
ЕЕ А -ОН -СН3 -СНз
ЕЕВ -он ы -н
ЕЕС -он -н -С1
ЕГО -ОН -Н -Вг
ЕРЕ -ОН -Н -Р
ЕРЕ -ОН -Н -СНз
ЕРО -он -н -СЕз
ЕЕН -он -н -ОСНз
ЕИ -он -н -ОСНзСНз
ЕН -он -н - -ОСЕз
ЕЕК -ОН -н -трет-бутил
ЕРЬ -ОН -Н -изо-пропил
ЕРМ -νο2 -С1 . -Н
ΕΓΝ -νο2 -Вг -н
ЕГО -νο2 -г -н
ЕРР -νο2 -СНз -н
еро -νο2 -СРз -н
ЕЕК -νο2 -ОСНз -н
ЕР8 -νο2 -ОСН2СН3 -н
ЕРТ -νο2 -ОСРз -н
Еги -νο2 -трет-бутил -н
ЕЕУ -νο2 -изо-пропил -н
ЕРА -νο2 -СНз -СНз
ЕЕХ -νο2 -Н -н
ЕРУ -νο2 -Н -С1
ΕΡΖ -νο2 -Н -Вт
ЕОА -νο2 -н -г
ЕОВ -νο2 -н -СНз
ЕСС -νο2 -н -СЕз
- 101 010852
ЕСГ) -νο2 -Η -ОСНз
ЕСЕ -νο2 -Η -ОСН2СНз
ЕСР -νο2 -Η -ОСРз
ЕСС -νο2 -Η ' -трет-бутил
БОН -νο2 -Η -изо-пропил
ЕС1 -ΟΝ -Βγ -Н
ЕС! -ΟΝ -С1 -н
ЕСК -ΟΝ -Ρ -н
ЕСБ -ΟΝ -ΟΗ3 -н
БОМ -ΟΝ -СРз -н
ΕΟΝ -ΟΝ -ОСНз -н
ЕСО -ΟΝ -ОСН2СН3 -н
ЕСР -ΟΝ -ОСРз -н
ЕСр -ΟΝ -трет-бутил -н
' ЕСК. -ΟΝ -изо-пропил -н
ЕС8 -ΟΝ -СНз -СНз
ЕСТ -ΟΝ ' -Н -н
; ЕСС -ΟΝ -н -С1
ЕСУ -ΟΝ . -н -Вг
ЕСЧУ -ΟΝ -н -Р
ЕСХ -ΟΝ -н -СНз
ЕСУ -ΟΝ -н -СРз
ЕСХ -ΟΝ -н -ОСНз
ЕНА -ΟΝ -н -ОСН2СНз
ΕΗΒ -ΟΝ -н -ОСРз
ЕНС -ΟΝ -н -трет-бутил
ЕНН -ΟΝ -н -изо-пропил
ЕНЕ -Вг -Вг -Н
ЕНР -Βγ -С1 -н
ЕНС -Βγ -Р -н
ЕНН -Βγ -СН3 -н
ΕΗΙ -Βγ -СРз -н
ЕН! -Βγ -ОСНз -н
ЕНК ; -Βγ -ОСН2СНз -Н
ЕНЕ -Βγ -ОСРз -н
ЕНМ -Βγ -трет-бутил -н
ΕΗΝ -Βγ -изо-пропил -н
ЕНО -Βγ -СНз -СНз
ЕНР ; -Βγ -н -н
ЕНС) ' -Βγ -н -С1
енк : -Βγ ,-н -Вт
ЕН8 ί -Βγ ! -н -Р
ЕНТ ' -Βγ -н -СНз
ЕНН -Βγ -н -СРз
ЕНУ , -Βγ -н -ОСНз
ЕН\У ί -Βγ -н -ОСН2СНз
ЕНХ ! -Βγ -н -ОСРз
ЕНУ ί -Βγ : -н -трет-бутил
ΕΗΖ | -Βγ -н -изо-пропил
ΕΙΑ ί -I -С1 -Н
- 102 010852
ЕПЗ -I -Вг -н
Е1С -I -г -н
ЕЮ -I -СНз -н
ЕЕ -I -СРз -н
ЕЕ -I -ОСНз -н
ЕЮ -I -ОСН2СНз -н
ЕШ -I -ОСРз -Н
ЕП -I -трет-бутил -н
ЕП -I -изо-пропил -н
ΕΙΚ. -I -СНз -СНз
ЕЕ -I -н -Н
ΕΙΜ -I -н -С1
ΕΙΝ 4 -н -Вг
ЕЮ -I -н -Р
ЕЕ -I -н -СНз
ЕЮ -ί -н -СРз
ЕЕ -I -н -ОСНз
ΕΙ5 ) -I -н -ОСН2СН3
ΕΙΤ | -I -н -ОСРз
Εΐυ -ι -Н -»г/>йт-бутил
ΕΙΥ -I -н -изо-пропил ί
- 103 010852
Таблица 18
(Π) и их фармацевтически приемлемые соли, где
Соединение ГО | ГО го
ЕЖ -С1 -С1 -н
ΕΙΧ -С1 -Вг -н
ΕΙΥ -С1 -г -Н
ΕΙΖ -С1 I -СНз -н
ΕΙΑ -С1 -СРз -н
ЕГО -С1 -ОСНз -н
ЕЮ -С1 -ОСНзСНз -н
ЕГО -С1 -ОСРз -н
ЕГО -С1 -трет-бутил -Н
ΕΙΕ -С1 -изо-пропил -н
ЕЮ -С1 -СНз -СНз
ΕΙΗ -С1 -н -н
ЕЛ -С1 -н -СНз
ЕЛ -С1 -н -СРз
ΕΙΚ -С1 -н -ОСНз
ЕГО -С1 -Н -ОСНзСНз
Е.ТМ -С1 -н -ОСРз
ЕЖ -С1 -н -трет-бутил
ЕГО -С1 -н -изо-пропил
ЕГО -С1 -н -ОСРз
ЕЮ -С1 -н -трет-бутил
ЕГО -С1 -н -изо-пропил
ЕГО -СНз -С1 -Н
Е1Т -СНз -Вг -Н
ЕГО -СНз -Р -Н
ЕГО -СНз -СНз -Н
ЕЖ -СНз -СРз -н
- 104 010852
ΕίΧ -СНз -ОСНз -Н
ЕЛ7 -СНз -ОСН2СНз -Н
Ε1Ζ -СНз -ОСРз -Н
ΕΚΑ -СНЭ -трет-бутил -Н
ΕΚΒ -СНз -изопропил -н
ЕКС -СНз -СНз -СНз
ΕΚϋ -СНз -Н -Н
ΕΚΕ -СНз -Η -С1
ΕΚΓ -СНз -н -Вг
ΕΚ6 -СНз -н -Е
ΕΚΗ -СНз -Η -СНз
ΕΚΙ -СНз -н -СЕз
ЕКД -СНз -Н -ОСНз
ΕΚΚ -СН3 -н -ОСН2СНз
ЕКЬ -СНз -Н -ОСЕз
ΕΚΜ -СНз -н -трет-бутил
ΕΚΝ -СНз -н -изо-пропил
ΕΚΟ 1 -СЕз -С1 -Н
ΕΚΡ -СЕз -Вт -Н
ΕΚΟ ; -СЕз -Е -н _ 4
ΕΚΚ ί -СЕз -СНз -Н
ΕΚ8 -СЕз -СЕз -Н
ί ΕΚΤ -СРз -ОСНз -н
Εκυ -СЕз -ОСН2СНЭ -н
ΕΚν -СЕз -ОСЕз -н
ЕКШ -СЕз -трет-бутил -н
ΕΚΧ -СРз -мзо-пропил -н
ΕΚΥ -СРз -СНз -СНз
ΕΚΖ -СРз -н -н
ΕΕΑ -СЕз -н -С1
; ЕЬВ -СР3 -н -Вг
ЕЕС -СРз -н -Е
ΕΕΌ -СРз -Н -СН3
ЕЬЕ -СЕз -Н -СЕз
ΕΕΡ -СРз -н -ОСНз
ΕΕΟ -СРз -н -ОСН2СНз
ЕЬН -СЕз -н -ОСЕз
ΕΕΙ -СЕз -н -трет-бутил
ΕΤ..Τ -СЕз -н -изо-пропил
ЕЬК -снг2 -С1 -Н
ЕЬЕ -СНР2 -Вг -н
ЕЬМ -СНЕг -Е -н
ЕЬК -сне2 -СН3 -Н
ЕЬО -сне2 -СЕз -н
ЕЬР -сне2 -ОСНз -н
ЕЬО -сне2 -ОСН2СН3 -Н
ЕЕК. -сне2 -ОСЕз -Н
ЕБ8 -сне2 -трет-бутил -Н
ЕЕТ -сне2 -изо-пропил -Н I
ЕШ -сне2 -СНз 'СНз ί
- 105 010852
ЕЬУ -СНР2 -Η -н
ЕЬДУ -СНР2 -Η -С1
ЕЬХ -снг2 -Η -Вг
ЕЬУ -СНР2 -Η -Р
Еьг -СНЬ2 -Η -СНз
ЕМА -снг2 -Η -СРз
ЕМВ -СНР2 -Η -ОСНз
ЕМС -СНР2 -Η -ОСН2СНз
ЕМО -СНР2 -Η -ОСРз
ЕМЕ -СНР2 -Η -трет-бутил
ЕМР -СНГ2 -Η -изо-пропил
ЕМС -он -С1 -Н
ЕМН -он -Βγ -н
ΕΜΙ -он -Ρ -н
ΕΜΙ -он -СН3 -н
ЕМК -он -СРз -Н
ЕМЬ -он -ОСНз -Η ί
ЕММ -он -ОСН2СНз -Н ... .
ΕΜΝ -он -ОСРз -Η I
ЕМО -ОН -трет-бутил -Н ί
ЕМР -он -изо-пропил -н
ЕМО -ОН -СНз -СНз ’
ЕМК -ОН -Н -Н ;
ЕМ8 -ОН -Н -С1 1
ЕМТ -ОН -Н -Вг :
ими -он -н -Р
ЕМУ -ОН -н -СНз
ЕМУ/ -он -н -СРз
ЕМХ , -он -н -ОСНз
ΕΜΥ -ОН -н -ОСН2СНз
ΕΜΖ -он -н -ОСРз
ΕΝΑ > -ОН -Н -трет-бутил
ΕΝΒ -ОН -н -изо-пропил
ΕΝΟ -νο2 -С1 -Н
ΕΝϋ -νο2 -Вт -Н
ΕΝΕ -νο2 -г -н
ΕΝΡ -νο2 -СНз -н
ΕΝΟ -νο2 -СРз -Н
ΕΝΉ -νο2 -ОСНз -н
ΕΝΙ -νο2 -ОСН2СН3 -н
ΕΝ.Τ -νο2 -ОСР3 -н
ΕΝΚ -νο2 -трет-бутил -Н
ΕΝΕ -νο2 -изо-пропил -н
ΕΝΜ -νο2 -СНз -СНз
ΕΝΝ -νο2 -Н -н
ΕΝΟ -νο2 -н -С1
ΕΝΡ -νο2 ! -н -Вт
ΕΝΟ 1 ο το -н -Р
ΕΝΚ -ΝΟ2 -Н -СНз
ΕΝ8 ί -Ν02 ; -н -СРз ί
- 106 010852
ΕΝΤ -ΝΟί -н -ОСНз
ΕΝυ -νο2 -н -ОСН2СНз
ΕΝΥ -νο2 -н -ОСРз
ΕΝΑ -νο2 -н -трет-бутил
ΕΝΧ -νο2 -н -изо-пропил
ΕΝΥ -ΟΝ -Вг -Н
ΕΝΖ -ΟΝ -С1 -Н
ΕΟΑ -ΟΝ -Р -Н
ΕΟΒ -ΟΝ -СНз -н
ЕОС -ΟΝ -СРз -Н
ΕΟΏ -ΟΝ -ОСНз -н
ΕΟΕ -ΟΝ -ОСН2СН3 -н
ΕΟΕ -ΟΝ -ОСРз -н
ЕОС -ΟΝ -трет-бутил -Н
ΕΟΗ -ΟΝ -изо-пропил -н
ΕΟΙ -ΟΝ -СНз -СНз
ΕΟΙ -ΟΝ -Н -н
ΕΟΚ -ΟΝ -н -С1
ΕΟΕ -ΟΝ -н -Вг
ΕΟΜ -ΟΝ -н -Р
ΕΟΝ -ΟΝ -н -СН3
ΕΟΟ -ΟΝ -н -СГз
ΕΟΡ -ΟΝ -Н -ОСНз
ΕΟζ) -ΟΝ -н -ОСН2СН3
ΕΟΚ -ΟΝ -н -ОСРз
ΕΟ8 -ΟΝ -н -трет-бутил
ΕΟΤ -ΟΝ -н -изо-пропил
Εου -Вг -Вг -Н
ΕΟν -Вг -С1 -н
ΕΟΑ -Вг -г -н
ΕΟΧ -Вг -СНз -н
ΕΟΥ -Вг -СЕ3 -Н
ΕΟΖ -Вг -ОСНз -н
ΕΡΑ ι -Вг -ОСН2СН3 -н
ЕРВ ‘ -Вг -ОСРз -н
ЕРС : -Вг -трет-бутил -н
ΕΡΏ | -Вт -изо-пропил -н
ΕΡΕ 1 -Вт -СНз -СНз
ΕΡΡ -Вг -Н -Н
ΕΡΟ -Вт -Н -С1
ΕΡΗ -Вг -н -Вг
ΕΡΙ -Вг -н -Р
ΕΡΙ -Вг -н -СНз
ΕΡΚ -Вг -н -СРз
ΕΡΕ -Вт -н -ОСНз
ΕΡΜ -Вг -н -ОСН2СНз
ΕΡΝ -Вг -н -ОСРз
ΕΡΟ -Вг -н -трет-бутил
ΕΡΡ -Вг -н -изо-пропил
ΕΡΟ -I -С1 -Н
- 107 010852
ЕРВ -I -Вг -н
ЕР8 -I -г -н
ЕРТ -I -СН3 -н
ΕΡϋ -I -СЕз -н
ЕРУ -I -ОСНз -Н
ЕРШ -I -ОСНзСНз -н
ЕРХ -I -ОСЕз -н
ΕΡΥ -I -трет-бутил -н
ΕΡΖ -I -изо-пропил -и
ЕОА -I -СН3 -СН3
ЕОВ -I -Н -Н
ЕОС -I -н -С1
Ε0Ώ -I -н -Вг
Εζ)Ε -I -н -Е
ЕОЕ -I -н -СНз
БОС -I -н . -СЕз
БОН -I -н -ОСНз
Εςι -I -н -ОСН2СН3
БОТ -I -н -ОСЕз
БОК -I -н -треш-бутил
БОБ -I -н -изо-пропил
4.5. Определения.
Используемые в данной заявке термины имеют следующие значения. «(С1-С10)алкил» означает линейную или разветвлённую нециклическую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Примеры линейных (С1-С10)алкилов включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Примеры разветвлённых (С1-С10)-алкилов включают изопропил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, изопентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,2-диметилгексил, 1,3-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 1,2-диметилгептил, 1,3-диметилгептил и 3,3-диметилгептил.
«(С1-С6)алкил» означает линейную или разветвлённую нециклическую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры линейных (С1-С6)алкилов включают метил, этил, нпропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил. Примеры разветвлённых (С1-С6)-алкилов включают изопропил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, изопентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилбутил.
Термин <<(С1-С4)алкил» означает линейную или разветвлённую нециклическую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры линейных (С1-С4)алкилов включают метил, этил, н-пропил и н-бутил. Примеры разветвлённых (С1-С4)алкилов включают изопропил, втор.бутил, изобутил и трет.бутил.
Термин <(С2-С10)алкенил» означает линейную или разветвлённую углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры линейных и разветвлённых (С2-С10)алкенилов включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил и т.п.
<(С2-С6)алкенил» означает линейную или разветвлённую углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры линейных и разветвлённых (С2-С6)-алкенилов включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2гексенил, 3-гексенил и т.п.
Термин <(С2-С10)алкинил» означает линейную или разветвлённую нециклическую углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры линейных и разветвлённых (С2-С10)алкинилов включают ацетиленил, пропинил, 1бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил. 2-гексинил, 5
- 108 010852 гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил, 9-децинил и т.п.
«(С2-С6)алкинил» означает линейную или разветвлённую нециклическую углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры линейных и разветвлённых (С2-С6)-алкинилов включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил и т. п.
Термин «(С3-С10)циклоалкил» означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Примерами (С3-С10)-циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.
Термин «(С3-С8)циклоалкил» означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода. Примеры (С3-С8)-циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.
«(С8-С14)бициклоалкил» означает бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 атомов углерода и по меньшей мере одно насыщенное циклическое алкильное кольцо. Примеры (С8-С14)бициклоалкилов включают инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, пергидронафтил и т.п.
«(С8-С14)трициклоалкил» означает трициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 8 до 14 атомов углерода и по меньшей мере одно насыщенное кольцо. Примеры (С8-С14)трициклоалкилов включают пиренил, 1,2,3,4-тетрагидроантраценил, пергидроантраценил, ацеантренил, 1,2,3,4тетрагидрофенантренил, 5,6,7,8-тетрагидрофенантренил, пергидрофенантренил и т.п.
«(С5-С10)циклоалкенил» означает циклический неароматический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в циклической системе и от 5 до 10 атомов углерода. Примеры (С5-С10)-циклоалкенилов включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклооктатетраенил, циклононенил, циклононадиенил, циклодеценил, циклодекадиенил и т. п.
«(С5-С8)циклоалкенил» означает циклический неароматический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в циклической системе и от 5 до 8 атомов углерода. Примерами (С5-С8)-циклоалкенилов являются циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклооктатетраенил и т. п.
«(С8-С14)бициклоалкенил» означает бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в каждом кольце и от 8 до 14 атомов углерода. Примеры (С8-С14)бициклоалкенилов включают инденил, пенталенил, нафталенил, азуленил, гепталенил, 1,2,7,8-тетрагидронафталенил и т.п.
«(С8-С14)трициклоалкенил» означает трициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в каждом кольце и от 8 до 14 атомов углерода. Примеры (С8-С14)-трициклоалкенилов включают антраценил, фенантренил, феналенил, аценафталинил, ак-индаценил. 8-индаценил и т.п.
«(3-7-членный)гетероцикл» или «(3-7-членный)гетероцикло» означает 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим или ароматическим. 3- или 4-членный гетероцикл может содержать до 3 гетероатомов, 5-членный гетероцикл может содержать до 4 гетероатомов, 6-членный гетероцикл может содержать до 6 гетероатомов, 7-членный гетероцикл может содержать до 7 гетероатомов. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, который может быть кватернизованным, кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. 3-7членный гетероцикл может быть присоединён через атом азота или атом углерода. Примеры (3-7членных)гетероциклов включают пиридил, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагадропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т. п.
«(3-5-членный)гетероцикл» или «(3-5-членный)гетероцикло» означает 3-5-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим или ароматическим. 3- или 4-членный гетероцикл может содержать до 3 гетероатомов, 5-членный гетероцикл может содержать до 4 гетероатомов. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, который может быть кватернизованным, кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. (3-5-членный) гетероарил может быть присоединён через атом азота или атом углерода. Примеры (3-5-членных) гетероарилов включают фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, триазинил, пирролидинонил, пирролидинил, гидантоинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и т.п.
- 109 010852 «(7-10-членный)бициклогетероцикл» или «(7-10-членный)бициклогетероцикло» означает 7-10членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным, ненасыщенным неароматическим или ароматическим. (7-10-членный)бициклогетероцикл содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, который может быть кватернизован; кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. (7-10-членный)бициклогетероцикл может быть присоединён через атом азота или атом углерода. Примеры (7-10-членных)-бициклогетероциклов включают хинолинил, изохинолинил, хромонил, кумаринил, индолил, индолизинил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, карбазолил, бетакарболинил и т. п.
«(С14)арил» означает 14-членное ароматическое карбоциклическое кольцо, такое как антрил или фенантрил.
«(5-10-членный) гетероарил» означает ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 5-10членов, включающее и моно-, и бициклическую кольцевые системы, где по меньшей мере один атом углерода одного или обоих колец замещён гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы. Согласно одному варианту одно из (5-10-членных) гетероарильных колец содержит по меньшей мере один атом углерода. Согласно другому варианту оба (5-10-членных) гетероарильных кольца содержат по меньшей мере один атом углерода. Примеры (5-10-членных) гетероарилов включают пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиадиазолил, триазинил, циннолинил, фталазонил и хиназолинил.
«СН2(галоид)» означает метильную группу, в которой один из водородов метильной группы замещён галоидом. Примеры СН2(галоидных) групп включают СН2Р, СН2С1, СН2Вг и СН21.
«СН(галоид)2» означает метильную группу, в которой два водорода метальной группы замещены галоидами. Примеры СН(галоидных)2 групп включают СНР2, СНС12, СНВг2, СНВгС1, СНС11 и СН12.
«С(галоид)3» означает метильную группу, в которой каждый из водородов метильной группы замещён галоидом. Примеры С(галоидных)3 групп включают СР3, СС13, СВг3, и С13.
«Галоген» или «галоид» означает Р, С1, Вг или I.
