CN109689027A - 甘油三酯耳用制剂及其用途 - Google Patents

甘油三酯耳用制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于治疗耳部疾病和病况的基于甘油三酯的制剂、组合物和方法。这样的基于甘油三酯的制剂和组合物衍生自中链甘油三酯，并允许将多种治疗剂递送至外耳、中耳和/或内耳。

Description

甘油三酯耳用制剂及其用途
交叉引用
本申请要求于2016年6月29日提交的美国临时申请号62/356,300的权益，该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请含有以ASCII格式电子提交并且通过引用而整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝创建于2017年6月23日，被命名为37173-767.601_SL.txt，并且大小为57,476字节。
背景技术
本文描述了用于将药物递送至外耳、中耳和/或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中的甘油三酯衍生的耳用制剂。
发明内容
在一个方面，提供了一种耳用药物制剂，其包含：
a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及
b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；
其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以提供在耳中的足够的保留时间的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以提供所述治疗剂的持续释放的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送所述制剂的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述耳用药物制剂进一步包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。
在一些实施方案中，所述耳用药物制剂具有约10cP至约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述治疗剂是免疫调节剂、耳压调节剂、皮质类固醇、抗微生物剂、耳神经营养因子、截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂、非天然TrkB或Trk C激动剂或WNT调节剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是地塞米松、环丙沙星、加环利定或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)及其组合。在一些实施方案中，所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3及其组合。
在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，所述制剂在耳中的保留时间为至少1天。在一些实施方案中，所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少1天。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂不含或基本不含水、C1-C6醇或C1-C6二醇、C1-C4醇或C1-C4二醇或其任意组合。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂进一步包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯、海绵状材料及其组合的药物递送装置。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或病况。在一些实施方案中，所述耳部疾病或病况为耵聍分泌过多或与耳部疾病或病况相关的耵聍分泌过多、耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失、梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失(老年性耳聋)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎或微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病、耳蜗植入物性能改善或其组合。
本文还提供了一种治疗有需要的受试者的耳部疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种本文公开的耳用药物制剂。
援引并入
在本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度犹如特别地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本公开内容的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下对利用了本公开内容的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在附图中：
图1图示了耳的解剖结构。
图2A和图2B图示了全长TrkC和TrkB及其各自的同种型。图2A改造自Esteban等人，J Cell Biol 2006；173:291-299。图2B改造自Luberg等人，J.Neurochem.2010；113:952-964。
图3图示了截短的TrkC的示例性小分子拮抗剂。
图4A、图4B和图4C示出了分别施用6％地塞米松(0.4um)无菌MCT、6％地塞米松(5um)无菌MCT和6％地塞米松(5um)高压灭菌MCT制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。