Выражение «пиридильная группа» означает:
где Κι, К2 и «п» обозначены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «пиразинильная группа» означает:
где Κι, Κ и «р» обозначены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «пиримидинильная группа» означает:
где Κι, К2 и «р» обозначены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «пиридазинильная группа» означает:
где Κι, К2 и «р» обозначены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «тиазанильная группа» означает:
где Κ1 указан выше для пиперидиновых соединений. Выражение «бензимидазолильная группа» означает:
- 110 010852 где К.8 и К9 определены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «бензтиазолильная группа» означает:
где К8 и К9 определены выше для пиперидиновых соединений. Выражение «бензоксазолильная группа» означает:
где К8 и К9 определены выше для пиперидиновых соединений.
Термин «животное» включает, но не ограничивается этим, корову, обезьяну, бабуина, шимпанзе, лошадь, овцу, свинью, цыплёнка, индейку, перепёлку, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку и человека.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» означает любую фармацевтически приемлемую соль, которая может быть получена из пиперидинового соединения, включая соль, полученную из кислоты, и основной функциональной группы, такой как азотсодержащая группа, одного из пиперидиновых соединений. Примеры солей включают, без ограничения, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуолсульфонат и пальмоат (то есть 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает также соль, полученную из пиперидинового соединения, содержащего кислую функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают, без ограничения, гидроокиси щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроокиси щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; гидроокиси других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или оксизамещённые моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, Ν-метил, Ν-этиламин; диэтиламин, триэтиламин, моно- бис- или трис-(2-гидрокси(низший алкил)амины), например, моно- бис- или трис-(2оксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет.бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, Ν,Ν-ди-физший алкил)-К(гидрокси-низший алкил)амины, например, ККдиметил-Н-(2-гидроксиэтил)амин или трис-(2гидроксиэтил)амин; Ν-диметил-Э-глюкамин, и аминокислоты, такие как аргинин и лизин и т.п.
Выражение «эффективное количество» в отношении к пиперидиновому соединению означает количество, эффективное для: (а) лечения или профилактики Состояния или (Ь) ингибирования функции УКТ, тС1иК1 или тС1иК5 в клетке.
Выражение «эффективное количество», используемое в отношении другого терапевтического агента, означает количество, необходимое для достижения терапевтического эффекта терапевтического агента.
Когда первая группа «замещена одной или несколькими» вторыми группами, это означает, что один или несколько атомов водорода первой группы замещены соответствующим числом вторых групп. Когда число вторых групп равно 2 или более, каждая вторая группа может быть одинаковой или другой. Согласно одному варианту число вторых групп равно одной или двум. Согласно другому варианту число вторых групп равно 1.
Сокращение «ТНЕ» означает тетрагидрофуран.
Сокращение «ΌΟΜ» означает дихлорметан.
Сокращение «ΌΜΕ» означает диметилформамид.
Сокращение «ΌΑ8Τ» означает (диэтиламино )трифторид серы.
Сокращение «ΌΜ8Θ» означает диметилсульфоксид.
Сокращение «ΙΒΌ» означает воспаление кишечника.
Сокращение «ΙΒ8» означает синдром раздражённой толстой кишки.
Термин «АЬ§» означает боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко).
Выражение «лечение чего-либо», «лечение» и т.п. включает улучшение или прекращение состояния или его симптома. Согласно одному варианту лечение включает ингибирование, например уменьшение частоты приступов состояния или его симптома.
Выражение «профилактика чего-либо», «профилактика» и т.п. включает избежание начала состояния или его симптома.
- 111 010852
4.6. Способы получения пиперидиновых соединений.
Пиперидиновые соединения могут быть получены методами обычного органического синтеза или методами, показанными на схемах ниже.
4.6.1. Способы получения пиперидиновых соединений, где X означает О и Κ4 означает ОН.
Пиперидиновые соединения, где X означает О и Κ4 означает ОН, могут быть получены способом, показанным ниже на схеме 1.
где Κχ, Κ2, Κ3, η, т и р определены выше для пиперидиновых соединений; Κ обозначает Аг2 или Аг3 и X обозначает галоген.
К раствору соединения формулы 2а-е в присутствии трет.бутиллития (1,7 М в гептане, 6,45 мл, 11,12 ммол) в ТНР (20 мл) при -78°С добавляли по каплям соединение формулы 1 в безводном ТНР (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение примерно 3 ч и обрывали реакцию водным раствором ЫН4С1 при примерно 0°С и разделяли органический и водный слои. Водный слой обрабатывали ТНР, соединяли органические слои и эти слои высушивали (№2БО4). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюентом служила смесь этилацетат/гексан (градиент от 30:70 до 70:30), получая пиперидиновое соединение, где X означает О и Κ4 означает ОН (3а-е).
Соединения формул 2а-е коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными специалистам.
Соединение формулы 1 может быть получено взаимодействием соединения формулы 4 с изоцианатом, как показано ниже на схеме 2.
Схема 2
1.Е-КСО
2.4ΝΗΟ
- 112 010852 где Из и т определены выше для пиперидиновых соединений и К обозначает Аг2 или Аг3. Соединение формулы 4 (20 ммол) в хлороформе добавляют к раствору изоцианата формулы К-ЫСО в хлороформе (30 мл) при примерно 25°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение примерно 3 ч при температуре около 25°С. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают остаток. Остаток суспендируют в ТНЕ (50 мл) и 4ЫНС1 (50 мл) добавляют к полученному раствору, реакционную смесь перемешивают в течение примерно 12 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и рН доводят до величины более 10 водным раствором карбоната калия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, собирают этилацетатные слои и высушивают (Мд§О4). Затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который может быть очищен методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюентом служила смесь этилацетат/гексан (градиент от 30:70 до 70:30), получая соединение формулы 1.
Изоцианаты формулы К-ЫСО коммерчески доступны или могут быть получены взаимодействием амина КЫН2 с фосгеном согласно известным методам (см., например, Н. Ескей апб В. Ео81ег, Апдете. Сйет. Ιηί. Еб. Епд1, 26, 894 (1987); Н. Ескей, Сег. Ойеп. ИЕ 3 440 141; Сйет. АЬйг. 106, 42946 (1987) и Ь. Соп1агса е1 а1., 8упШе818, 553-576 (1996). Например, амин Аг2ЫН2 может реагировать с трифосгеном по схеме, приведённой ниже.
Трифосген ЭСМ
Η-ΝΗΖ -------------► Κ.-ΝΟΟ
Обычно раствор трифосгена (около 0,3 экв.) в ИСМ (около 0,3 М) медленно добавляют к перемешиваемому раствору амина (около 1,0 экв.) в ИСМ (около 0,3М) при примерно 25°С. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 25°С в течение примерно 10 мин и температуру повышают до примерно 70°С. После перемешивания при примерно 70°С в течение примерно 3 ч реакционную смесь охлаждают до примерно 25°С, фильтруют и концентрируют фильтрат, получая желаемый изоцианат.
Соединения формулы 4 коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными специалистам.
Пиперидиновые соединения, где X означает О и Κι означает ОН, могут быть получены методом, показанным ниже на схемах 3 и 4.
- 113 010852 где К1, К2, К3, п, т и р определены выше для пиперидиновых соединений; X обозначает галоген и Р обозначает защитную группу для азота (см., например, Т. ^. Сгеепе е! а1. РгокесИуе Сгоирз ш Огдашс ЗупШеж, 494-653 (3й ей. 1999).
К раствору трет.бутиллития (1,7М в гептане, 18,4 мл, 31,3 ммол) или н-бутиллития (1,6М в гептане, 19,5 мл, 31,3 ммол) в простом эфире (30 мл) по каплям добавляют раствор соединения формулы 2а-е (31,3 ммол) в простом эфире (20 мл) при -78°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение примерно 1 ч. К полученному раствору по каплям добавляют соединение формулы 5 (25 ммол), растворённое в простом эфире (20 мл) при -78°С, полученную смесь перемешивают при примерно -50°С в течение 3 ч. Затем реакцию обрывают водным ΝΗ.·|ί.Ί при 0°С и полученную реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Органические слои соединяют, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который может быть очищен методом флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюентом служит смесь этилацетат/гексан (градиент от 30/70 до 70/30), с получением соединений формул 6а-е. Затем защитную группу для азота удаляют, получая соединения формул 7а-е, соответственно. Соединение формулы 7а-е затем реагирует с изоцианатом формулы К— NСО с образованием соединения формулы 3а-е, как показано ниже на схеме 4.
где К1, К2, К3, п, т и р определены выше для пиперидиновых соединений; К обозначает Αγ2 или Αγ3 и X обозначает галоген.
К раствору соединения формулы 7а-е (1 ммол) в ИСМ (1 мл) по каплям добавляют раствор изоцианата КNСО (1 ммол) в ИСМ (1 мл) при температуре примерно 25°С. Полученную смесь перемешивают при примерно 25°С в течение примерно 3 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который может быть очищен методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюентом служит смесь этилацетат/гексан (градиент от 30/70 до 70/30), с получением соединений формул 3а-е.
Соединение формулы 5 коммерчески доступно или может быть получено путём снятия защиты атома азота в соединении формулы 8, показанной ниже.
Соединения формул 8 коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Любая группа для защиты атома азота, известная специалистам, может быть использована для защиты атома азота в соединении формулы 8. Подходящие защитные группы описаны в Т. Сгеепе е! а1. РгокесРуе Сгоирз ш Огдашс ЗупФеыз, 494-653 (3й ей. 1999).
Изоцианаты формулы Ρ-Νί.Ό коммерчески доступны или могут быть получены, как описано выше.
4.6.2. Способы получения пиперидиновых соединений, где X обозначает З и К4 обозначает ОН. Пиперидиновое соединение, где X означает З и К4 означает ОН, может быть получено способом, аналогичным, показанному на схеме 1, с получением пиперидиновых соединений, где X означает О и К4 означает ОН, (3а-е), за исключением того, что соединение формулы 9, показанной ниже:
где К3 и т определены выше для пиперидиновых соединений и К обозначает Αγ2 или Αγ3, используется вместо соединения формулы 1.
Соединение формулы 9 может быть получено способом, аналогичным способу, показанному на схеме 2, для получения соединение формулы 1, за исключением того, что изоцианат формулы К.-Ж'.'8
- 114 010852 применяют вместо изоцианата формулы К-ЫСО.
Изоцианаты коммерчески доступны или могут быть получены взаимодействием амина формулы Аг2ЫН2 с тиофосгеном, как показано на схеме ниже (см., например, Тей. Бей., 41(37), 7207-7209 (2000); Отд. Ргер. Ргосеб., Ιηΐ., 23(6), 729-734 (1991); б. Не!егосус1е СЬет., 28(4), 1091-1097 (1991); б. Ииоппе СЬет., 41(3), 303-310 (1988); и Тей. Бей., 42(32)6 5414-5416 (2001)).
С(8)С12
Κ-ΝΗ2---> К-ИС8
Или же изоцианаты формулы К-ЫС8 могут быть получены по реакции амина формулы ΚΝΗ2 с дисульфидом углерода в присутствии триэтиламина в среде ТНР с последующей реакцией с перекисью водорода и соляной кислотой в среде воды, как показано на схеме ниже (см., например, б. Отд. СЬст.. 62(13), 4539-4540 (1997)).
1. Εί3Ν, ТНР, С82
2. Н2О2
3. НС1, вода
Κ-ΝΉ2--► К-ЫС8
Пиперидиновое соединение, где X означает 8 и Кд означает ОН, может быть получено способом, аналогичным описанному на схемах 3 и 4 для получения пиперидиновых соединений, где X означает О и Кд означает ОН, (3а-е), за исключением того, что изотиоцианаты формулы К-ЫС8 применяют вместо изоцианата формулы К-ЫСО.
4.6.3. Способы получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ν-СЫ и Кд обозначает ОН.
Пиперидиновое соединение, где X означает ΝΉΝ и К4 означает ОН, может быть получено, как показано на схеме 5:
где Аг1, К3 и т определены выше для пиперидиновых соединений и К обозначает Аг2 или Аг3.
Соединение формулы 10 реагирует с амином формулы К-ИН2 в среде апротонного органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, ТНР, БСМ или толуол, при температуре от примерно 25°С до температуры, примерно равной температуре кипения растворителя, в течение примерно 0,5-24 ч с получением пиперидинового соединения, где X означает ΝΉΝ и К4 означает ОН. Согласно одному варианту апротонный органический растворитель является ди-н-пропиловым эфиром. Согласно другому варианту реакционная смесь ди-н-пропилового эфира, соединения формулы 10 и амина формулы К-ИН2 нагревается при температуре, равной примерно 70-80°С. Согласно ещё одному варианту реакционную смесь ди-н-пропилового эфира, соединения формулы 10 и амина формулы К-ИН2 нагревают при температуре примерно 75°С в течение примерно 12 ч.
Соединения формулы 10 могут быть получены, как показано ниже на схеме 6:
Схема 6
где Ат1 определено ниже для пиперидиновых соединений.
Соединение формулы 7а-е реагирует с дифенилцианкарбодиимидатом (коммерчески доступным в фирме 81дта - А1бпсБ, 8ΐ. Бош®, МО (\\л\лс.!мдта-а1бпс11.сот.)) в среде апротонного растворителя, такого как диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, ТНР, БСМ или толуол, с получением соединения формулы 10. Согласно одному варианту апротонный растворитель является БСМ и реакционная смесь соединения формулы 7а-е и дифенилцианкарбоимидата реагирует при примерно 25°С. Согласно другому варианту апротонный растворитель представляет собой толуол и реакционная смесь соединения формулы 7а-е и дифенилцианкарбоимидата реагирует в течение периода времени, равного примерно 0,5-24 ч.
- 115 010852
Обычно соединение формулы 10 используют без дальнейшей очистки. Соединения формул 7а-е могут быть получены, как описано выше в разделе 4.6.1.
4.6.4. Способы получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ν-ОН и К4 обозначает ОН.
Пиперидиновое соединение, где X обозначает Ν-ОН и К4 обозначает ОН, может быть получено способом, аналогичным показанному на схеме 1 для пиперидиновых соединений, где X означает О и означает ОН, (3а-е), за исключением того, что соединение формулы 1, показанной ниже:
о ρο-ν=+νη
А где К3 и т определены выше для пиперидиновых соединений, К обозначает Аг2 или Аг3 и Р обозначает группу, защищающую кислород, применяют вместо соединения формулы 1 с последующим удалением защитной группы.
Соединение формулы 11 может быть получено, как показано ниже на схеме 7:
где К3 и т определены выше для пиперидиновых соединений, К обозначает Аг2 или Аг3 и Р обозна чает группу, защищающую азот.
Соединение формулы 12 (около 0,3 ммол) реагирует с гидроксиламином (50 вес.% в воде, около 5,8 ммол) в среде примерно 1,5 мл этанола при перемешивании при температуре около 80°С в течение примерно 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, получая соединение формулы 13. Затем гидроксильную группу соединения формулы 13 защищают, используя защитную группу, с получением соединения формулы 11. Для защиты атома кислорода в соединении формулы 13 можно использовать любую группу, защищающую кислород, известную специалистам. Подходящие для защиты атома кислорода группы описаны в Т. ^. Сгеепе с1 а1. РгсИссОгс Сгоирк ίη Огдашс ЗупШсхЕ. 17-200 (3й ей. 1999). Согласно одному из вариантов соединение формулы 11 очищают методом хроматографии на колонке или путём перекристаллизации.
Соединение формулы 12 может быть получено, как показано ниже на схеме 8:
Схема 8
где К3 и т определены выше для пиперидиновых соединений и К обозначает Аг2 или Аг3. Раствор соединения 9 (около 0,6 ммол), полученного как описано выше, реагирует в среде ΌΟΜ с иодметаном (около 0,9 ммол) в примерно 3 мл тетрагидрофурана при перемешивании при температуре около 25°С в течение примерно 12 ч. Избыток иодметана удаляют из смеси при пониженном давлении. Раствор триэтиламина (около 1,74 ммол) примерно в 2,5 мл этилацетата добавляют затем к смеси и смесь перемешивают в течение примерно 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением соединения формулы 12, которое затем может быть очищено. Согласно одному из вариантов соединение формулы 12 очищают методом хроматографии на колонке или путём перекристаллизации.
4.6.5. Способы получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ν-ΟΚ10 и К4 обозначает ОН.
Пиперидиновое соединение, где X обозначает Ν-ΟΚ10 и К4 обозначает ОН, может быть получено способом, аналогичным показанному на схеме 1 для получения пиперидинового соединения, где X обозначает О и обозначает ОН, (3а-е), за исключением того, что соединение формулы 14, показанной ни же:
- 116 010852 где В3, В10 и т определены выше для пиперидиновых соединений и В обозначает Аг2 или Аг3, применяют вместо соединения формулы 1.
Соединение формулы 14 может быть получено взаимодействием соединения формулы 13, полученного как показано на схеме 7, с Х-(С1-С4)алкил, где X обозначает I, Вг, С1 или Е, в присутствии гидрида натрия в среде ΌΜΕ при температуре около 25°С. Согласно одному из вариантов X обозначает I или Вг.
4.6.6. Способы получения пиперидиновых соединений, где К не является группой ОН.
Пиперидиновые соединения, где К4 обозначает галоид, ОСЕ3, (С1-С6)алкил, СН2ОН, СН2С1, СН2Вг, СОД, СН2Е, СН(галоид)2, СЕ3, ОВю, 8В13, СООН, СООВю, С(О)В10, С(О)Н, ОС(О)В10, ОС(О)\НВ· , 8О2В10, СΟN(Κ13)2 или NΟ2, могут быть получены из пиперидиновых соединений, где В4 обозначает ОН.
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает Е, могут быть получены реакцией пиперидинового соединения, где К обозначает ОН, с ΌΑ8Τ по методу, описанному М. 8с111о55ег с1 а1., Тейайебгоп 52(24):8257-62 (1996).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает С1, могут быть получены реакцией пиперидинового соединения, где К обозначает ОН, с 8ОС12 или РС15 по методу, описанному в 1. Атсг. Сйет. 8ос. 120(4):673-79 (1998) или с СН3СОС1 по методу, описанному в Тей. Ьей. 41(47): 9037-42 (2000).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает Вг, могут быть получены реакцией пиперидинового соединения, где В4 обозначает ОН, с пиридином 8ОВг2 согласно методу, описанному в 1. Огдаиоте1а1йс Сйет181гу 627(2): 179-88 (2001) или реакцией с пиридином и РРй3/Вг2 по методу, описанному в 1. Атег. Сйет. 8ос. 112(9):3607-14 (1990).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает I, могут быть получены реакцией пиперидинового соединения, где В4 обозначает ОН, с Ш в среде уксусного ангидрида по методу, описанному в 1. Атег. Сйет. 8ос. 87(3):539-542 (1965).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН3, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где К обозначает ОН, с РС15 или СН3Т1С13 по методу, описанному в АпдетеапШе Сйеш1е, 92(11), 933-4 (1980).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает (С1-С6)алкил, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где К обозначает ОН, с п-толуолсульфокислотой в среде толуола с последующим добавлением н-бутиллития и Х-(С1-С6)алкила, где X обозначает галоид, по методу, описанному Сйаг1е§ 1. Вагпей е1 а1., 1. Огд. Сйет. 54(20) 4795-4800 (1989), с последующим гидрогенерированием продукта по методу, описанному Тйотак Е. О'АтЬга е1 а1., 1. Огд. Сйет. 54(23), 5632-5 (1989), как показано ниже.
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН2ОН, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СООН, с ЫА1Н4, методами, известными из уровня техники. Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН2ОН, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает С(О)Н, с NаВΗ4 методами, известными из уровня техники.
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СООН, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СК с КОН методами, известными из уровня техники.
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СК могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает ОН, с КСN и 8ОС12 по методу, описанному в Агтуапккй Кйтйсйеккп 2йита1 30(9) 723-7 (1997).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает С(О)Н, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СК с гидридом диизо-бутилалюминия (□[ВАЬ-Н) методами, известными из уровня техники.
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает ОСЕ3, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает ОН, с С83, метилиодидом и бромсукцинимидом и пиридином/НЕ в среде ЭСМ по методу, описанному в Сйеш^са1 Сотт^^Ио^ (СатЬпбде) 3, 309-10 или Ви11ейп о£ Сйеш^са1 8ос1е1у о£ 1арап, 73(2) 471-484 (2000).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН2С1, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СН2ОН, полученного как описано выше, с РС15 по методу, описанному в 1. Атег. Сйет. 8ос. 120(4):673-79 (1998). Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН2Вг, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СН2ОН, полученного как описано выше, с 8ОВг2 по методу, описанному в 1. ОгдапотеЕ Сйет. 627(2): 179-88 (2001) или РРй3/Вг2 по методу, описанному в 1. Атег. Сйет. 8ос. 112(9):3607-14 (1990).
Пиперидиновые соединения, где В4 обозначает СН2Е, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где В4 обозначает СН2ОН, полученного как описано выше, с 1 экв. ЭА8Т по методу,
- 117 010852 описанному М. 8ск1о8кет е! а1., Те!гакебгоп 52(24): 8257-62 (1996) и Огдашс Ьейетк, 3(17): 2713-15 (2001).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает СН21, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает СН2ОН, полученного как описано выше, с РРк3/12 по методу, описанному в Огдашс Ргосекк Рекеагск апб Эеуе1ортеп1 6(2): 190-1 (2002).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает СН(галоид)2, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ·ι обозначает С(О)Н, полученного как описано выше, с (Ее3С8О2)2О с последующим добавлением Мд(галоид)2 в С82 по методу, описанному в 8уп!кек18, 12,1076-8 (1986).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает СНР2, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает С(О)Н, полученного как описано выше, с 2 экв. ЭА8Т по методу, описанному М. 8ск1о8кет е! а1., Те!гакебгоп 52(24): 8257-62 (1996) и Огдашс Ьейетк, 3(17): 2713-15 (2001).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает СР3, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает С(О)Н, полученного как описано выше, с иодидом меди(1) и трифторацетатом натрия, как описано в патенте США № 4 866 197, Ваитап.
Пиперидиновые соединения, где Ш обозначает ОВ10, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, с ΚκΧ, где X означает галоген, в присутствии ЫаОН по методу, описанному в Еигореап 1оигпа1 о£ Меб1сша1 Скет18!ту 24(4), 391-6 (1989).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает 8Κι3, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, с В.13-8Н, по методу, описанному в патенте США № 4 409 229, Опд е! а1., или в 1оигпа1 о£ Меб1ста1 Скет18!ту 24(4) 74-9 (1981).
Пиперидиновые соединения, где обозначает СООРн. могут быть получены этерификацией пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает СООН, полученного, как описано выше, с В.10ОН. Способы этерификации карбоновых кислот известны специалистам.
Пиперидиновые соединения, где обозначает ОС(О)В.10, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, полученного как описано выше, с Κ10С(Ο)С1, по методу, описанному в Еигореап 1оигпа1 о£ Меб1с1па1 Скет151гу 24(4), 391-6(1989).
Хлорангидриды кислоты, Κ10С(Ο)С1, могут быть получены из соответствующих карбоновых кислот, Р^СООИ, по методам, известным специалистам.
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает МНС(О)В.1з, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, с Κι0ΟΝ в присутствии Н28О4 с последующим добавлением К2СО3 в ОСМ, как описано в Вюотдашс апб Меб1сша1 Скет18!ту Ьейетк 10(17): 2001-2014 (2000).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает ΟС(Ο)NΗ2, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, с С1ССΟNСΟ в ЬСМ при 0°С и перемешивании в течение примерно 2 ч и с последующим добавлением к полученной смеси К2СО3 в смеси с метанол/вода и перемешиванием полученной смеси при 0°С в течение примерно 4 ч и при примерно 25°С в течение примерно 2 ч по методу, описанному Скпк!оркет Р. Но1тек е! а1. в I. Огд. Скет. 54(1): 98-108 (1989).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает ΟС(Ο)NΗΚ10, могут быть получены по реакции пиперидинового соединения, где Κ4 обозначает ОН, с изоцианатом формулы Р^НСО в кипящем ТНР в течение примерно 24 ч при температуре около 25°С по методу, описанному Апбге На11о! е! а1., в 1. Меб. Скет. 29(3): 369-75 (1986).
Пиперидиновые соединения, где Κ4 обозначает 8О2В.10, NΟ2, СН СО^, СООР10 и СОНВлзЕ могут быть получены методами, описанными ниже.
Соединение формулы 15 реагирует с соединением формулы 16а-е в присутствии основания (каке) по методу, описанному в 1оигпа1 о£ Не!егосус1е СкетЕйу, 23(1): 73-75 (1986) или в Огдашс СкетЕйу апб Ртосебитек 1п!етпа!юпа1 28(4): 478-80 (1996) с получением соединений 17а-е, показанных ниже на схеме 9.
- 118 010852
где Κ1, Κ-2, Вс, п, т и ρ определены выше для пиперидиновых соединений, Υ обозначает 8О2В10, ΝΟ2, СИ, СОВ10, СООВ10 или СОИ(В13)2 и Р обозначает группу, защищающую атом азота.
Группа, защищающая атом азота, затем удаляется из соединения формулы 17а-е с получением соединений формул 18а-е. Для защиты атома азота в соединении формулы 15 может быть использована любая группа для защиты атома азота, известная специалистам.
Для получения пиперидиновых соединений формулы (I), где X обозначает О и Κ4 обозначает 8Ο2Κ40, ΝΟ2, СИ, СОВ10, СООВ10 или СОИ^&вД, соединение формулы 18а-е затем реагирует с изоцианатом формулы КИСО по способу, аналогичному описанному выше на схеме 4, что отражено ниже на схеме 10.
- 119 010852 где К1, К2, К3, п, т и р определены выше для пиперидиновых соединений, Υ обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10 или СОЫ(К13)2 и К обозначает Аг2 или Аг3.
Соединение формулы 18а-е реагирует с соединением формулы К-ЫСО по методу, аналогичному показанному на схеме 4.
Для получения пиперидиновых соединений, где X обозначает 8 и Кд обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, соединение формулы 18а-е реагирует с изоцианатом формулы К-ЫС8 аналогично способу, описанному выше в разделе 4.6.2.
Для получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ы-СЫ и Кд обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, соединение формулы 18а-е реагирует с дифенилцианкарбодиимидатом и затем с амином формулы К-ЫН2 согласно методу, аналогичному описанному выше в разделе 4.6.3.
Для получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ы-ОН и Кд обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, пиперидиновое соединение, где X обозначает 8 и Кд обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, реагирует с метилиодидом по способу, аналогичному показанному на схеме 8, для получения соединения формулы 19
н3с-з—
А где Аг1, К3, т и Υ определены выше для пиперидиновых соединений и К обозначает Аг2 или Аг3.
Соединение формулы 19 затем подвергается взаимодействию с гидроксиламином в среде этанола по методу, аналогичному показанному на схеме 8, с получением пиперидиновых соединений, где X обозначает Ы-ОН и К4 обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2.
Для получения пиперидиновых соединений, где X обозначает Ы-ОК10 и К4 обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, пиперидиновое соединение, где X обозначает ЫОН и К! обозначает 8О2К10, ЫО2, СЫ, СОК10, СООК10 или СОЫ(К13)2, реагирует с Х(С1-С4)алкил, где X обозначает I, Вг, С1 или Р, в присутствии триэтиламина по методу, аналогичному описанному выше в разделе 4.6.6.
Соединение формулы 15 коммерчески доступно или может быть получено способами, известными специалистам.
Соединения формул 16а-е, где Υ обозначает 8О2К10, можно получить по реакции соединения формул 16а-е, где Υ обозначает галоген, с К108О2Н по методу, описанному в 1. Огд. СЬеш. 67(13): 4387-91 (2002) или в заявке ^О 02/48098.
Соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает СЫ, могут быть получены по реакции соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает галоген, с цианидом калия по методу, описанному в Рагтасо 45(9): 94553 (1990).
Соединения формул 16а-е, где Υ обозначает СООК10, могут быть получены по реакции соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает галоген, с (а) цианидом калия, (Ь) водой и (с) К10ОН и 8О2С1 по методу, описанному в Рагтасо 45(9):945-53 (1990).
Соединения формул 16а-е, где Υ обозначает СОК10, могут быть получены по реакции соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает галоген, с К10С(О)Н и триметилсилилцианидом по методу, описанному в \УО 01/81333.
Соединения формул 16а-е, где Υ обозначает СОЫ(К13)2, могут быть получены по реакции соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает галоген, с (а) цианидом калия, (Ь) водой и (с) ЫН(К13)2 и 8О2С1 по методу, описанному в Рагтасо 45(9):945-53 (1990).
Соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает ЫО2, могут быть получены по реакции соединения формулы 2а-е, где X обозначает СН3, с ЫаЫН2 в среде жидкого ЫН3 с последующим введением СН3СН2СН2ОЫО2 при температуре менее -33°С с получением нитрата, который затем реагирует в кислой среде с образованием соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает ЫО2, по методу, описанному Непгу Реиег е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос. 91(7), 1856-7 (1969), и как показано ниже на схеме:
2Ь 2с 2Л 2е
1. ЫаШг/ жидкий азот1
2. СНзСНгСНг-ОКОг, <-33°С
3. Н*
- 120 010852 где Κι, К2, η, и р определены выше для пиперидиновых соединений.
Соединения формулы 16а-е, где Υ обозначает галоид, коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными специалистам.
Некоторые пиперидиновые соединения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах.
Соединение может быть в форме оптического изомера или диастереомера. Соответственно, данное изобретение охватывает пиперидиновые соединения и их применение, описанные в данной заявке, в форме их оптических изомеров, диастереомеров и их смесей, включая рацемическую смесь. Оптические изомеры пиперидиновых соединений могут быть получены известньми методами, такими как хиральная хроматография или образование диастереомерных солей из оптически активных кислоты или основания.
Кроме того, один или несколько атомов водорода, углерода или других атомов в пиперидиновом соединении могут быть замещены изотопом водорода, углерода или других атомов. Такие соединения, охватываемые данным изобретением, пригодны в качестве инструментов для исследования или диагностики при фармакокинетическом изучении метаболизма и проведении анализа связывания.
4.7. Терапевтическое применение пиперидиновых соединений.
Согласно данному изобретению пиперидиновые соединения вводятся животному, нуждающемуся в лечении или профилактике состояния.
Согласно одному варианту эффективное количество пиперидинового соединения может применяться для лечения или профилактики любого состояния, поддающегося лечению или профилактике, путём ингибирования ΥΚ1.
Примеры состояний, которые поддаются лечению или профилактике путём ингибирования ΥΚ1, включают, но не ограничиваются этим, боль, υΐ, рак, ΙΒΌ и ΙΒ8.
Согласно другому варианту эффективное количество пиперидинового соединения может применяться для лечения или профилактики любого состояния, поддающегося лечению или профилактике, путём ингибирования тС1иК5. Примеры состояний, которые поддаются лечению или профилактике путём ингибирования тС1иК5, включают, но не ограничиваются этим, боль, расстройство, вызванное привыканием, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, беспокойство, зуд и психоз.
Согласно ещё одному варианту эффективное количество пиперидинового соединения может применяться для лечения или профилактики любого состояния, поддающегося лечению или профилактике путём ингибирования тС1иК1. Примеры состояний, которые поддаются лечению или профилактике путём ингибирования тС1иК1, включают, но не ограничиваются этим, боль, υΐ, расстройство, вызванное привыканием, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, беспокойство, эпилепсию, удар, припадки, зуд, психоз, ухудшение познавательной способности, дефицит памяти, ограниченную функцию мозга, хорею Хантингтона, АЬБ, деменцию, ретинопатию, мышечный спазм, мигрень, рвоту, дискинезию и депрессию.
Пиперидиновые соединения можно использовать для лечения или профилактики острой или хронической боли. Примеры видов боли, поддающихся лечению или профилактике с применением пиперидиновых соединений, включают, без ограничения, боль при раке, боль при родовых схватках, боль при инфаркте миокарда, боль при болезни поджелудочной железы, боль при колите, послеоперационные боли, головную боль, мышечную боль, боль при артрите, боль, связанную с периодонтитом, включая гингивит и периодонтит.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики боли, связанной с воспалением или воспалительным состоянием у животного. Такая боль может возникнуть там, где есть воспаление ткани, которое может быть местной воспалительной реакцией и/или системным воспалением. Например, пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики боли, связанной с воспалительными заболеваниями, включая, без ограничения, отторжение трансплантата органа, повреждение при реоксигенации, возникающего при трансплантации органа (см. Сгирр с1 а1, 1. Мо1. Се11 Сагбю1. 31: 297-303 (1999)), включая, без ограничения, трансплантацию сердца, лёгкого, печени или почки; хронические воспалительные заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания костей, связанные с повышенной ресорбцией костей, воспаление кишечника, такое как илеит, язвенный колит, синдром Барретта и болезнь Крона; воспалительные заболевания лёгких, такие как астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, офтальмию и эндофтальфию; хронические воспалительные заболевания дёсен, включая гингивит и периодонтит; туберкулёз, проказу, воспалительные заболевания почек, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включая склеродерматит, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, нейродегенерацию, связанную со СПИД и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные болезни, включая сахарный диабет типа Ι и типа ΙΙ; осложнения при диабете, включая, но не ограничиваясь, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию (например, микроалюминурию и
- 121 010852 прогрессирующую диабетическую нефропатию), полиневропатию, мононевропатию, автономную невропатию, гангрену нижних конечностей, атеросклероз коронарных артерий, заболевание периферических артерий, некетонную гипергликемическую-гиперосмолярную кому, язвы на ногах, проблемы с суставами и осложнения с кожей или слизистой мембраной (например, инфекция, пятна на голени, кандидозная инфекция или некробиоз липозный диабетический); иммунно-комплексный васкулит и системная красная волчанка (8ЬЕ); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь, гиперхолистеринемия, атеросклероз; а также различные другие заболевания, которые характеризуются значительными воспалительными компонентами, включая эклампсизм, хроническую печёночную недостаточность, мозговую травму и травму спинного мозга и рак. Пиперидиновые соединения могут быть также применены для ингибирования, лечения или профилактики боли, связанной с воспалительным заболеванием, которое может быть, например, системным воспалением организма, выражающимся, например, в грам-положительном или грам-отрицательном шоке, геморрагическом или анафилактическом шоке или шоке, вызванном химиотерапией рака в ответ на прововоспалительные цитокины, например шоке, связанном с прововоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим агентом, который вводится для лечения рака.
Пиперидиновые соединения могут быть применены для лечения или профилактики υΐ. Примеры υΐ, поддающегося лечению или профилактике пиперидиновыми соединениями, включают, без ограничения, недержание мочи, недержание мочи при напряжении, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, нейрогенное недержание и общее недержание.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики язвы. Примеры язв, поддающихся лечению или профилактике при помощи пиперидиновых соединений, включают, без ограничения, дуоденальную язву, язву желудка, краевую язву, язву пищевода или стрессовую язву.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики ΙΒΌ, включая болезнь Крона и язвенный колит.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики ΙΒ8. Примеры ΙΒ8, поддающегося лечению или профилактике с применением пиперидиновых соединений, включают, без ограничения, синдром раздражённой толстой кишки и ΙΒ8 с преобладающей констипацией.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики расстройств, возникающих при привыкании, включают, без ограничения, расстройство при приёме пищи, расстройство контроля за побуждением, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство, связанное с зависимостью от никотина, расстройство, связанное с зависимостью от амфетамина, расстройство, связанное с зависимостью от гашиша, от кокаина, от галлюциногенов, от веществ, вводимых при ингаляции, расстройство, связанное с зависимостью от опиоида, которые далее подразделяются, как указано ниже.
Расстройства при приёме пищи включают, без ограничения, нервную булимию неочистительного типа, булимию нервную очистительного типа, анорексию и расстройство при приёме пищи, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства контроля над побуждениями включают, без ограничения, перемежающееся эксплозивное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическое стремление играть, трихотилломанию, также расстройство контроля над побуждениями, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением алкоголя, включают, без ограничения, психическое расстройство с бредом, вызванное алкоголем, злоупотребление алкоголем, алкогольную интоксикацию, отвыкание от алкоголя, делирий при алкогольной интоксикации, делирий при попытке отказаться от алкоголя, персистирующую деменцию, вызванную алкоголем, персистирующее расстройство, связанное с потерей памяти, вызванное алкоголем, алкогольную зависимость, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное алкоголем, перепады настроения, вызванные алкоголем, беспокойство, вызванное алкоголем, сексуальную дисфункцию, вызванную алкоголем, расстройство сна от алкоголя и расстройства, связанные с употреблением алкоголя, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением никотина, включают, без ограничения, никотиновую зависимость, отвыкание от никотина и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением амфетамина, включают, без ограничения, амфетаминовую зависимость, злоупотребление амфетамином, амфетаминовую интоксикацию, отвыкание от амфетамина, делирий, вызванный амфетамином, психическое расстройство с бредом, вызванное амфетамином, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное амфетамином, перепады настроения, вызванные амфетамином, беспокойство, вызванное амфетамином, сексуальную дисфункцию, вызванную амфетамином, расстройство сна, вызванное, амфетамином, и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением гашиша, включают, без ограничения, зависимость от гашиша, злоупотребление гашишем, делирий, вызванный гашишем, психическое расстройство с бредом, вызванное гашишем, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное гашишем, беспокойство, вызванное гашишем, и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением кокаина, включают, без ограничения, кокаиновую зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, отвыкание от кокаина, делирий, вы
- 122 010852 званный кокаином, психическое расстройство с бредом, вызванное кокаином, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное кокаином, перепады настроения, вызванные кокаином, беспокойство, вызванное кокаином, сексуальную дисфункцию, вызванную кокаином, расстройство сна, вызванное кокаином, и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением галлюциногенов, включают, без ограничения, зависимость от галлюциногенов, злоупотребление галлюциногенами, галлюциногеновую интоксикацию, отвыкание от галлюциногена, делирий, вызванный галлюциногенами, персистирующее расстройство восприятия (вспышки), вызванные галлюциногенами, психическое расстройство с бредом, вызванное галлюциногенами, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное галлюциногенами, перепады настроения, беспокойство, вызванные галлюциногенами, сексуальную дисфункцию, вызванную галлюциногенами, расстройство сна, вызванное галлюциногенами и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением ингаляционных препаратов, включают, без ограничения, зависимость от ингаляционных препаратов, злоупотребление ингаляционными препаратами, интоксикацию, интоксикацию с бредом, вызванную ингаляционными препаратами, психическое расстройство с бредом, вызванное ингаляционными препаратами, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное ингаляционными препаратами, беспокойство и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Расстройства, связанные с употреблением опиоидов, включают, без ограничения, зависимость от опиоидов, злоупотребление опиоидами, отвыкание от опиоидов, опиоидную интоксикацию, опиоидную интоксикацию с делирием, психическое расстройство с бредом, вызванное опиоидами, психическое расстройство с галлюцинациями, вызванное опиоидами, беспокойство, вызванное опиоидами и другие расстройства, не имеющие специального названия (N08).
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики болезни Паркинсона и паркинсонизма и симптомов, связанных с болезнью Паркинсона и паркинсонизмом, включая, без ограничения, брадикинезию, жёсткость мускулов, тремор, расстройство постурального баланса.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики генерализованного беспокойства или сильного беспокойства и симптомов, связанных с беспокойством, включая, без ограничения, беспокойство, напряжение, тахикардию, одышку, депрессию, включая хроническую «невропатическую» депрессию, панические состояния, агорафобию и другие фобии, расстройства, связанные с приёмом пищи и расстройства личности.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики эпилепсии, включая, без ограничения, частичную эпилепсию, генерализованную эпилепсию и симптомов, связанных с эпилепсией, включая, без ограничения, простую форму эпилепсии, джексоновскую эпилепсию, эпилептические припадки автоматизма, конвульсивные припадки (большой эпилептический припадок или тонический припадок), малый эпилептический припадок и эпилептический статус.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики инсультов, включая, без ограничения, ишемические инсульты и геморрагические инсульты.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики припадков, включая, без ограничения, детские спазмы, припадки в лихорадочном состоянии и эпилептические припадки.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики зуда, включая, без ограничения, зуд от сухости кожи, струпья, дерматиты, герпес, атопический дерматит, зуд половых органов и заднего прохода, потницу, укусы насекомых, педикулёз, контактный дерматит, реакцию на лекарства, крапивницу, сыпь при беременности, псориаз, красный плоский лишай, эксфолиативный дерматит, фолликулит, пузырчатый пемфигоид или дерматит, вызванный файберглассом (употребляемым в косметологии).
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики психоза, включая, без ограничения, шизофрению, включая параноидальную шизофрению, гебефрению или дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению, недифференцированную шизофрению, шизофрению негативного или дефицитного подтипа, шизофрению недефицитного типа, бредовое расстройство, включая бредовое расстройство эротического подтипа, бредовое расстройство с манией величия, бредовое расстройство на почве ревности, бредовое расстройство с манией преследования, бредовое расстройство соматического подтипа и кратковременный психоз.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или предотвращения ухудшения познавательной способности, включая, без ограничения, делирий и слабоумие (деменцию), такое как деменцию после многократных инфарктов, деменцию ридШШса, деменцию, вызванную СПИДом и деменцию, вызванную болезнью Альцгеймера.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики дефицита памяти, включая, без ограничения, диссоциативную амнезию, диссоциативную реакцию бегства.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики ограниченной функции мозга, включая, но не ограничиваясь этим, ограниченную функцию, вызванную хирургическим вмешательством или трансплантацией органа, ограниченным поступлением крови в мозг, повреждением
- 123 010852 спинного мозга, травмой головы, гипоксией, остановкой сердца и гипогликемией.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики хореи Хантингтона.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики АЬ8.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики ретинопатии, включая, без ограничения, артериосклеротическую ретинопатию, диабетическую артериосклеротическую ретинопатию, гипертензивную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и пролиферативную ретинопатию.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики мышечного спазма.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики мигрени.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики рвоты, включая, без ограничения, тошноту со рвотой, сухую рвоту (позывы на рвоту) и регургитацию.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики дискинезии, включая, без ограничения, позднюю дискинезию и дискинезию желчных путей.