图5A示出了施用0.3％加环利定MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图5B示出了施用3％加环利定MCT制剂和3％加环利定HCL MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。
图6示出了施用0.16％加环利定游离碱MCT制剂、0.5％加环利定游离碱MCT制剂和1.5％加环利定游离碱MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。
图7示出了施用MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定HCl/PVP以及MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定(gacyclidine)双羟萘酸盐(pamoate)后外淋巴中的加环利定的浓度。
图8A示出了施用IgG MCT/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图8B示出了施用IgG MCT/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图9A示出了施用IgG MCT/PVP/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图9B示出了施用IgG MCT/PVP/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图10A示出了施用IgG MCT/卡波姆/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图10B示出了施用IgG MCT/卡波姆/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图11A示出了施用IgG MCT/P407/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图11B示出了施用IgG MCT/P407/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图12示出了分别施用6％地塞米松(0.2um)MCT、6％地塞米松(0.2um)MCT/0.05％SiO2和6％地塞米松(0.2um)MCT/2％SiO2制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。
具体实施方式
在一些情况下，活性剂的全身施用在治疗影响内耳结构的疾病中是无效的。例如，耳蜗管和耳蜗与循环系统分离，限制了活性剂向内耳中的靶位点的全身递送。在一些情况下，全身药物施用产生药物浓度的潜在不均等性，血清中的循环水平较高，而靶标内耳器官结构中的水平较低。在某些情况下，需要大量的药物来克服这一不均等性，以便向听觉结构递送充足的、治疗有效的量。在一些情况下，全身药物施用也增加了继发性全身积累和随后的不良副作用的可能性。
目前可用的内耳疾病治疗也存在伴随副作用的风险。例如，可用的方法需要药物的多次每日剂量(例如，鼓室内注射或输注)。在某些情况下，每日多次鼓室内注射会导致患者不适和不依从。在某些情况下，经由施用于耳道内的耳用滴剂或经由鼓室内注射向内耳递送活性剂受到由血液迷路屏障(BLB)、卵圆窗膜和/或圆窗膜呈现的生物屏障的阻碍。在一些情况下，经由耳用滴剂或鼓室内注射向内耳递送活性剂引起内耳结构的渗透不平衡，由于微生物或内毒素的存在而引起感染或其他免疫病症，或者导致永久性结构损伤(例如，鼓膜穿孔)，进而导致听力损失，等等。
治疗剂的鼓室内注射是在鼓膜后向中耳和/或内耳中注射治疗剂的技术。鼓室内注射仍然存在一些挑战。例如，在一些情况下，进入圆窗膜(药物吸收到内耳中的部位)是有挑战性的。此外，目前使用鼓室内注射的方案未解决改变外淋巴和内淋巴的容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)和pH以及引入直接或间接损害内耳的病原体和内毒素的问题。
本文提供了耳用制剂和组合物，该耳用制剂和组合物是基于甘油三酯的耳用药物制剂。这样的甘油三酯包括中链甘油三酯(MCT)。这些耳用制剂和组合物包含治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及包含中链脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。
在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量的甘油三酯。在一些实施方案中，该注射进入外耳。在一些实施方案中，该注射进入中耳。在一些实施方案中，该注射是鼓室内的。在一些实施方案中，该注射进入内耳。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供在耳中的足够的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，所述在耳中的足够的保留时间是对于中耳而言的。在一些实施方案中，所述在耳中的足够的保留时间是对于内耳而言的。在一些实施方案中，所述在耳中的足够的保留时间是对于外耳而言的。在一些实施方案中，外耳是外耳道、鼓膜外表面或其组合。在一些实施方案中，外耳是外耳道。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在外耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在中耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在内耳中。在一些实施方案中，甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送制剂的量存在。
这些基于甘油三酯的耳用药物制剂适合于将药物递送到外耳、中耳和/或内耳中。在一些情况下，这些耳用药物制剂和组合物适合于施用于人。在一些情况下，本文公开的耳用制剂和组合物也符合pH、容量摩尔渗透压浓度、离子平衡、无菌性、内毒素和/或致热原水平的严格标准。在一些情况下，耳用制剂和组合物与内耳的微环境(例如，外淋巴)相容。