Пиперидиновые соединения можно применять для лечения или профилактики депрессию, включая, без ограничения, основную депрессию и биполярное расстройство. Заявители полагают, что пиперидиновые соединения являются антагонистами УК1.
Данное изобретение относится также к способам ингибирования функции УК1 в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессии УК1, с эффективным количеством пиперидинового соединения. Этот способ можно применять ίη νίίτο, например, как метод для отбора клеток, экспрессирующих УК1, и, соответственно, полезных как часть анализа для отбора соединений, пригодных для лечения или профилактики боли, υΐ, язвы, ΙΒΌ или ΙΒ8. Способ также пригоден для ингибирования функции УК1 ίη νίνο у животного, согласно одному из вариантов у человека, путём контактирования клетки у животного с эффективным количеством пиперидинового соединения. Согласно одному из вариантов способ пригоден для лечения или профилактики боли у животного. Согласно одному из вариантов способ пригоден для лечения или профилактики υΙ у животного. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики язвы у животного. Согласно ещё одному варианту способ пригоден для лечения или профилактики ΒΒΌ у животного. Согласно ещё одному варианту способ пригоден для лечения или профилактики ΙΒ8 у животного.
Примеры тканей, содержащих клетки, способные к экспрессии УК1, включают, без ограничения, нейронные, мозговые, почечные, ткани мочевых путей и ткани мочевого пузыря. Способы определения клеток, экспрессирующих УК1, хорошо известны.
Заявители считают, что пиперидиновые соединения являются антагонистами тС1иК5.
Изобретение относится также к способам ингибирования функции тС1иК5 в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессии тС1иК5, с количеством пиперидинового соединения, способного ингибировать функцию тС1иК5 в клетке. Этот способ можно применять ίη νίίτο, например, как метод для отбора клеток, экспрессирующих тС1иК5, и, соответственно, пригодных как часть анализа для отбора соединений, пригодных для лечения или профилактики боли, расстройств при привыкании, болезни Паркинсона, паркинсонизма, беспокойства, зуда или психоза. Этот способ пригоден также для ингибирования функции тС1иК5 в клетке ίη νίνο у животного, согласно одному из вариантов у человека, путём контактирования клетки у животного с эффективным количеством пиперидинового соединения. Согласно одному из вариантов способ пригоден для лечения или профилактики боли у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики расстройств при привыкании у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики болезни Паркинсона у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики паркинсонизма у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики беспокойства у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики зуда у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики психоза у животного, нуждающегося в этом.
Примерами клеток, способных к экспрессии тС1иК5, являются нейронные и глиальные клетки центральной нервной системы, в особенности мозга, особенно, прилегающих ядер. Примеры определения клеток, которые экспрессируют тС1иК5, известны.
Заявители считают, что пиперидиновые соединения являются антагонистами тС1иК1.
Изобретение относится также к способам ингибирования функции тС1иК1 в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессии тС1иК1, с количеством пиперидинового соединения, способного ингибировать функцию тС1иК1 в клетке. Этот способ можно применять ίη νίίτο, например, как метод для отбора клеток, экспрессирующих тС1иК1, и, соответственно, пригодных как часть анализа для отбора соединений, пригодных для лечения или профилактики боли, расстройств при привыкании, болезни Паркинсона, паркинсонизма, беспокойства, υΙ, эпилепсии, инсульта, припадков, зуда, психоза, ухудшения познавательных способностей, дефицита памяти, ограниченной функции мозга, хореи Хантингтона, АЬ8, деменции, ретинопатии, мышечного спазма, мигрени, рвоты, дискинезии или депрессии. Способ также пригоден для ингибирования функции тС1иК1 в клетке ίη νίνο у животного, согласно од
- 124 010852 ному из вариантов у человека, путём контактирования клетки у животного с количеством пиперидинового соединения, способным ингибировать функцию тС1иР1 в клетке. Согласно одному варианту способ пригоден для лечения и профилактики боли у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики υΐ у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики расстройств при привыкании у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики болезни Паркинсона у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики паркинсонизма у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики беспокойства у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики эпилепсии у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики инсульта у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики припадков у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики зуда у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики психоза у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики ухудшения познавательной способности у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики дефицита памяти у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики ограниченной функции мозга у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики хореи Хантингтона у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики ЛЬ8 у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики деменции у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики ретинопатии у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики мышечного спазма у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики мигрени у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики рвоты у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики дискинезии у животного, нуждающегося в этом. Согласно другому варианту способ пригоден для лечения или профилактики депрессии у животного, нуждающегося в этом.
Примеры клеток, способных к экспрессии тС1иР1, включают, без ограничения, церебральные нейронные клетки Пуркине, клеточные тела Пуркине (пунктаты), клетки отростка (отростков) мозжечка, нейроны и нейротропные клетки обонятельных клубочков, клетки поверхностного слоя коры головного мозга, клетки гиппокампа, клетки таламуса, клетки верхнего бугорка и спино-мозговые тройничные ядерные клетки. Методы определения клеток, которые экспрессируют тС1иР1, известны.
4.8. Терапевтическое/профилактическое введение и композиции по изобретению.
Благодаря своей активности пиперидиновые соединения применяются в ветеринарии и медицине. Как указано выше, пиперидиновые соединения применяются для лечения или профилактики Состояния.
При введении животному пиперидиновые соединения вводятся как компоненты композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Композиция, включающая пиперидиновое соединение, может вводиться перорально. Пиперидиновое соединение можно вводить другим подходящим образом, например инфузией или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпителиальные или слизистые оболочки (например, орально, ректально, через слизистую кишечника и т.д.) и может вводиться вместе с другим терапевтическим агентом. Введение может быть системным или локальным. Известны различные системы доставки, например инкапсуляция в липосомах, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д., эти системы можно применять для доставки пиперидинового соединения.
Методы введения включают, без ограничения, интрадермальный, внутримышечный, внутриперитонеальный, внутривенный, подкожный, внутриназальный, эпидуральный, оральный, сублингвальный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный, введение ингаляцией или локальный метод, особенно введение в уши, нос, глаза или на кожу. Метод введения определяет практикующий врач. Во многих случаях введение приводит к высвобождению пиперидинового соединения в потоке крови.
В особых случаях желательно вводить пиперидиновые соединения локально. Это может быть достигнуто, например, без ограничения, путём местной инфузии при хирургическом вмешательстве, локального нанесения, например, в сочетании с накладкой на рану после операции, инъекции, при помощи катетера, суппозитория или клизмы или при помощи имплантата, причём этот имплантат изготовлен из пористого, непористого или гелеобразного материала, включая мембраны, такие как мембраны и волокна из силастика.
Согласно некоторым вариантам желательно ввести пиперидиновые соединения в центральную нервную систему или желудочно-кишечный тракт любым подходящим путём, включая интравентрикулярную, интратекальную или эпидермальную инъекцию, или при помощи клизмы. Интравентрикулярная
- 125 010852 инъекция может проводиться при помощи катетера, например, прикреплённого к сосуду, например резервуару Оттауа.
Введение в лёгкие можно проводить, например, с помощью ингалятора или распылителя, аэрозоля или путём перфузии в фторуглеводородном или синтетическом поверхностно-активном веществе. В некоторых вариантах пиперидиновое соединение может быть в составе суппозитория с традиционными связующими и эксципиентами, такими как триглицириды.
Согласно другому варианту пиперидиновые соединения могут быть доставлены с носителем, в частности липосомами (см. Ьандег, Зс1епсе 249: 1527-1533 (1990) и Тгеа! е! а1., Ырозотез т Т11е Тйегару оГ 1пГесРоиз ЭЕеазе апй Сапсег 317-327 и 353-365 (1989)).
Согласно ещё одному варианту пиперидиновое соединение можно доставить при помощи системы с регулируемым высвобождением или пролонгируемым высвобождением (см., например, Соойзоп ш Мей1са1 Αрр1^саΐ^οп8 оГ Соп!го11ей Ке1еазе, зирга, уо1. 2, р.р. 115-138 (1984)). Другие подобные системы рассматриваются в обзоре Еапдег, Заепсе 249: 1527-1533 (1990). Можно использовать насос (Еапдег, Зс1епсе 249: 1527-1533 (1990); Зейоп, СКС Сгй. КеГ. Вютей. Епд. 14:201 (1987); Вис11\\'а1й е! а1., Зигдегу 88:507 (1980) и Заийек е! а1., Ν. Епд1. 1. Мей. 321:574 (1989)). Согласно другому варианту можно применять полимерные материалы (см. Мей1са1 Αрр1^са!^οη8 оГ Сопйо11ей Ке1еазе (Ьапдег и XV Бе ейз., 1974); Соп!го11ей Эгид ВюауаПаЬййу, Эгид Ргойис! Эе51дп апй РегГогтапсе (Зто1еп апй Ва11 ейз., 1984); Капдег апй Рерраз, 1. Масгото1. Зск Кеу. Масгото1. Скет.23:61 (1983); Ьеуу е! а1., Заепсе 228:190 (1985); Эиппд е! а1., Αии. №иго1. 25:351 (1989) и Но\\'агй е! а1., 1. №иго8игд. 71:105 (1989)). Согласно ещё одному варианту система с регулируемым или пролонгированным высвобождением может быть помещена вблизи от цели пиперидинового соединения, например позвоночника, мозга или желудочно-кишечного тракта, что требует только части системной дозы.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать подходящее количество фармацевтически приемлемого носителя для обеспечения формы введения животному.
Такие фармацевтические носители могут быть жидкостями, такими как вода или масла, включая нефтяное, животное, растительное или синтетическое масло, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтические эксципиенты могут представлять собой физиологический раствор, смолу акации, желатин, крахмал, тальк, кератин, коллоидальную окись кремния, мочевину и т. п.
Кроме того, можно применять вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и красящие агенты. Согласно одному из вариантов фармацевтически приемлемые эксципиенты при введении животному являются стерильными. При внутривенном введении соединения особенно подходящим эксципиентом является вода.
В качестве жидких носителей, особенно для инъецируемых растворов, примеряют также физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина.
Подходящие носители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарин, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. Предлагаемые композиции, если это желательно, могут содержать набольшие количества смачивающих или эмульгирующих, а также буферных агентов.
Данные композиции могут быть в виде таблеток, растворов, суспензий, эмульсии, пилюль, гранул, капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, составов с пролонгируемым высвобождением, суппозиториев, аэрозолей, лаков, суспензий или других подходящих форм. Согласно одному из вариантов композиция готовится в виде капсулы (см., например, патент США № 5 698 155). Другие примеры подходящих носителей описаны в Кештдфп'з Рйагтасеи!1са1 Заепсез 1447-1676 (А1Гоп5о К. Сеппаго ей., 194Ь ей., 1995), эта публикация включена в качестве ссылки.
Согласно одному из вариантов пиперидиновые соединения вводят в состав для орального применения для людей традиционными методами. Композиции для орального введения могут быть, например, в виде таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Вводимые перорально композиции могут содержать один или более агентов, например подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторов, таких как мята, масло грушанки или вишни; красители и консерваторы, для получения вкусных фармацевтических композиций. Более того, в случае таблеток или пилюль композиция может содержать покрытие для отсрочки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, за счёт чего обеспечивается пролонгированное действие в течение длительного времени. Для пероральных композиций подходят также селективно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное стимулирующее соединение. В этих случаях жидкость из окружающей капсулу среды всасывается стимулирующим соединением, которое набухает и вытесняет активный агент или агенты через отверстие. Эти средства доставки могут обеспечить практически нулевой профиль доставки в противоположность пиковым профилям составов с немедленным высвобождением. Задерживающий выделение материал, например моностеарат глицерина или стеарат глицерина, также может применяться. Оральные композиции могут включать стандартные эксципиенты, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, целлюлоза и карбонат магния. По одному из вариантов применяют носители фармацевтического сорта.
- 126 010852
Согласно другим вариантам получают составы, содержащие пиперидиновые соединения, для внутривенного введения. Обычно такие составы включают стерильный изотонический водный буфер. Где это необходимо, композиции могут включать солюбилизирующий агент. Композиции для внутривенного введения могут содержать местный анестетик, например лидокаин, дли уменьшения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты вводятся по отдельности или в виде смеси в единичной дозированной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или не содержащего воду концентрата в герметичном контейнере, например в ампуле или саше, с указанием количества активного агента. Если пиперидиновое соединение вводят путём инфузии, оно может поставляться вместе с флаконом, содержащим воду или физиологический раствор фармацевтического сорта. Если соединение вводят путём инъекции, прикладывают ампулу со стерильной водой для инъекции или с физиологическим раствором, чтобы ингредиенты перед введением могли быть смешаны. Пиперидиновые соединения могут вводиться в виде форм с регулируемым и пролонгируемым высвобождением или при помощи средств доставки, известных специалистам. Примеры включают, без ограничения, формы, описанные в патентах США №№ 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, включённых в данную заявку в качестве ссылок. Такие дозированные формы используют для обеспечения регулируемого или пролонгированного высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов, с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или комбинации этих средств для обеспечения нужного профиля высвобождения в изменяющихся соотношениях. Подходящие составы с регулируемым и пролонгированным высвобождением, известные специалистам, включая описанные в данной заявке, легко выбираются для активных ингредиентов по изобретению. Таким образом, изобретение охватывает единичные дозированные формы, подходящие для орального введения, такие как, без ограничения, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и каплеты, адаптированные для регулируемого или пролонгированного выделения.
Фармацевтические композиции с регулируемым или пролонгируемым высвобождением могут иметь общую цель улучшения лекарственной терапии по сравнению с составами с нерегулируемым и непролонгированным выделением. Согласно одному из вариантов композиция с регулируемым или пролонгированным высвобождением включает минимальное количество пиперидинового соединения для лечения или контроля за состоянием в течение минимального времени. Преимущества таких композиций состоят в продолжительной активности лекарства, пониженной частоте приёма доз, улучшенной переносимости пациентами. Кроме того, композиции с регулируемым или пролонгирируемым высвобождением могут благоприятно влиять на время начала действия или другие свойства, такие как уровень пиперидинового соединения в крови, и могут поэтому приводить к уменьшения появления побочных действий.
Композиции с регулируемым или пролонгированным высвобождением могут вначале выделять некоторое количество пиперидинового соединения, которое нужным образом приводит к желательному терапевтическому или профилактическому эффекту, и постепенно и непрерывно выделять другие количества пиперидинового соединения, чтобы поддерживать этот уровень терапевтического или профилактического действия в течение более длительного времени. Для поддержания постоянного уровня пиперидинового соединения в организме пиперидиновое соединение будет выделяться из дозированной формы со скоростью, которая возмещает количество пиперидинового соединения, метаболизируемого и выделяющегося из организма. Регулируемое или пролонгированное выделение активного ингредиента можно стимулировать различными условиями, включая, без ограничения, изменение рН, изменение температуры, концентрацию или доступность ферментов, концентрацию или доступность воды или другие физиологические условия или соединения.
Количество пиперидинового соединения, эффективное при лечении или профилактике состояния, можно определить стандартными клиническими методами. Кроме того, методы ίη νίίτο и ίη νίνο анализа можно также использовать для определения оптимальных доз. Точная применяемая доза зависит также от метода введения и степени серьёзности Состояния и может быть определена практикующим специалистом и/или в зависимости от состояния каждого животного. Подходящие эффективные дозы, однако, колеблются от примерно 0,01 мг/кг веса до примерно 2500 мг/кг веса, хотя обычно они составляют примерно 100 мг/кг веса или менее. По одному из вариантов эффективные дозы соединения находятся в пределах от примерно 0,01 мг/кг веса до примерно 100 мг/кг веса, по другому варианту - от примерно 0,02 мг/кг веса до примерно 50 мг/кг веса и согласно ещё одному варианту - от примерно 0,025 мг/кг веса до примерно 20 мг/кг веса. Согласно одному из вариантов эффективная доза вводится примерно каждые 24 ч, пока состояние не улучшится. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 12 ч до улучшения Состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 8 ч до улучшения Состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 6 ч до улучшения Состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 4 ч до улучшения Состояния. Указанные здесь эффективные количества относятся к общим вводимым количествам; то есть, если вводится более одного пиперидинового соединения, эффективные дозы соответствуют общему введённому количеству.
Когда клетка, способная к экспрессии ΥΚ1, тС1иК5 или тС1иК 1, контактирует с пиперидиновым
- 127 010852 соединением ίη νίίΐΌ, количество, эффективное для ингибирования функций рецептора УК1, тС1иК5 или тС1иК1 в клетке, обычно находится в пределах от примерно 0,01 мкг/л до примерно 5 мг/л, по одному из вариантов - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 2,5 мг/л, по другому варианту - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 0,5 мг/л и ещё по одному варианту - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 0,25 мг/л раствора или суспензии фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Согласно одному из вариантов объём раствора или суспензии, содержащих пиперидиновое соединение, равен от примерно 0,01 мкл до примерно 1 мл. По другому варианту объём раствора или суспензии составляет примерно 200 мкл.
Когда клетка, способная к экспрессии УК1, тС1иК5 или тС1иК1, контактирует с пиперидиновым соединением ίη νίνΌ, количество, эффективное для ингибирования функций рецептора УК1, тС1иК5 или тС1иК1 в клетке, обычно находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг веса до примерно 2500 мг/кг веса, хотя обычно составляет от примерно 100 мкг/кг веса или менее. Согласно одному из вариантов эффективная доза соединения находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг веса до примерно 100 мг/кг веса, по другому варианту - от примерно 0,02 мг/кг веса до примерно 50 мг/кг веса, и согласно ещё одному варианту - от примерно 0,025 мкг/кг веса до примерно 20 мг/кг веса. Согласно одному из вариантов эффективная доза вводится примерно каждые 24 ч, пока состояние не улучшится. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 12 ч до улучшения состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 8 ч до улучшения состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 6 ч до улучшения состояния. Согласно другому варианту эффективная доза вводится примерно каждые 4 ч до улучшения состояния.
Когда клетка, способная к экспрессии УК1, тС1иК5 или тС1иК1, контактирует с пиперидиновым соединением ίη νίΙΐΌ, количество, эффективное для ингибирования функций рецептора УК1, тС1иК5 или тС1иК1 в клетке, обычно находится в пределах от примерно 0,01 мкг/л до примерно 5 мг/л, по одному из вариантов - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 2,5 мг/л, по другому варианту - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 0,5 мг/л и ещё по одному варианту - от примерно 0,01 мкг/л до примерно 0,25 мг/л раствора или суспензии фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Согласно одному из вариантов объём раствора или суспензии, содержащих пиперидиновое соединение, равен от примерно 1 мкл до примерно 1 мл. По другому варианту объём раствора или суспензии составляет примерно 200 мкл.
Когда клетка, способная к экспрессии УК1, тС1иК5 или тС1иК 1, контактирует с пиперидиновым соединением ίη νίνΌ, количество, эффективное для ингибирования функций рецептора УК1, тС1иК5 или тС1иК1 в клетке, обычно находится в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг веса в день, по одному из вариантов - от примерно 0,1 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса в день, по другому варианту от примерно 1 мг/кг веса до примерно 20 мг/кг веса в день.
Пиперидиновые соединения можно подвергать анализу ίη νίίΐΌ и ίη νί\Ό для определения терапевтической или профилактической активности до применения на людях. Модели животных можно использовать для демонстрации безопасности и эффективности.
Предлагаемые способы лечения или профилактики Состояния у животного, нуждающегося в этом, могут дополнительно включать введение животному кроме пиперидинового соединения другого терапевтического агента. По одному из вариантов другой терапевтический агент вводится в эффективном количестве.
Предлагаемые способы ингибирования функции УК1 в клетке, способной к экспрессии УК1, могут также включать контактирование клетки с эффективным количеством другого терапевтического агента.
Предлагаемые способы ингибирования функции тС1иК5 в клетке, способной к экспрессии тС1иК5, могут также включать контактирование клетки с эффективным количеством другого терапевтического агента.
Предлагаемые способы ингибирования функции тС1иК1 в клетке, способной к экспрессии тС1иК1, могут также включать контактирование клетки с эффективным количеством другого терапевтического агента.
Эффективные количества других терапевтических агентов известны специалистам. Однако специалист может сам определить оптимальное эффективное количество другого терапевтического агента. Согласно одному из вариантов, когда животному вводят другой терапевтический агент, эффективное количество пиперидинового соединения меньше, чем то эффективное количество, которое вводили бы без применения другого терапевтического агента. В этом случае, не основываясь на какой-либо теории, полагают, что пиперидиновое соединение и другой терапевтический агент при лечении или профилактике состояния действуют синергически.
Другой терапевтический агент может представлять собой, без ограничения, опиоидный агонист, неопиоидный анальгетик, нестероидное противовоспалительное средство, средство от мигрени, ингибитор Сох-ΙΙ, противорвотное средство, β-адренергический блокатор, противосудорожное средство, антидепрессант, блокатор Са2+-каналов, противораковый агент, агенты для лечения или профилактики υΐ, для лечения или профилактики язвы, для лечения или профилактики ΕΒΌ, для лечения или профилактики ΙΒ8, агент для лечения или профилактики расстройства при привыкании, агент для лечения или профилактики болезни Паркинсона и паркинсонизма, агент для лечения или профилактики беспокойства, агент для лечения или профилактики эпилепсии, агент для лечения или профилактики инсульта, агент для ле
- 128 010852 чения или профилактики припадков, агент для лечения или профилактики зуда, агент для лечения или профилактики психоза, агент для лечения или профилактики хореи Хантингтона, агент для лечения или профилактики АЬ8, агент для лечения или профилактики ухудшения познавательной способности, агент для лечения или профилактики мигрени, агент для лечения или профилактики рвоты, агент для лечения или профилактики дискинезии, агент для лечения или профилактики депрессии и их смеси.
Примеры подходящих опиоидных агонистов включают, без ограничения, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эпитазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазена фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
Согласно некоторым вариантам опиоидный агонист выбран из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Примеры подходящих неопиоидных анальгетиков включают нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, капрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, биклоксиновую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлурисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
Другие подходящие неопиоидные анальгетики включают, без ограничения, химические классы анальгетиков, антипиретиков, нестероидных противовоспалительных средств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, холинтрисалицилат магния, сальсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сульфасалазин и олсалазин; производные пара-аминофенолов, включая ацетаминофен и фенацетин; индол и инденуксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этадолак; гетероарилуксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; энольные кислоты, в том числе оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Более подробное описание ΝδΑΙΌ'κ см. в Раи1 А. 1и8е1, Апа1декю-Апбругебс апб Лп(ыпПатта(огу Лдеп(к апб Эгидк Етр1оуеб ίη (Не Тгеа(теп( оГ Сои(, ίη Сообтап & Сбтап'к ТНе РНагтасо1одюа1 Вак1к оГ ТНегареибск 617-57 (Репу В. МоНпНоГГ апб Раутопб Ш. Виббоп ебк. 94Ь еб. 1996) и С1еп В. Напкоп, Апа1декю, Апбругебс апб Лп(1-1пГ1атта(огу Эгадк ш Ветшд£оп: ТНе 8аепсе апб Ргасбсе оГ РНагтасу Уо1. II 1196-1221 (А.В. Сеппаго еб., 194Ь еб. 1995) включённых в данную заявку в качестве ссылок. Примеры подходящих ингибиторов Сох-ΙΙ и ингибиторов 5-липоксигеназы, а также их сочетаний описаны в патенте США 6 136 839, который полностью включён в данную заявку в качестве ссылки. Примеры подходящих ингибиторов Сох-ΙΙ включают, без ограничения, рофекоксиб и целекоксиб.
Примеры подходящих средств против мигрени включают, без ограничения, алпироприд, бромокриптин, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргоновин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, кетансерин, лисурид, ломеризин, метилэргоновин, метилсергид, метопролол, наратриптан, оксеторон, пизотилин, пропранолол, рисперидон, ризатриптан, суматриптан, тимолол, тразодон, золмитриптан и их смеси.
Другим терапевтическим агентом может быть средство, пригодное для уменьшения возможных побочных действий пиперидинового соединения. Например, это может быть противорвотное средство. Примеры таких противорвотных средств включают, без ограничения, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейкин, моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензквинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперидил, пипамазин, скополамин, сулпирид, тетрагидроканнабинол, тиетилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.
Примеры подходящих β-адренергических блокаторов, включают, без ограничения, ацетобутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бипранолол, бутидрина гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, каведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол,
- 129 010852 пропранолол, соталол, сулфиналол, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.
Примеры подходящих противосудорожных средств включают, без ограничения, ацетилфенитурид, альбутоин, алоксидон, аминоглютетимид, 4-амино-3-гидрокси-масляную кислоту, атролактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, кармазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диетадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметил-барбитуровую кислоту, фенитоин, фетенилат натрия, бромид калия, прегабамин, примидон, прогабид, бромид натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, сультиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, вальпроевую кислоту, вальпромид, вигабатрин и зонисамид.
Примеры подходящих антидепрессантов включают, без ограничения, бинедамин, кароксазон, циталопрам, (8)-циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазина гидрохлорид, нефопам, номифенсин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазесим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксатин, бутриптилин, кломипромин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, деметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамина Ν-окись, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, квинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарабамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульпирид, тандоспирон, тиозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимельдин.
Примерами подходящих блокаторов Са2+-каналов являются, без ограничения, бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этофенон, фантофарон и пергексилин.
Примеры подходящих противораковых агентов включают, без ограничения, акивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, адозелесин, альдеслейкин, альтретамин, амбомицин, аментантрона ацетат, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азатидин, азетепу, азотомицин, батимастат, бензодепу, бикалутамид, бисантрена гидрохлорид, биснафида димезилат, бизелесин, блеомицина сульфат, бреквинара натриевую соль, бропиримин, бисульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетилир, карбоплатин, кармустин, карубицина гидрохлорид, карзелесин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, криснатола мезилат, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицина гидрохлорид, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, дезагуанина мезилат, диазикуон, доцетаксел, доксорубицина гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифена цитрат, дромостанолона пропионат, диазомицин, эдатрексат, эфлорнитина гидрохлорид, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицина гидрохлорид, эрбулозол, эзорубицина гидрохлорид, эстрамустин, эстрамустин-фосфат натрия, этанидазол, этопозид, эторозида фосфат, этоприн, фадрозола гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабина фосфат, флуорурацил, флуорцитабин, фосквидон, фостриецина натриевую соль, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, гидроксимочевина, идарубицина гидрохлорид, ифосфамид, илмофосин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или г1Ь2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-п1, интерферон альфа-п3, интерферон бета4а, интерферон гамма-1Ь, ипроплатин, иринотекана гидрохлорид, ланреопида ацетат, летрозол, лейпролида ацетат, лиарозола гидрохлорид, лометрексола натриевую соль, ломустин, лосоксатрона гидрохлорид, масопрокол, мейтансин, мехлоретамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексата натриевую соль, метоприн, метуредепу, митиндолид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомалцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрона гидрохлорид, микофенольную кислоту, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксел, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицина сульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрона гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимера натровую соль, порфиромицин, преднимустин, прокарбазина гидрохлорид, пуромицин, пуромицина гидрохлорид, пиразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафингола гидрохлорид, семустин, симтразен, спарфосат натрия, спарсомицин, опирогермания гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенир, талисомицин, текогалана натриевая соль, тегафур, телоксантрона гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепу, тиазофурин, тирапазамин, тиомифена цитрат, трестолона ацетат, трицирибина фосфат, тримексетрат, тримексетрата
- 130 010852 глюкуронат, трипторелин, тубулозола гидрохлорид, урацилмустин, уредепу, вапреотид, вертепорфин, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндесин, виндесина сульфат винепиридина сульфат, винглицината сульфат, винлейросина сульфат, винорельбина тартрат, винросидина сульфат, винзолидина сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицина гидрохлорид.
Примеры других противораковых средств включают, без ограничения, 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин Ό3, 5-этилурацил, абиратерон, акларубицин, ацилфульвен, ацетипенол, адозелесин, альдилейкин, антагонисты АЬЬ-ТК, алтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевуминовую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы ангионеза, антагонист Ό, антагонист С, антареликс, антидорсальный морфогенетический белок-1, антиандроген, карциному простаты антиэстроген, антинеопластон, антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколина глицинат, модуляторы генов апоптоза, регуляторы апоптоза, апуриновую кислоту, ара-СПР-ОЬ-ΡΤΒΑ; агрининдеаминазу, азулакрин, атаместан, атримустин, аксинастин 1, аксинастин 2, аксинастин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, производные баккатина III, баланол, батимастат, антагонисты ΒΟΚ/ΑΒΕ, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновую кислоту; ингибитор ЬЕСЕ, бикалутамид, бисантрен, бисазириди-нилспермин, биснафид, бистратен А, бизелесин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионина сульфоксимин, сальципотриол, калфостин С, производные камптотецина, канарипокс 1Ь-2, капецитабин, карбоксамидаминотриазол, карбоксиамидотриазол, СаКек! М3; СΑΚN 700, ингибитор на основе хряща, карзелесин, ингибиторы казеинкиназы (1СО8), кастаноспермин, цекропин Β, цитрореликс, хлорины, хлорхиноксалина сульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллисмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А4, аналоги комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8, производные криптофицина А, курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам; ципемицин, цитарабина окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродиделенин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамин, диазиквон, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитин, 9-дигидротаксол, диоксамицин, дифенилспиромустин, доцетаксел, докосанол, доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин 8А, эбселен, экомустин, эдельфосин, эдреколомаб, эфлорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпистерид, аналог эстрамустин, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена, этонидазол, этопозида фосфат, эксеместан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флавопиридол, флезеластин, флуастерон, флударабин, флуордаунорубицина гидрохлорид, форфенимекс, форместан, фострисцин, фотемустин, гадолиния тексафирин, галлия нитрат, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы гелатиназы, гелицитабин, ингибиторы глютатиона, гепсульфам, герегулин, гексаметиленбисацетамид, гиперицин, ибандроновую кислоту, идарубицин, идоксифен, идрамантон, илмофосин, иломастат, имидазоакридоны, имиквимод, иммуностимулирующие белки, ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора-1 роста, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, иобенгуан, иододоксорубицин, 4-ипомеанол, иропласт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогаликондрин В, итасетрон, джасплакинолид, кахалалид Е, ламелларина-Ы-триацетат, ланреоптид, леинамицин, ленограстин, лентинане сульфат, лептолстатин, летрозол, ингибирующий фактор лейкемии, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпролид+эстроген+прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, линейный аналог полиамина, липофильный дисахаридный белок, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонидамин, лозоксантрон, ловастатин, локсорибин, луртотекан, лютецил тексафирин, лизофиллин, литические белки, маитансин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, меногарил, мербарон, метерелин, метиониазу, метоклопрамид, ингибитор ΜΙΕ, мифепристон, милтефосин, миримостим, ошибочно спаренную двухнитевую РНК, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, молграмостим, моноклональное антитело, хориогонадотрипин человека, монофосфорилированная стенка кк липид А + миобактериальной клетки; мопидамол, ингибитор гена множественной устойчивости к лекарствам, терапия на основе супрессора-1 множественных опухолей, мустиновый противораковый агент, микаперекись В, экстракт стенки микобактериальной клетки, мириапорон, Ν-ацетилдиналин, Νзамещённые бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон+пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, низамицин, модуляторы окиси азота, антиоксидант на основе нитроксида, нитруллин, 06-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, индуктор орального цитокина, ормаплатин, озатерон, оксалиплатин, оксауномицин, паклитаксел, его аналоги, производные паклитаксела, палауамин, пальмитоилризоксин, памидроновую кислоту, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргазу, пелдесин, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатазы, рицибанил, пилокарпина гидрохлорид, пирарубицин, пиритрексим, плацетин А, плацетин В, ингибитор активатора плазминогена, комплекс платины, соединения платины, комплекс платина-триамин, порфимер натрия, порфиромицин, преднизон, пропил-бис-акридон, простагландин 12, ингибиторы протеасомы, иммуномодулятор на основе белка А, ингибитор протеинкиназы С, микроалгал, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы, ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, пурпурины, пиразолакридин, пиридоксилированный конъюгат гемоглобина и полиоксиэтилена, антагонисты гак, ингибитор гак-САР, демитилирован
- 131 010852 ный ретеллиптин, этидронат рения Не 186, ризоксин, рибозимы, ретинамид КП, роглетимид, рогитукин, ромуртид, роквинимекс, рубигинон В1, рубоксил, сафингол, саинтопин, 8аг СКЛ, саркофитол А, сарграмостин, миметики 8άί 1, семустин, ингибитор физиологического старения, смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы сигнальной трансдукции, модуляторы сигнальной трансдукции; белок, связывающий одноцепной антиген; сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, белок, связывающий соматомедин, сонермин, спарфозовая кислота, спикамицин Ό, спиромустин, спленопентин, спонгистатин 1, скваламин, ингибитор стволовых клеток, ингибиторы деления стволовых клеток, стипиамид, ингибиторы стромелизина, сульфиносин, антагонист суперактивного вазоактивного интестинального пептида, сурадисту, сурамин, свейнсонин, синтетические гликозаминогликаны, таллимустин, метиодид тамоксифена, тауромустин, тазаротен, текогалан натрия, тегафур, теллурапирилий, ингибиторы теломеразы, темопорфин, тромбопоетин, тромбопоетиновый миметик, тималфазин, агонист рецептора тимопоетина, тимотринан, тироидстимулирующий гормон, этилпурпурин олова, тирапазамин, бихлорид титаноцена, топсетин, торемифен, фактор стволовых клеток, ингибиторы трансляции, третиноин, триацетилуридин, трицирибин, триметрексат, трипторелин, трописетрон, туростерид, ингибиторы тирозинкиназы, тирфостины, ингибиторы иВС, убенимекс, фактор, ингибирующий рост урогенитального синуса, антагонисты рецептора урокиназы, вапреотид, вариолин В, система векторов, терапия эритроцитного гена, веларесол, верамин, вердины, вертепорфин, винорелобин, винксалтин, витаксин, ворозол, занотерон, зениплатин, зиласкорб и стималамер зинбстатина.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики υΐ, включают, без ограничения, пропантелин, имипрамин, гиосциамин, оксибутинин и дицикломин.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики язвы, включают антациды, такие как гидроксид алюминия, гидроксид магния, бикарбонат натрия и бикарбонат кальция, сукрафлат, соединения, висмута, такие как субсалицилат висмута и субцитрат висмута, антагонисты Н2, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин, ингибиторы Н+, К+-АТРазы, такие как омепразол, иансопрозол, лансопразол; карбеноксолон, миспростол и антибиотики, такие как тетрациклин, метронидазол, тимидазол, кларитромицин и амоксициллин.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики ΙΒΌ, включают, без ограничения, антихолинергические средства, дифеноксилат, лоперамид, дезодорированную настойку опия, кодеин, антибиотики с широким спектром действия, такие как метронидазол, сульфасалазин, олсалазин, мезаламин, преднизон, азатиоприн, меркаптопурин и метотрексат.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики ΙΒ8, включают, без ограничения, пропантелин, антагонисты мускариновых рецепторов, такие как пирензапин, метоктрамин, ипратропий, тиотропий, скополамин, метскополамин, гоматропин, гоматропина метилбромид и метантелин; средства от диареи, такие как дифеноксилат и лоперамид.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики расстройств при привыкании, включают, без ограничения, метадон, десипрамин, амантадин, флуоксетин, бупренорфин, агонист опиата, 3-феноксипиридин, гидрохлорид ацетата левометадила и антагонисты серотонина.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики болезни Паркинсона и паркинсонизма, включают, без ограничения, карбидопу/леводопу, перголит, бромокриптин, ропинорол, промипексол, энтакапон, толкапон, селегилин, амантадин и тригексилфенидила гидрохлорид.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики беспокойства, включают, без ограничения, бензодиазепины, такие как алпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, демоксипам, диазепам, эстазолам, флумазенил, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам; агенты небензодиазепинового типа, такие как буспирон, гепирон, ипсаприон, тиоспирон, золпикон, золпидем и залеплон; транквилизаторы, такие как барбитураты, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метагекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и тиопентал; пропандиолкарбаматы, такие как мепробамат, тибамат.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики эпилепсии, включают, без ограничения, карбамазепин, этосуксимид, габапентин, ламотригнин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевую кислоту, триметадион, бемзодиаепины, γ-винил-СЛВЛ, ацетазоламид и фелбамат.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики инсульта, включают, без ограничения, антикоагулянты, такие как гепарин, агенты, способствующие рассасыванию сгустков, такие как стрептокиназа или активатор тканевого плазминогена, агенты, снижающие набухание, такие как маннит или кортикостероиды, и ацетилсалициловую кислоту.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики припадков, включают, без ограничения, карбамазепин, этосуксимид, габапентин, ламотригнин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевую кислоту, триметадион, бемзодиаепины, γ-винил-СЛВЛ, ацетазоламид и фелбамат.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики зуда, включают, без
- 132 010852 ограничения, налтрексон, налмефен, даназол, трициклические соединения, такие как амитриптилин, имипрамин и доксепин, антидепрессанты, описанные ниже, ментол, камфору, фенол, прамоксин, капсаицин, стероиды и антигистаминные препараты.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики психоза, включают, без ограничения, фенотиазины, такие как хлорпромазина гидрохлорид, мезоридазина бесалат и торидазина гидрохлорид, тиоксантены, такие как кветиапин, кветиапина фумарат, галоперидол, галоперидола деканоат, локсапина сукцинат, молиндона гидрохлорид, пимозид и зипрасидон.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики хореи Хантингтона, включают, без ограничения, галоперидол и пимозид.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики ЛЬ8, включают, без ограничения, баклофен, нейтропные факторы, релузол, тизанидин, бензодиазепины, такие как клоназепан и дантролин.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики ухудшения познавательных способностей, включают, без ограничения, агенты для лечения или профилактики деменции, такие как такрин, донепезил, ибупрофен, антипсихотические средства, такие как тиоридазин и галоперидол, антидепрессанты, указанные ниже.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики мигрени, включают, без ограничения, суматриптан, метисергид, эрготамин, кофеин и бета-блокаторы, такие как пропанолол, верапамил и девальпроекс.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики рвоты, включают, без ограничения, антагонисты рецепторов 5-НТ3, такие как ондансетрон, доласетрон, гранисетрон и трописетрон, антагонисты рецепторов допамина, такие как прохлорперазин, тиэтилперазин, хлорпромазин, метоклопрамид и домперидон, глюкокортекоиды, такие как дексаметазон, и бензодиазепины, такие как лоразепам и алпразолам.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики дискинезии, включают, без ограничения, резерпин и тетрабеназин.
Примеры терапевтических агентов, пригодных для лечения или профилактики депрессии, включают, без ограничения, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бупропион, кломипрамин, десипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилинир, нефазадон, нортриптилин, протриптилин, тразодон, тримипрамин и венлафлаксин; селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как циталопрам, (8)-циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сетралин; ингибиторы монаминоксидазы, такие как изокарбоксазид, паргилин, фенелзин и транилципромин, и психостимулянты, такие как декстроамфетамин и метилфенидат.
Пиперидиновое соединение и другой терапевтический агент могут действовать аддитивно или, согласно одному из вариантов, синергически. По одному из вариантов пиперидиновое соединение вводят совместно с другим терапевтическим агентом, например, можно вводить композицию, содержащую эффективное количество пиперидинового соединения и эффективное количество другого терапевтического агента. Или же можно совместно вводить композицию, содержащую эффективное количество пиперидинового соединения и другую композицию, содержащую эффективное количество другого терапевтического агента. Согласно другому варианту эффективное количество пиперидинового соединения вводят до или после введения эффективного количества другого терапевтического агента. По этому варианту пиперидиновое соединение вводят в то время, как другой терапевтический агент проявляет своё терапевтическое действие, или другой терапевтический агент вводят в то время, как пиперидиновое соединение проявляет своё терапевтическое действие для лечения или профилактики состояния.
Композиция по изобретению готовится путём смешения пиперидинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Смешение осуществляют методами, известными для смешения соединения (или его соли) и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. По одному из вариантов пиперидиновое соединение содержится в композиции в эффективном количестве.
4.9. Наборы.
Данное изобретение охватывает наборы, которые могут упростить введение пиперидинового соединения животному.
Типичный набор по изобретению включает единичную дозированную форму пиперидинового соединения. Согласно одному из вариантов, единичная дозированная форма является контейнером, который может быть стерильным, содержащим эффективное количество пиперидинового соединения и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Набор может также содержать этикетку или печатные инструкции по применению пиперидинового соединения для лечения состояния. Набор может также содержать единичную дозированную форму другого терапевтического агента, например второй контейнер, содержащий эффективное количество другого терапевтического агента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. По другому варианту набор может содержать контейнер, включающий эффективное количество пиперидинового соединения, эффективное количество другого терапевтического агента и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Примеры других терапевтических
- 133 010852 агентов включают, без ограничения, перечисленные выше.
Наборы по изобретению могут также содержать приспособление для введения единичных дозированных форм. Примеры такого приспособления включают, без ограничения, шприц, капельницу, пластырь, ингалятор и клизму.
Нижеследующие примеры служат для понимания изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объём. Изменения изобретения, включая замену всеми эквивалентами, уже известными или созданными позже, очевидными для специалистов, изменения в составах и небольшие изменения в экспериментах, находятся в рамках данного изобретения, объём которого определён формулой изобретения.
5. Примеры, 5.1.
Пример 1. Синтез пиперидиновых соединений СУЕ и ЕКС.
2-амино-6-фторбензотиазол (15,0 г, 89,2 ммол) растворяли в ΩΜΕ (100 мл) и охлаждали до примерно 0°С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (15,2 г, 93,6 ммол) и перемешивали реакционную смесь при температуре около 0°С в течение 1 ч. Затем смеси давали нагреться до примерно 25°С и перемешивали ещё примерно 3 ч. Полученную смесь разбавляли ацетоном (100 мл) и фильтровали с получением ацетилимидазола А (14,5 г, 55,2 ммол) в виде желтоватого продукта. Ацетилимидазол А суспендировали в безводном ΏΜΕ (100 мл), к полученной суспензии добавляли 1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декан (7,9 г, 55,2 ммол) и перемешивали суспензию в течение примерно 1 ч при примерно 100°С в атмосфере азота. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток выливали в 1,0 М водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение примерно 1 ч. Затем реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром (150 мл) с получением соединения
- 134 010852
В в виде желтоватого твёрдого продукта (19,0 г, выход 65%).