因此，在某些实施方案中，本文提供了耳用制剂和组合物，其为局部治疗耳靶标结构并提供耳用活性剂对靶标耳结构的延长暴露的控制释放耳可接受的制剂和组合物。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物被设计有与听觉结构和/或内淋巴和外淋巴相容的严格的容量摩尔渗透压浓度和pH范围。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物是控制释放制剂，其提供持续至少3天的延长释放并符合严格的无菌要求。在一些情况下，本文所述的耳用制剂和组合物含有较低的内毒素水平(例如，<0.5EU/mL，相比之下通常可接受的内毒素水平为0.5EU/mL)。在一些情况下，本文所述的耳用制剂和组合物含有每克制剂或组合物较低水平的菌落形成单位(例如，<50CFU)。在一些情况下，本文所述的耳用制剂或组合物基本不含致热原和/或微生物。在一些情况下，本文所述的耳用制剂或组合物被配制用于保持内淋巴和/或外淋巴的离子平衡。
在一些情况下，本文所述的耳用制剂和组合物的局部施用避免了由活性剂的全身施用产生的潜在不良副作用。在一些情况下，本文所述的局部应用的耳用制剂和组合物与耳结构相容。这样的相容的耳结构包括与外耳、中耳和/或内耳相关的那些。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物直接施用于所需的耳结构，例如耳蜗区域，或施用于与耳结构区域直接连通的结构；例如，在耳蜗区域的情况下，该直接连通的结构包括但不限于圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。
在某些情况下，本文公开的耳用制剂和组合物控制释放制剂或组合物，其提供药物从制剂中释放的恒定速率，并提供耳用活性剂向个体或患有耳部病症的患者的内耳暴露的恒定持久来源，从而减少或消除与其他治疗方法相关的任何变异性(例如，耳用滴剂和/或多次鼓室内注射)。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供活性成分向外耳的延长释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供活性成分向中耳和/或包括耳蜗和前庭迷路在内的内耳的延长释放。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物进一步包含立即释放或快速释放组分与控制释放组分的组合。
某些定义
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的”包括对正在治疗的受试者的外耳、中耳和/或内耳没有持久的有害作用。如本文所用的“耳药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂等物质，其不会消除化合物针对外耳、中耳和/或内耳的生物活性或性质，并且对外耳、中耳和内耳的毒性相对降低或降低，即，所述物质在施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。
如本文所用，通过施用特定的化合物或药物组合物而改善或减轻特定的耳部疾病、病症或病况的症状是指归因于施用该化合物或组合物或与施用该化合物或组合物相关的任何严重程度的降低、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论是永久性的还是暂时的，持久的还是短暂的。
如本文所用，术语“免疫调节剂”或“免疫调节物”或“免疫调节药”或“调节免疫剂”用作同义词。
术语“抗TNF剂”或“抗肿瘤坏死因子剂”或“TNF调节物”或“TNF调节剂”或“TNF-α调节剂”或“抗-TNFα剂”用作同义词。术语“抗TNF剂”及其同义词通常是指抵消TNF-α的生物效应或促TNF-α刺激物的生物效应的药剂，包括与分子靶标(此处指肿瘤坏死因子α或称TNF-α(TNF-α))结合并拮抗的药剂、抑制TNF-α释放的药剂或由于促TNF-α刺激物而干扰TNF-α基因表达的药剂。还包括通过调节TNF-α活化的一般途径中的靶标(包括但不限于TNF-α活化途径上游的靶标)间接拮抗TNF-α的生物活性的药剂，包括但不限于增加TNF-α表达、活性或功能的药剂。
如本文所用，术语“耳压调节剂”或“耳压调节物”用作同义词并且不限定功效程度。耳压调节剂还包括调节流体稳态蛋白的表达或转录后加工的化合物，该流体稳态蛋白包括加压素和雌激素相关受体β蛋白。另外，加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括影响加压素受体或雌激素相关受体β的信号传导或者在加压素受体或雌激素相关的受体β的控制下的下游功能如水通道蛋白功能的化合物。加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括增加和/或降低加压素受体或雌激素相关受体β功能的化合物，包括拮抗剂、抑制剂、激动剂、部分激动剂，等等。
“耳的神经元和/或毛细胞的调节剂”和“耳感觉细胞调节剂”是同义词。它们包括促进耳的神经元和/或毛细胞的生长和/或再生的药剂。
如本文所用，术语“抗微生物剂”是指抑制微生物的生长、增殖或繁殖或者杀死微生物的化合物。合适的“抗微生物剂”是抗细菌剂(对细菌有效)、抗病毒剂(对病毒有效)、抗真菌剂(对真菌有效)、抗原生动物剂(对原生动物有效)和/或对任何类型的微生物寄生虫有效的抗寄生虫剂。“抗微生物剂”通过任何合适的机制对微生物起作用，包括通过毒性或细胞抑制。
短语“抗微生物小分子”是指具有相对较低分子量，例如小于1,000分子量的抗微生物化合物，其有效用于治疗耳部病症，特别是由病原微生物引起的耳部病症，并且适合于在本文公开的制剂中使用。合适的“抗微生物小分子”包括抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗原生动物和抗寄生虫小分子。
“自由基调节物”和“自由基调节剂”是同义词。它们是指调节自由基的产生和/或由自由基引起的损伤的药剂，特别地，该自由基是活性氧自由基(reactive oxygenspecies)。