Соединение В (19,0 г) суспендировали в смеси этилацетата (150 мл) и соляной кислоты (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение примерно 4 ч.
Полученную реакционную смесь охлаждали затем до примерно 25°С, выливали в воду (400 мл) и доводили рН полученного раствора до значения, превышающего 10, при помощи водного раствора карбоната калия. Полученный раствор обрабатывали этилацетатом в качестве экстрагента. Этилацетат высушивали (Мд8О4) и удаляли его при пониженном давлении, получая твёрдый продукт, который промывали диэтиловым эфиром, получая соединение формулы С в виде светло-жёлтого твёрдого продукта (12,0 г, выход 82%).
К раствору бутиллития (1,6 М в гексане, 6,31 мл, 10,24 ммол) в диэтиловом эфире (5 мл) по каплям добавляли раствор 2-бром-3-метилпиридина (1,76 г, 10,24 ммол) в безводном этиловом эфире (95 мл) при температуре около -78°С в атмосфере азота. Полученный раствор нагревался до примерно -50°С и перемешивался примерно 1 ч. Затем к полученной смеси добавляли по каплям соединение формулы С (1 г,
3.41 ммол), растворённого в ТНЕ (15 мл) и смесь перемешивали примерно 1 ч при -50°С. Затем реакцию обрывали насыщенным водным раствором аммонийхлорида при температуре около 0°С и полученный продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении, получая твёрдый продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, элюент от 30:70 этилацетат: гексан до 70:30 этилацетат:гексан), получая соединение ЕКС в виде белого твёрдого продукта.
К суспензии соединения ЕКС (0,74 г, 1,92 ммол) в ΌΟΜ (10 мл) по каплям добавляли раствор ΌΑ8Τ (0,62 г, 3,84 ммол) при примерно -78°С в атмосфере азота. Полученной смеси давали нагреться до примерно -50°С и перемешивали при -50°С примерно в течение 2 ч. Затем реакцию обрывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали ΌΟΜ. ΌΟΜ высушивали (Ыа28О4) и удаляли его при пониженном давлении, получая продукт, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30:70 этилацетат: гексан получая соединение СУЕ в виде белого твёрдого продукта.
Структуру соединений В, С, ЕКС и СУЕ подтверждали методом 1 НЯМР.
Соединение В: !НЯМР (СОС13) δ 9,67 (Ьг.8, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.44 (Ьг.8,1Н), 7.23 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 3,97 (т, 4Н), 2.58 (ί, 1=6.2 Гц, 4Н), 2.49 (т, 4Н) ч/млн.ч.
Соединение С: !НЯМР (СОС13) δ 9,44 (Ьг.8, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.51 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 3.95 (ί, 1=6.0 Гц, 4Н), 2.61 (ί, 1=6.0 Гц, 4Н) ч/млн.ч.
Соединение ЕКС: ’НЯМР (СПС13) δ 8.35 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,78 (бб, 1=4.5, 8.7 Гц, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.16 (бб, 1=8.7, 11.6 Гц, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.68 (Ьг.8, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 3.58 (ί, 1=12.4 Гц, 2Н), 2.47 (8, 3Н),
2.42 (т, 3Н), 1.50 (б, 1=12.4 Гц, 2Н) ч/млн.ч.
Соединение СУЕ: !НЯМР (СПС13) δ 10.40 (Ьг.8,1Н), 8.32 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=7.7 Гц, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 4.41 (б, 1=12.0 Гц, 2Н), 3.44 (ί, 1=12.4 Гц, 2Н), 2.47 (8, 3Н), 2.36 (т, 3Н), 2.07 (ί, 1=12.4 Гц, 2Н) ч/млн. ч.
5.2. Пример 2. Синтез пиперидиновых соединений АУН и АМТ.
Соединения АУН и АМТ получали способом, аналогичным способу получения соединений ЕКС и СУЕ, как описано в примере 1, применяли 4-трет.бутил-анилин вместо 2-амино-6-фторбензотиазола.
5.2. Пример 3. Синтез пиперидиновых соединений ЕКЕ и СУС.
Соединения ЕКЕ и СУС получали, как описано выше.
Структуру соединений ЕКЕ и СУС подтверждали методами 'НЯМР и масс-спектрометрии (М8).
Соединение ЕКЕ: 1 НЯМР (СПС13) δ 8.40 (бб, 1=1.0, 4.75 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=8.6, Гц, 1Н), 7.55 (бб, 1=0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.36 (бб, 1=2.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.22 (бб, 1=4.7, 7.6 Гц, 1Н), 6.75 (Ьг.8., 1Н), 4.20 (т, 2Н), 3.64 (ί, 1=12.2 Гц, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 2.40 (άί, 1=4.9, 13.1 Гц, 2Н), 1.73 (Ьг.8, 1Н), 1.58 (б, 1=12.7 Гц, 2Н) ч/млн.ч. М8: 403.2 т/х(т=1).
Соединение СУС: Ί1ЯМР (СПС13) 8 9.24 (Ьг.8,1Н), 8.36 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.50(б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.37(бб, 1=2.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.15 (бб, 1=4.7, 7.6 Гц, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 3.48 (ί, 1=12.7 Гц, 2Н), 2.52 (б, 1=5.9 Гц, 3Н), 2.17 (б1, 1=1.6, 9.9 Гц, 2Н), 1.67 (т, 2Н), ч/млн.ч. М8: 405.1 т//(т+1).
5.4. Пример 4. Связывание пиперидиновых соединений с тС1иР5.
Использовали следующий метод анализа для демонстрации того, что пиперидиновые соединения связываются с тС1иР5 и, соответственно, пригодны для лечения и профилактики, например, боли.
Клеточные культуры: Первичные глиальные культуры получали из коры головного мозга эмбрионов 8ргас.|ис-0а\у1су в возрасте 18 дней. Кору головного мозга иссекали и затем измельчали в порошок. Полученный гомогенат клеток помещали в планшеты Т175, предварительно покрытые поли-Э-лизином (В1ОСАТ, коммерчески доступным в ВссЮп Όίο1<ίη8οη апб Сотрапу 1пс. о£ Егапк1ш Ьаке8, N1), в среде Ои1Ьсссо'8 МобШеб Еад1е'8 Мебшт (ЭМЕМ, рН 7,4), забуференной 25 мМ НЕРЕ8, содержащей добавку 15% фетальной коровьей сыворотки (ЕС8, коммерчески доступна в Нус1оп ЬаЬогаЮпе8 1пс. о£ ОтаЬа, ΝΞ) и инкубировали при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч концентрация ЕС8 уменьшилась до 10%. На шестой день удаляли олигодендроциты и микроглию, постукивая энергично по бокам сосудов. На следующий
- 135 010852 день после этой стадии очистки получали вторичные астроцитные культуры путём нанесения покрытия на планшеты Т175 с покрытием из поли-И-лизина (ВЮСАТ) с плотностью 65 000 клеток/лунку в ΌΜΕΜ и 10% РС8. Через 24 ч астроциты промывали средой, не содержащей сыворотки и затем культивировали в среде ΌΜΕΜ без глютамата, содержащей 0,5% РС8, 20 мМ НЕРЕ8, 10 нг/мл фактора эпидермального роста («ЕСР»), 1 мМ раствора пирувата натрия и 1х пенициллин/стрептомицин при рН 7,5 в течение 3-5 дней при 37°С и 5% СО2. Этот метод приводит к экспрессии рецептора тС1иК5 астроцитами, как описано 8. Μί11βτ βί а1., 1. Иеито5С1епсе, 15(9): 6103-6109 (1995).
Протокол определения: После инкубации с ЕСР в течение 3-5 дней астроциты промывали 127 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ Μ§€12, 700 мкМ ИаН2РО4, 2 мМ СаС12, 5 мМ ИаНСО3, 8 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы при рН 7,4 (буфер для анализа) и вводили краситель Р1ио-4 (коммерчески доступен в ΜοΚαιΡίΓ РтоЬек кс. οί Еидепе, ОК), используя 0,1 мл буфера для анализа, содержащего Р1ио-4 (конечное количество 3 мМ). Через 90 мин введения красителя клетки промывали дважды 0,2 мл буфера для анализа и вновь суспендировали в 0,1 мл буфера для анализа. Планшеты, содержащие астроциты, помещали в ридер РкютеМс йпащпд Р1а1е (РЫРВ, коммерчески доступен в ΜοΚαιΡίΓ Эеу1се5 ί’οηιοηΐίοη οί 8иппуца1е, СА) для оценки потока кальцийионофоров в присутствии глутамата и в присутствии или в отсутствие антагониста. После мониторинга флуоресценции в течение 15 с для установки базовой линии растворы ΌΜ8Ο, содержащего различные концентрации пиперидинового соединения, разбавленные буфером для анализа (0,05 мл 4х разбавления для кривых сравнения), добавляли в планшет с клетками и осуществляли мониторинг флуоресценции в течение 2 мин. Затем в каждую лунку добавляли 0,05 мл 4х раствора глутамата (агониста) для получения конечной концентрации глутамата в каждой лунке, равной 10 мкМ. Затем проводят мониторинг флуоресценции в течение ещё 60 с после добавления агониста.
Конечная концентрация ΌΜ8Ο была равна 1%. В каждом опыте проводили мониторинг флуоресценции как функцию времени, данные подвергали анализу при помощи Μκτοκοίί Ехсе1 и СтарйРай Ргйш. Кривые доза - ответ устанавливали, используя нелинейную регрессию для определения Κ50. В каждом эксперименте каждая точка определялась два раза.
Кроме того, для подтверждения факта связывания пиперидиновых соединений с тС1иК5 можно использовать следующий метод.
В планшет с 96 лунками (С'о51аг 3409, В1аск, прозрачное дно, 96 лунок, обработан тканевой культурой) помещали 40 000 клеток СНО-крысы тС1иК5 в каждую лунку для инкубации в течение ночи в среде ΟΡΜΗ (рН 7,4) и добавляли глутамин, 10% РВ8, 1% Реп/8йер и 500 мкг/мл Сепейсш. Клетки крысы СНО тС1иК5 промывали и обрабатывали средой Орйтет и инкубировали 1-4 ч для загрузки клеток. Затем планшеты с клетками промывали буфером для загрузки (127 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ Μ§Ο2. 700 мкМ ИаН2РО4, 2 мМ СаС12, 5 мМ ИаНСО3, 8 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы, рН 7,4) и инкубировали вместе с 3 мкМ Ρ1πο-4 в 0,1 мл буфера для загрузки. Через 90 мин, в течение которых вводился краситель, клетки промывали дважды 0,2 мл буфера для загрузки и снова суспендировали в 0,1 мл буфера для загрузки.
Планшеты, содержащие клетки крысы СНО тС1иК5, перемещали в РЫРВ для оценки потока мобилизации кальция в присутствии глутамата и в присутствии или в отсутствие испытуемых соединений. После мониторинга флуоресценции в течение 15 с для установки базовой линии в планшет с клетками добавляли растворы ΌΜ8Ο, содержащего различные концентрации испытуемого соединения, разбавленные буфером для загрузки (0,05 мл, 4х разбавления для кривых сравнения), и проводили мониторинг флуоресценции в течение 2 мин. Затем в каждую лунку добавляли 0,05 мл 4х раствора глутамата (агониста) для получения конечной концентрации глутамата, равной 10 мкМ. Затем проводили мониторинг флуоресценции ещё в течение 60 с после добавления агониста. Конечная концентрация ΌΜ8Ο была равна 1%. В каждом опыте проводили мониторинг флуоресценции как функцию времени, данные подвергали анализу при помощи ΜΚϊΌδοΠ Ехсе1 и СтарйРай Ргйш. Кривые доза - ответ устанавливали, используя нелинейную регрессию для определения Ю50. В каждом эксперименте каждая точка определялась два раза.
5.5. Пример 5. Анализы ш νίνο для профилактики или лечения боли.
Испытуемые животные: В каждом опыте использовали крыс весом 200-260 г в начале опыта. Крысы размещались группами и имели свободный доступ к пище и воде всё время, за исключением промежутка времени перед оральным введением пиперидинового соединения, когда пищу удаляли на 16 ч перед введением соединений. Контрольную группу использовали для сравнения с крысами, получавшими пиперидиновое соединение. Контрольной группе вводили носитель для пиперидинового соединения. Объём носителя, вводимого контрольной группе, был равен объёму носителя и пиперидинового соединения, вводимых испытуемой группе.
Острая боль. Для оценки действия пиперидиновых соединений при лечении или профилактике острой боли можно применять тест с ударом хвостом крыс. Крысы слегка поддерживались рукой, хвосты подвергали действию сфокусированного пучка тепла в точке, расположенной на расстоянии 5 см от кончика хвоста, используя прибор для индуцирования удара хвостом (Μοώ;1 7360, коммерчески доступна в υ§ο Ва511е οί Йа1у). Скрытое состояние определяли как промежуток между началом действия термического раздражителя и ударом хвостом. Животные, не реагировавшие в течение 20 с, удалялись из прибора, считали, что скрытое состояние в этом случае равно 20 с. Скрытое состояние удара хвостом измеряли
- 136 010852 сразу же до (предварительная обработка) и через 1,3 и 5 ч после введения пиперидинового соединения. Данные выражали как скрытый период и максимально возможный эффект (% МРЕ), то есть 20 с, рассчитывались следующим образом:
[(скрытый период после введения) - (скрытый период до введения)] % МРЕ =----------------------------------:----------------------х 100 (20 с. скрытый период до введения)
Опыт с ударом хвостом крысами описан в Е. Е. П'Атоит с! а1., А Ме1йоб Гог ОсЮппйипд оГ Ра1п 8еп8абоп 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 72: 74-79 (1941). Острую боль можно также оценить, измеряя реакцию животного на вредные механические раздражители путём определения порога отдёргивания лап («РХУТ»), как описано ниже.
Боль при воспалении. Для оценки действия пиперидиновых соединений при лечении или профилактике боли при воспалении используют модель Егеипб'к сотр1е1е абфуап! (ЕСА). ЕСА-вызванное воспаление задней лапы крысы ассоциируется с развитием устойчивой воспалительной механической гипералгезии и позволяет достигнуть надёжное предсказание антигипералгезивного действия используемых в клинике анальгетиков (Ь. ВаЛйо с! а1., Шуокетеп! оГ Сар8а1ст-8еп8Й1уе Неигопек т Нурега1де81а апб Епйапсеб Орю1б Апйпосюерйоп ш Iпί1ашаΐ^оп, Nаипуп-8сйт^еб1е^д'8 АгсЫуек оГ Рйагтасо1., 342: 666-670 (1990)). В левую заднюю лапу каждого животного вводят 50 мкл 50% ЕСА интраплантарной инъекцией. Через 24 ч после инъекции оценивают поведение животного как ответ на вредные механические раздражители, определяя Р^Т, как описано ниже. Затем крысам вводят одну инъекцию 1, 3, 10 или 30 мг/кг пиперидинового соединения, 30 мг/кг контрольного Се1еЬгех, индометацина или напроксена, или носителя. Ответы на вредные механические раздражители определяют через 1, 3, 5 и 24 ч после введения. Обратимую гипералгезию для каждого животного определяют по уравнению:
[(РАУТ после введения) - (Р\УТ до введения)] % обратимости = -----------------------------------------х 100 [(базовая РАУТ) (ΡΆ’Τ до введения)]
Невропатическая боль: Для оценки действия пиперидиновых соединений при лечении или профилактике невропатической боли используют модель 8с11хсг или модель Сйипд.
В модели 8с11хсг для продуцирования невропатической гипералгезии у крыс применяют модель частичного лигирования седалищного нерва (Ζ. 8с11хсг с! а1., А №ус1 Вейауюта1 Мобе1 оГ №итора1й1с Раш О|8огбсг8 Ргобисеб ш Ва1е Ьу Ра§йа1 8с1айс №туе ^^17, Рат 43: 205-218 (1990)).
Частичное лигирование левого седалищного нерва осуществляли при анестезии изофураном/О2 путём ингаляции. Затем после анестезии левое бедро крысы выбривали, путём маленького надреза обнажали седалищный нерв в верхней части бедра и тщательно очищали его от окружающих соединительных тканей в месте около вертела дистально точке, в которой от общего седалищного нерва расходятся ягодичные бицепсы полусухожильного нерва. Шёлковая нить 7-0 вставлялась в нерв при помощи изогнутой на 3/8 минииглы и накладывалась тугая лигатура таким образом, что 1/3 - 1/2 дорсальной толщины нерва удерживались лигатурой. Рану зашивали одной нитью (4-0 нейлон (Уюту1)) и наносили клей на ткань. После операции рану опыляли порошком антибиотика. Симулированных крыс подвергали такой же операции, но не затрагивали седалищного нерва. Затем животных взвешивали и помещали на тёплую пластину, чтобы они восстановились после анестезии. Затем животных возвращали в их клетки до начала испытания. Оценивали реакцию животных на вредные механические раздражители, определяя Р^Т, как описано ниже, до операции (базовая линия), сразу же перед и через 1, 3, 5 ч после введения лекарства в заднюю лапу животного. Обратимую гипералгезию для каждого животного определяют по уравнению:
[(Ρ\ντ после введения) - (Р\¥Т до введения)] % обратимости =-------------------------------------------х 100 [(базовая РУУТ) - (РкУТ до введения)]
В модели Сйипд для продуцирования механической гипералгезии, термической гипералгезии и тактильной аллодинии у крыс используется модель невропатической боли за счёт лигирования позвоночного нерва. Хирургическую операцию осуществляли при анестезии ингаляцией изофурана/О2. После анестезии делали надрез 3 см и левые параспинальные мышцы отделяли от спинального отростка на уровнях Ь4-82. Ь6 поперечный отросток аккуратно удаляли при помощи пары костных кусачек для визуального осмотра Ь4-Ь6 спинальных нервов. Левый Ь5 (или Ь5 и Ь6) спинальный нерв(-ы) изолировали и лигировали туго шёлковой нитью. Подтверждался полный гомеостаз и рану зашивали, используя неабсорбирующие нити, такие как нейлоновые и стальные скрепки из нержавеющей стали. Стимулированные крысы подвергались той же операции, но спинальный нерв(-ы) не затрагивали. После операции животных взвешивали, вводили подкожно инъекцию физиологического раствора или лактата Ктпдет, поверхность раны опудривали порошком антибиотика. Крыс помещали на тёплую пластину для восстановления после анестезии. Затем животных возвращали в их клетки до начала испытания. Оценивали реакцию животных на вредные механические раздражители, определяя Р^Т, как описано ниже, до операции (базовая линия), сразу же перед и через 1, 3, 5 ч после введения лекарства в заднюю лапу животного. Можно также оценить реакцию на вредные термические раздражители или на тактильную аллодинию, как описано ниже.
- 137 010852
СНипд модель описана в публикации 8. Н. К1т Ап ЕхрептепТа1 Мобе1 йог Рег1рНега1 ЫеигораШу Ргобисеб Ьу 8едтеп!а1 8рта1 Ыегуе Ыдабоп т ТНе КаТ, Раш 50(3): 355-362 (1992).
Реакция на механические раздражители как оценка механической гипералгезии. Опыт с применением давления на лапы можно использовать для оценки механической гипералгезии. В этом опыте определяется порог отдёргивания задних лап (Р\УТ) в ответ на вредные механические раздражители с использованием анальгезиметра (Мобе1 7200, коммерчески доступна в Идо ВаШе ой Йа1у), описанного С. 8Тет, иш1аТега1 1пПатта(юп ой (Не Ншбрате ш КаТк ак а Мобе1 ой Рго1опдеб Ыохюик 8бти1айоп: Айегайопк ш ВеНауюг апб Ыосюерйуе ТНгекйо1бк, РНагтасо1. ВюсНет. апб ВеНауюг 31: 451-455 (1988). Максимальный вес, который прикладывают к задней лапе, составляет 250 г и конечной точкой считается полное отдёргивание лапы. Р\УТ определяется один раз для каждой крысы в каждой временной точке и учитывается только затронутая (ипсилатеральная) конечность.
Реакция на термические раздражители как оценка термической гипералгезии.
Для оценки термической гипералгезии можно использовать плалтарный (подошвенный) тест. Для этого опыта определяется скрытое состояние отдёргивания задней лапы в ответ на вредные термические раздражители с применением прибора для плантарного теста (коммерчески доступен в Идо ВакПе ой Йа1у) с последующим применением методики, описанной К. Нагдгеауек е( а1., А Ыете апб 8епкй1уе МеТйоб йог Меакиппд ТНегта1 Ыосюерйоп ш Си(апеоик Нурега1дек1а Раш 32(1): 77-88 (1988). Максимальное время воздействия равно 32 с для того, чтобы избежать повреждения ткани и любое направленное отдёргивание лапы от источника тепла считается конечной точкой. В каждой временной точке определяются три скрытых состояния и величины усредняются. Учитывается только затронутая (ипсилатеральная) лапа.
Оценка тактильной аллодинии. Для оценки тактильной аллодинии крыс помещали в прозрачные камеры из плексигласа и полом из сетки и дают животным привыкнуть к камерам в течение по меньшей мере 15 мин. Затем на подошву левой конечности каждой крысы наносят ряд монофиламентов уоп Ргеу. Ряд монофиламентов уоп Ргеу состоит из шести моноволокон с увеличивающимся диаметром, причём первым является волокно наименьшего диаметра. С каждым волокном проводят пять опытов с промежутком, равным около 2 мин. Каждое воздействие длится в течение 4-8 с или до тех пор, пока не будет наблюдаться ноцицептивное отдёргивание. Вздрагивание, отдёргивание или постукивание лапы рассматриваются как ноцицептивные поведенческие ответы.
5.6. Пример 6. 1п у1уо оценки профилактики или лечения беспокойства.
Для оценки анксиолитической активности пиперидиновых соединений в случае крыс или мышей можно применять опыт с крестообразным приподнятым лабиринтом и опыт с «закапыванием» при шоке.
Опыт с крестообразным приподнятым лабиринтом.
Приподнятый крестообразный лабиринт состоит из платформы с четырьмя коридорами, двумя открытыми и двумя закрытыми (50 х 10 х 50 см, открытая крыша).
Крыс или мышей помещают в центр платформы на пересечении четырёх коридоров, мордочками к одному из коридоров. Записывается время пребывания в открытых коридорах и время пребывания в закрытых коридорах. Этот опыт проводят до введения лекарств и затем после введения лекарств. Результаты опыта выражены как средняя величина времени, проведённого в открытых коридорах, и среднее число вхождений в открытые коридоры. Известные анксиолитические лекарства увеличивают время, проведённое в открытых коридорах и число вхождений в открытые коридоры. Опыт с приподнятым крестообразным лабиринтом описан Ό. Тгей в Ашта1 Мобе1к йог (Не 8(ибу ой Ап(1-Апх1е(у АдепТк: А Кеу1ете, ЫеигоксЛепсе апб ВюЬеНауюга1 КеуЛетек 9(2): 203-222 (1985).
Опыт с «закапыванием» при шоке.
Для этого опыта применяют установку, состоящую из плексигласовой коробки размером 40 х 30 х 40 см, покрытую равномерным слоем толщиной 5 см засыпки (поглощающей запах абсорбент для кошачьего туалета) с маленьким отверстием на одном конце, через которое вставлен шокер (6,5 см длина и 0,5 см диаметр). Шокер геликоидально обмотан двумя медными проволоками, через которые пропускается электрический ток. Сила тока составляет 2 мА. Крысы помещаются в установку для привыкания на 30 мин в течение 4 последовательных дней при отсутствии шокера в коробке. В день испытания крыс помещают в один угол камеры с последующим введением лекарства. Шокер не снабжён током до тех пор, пока крыса не тронет его мордочкой или передними лапами, в этот момент крыса получает короткий удар током 2 мА. Испытание (15 мин) начинается, как только крыса получит первый шок, и шокер находится под напряжением в течение всего периода испытания. Шок вызывает стремление к «закапыванию» у крысы. После первого шока измеряется продолжительность времени, которое крыса проводит раскидывая засыпку по направлению к шокеру и на шокер мордочкой или передними лапами («закапывание»), а также число шоков, вызванных контактом крысы с шокером. Известные анксиолитические лекарства уменьшают стремление к «закапыванию». Кроме того, по 4-бальной шкале оценивают индекс реактивности крысы на каждый удар. Общее время неподвижности в течение 15-минутного испытания считается индексом общей активности. Этот опыт с «закапыванием» при шоке описан Ό. Тгей, 1985, кирга.
5.7. Пример 7. 1п у1уо испытание при оценке профилактики или лечения расстройств при привыкании.
- 138 010852
Для оценки способности пиперидиновых соединений ослаблять свойства известных лекарств при злоупотреблении или можно применять опыт с предпочтением места при адаптации или опыт с самовведением лекарства.
Опыт с предпочтением места при адаптации.
Приспособление для опыта состоит из двух больших отделений (45 х 45 х 30 см), изготовленных из дерева, с передней стенкой из плексигласа. Эти два отделения сильно отличаются друг от друга. Двери в задней части каждого большого отделения ведут в меньшую камеру (36 х 18 х 20 см), изготовленную из дерева, окрашенную в серый цвет, с потолком из проволочной сетки. Два больших отделения отличаются окраской (белая и чёрная), уровнем освещения (дверь из плексигласа белого отделения покрыта алюминиевой фольгой, кроме окошка 7 х7 см), текстурой (белое отделение имеет половую доску толщиной 3 см (40 см х 40 см) с девятью равномерно расположенными отверстиями диаметром 5 см, а чёрное отделение снабжено полом из проволочной сетки) и обонятельными раздражителями (физиологический раствор в белом отделении и 1 мл 10% уксусной кислоты в чёрном отделении). В период адаптации и в дни испытаний двери в маленькую камеру остаются открытыми, давая крысам свободный доступ в оба больших отделения.
В начале осуществляют стадию адаптации, когда крысу помещают в установку и двери в меньшее серое отделение остаются открытыми, чтобы крыса имела свободный доступ в оба больших отделения. Во время адаптации крысы обычно не высказывают предпочтения ни для одного из отделений. После адаптации проводят шесть стадий с различными условиями. Крыс делят на 4 группы: предварительное введение носителя + носитель (контрольная группа); предварительное введение пиперидинового соединения + носитель; предварительное введение носителя + морфин; предварительное введение пиперидинового соединения + морфин. Во время каждой стадии крысе вводят инъекцию одной из комбинаций лекарств и заключают в одно отделение на 30 мин. На следующий день крысе вводят носитель + носитель и помещают её в другое большое отделение. Каждая крыса проходит три стадии, состоящие из сочетания 3 комбинаций лекарств плюс отделение и 3 пар введения носителя и помещений в отделение. Порядок инъекций и сочетаний лекарство/отделение уравновешены во всех группах. В день испытаний крысам до опыта (от 30 мин до 1 ч) вводят инъекцию морфина или носителя и помещают крысу в установку, при этом двери в серое отделение остаются открытыми и крысе дают возможность изучить всю установку в течение 20 мин. Время, проведённое в каждом отделении, записывают. Известные лекарства, вызывающие привыкание, увеличивают время, проведённое в отделении с введением лекарства. Если пиперидиновое соединение блокирует привычку к привыканию к месту, вызванную морфином (награда), не будет наблюдаться разницы во времени, проведённом в каждом отделении, у крыс, получивших предварительно пиперидиновое соединение, и эта группа не будет отличаться от группы крыс, которым вводили носитель + носитель в обоих отделениях. Анализируют данные как время, проведённое в каждом отделении (комбинация лекарств и комбинация носителя). Обычно эксперимент повторяют минимум с тремя дозами пиперидинового соединения.
Опыт с самовведением лекарства.
Установка для проведения опыта с самовведением лекарства является стандартной коммерчески доступной камерой. До начала введения лекарств крыс приучают нажимать рычаг для получения пищи. После приобретения устойчивого привыкания к нажатию рычага крыс испытывают на привыкание к нажатию рычага для получения лекарства. Крысам имплантируют в шею катетеры для внутривенного введения соединений и оставляют на 7 дней до начала обучения. Экспериментальные циклы проводят ежедневно в течение 5 дней по 3 ч. Крыс приучают самим вводить известное лекарство, вызывающее привыкание, такое как морфин. Затем крыс знакомят с двумя рычагами: «активным» рычагом и «неактивным» рычагом. Нажатие активного рычага приводит к инфузии лекарства в установленном количестве 1 (ЕК1) (то есть одно нажатие рычага приводит к инфузии), затем следует 20 с промежуток времени (сигнализируемый зажиганием света над рычагами). Нажатие неактивного рычага приводит к инфузии эксципиента. Обучение длится до тех пор, пока общее число инфузий морфина не стабилизируется в пределах ±10% на цикл. Обученных крыс используют для оценки действия пиперидинового соединения, введённого предварительно, на факт самовведения лекарства. В день испытания крысам предварительно вводят пиперидиновое соединение или эксципиент и затем позволяют самим ввести лекарство как обычно. Если пиперидиновое соединение блокирует приятные ощущения при введении морфина, крысы, которым предварительно вводили пиперидиновое соединение, будут меньше реагировать на морфин по сравнению с прежней скоростью ответа и введением эксципиента. Анализируют данные по изменению числа инфузий лекарства в цикле (число инфузий во время опыта минус число инфузий во время обучения).
5.8. Пример 8. Функциональное определение антагонистических свойств по отношению к тС1иК1.
Функциональные анализы для определения антагонистических свойств по отношению к тС1иК1 известны. Например, можно использовать следующий метод.
Клеточную линию СНО тС1иК1 у крыс получают, используя кДНК, кодирующую рецептор тС1иК1 крыс (М. Маки амй 8. ЬакашкНг №1иге 349: 760-765 (1991)). кДНК, кодирующая рецептор тС1иК1 крысы, может быть получена, например, у профессора 8. ΝαΚαηίκΙιί (ΚλόΙο, Праи).
- 139 010852
000 клеток линии СНО тС1иК1 крыс на лунку помещали в планшет С08ТАК 3409 (чёрного цвета, с прозрачным дном, 96 лунок), обработанный тканевой культурой (коммерчески доступен в ТЬеНсг 8с1СпНПс оГ СЫсадо, 1Ь) и инкубировали в среде ОЫЬессо'к ΜοάίΓίοά Еад1е'к Мейшт (ΌΜΕΜ, рН 7,4), дополненной глутамином, 10% ΕΒ8, 1% Реп/8(гер и 500 мкл/мл Сепейст, в течение примерно 12 ч. Клетки затем промывали и обрабатывали средой 0ΡΤΙΜΕΜ (коммерчески доступна в 1пуйгодеп, СагкЬай, СА) и инкубировали в течение примерно 1-4 ч до введения в клетки красителя Е1ио-4 (коммерчески доступен в Мо1еси1аг РгоЬек Ичс. оГ Еидепе, 0К). После инкубации планшеты с клетками промывали буфером для загрузки (127 мМ №С1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 700 мкМ NаН2Ρ04, 2 мМ СаС12, 5 мМ NаНС0з, 8 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы, рН 7,4) и инкубировали вместе с 3 мкМ Е1ио-4 в 0,1 мл буфера для загрузки в течение 90 мин. Затем клетки дважды промывали 0,2 мл буфера для загрузки и снова суспендировали в 0,1 мл буфера для загрузки и помещали в ЕЫРК для измерения потока мобилизации кальция в присутствии глутамата и в присутствии или в отсутствие испытуемого пиперидинового соединения.
Осуществляли мониторинг флуоресценции в течение примерно 15 с для установления базовой линии, в планшет с клетками добавляли растворы ΌΜ80, содержащего различные концентрации испытуемого пиперидинового соединения от примерно 50 мкМ до примерно 0,8 нМ, разбавленные буфером для загрузки (0,05 мл, 4х разбавления), и проводили мониторинг флуоресценции в течение примерно 2 минут. Затем в каждую лунку добавляли 0,05 мл 4х раствора глутамата (агонист) для получения конечной концентрации глутамата в каждой лунке, равной 10 мкМ, и опять проводили мониторинг флуоресценции ещё в течение 1 мин. Конечная концентрация ΌΜ80 составляла 1%. В каждом эксперименте флуоресценцию измеряли как функцию от времени и затем анализировали данные методом нелинейной регрессии для определения величины Κ50. Каждую точку определяли в каждом эксперименте дважды.
5.9. Пример 9. Связывание пиперидиновых соединений с УК1.
Методы анализа соединений, способных ингибировать УК1, известны специалистам и описаны, например, в патентах США 6 239 267, Энск^огД е( а1., 6 406 908, МскИуге е( а1. и 6 355 180, 1и1ш8 е( а1. Результаты этих методов показывают, что пиперидиновые соединения связываются с УК1 и модулируют активность УК1.
Клонирование УК1 человека. Используют РНК спинного мозга человека (коммерчески доступна в ОопТесЬ Ра1о АИо, СА). Обратную транскрипцию проводят на 1,0 мкг РНК с применением Тйегтокспр! Веуегае Тгапкспр1а8е (обратной транскриптазы) (коммерчески доступна в ШуШодеп, Саг1кЬай, СА) и олиго-ДТ-праймеров, как указано в описании продукта. Реакции обратной транскриптазы инкубируют при нагревании при 55°С в течение 1 ч, инактивируют при нагревании при 85°С в течение 5 мин и нобрабатывают КИазу при 37°С в течение 20 мин.
Последовательность УК! кДНК человека получают путём сравнения геномной последовательности человека, до аннотации, с опубликованной последовательностью крысы. Интронные последовательности удаляют и фланкирующие экзонные последовательности соединяются с образованием гипотетической кДНК человека. Праймеры, фланкирующие кодирующий участок УК1 человека, обозначают следующим образом: Гопгагй праймер СААСАТСТТСССТССТТССАСАСТСССССАСА и обратный праймер СААСАТСТТСССССАСАСТСАСССТТССАТСТ.
РСК УК1 осуществляется на одной десятой реакционной смеси с обратной транскриптазой, с исследованием полимеразы Ехрапй Ьопд Тетр1а1е и расширяющего буфера 2 в конечном объёме, равном 50 мкл, согласно инструкциям производителя (Коске Аррйей 8с1епсе8, МхапароНк, ГЫ). После денатурации при 94°С в течение 2 мин осуществляют амплификацию для 25 циклов при 94°С в течение 15 с, 58°С в течение 30 с и 68°С в течение 3 мин с последующей конечной инкубацией при 72°С в течение 7 мин для завершения амплификации. Продукт РСК ~2,8 кб выделяют на геле, используя 1,0% агарозы, Тпкацетатный гель, содержащий 1,6 мкг/мл кристаллического У1о1е1, и очищают при использовании набора
8.КА.Р. иУ-Ггее Се1 РилДсайоп Кй (коммерчески доступен в [пуйгодеп). Продукт РСК УК1 клонируют в вектор рШ0/У5-Н|5-Т0Р0 (коммерчески доступен в Ιπνί(годен) согласно инструкции производителя. Получение ΌΗΚ, пищеварение ограничительных ферментов и предварительное секвенирование ДНК осуществляют согласно стандартным протоколам. Полное секвенирование подтверждает идентичность УК1 человека.
Получение индуцируемых клеточных линий. Если не указано иное, реагенты для клеточных культур покупают в Ь1Ге Тесйпо1од1е8 оГ Коск^нке, ΜΌ. Клетки НЕК293-ЕсВ, экспрессирующие рецептор экдизона, (коммерчески доступен в ^Игодеп) выращивают в среде роста (Пи1Ьессо'8 МойШей Еад1е'к Мейшт, содержащая 10% фетальной коровьей сыворотки (коммерчески доступна в ΗΥС^0NΕ, Ьодап, иТ), 1х пенициллин/стрептомицина, 1х глутамина, 1 мМ пирувата натрия и 400 мкл 2еосш (коммерчески доступен в ^Фоде^. Конструкты УК1-рШЭ трансфецируют в клеточную линию НЕК293-ЕсВ, используя реагент Еидепе (коммерчески доступен в Коске Аррйей 8аепсе8, Еакек 8\\й/ег1апй). Через 48 ч клетки помещают в селекционную среду (Сго\\1к Мейшт, содержащую 300 мкг/мл С418 (коммерчески доступен в Iπν^ί^οдеπ)). Примерно через 3 недели изолируют отдельные резистентные колонии 2еосш/С418 и подвергают расширению. Для идентификации функциональных клонов множественные колонии высевают в 96-луночные планшеты и индуцируют экспрессию в течение 48 ч, используя селекционную среду, снабжённую 5 мкМ понастерона А («РопА») (коммерчески доступен в Iπν^ΐ^οдеπ). В день анализа в клет
- 140 010852 ки вводят Е1ио-4 (чувствительный к кальцию краситель, коммерчески доступен в Мо1еси1аг РгоЬек, Еидепе, ОК) и вызванный САР поток кальция измеряют, используя ЕЫРК, как описано ниже. Функциональные клоны снова подвергают анализу, расширению и сохраняют в криоусловиях.
Анализ на основе рН. За два дня до проведения этого анализа клетки высевают в 96-луночные чёрные планшеты с прозрачным дном (доступны в Вес1оп-Оюкш8оп), содержащие покрытие из поли-Όлизина с концентрацией 75 000 клеток/лунку в среде роста, содержащей 5 мкМ РопА (коммерчески доступен в 1пу11годеп), для индуцирования экспрессии. В день анализа планшеты промывают 0,2 мл 1х Напк'к Ва1апсеб 8а11 8о1ийоп (коммерчески доступен в ЫГе ТескпоЕщеЦ. содержащим 1,6 мМ СаС12; и 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 («буфер для промывки») и вводят, используя 0,1 мл буфера для промывки, Е1ио-4 (конечная концентрация 3 мкМ, коммерчески доступен в Мо1еси1аг РгоЬек). Через 1 ч клетки промывают дважды 0,2 мл буфера для промывки и вновь суспендируют в 0,05 мл 1х Напк'к Ва1апсеб 8а11 8о1Шюп (коммерчески доступен в Ь1Ге ТесБпо1оду), содержащим 3,5 мМ СаС12 и 10 мМ цитрата, рН 7,4 («буфер для анализа»). Планшеты затем помещают во ЕЫРК для анализа. Пиперидиновое соединение разбавляют буфером для анализа и 50 мл полученного раствора добавляют в лунки и проводят мониторинг раствора в течение 2 мин. Конечная концентрация пиперидинового соединения составляет от примерно 50 пМ до примерно 3 мкМ. Затем в каждую лунку добавляют буфер агониста (буфер для промывки, титрованный ΙΝ НС1 для получения раствора с рН 5,5, когда смешан 1:1 с буфером для анализа) (0,1 мл) и планшеты инкубируют в течение 1 мин. Данные собирают всё время и подвергают анализу при помощи Ехсе1 и СгарБ Раб Ргщт.
Анализ с применением капсаицина. За два дня до проведения этого анализа клетки высевают в 96луночные чёрные планшеты с прозрачным дном и покрытием из поли-Э-лизина (50 000 клеток/ лунку) в среде роста, содержащей 5 мкМ РопА (коммерчески доступен в 1иу11годеи), для индуцирования экспрессии. В день анализа планшеты промывают 0,2 мл 1х Напк'к Ва1апсеб 8а11 8о1Шюп (коммерчески доступен в Ь1Ге ТесйпоЦду), содержащим 1 мМ СаС12 и 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и вводят в клетки 0,1 мл буфера для промывки, содержащего Е1ио-4 (конечная концентрация 3 мкМ). Через 1 ч клетки дважды промывают 0,2 мл буфера для промывки и вновь суспендируют в 0,1 мл буфера для промывки. Планшеты помещают в ЕЫРК для анализа. 50 мкл пиперидинового соединения, разбавленного буфером для анализа, добавляют в лунки планшета и инкубируют 2 мин. Конечная концентрация пиперидинового соединения равна от примерно 50 пМ до примерно 3 мкМ. УК1 человека активируют, добавляя 50 мкл капсаицина (400 нМ) и планшеты инкубируют ещё в течение 3 мин. Данные получают непрерывно и подвергают анализу при помощи Ехсе1 и Сгарк Раб Ргщт.
Данное изобретение не ограничено конкретными вариантами, описанными в примерах, которые иллюстрируют некоторые аспекты изобретения, и любые варианты, являющиеся функциональными эквивалентами, входят в объём данного изобретения. Различные модификации изобретения, кроме описанных в данной заявке, являются очевидными для специалистов и входят в объём изобретения, определяемый формулой изобретения.
Все приведённые выше публикации включены полностью в качестве ссылок.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I)
    Аг2 обозначает (О или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 обозначает
    X обозначает О, 8, Ν-ΟΝ, Ν-ОН или Ν-ОКн,;
    К1 обозначает -Н, -галоид, -СН3, -ИО2, -СИ, -ОН,
    -ОСН3, -ΝΗ2,
    -С(галоид)3, -СН(галоид)2 или
    - 141 010852
    -СН2(галоид);
    каждый Κ2 независимо обозначает:
    (а) -галоид, -ОН, -СН -ΝΟ2 или -Ν42;
    (к) -(С1-С10)алкил, -(С2-С!0)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-С14)бициклоалкенил, -(С8-С14)трициклоалкенил, -(3-7-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ5 или (с) -фенил, -нафтил, -(С14)арил или -(5-10)членный гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ6;
    каждый Κ3 независимо обозначает:
    (а) -галоид, -СН -ОН, -ΝΟ2 или -Ν42;
    (к) -(С1-С10)алкил, -(С2-С10)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-С14)бициклоалкенил, -(С8-С!4)трициклоалкенил, -(3-7-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ5 или (с) -фенил, -нафтил, -(С14)арил или -(5-10)-членный гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ6;
    Κ4 обозначает -ОН, -ОСР3, -галоид, -(С1-С6)алкил, -СН2ОН, -СН2С1, -СН2Вг, -СН21, -СН2Р, -СН(галоид)2, -СР3, -ΟΚ10, -8Кэ, -СООН, -СООК0, -С(О)К0, -С(О)Н, -ОС(О)К0, -ОС(О)Н1НК0, -ННС(О)К3, -СОНКэЪ, -8О2К0 или -ΝΟ<
    каждый Κ5 независимо обозначает -СН -ОН, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоид, -Ν3, -НО2, -Ν(Κ7)2, -СН=НК, -НКОН, -ΟΚ , -СОИ , -(ιΟίΟΚ , -ОС^Ж или -ОКСМЮ ;
    каждый Κ6 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СН, -ОН, -галоид, -Ν3, -ΝΟ2, -СН ΝΚ , ШКОН, -ΟΚ7, -СОК, -С(О)ОК, -ОС(О)К, -ОС(О)ОК, -8К, -8(О)К или -8(О2)К;
    каждый Κ7 независимо обозначает -Н, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -С(галоид)3, -СН(галоид)2; или -СН2(галоид);
    Κ8 и Κ9, каждый независимо, обозначает -Н, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -СН2С(галоид)3,
    -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СН, -ОН, -галоид, -Ν3, -ΝΟ2, -СН=НК, -ΝΚ-ОН, -ОК, -СОК, -С(О)ОК, -ОС(О)К, -ОС(О)ОК, -8К, -8(Ο)Κ или -8(О2)К;
    К0 обозначает (С1-С4)алкил;
    каждый Κ13 независимо обозначает:
    (а) -Н или -(С1-С4)алкил или (к) -фенил или -(3-5-членный)гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен одной или несколькими группами Κ6;
    каждый Κ4 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -СН2С(галоид)3, -С(галоид)3,
    -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СН, -ОН, -галоид, -Ν3, -ΝΟ, -СН=Н1К, -Н1КОН, -ОК, -СОК, -С(О)ОК, -ОС(О)К, -ОС(О)ОК, -8К, -8(Ο)Κ или -8(О2)К;
    каждый галоид независимо обозначает -Р, -С1, -Вг или -I;
    п целое число от 0 до 3;
    р целое число от 0 до 2;
    с.| целое число от 0 до 4 и т 0 или 1.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X обозначает О и Κ4 обозначает -галоид или -ОН.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что т равен 0, п или р равен 0 и Λη обозначает пиридильную группу или пиридазинильную группу.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Κι обозначает -С1 или -СН3.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Аг2 обозначает
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Κ8 и Κ9 обозначают -Н, или Κ8 обозначает -Н и Κ9 обозначает -(С1-С6)алкил, предпочтительно изопропил, или трет.бутил, или -галоид.
    - 142 010852
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К9 обозначает галоид, выбранный из -Р, -С1, -Вг и -I.
  8. 8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Аг2 обозначает пиридил.
  9. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Κ1 обозначает -С1 или -СН3.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что К9 и К9 обозначают -Н, или К8 обозначает -Н и К9 обозначает -(С1-С6)алкил, предпочтительно изопропил, или трет.бутил, или -галоид.
  11. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К9 обозначает -галоид, выбранный из -Р, -С1, -Вг и I.
  12. 12. Соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг3 обозначает или
    X обозначает О, 8, Ν-СК Ν-ОН или Ν-ΘΚι0;
    Κ1 обозначает -галоид, -СН3, -ΝΘ2, -СК -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -С(галоид)3, -СН(галоид)2 или -СН2(галоид);
    каждый К2 независимо обозначает:
    (a) -галоид, -ОН, или -ΝΗ2;
    (b) -(С1-С10)алкил, -(С2-С10)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-С14)бициклоалкенил, -(С8-С14)трициклоалкенил, -(37-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К5 или (c) -фенил, -нафтил, -(С14)арил или -(5-10)членный гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ6;
    каждый К3 независимо обозначает:
    (a) -галоид, -СК -ОН, -ΝΘ2 или -ΝΗ2;
    (b) -(С1-С10)алкил, -(С2-С10)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-С14)бициклоалкенил, -(С8-С14)трициклоалкенил, -(3-7-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К5 или (c) -фенил, -нафтил, -(С14)арил или -(5-10)членный гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами Κ6;
    Κ4 обозначает -ОН, -ОСР3, -галоид, -(С1-С6)алкил, -СН2ОН, -СН2С1, -СН2Вг, -СНД, -СН2Р, -СН(галоид)2, -СР3, -ОРю, -8Κη, -СООН, -СООРю, -С(О)Рю, -С(О)Н, -ОС(О)Рю, -ОС(О)МНКю, -МНС(О)К13, -8О2Р10 или -ЫО2;
    каждый Р5 независимо обозначает -ΟΝ, -ОН, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоид, -Ν3, -ЫО2, -Ν(Κ7)2, -СН=МК.7, -ЫК7ОН, -ОР7, -СОР7, -С(О)ОР7, -ОС(О)Р7 или -ОС(О)ОР7;
    каждый Р6 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН,(галоид), ΌΝ, -ОН, -галоид, -Ν3, -ЫО2, -СН ΝΚ , -ЫК7ОН, -ОК7, -СОК7, -С(О)ОК7, -ОС(О)К7, -ОС(О)ОК7, -8Κ7, -8(О)К7 или -8(О7)Н ;
    каждый Р7 независимо обозначает -Н, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8) циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -С(галоид)3, -СН(галоид)2 или -СН2(галоид);
    каждый Р9 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -СН2С(галоид)3, -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СК -ОН, -галоид, -Ν3, -ХО. -СН ΧΚ , -ΧΚ ОН, -ОК7, -СОК7, -С(О)ОК7, -ОС(О)К7, -ОС(О)ОК7, -8Κ7, -8(О)К7 или -8(О2Ж
    Р10 обозначает (С1-С4)алкил;
    каждый Иц независимо обозначает -СК -ОН, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоид, -Ν3, ^О^ -Ν(Κ7)2, -ϋ^ΝΡ^ -ΝΡ^Κ -ОР7, -СОР7, -С(О)ОР7, -ОС(О)Р7 или -ОС(О)ОР7;
    - 143 010852 каждый К13 независимо обозначает:
    (a) -Н или -(С1-С4)алкил или (b) -фенил или -(3-5-членный)гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К6;
    каждый галоид независимо обозначает -Е, -С1, -Βγ или -Ι;
    η целое число от 0 до 3;
    р целое число от 0 до 2;
    г целое число от 0 до 6;
    к целое число от 0 до 5; и т 0 или 1.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что X обозначает О и К4 обозначает -галоид или -ОН.
  14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что К1 обозначает -СН3 или -галоид.
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Аг3 обозначает
  16. 16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что к равен 1 и К9 находится в положении 4 фенольного кольца.
  17. 17. Соединение по п.15, отличающееся тем, что К9 обозначает -(С1-С6)алкил, предпочтительно изопропил, или трет.бутил, или -галоид.
  18. 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что К9 является галоидом, выбранным из -Е, -С1, -Βγ и -Ι.
  19. 19. Соединения формулы (ΙΙΙ) или их фармацевтически приемлемые соли, где Ан обозначает или
    Аг3 обозначает:
    или
    X обозначает О, 8, ΝΥΝ, Ν-ОН или Ν-ОКю;
    К1 обозначает -Н, -галоид, -СН3, -ΝΟ2, ΥΝ, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -С(галоид)3, -СН(галоид)2 или -СН2(галоид);
    каждый К2 независимо обозначает:
    (a) -галоид, -ОН, ΥΝ, -ΝΟ2, или -ΝΗ2;
    (b) -(С1-С10)алкил, -(С2-С10)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-С14)бициклоалкенил, -(С8-С14)трициклоалкенил, -(3-7-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами К5 или (c) -фенил, -нафтил, -(С14)арил или -(5-10)членный гетероарил, каждый из которых не замещён или
    - 144 010852 замещён одной или несколькими группами В6;
    каждый В3 независимо обозначает:
    (a) -галоид, -СК -ОН, -ΝΟ2 или -ΝΗ2;
    (b) -(С1-С10)алкил, -(С2-С!0)алкенил, -(С2-С10)алкинил, -(С3-С10)циклоалкил, -(С8-С14)бициклоалкил, -(С8-С14)трициклоалкил, -(С5-С10)циклоалкенил, -(С8-Си)бициклоалкенил, -(С8-С14)трициклоалкенил, -(37-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами В5 или (c) -фенил, -нафтил, -(СДарил или -(5-10)членный гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами В6;
    В4 обозначает -ОН, -ОСЕ3, -галоид, -(С1-С6)алкил, -СН2ОН, -СН2С1, -СН2Вг, -СНД, -СН2Е, -СН(галоид)2, -СЕ3, -ОВЮ, -8ВП, -СООН, -СООВШ -С(О)ВШ -С(О)Н, -ОС(О)ВЮ, -ОС(О)МНВю, -ЖС(О)В!3, -8О2В10 или ^О2;
    каждый В5 независимо обозначает -ΟΝ, -ОН, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоид, -Ν3, -ЫО^ -Ν(Β7)2, -СН=№7, -ЫВ7ОН, -ОВ7, -СОВ7, -С(О)ОВ7, -ОС(О)В7 или -ОС(О)ОВ7;
    каждый В6 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СК -ОН, -галоид, -Ν3, -ХО;, -СН ХВ , -ΝΡ-ОН, -ОВ7, -СОВ7, -С(О)ОВ7, -ОС(О)В7, -ОС(О)ОВ7, -8В7, -8(О)В7 или -8(О2)В7;
    каждый В7 независимо обозначает -Н, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)-алкинил, -(С3-С8) циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -С(галоид)3, -СН(галоид)2; или -СН2(галоид);
    каждый В9 независимо обозначает -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С5-С8)циклоалкенил, -фенил, -(3-5-членный)гетероцикл, -СН2С(галоид)3, -С(галоид)3, -СН(галоид)2, -СН2(галоид), -СК -ОН, -галоид, -Ν3, -^2, -№№7, -М^ОН, -ОВ7, -СОВ7, -С(О)ОВ7, -ОС(О)В7, -ОС(О)ОВ7, -8В7, -8(О)В7 или -8(О2)В7;
    В10 обозначает (С1-С4)алкил;
    каждый Вп независимо обозначает -СК -ОН, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -галоид, -Ν3, -ЫО^ -Ν(Β7)2, -СН=№7, -НВ^Н, -ОВ7, -СОВ7, -С(О)ОВ7, -ОС(О)В7 или -ОС(О)ОВ7;
    каждый В13 независимо обозначает: (а) -Н или -(С1-С4)алкил или (Ь) -фенил или -(3-5-членный)гетероарил, каждый из которых не замещён или замещён одной или несколькими группами В6;
    каждый галоид независимо обозначает -Е, -С1, -Вг или -Ι; р целое число от 0 до 2; г целое число от 0 до 6; к целое число от 0 до 5; и т 0 или 1.
  20. 20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что X обозначает О и В4 обозначает -галоид или -ОН.
  21. 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что т равен 0, р равен 0 и Λη обозначает пиридазинил.
  22. 22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что В1 обозначает -С1 или -СН3.
  23. 23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что Аг3 обозначает
  24. 24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что к равен 1 и В9 находится в положении 4 фенольного кольца.
  25. 25. Соединение по п.23, отличающееся тем, что В9 обозначает (С1-С6)алкил, предпочтительно изопропил, или трет. бутил, или -галоид.
  26. 26. Соединение по п.23, отличающееся тем, что В9 является галоидом, выбранным из -Е, -С1, -Вг и Ι.
  27. 27. Композиция, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  28. 28. Способ лечения или предотвращения боли у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и, не обязательно, эффективного количества другого терапевтического агента.
  29. 29. Способ лечения или предотвращения недержания мочи у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и, не обязательно, эффективного количества другого терапевтического агента.
  30. 30. Способ лечения или предотвращения язвы у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и, не обязательно, эффективного количества другого терапевтического агента.
  31. 31. Способ лечения или предотвращения синдрома раздражённой кишки у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтиче
    - 145 010852 ски приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и, не обязательно, эффективного количества другого терапевтического агента.
  32. 32. Способ лечения или предотвращения воспаления кишечника у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и, не обязательно, эффективного количества другого терапевтического агента.
  33. 33. Способ ингибирования функции УК! в клетке, включающий контактирование клетки, способной к экспрессии УК1, с эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26.
  34. 34. Набор, включающий контейнер, содержащий эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26.
  35. 35. Способ получения композиции, включающий стадию смешения соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
EA200600201A 2003-07-24 2004-07-23 Пиперидиновые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие EA010852B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48951503P 2003-07-24 2003-07-24
PCT/US2004/023912 WO2005009987A1 (en) 2003-07-24 2004-07-23 Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600201A1 EA200600201A1 (ru) 2006-06-30
EA010852B1 true EA010852B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34102892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600201A EA010852B1 (ru) 2003-07-24 2004-07-23 Пиперидиновые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7572812B2 (ru)
EP (2) EP2067776A1 (ru)
JP (1) JP4686456B2 (ru)
KR (2) KR100954415B1 (ru)
CN (2) CN101914088A (ru)
AT (1) ATE430741T1 (ru)
AU (1) AU2004259357B2 (ru)
BR (1) BRPI0412808A (ru)
CA (1) CA2533509C (ru)
CY (1) CY1109273T1 (ru)
DE (1) DE602004020994D1 (ru)
DK (1) DK1648878T3 (ru)
EA (1) EA010852B1 (ru)
ES (1) ES2326979T3 (ru)
GE (1) GEP20094676B (ru)
HK (1) HK1089755A1 (ru)
HR (1) HRP20090404T1 (ru)
IL (3) IL173343A (ru)
IS (1) IS2684B (ru)
MA (1) MA27983A1 (ru)
MX (1) MXPA06000941A (ru)
NO (1) NO20060910L (ru)
NZ (1) NZ545506A (ru)
PL (1) PL1648878T3 (ru)
PT (1) PT1648878E (ru)
SI (1) SI1648878T1 (ru)
UA (1) UA84710C2 (ru)
WO (1) WO2005009987A1 (ru)
ZA (1) ZA200509562B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621708C2 (ru) * 2011-06-22 2017-06-07 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100777169B1 (ko) 2001-01-29 2007-11-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서함유하는 의약 제제
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
TWI287010B (en) * 2003-06-12 2007-09-21 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005009988A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008540576A (ja) * 2005-05-12 2008-11-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｖｒ１アンタゴニストによって誘発された体温上昇に対する解熱剤
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
ES2453947T3 (es) * 2007-04-27 2014-04-09 Purdue Pharma Lp Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos
AU2008246202B2 (en) 2007-04-27 2011-12-01 Purdue Pharma L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2011226773C1 (en) * 2007-04-27 2012-07-26 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists and uses thereof
US8084616B2 (en) 2007-10-24 2011-12-27 Abbott Laboratories TRPV1 antagonists
EP2278999A4 (en) 2008-04-21 2015-04-22 Otonomy Inc EARLY TREATMENT FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EARLY DISEASES AND DRESSES
JP5421366B2 (ja) 2008-07-21 2014-02-19 オトノミ―，インク． 制御放出性の耳の構造体調節および生来の免疫システム調節化合物および耳の障害の処置のための方法
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010064597A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体
CN102098080B (zh) * 2009-12-09 2014-07-02 京信通信系统（中国）有限公司 数字微波射频拉远覆盖系统及方法
CN102753019A (zh) 2009-12-15 2012-10-24 纽罗普公司 用于治疗神经系统病症的化合物
WO2011162409A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof
EP2709609B1 (en) * 2011-05-17 2017-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EP3197450A1 (en) 2014-09-22 2017-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of fibrosis
US10913053B2 (en) * 2016-03-04 2021-02-09 California Institute Of Technology Germanosilicate compositions and methods of preparing the same
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
CN109689027A (zh) 2016-06-29 2019-04-26 奥德纳米有限公司 甘油三酯耳用制剂及其用途
CN114259055A (zh) * 2021-11-02 2022-04-01 郑州和合生物工程技术有限公司 一种拮抗幽门螺旋杆菌的组合物
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0333025A1 (en) * 1988-03-14 1989-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-Carbonylderivatives of 4-aryl-4-aryloxypiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
WO1997028140A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-07 Pierre Fabre Medicament Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta
WO1998031669A1 (fr) * 1997-01-15 1998-07-23 Pierre Fabre Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
WO1999010313A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F.Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US20020019389A1 (en) * 2000-06-15 2002-02-14 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
WO2002018348A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffman-La Roche Ag Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
WO2002083134A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2003029199A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzene et procede de preparation et d'utilisation associe

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US556837A (en) * 1896-03-24 Lifting device
US556838A (en) * 1896-03-24 Marking-tag
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4409229A (en) 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3440141A1 (de) 1984-11-02 1986-05-07 Heiner Dipl.-Chem. Dr. 8000 München Eckert Verwendung von kohlensaeure-bis-trichlormethylester als proreagens fuer phosgen
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4797419A (en) 1986-11-03 1989-01-10 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US4866197A (en) 1987-12-23 1989-09-12 American Home Products Corporation Production of N-((2-alkoxy-6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl)carbonyl)-N-methylglycine esters
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
IL98392A (en) 1990-06-07 1996-01-19 Wellcome Found History of indole, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
JPH11507670A (ja) 1995-06-12 1999-07-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと５−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療
US5891889A (en) 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE230740T1 (de) * 1996-04-12 2003-01-15 Sumitomo Pharma Piperidinylpyrimidine derivate
FR2758328B1 (fr) * 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
WO1999009140A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 The Regents Of The University Of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2001017965A2 (en) * 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Cyanopiperidines as pesticides
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
AU2001253749A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6544981B2 (en) 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
JP3957635B2 (ja) 2000-12-15 2007-08-15 独立行政法人科学技術振興機構 アリールビス（パーフルオロアルキルスルホニル）メタン及びその金属塩、並びにそれらの製造法
US7193113B2 (en) * 2000-12-15 2007-03-20 Japan Science And Technology Corporation Arylbis(perfluoroalkylsulfonyl) methane and metallic salt thereof, and methods for producing the same
CA2470612A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
JP4621502B2 (ja) 2002-06-28 2011-01-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療剤
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004029054A1 (ja) 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 新規アデニン化合物及びその用途
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1627869B1 (en) 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
TWI287010B (en) 2003-06-12 2007-09-21 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
US20050009841A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
AU2004312398B8 (en) 2003-12-30 2008-10-09 Euro-Celtique S.A. Piperazines useful for treating pain

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0333025A1 (en) * 1988-03-14 1989-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-Carbonylderivatives of 4-aryl-4-aryloxypiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
WO1997028140A1 (fr) * 1996-02-02 1997-08-07 Pierre Fabre Medicament Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta
WO1998031669A1 (fr) * 1997-01-15 1998-07-23 Pierre Fabre Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
WO1999010313A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F.Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US20020019389A1 (en) * 2000-06-15 2002-02-14 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
WO2002018348A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffman-La Roche Ag Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
WO2002083134A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2003029199A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzene et procede de preparation et d'utilisation associe

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621708C2 (ru) * 2011-06-22 2017-06-07 ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
IL173343A (en) 2011-09-27
EA200600201A1 (ru) 2006-06-30
AU2004259357A1 (en) 2005-02-03
IL204884A (en) 2011-10-31
ZA200509562B (en) 2006-08-30
NZ545506A (en) 2009-11-27
EP1648878B1 (en) 2009-05-06
BRPI0412808A (pt) 2006-09-26
US20100210686A1 (en) 2010-08-19
CY1109273T1 (el) 2014-07-02
WO2005009987A1 (en) 2005-02-03
US20060199824A1 (en) 2006-09-07
KR100954415B1 (ko) 2010-04-26
NO20060910L (no) 2006-04-04
IL173343A0 (en) 2006-06-11
JP2006528642A (ja) 2006-12-21
IL204884A0 (en) 2011-08-01
UA84710C2 (ru) 2008-11-25
CN1829708A (zh) 2006-09-06
CN101914088A (zh) 2010-12-15
KR20070107189A (ko) 2007-11-06
PL1648878T3 (pl) 2009-10-30
ES2326979T3 (es) 2009-10-22
IL204885A (en) 2011-09-27
PT1648878E (pt) 2009-07-23
IS2684B (is) 2010-10-15
EP1648878A1 (en) 2006-04-26
SI1648878T1 (sl) 2009-10-31
JP4686456B2 (ja) 2011-05-25
HRP20090404T1 (en) 2009-08-31
US8349842B2 (en) 2013-01-08
DK1648878T3 (da) 2009-08-10
GEP20094676B (en) 2009-05-10
KR20060037399A (ko) 2006-05-03
MXPA06000941A (es) 2006-03-30
IS8161A (is) 2005-12-01
AU2004259357B2 (en) 2010-02-18
ATE430741T1 (de) 2009-05-15
US7572812B2 (en) 2009-08-11
DE602004020994D1 (de) 2009-06-18
KR100977242B1 (ko) 2010-08-24
HK1089755A1 (en) 2006-12-08
EP2067776A1 (en) 2009-06-10
EP1648878B9 (en) 2011-03-16
CA2533509C (en) 2011-02-22
MA27983A1 (fr) 2006-07-03
CA2533509A1 (en) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010852B1 (ru) Пиперидиновые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
DE60316779T2 (de) Thiadiazolylpiperazin derivate geeignet für die behandlung bzw. prävention von schmerzen
ES2303609T3 (es) Derivados de benzoazolilpiperacina que tienen actividad antagonista de vr1.
DE60318875T2 (de) Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
JP4560610B2 (ja) 治療的ピペラジン化合物
ES2327684T3 (es) Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
EP1472225B1 (en) 2-piperazine-pyridines useful for treating pain
ES2309564T3 (es) Compuestos de fenil-carboxamida utiles para el tratamiento del dolor.
ES2317052T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
US20100130552A1 (en) Therapeutic Agents Useful for Treating Pain
US20100137306A1 (en) Heterocyclic trpv1 receptor ligands
ES2322907T3 (es) Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor.
PT1648880E (pt) Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor
UA113288C2 (xx) Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування
PT1641775E (pt) Derivados de 2-piridina-alcino úteis para o tratamento da dor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU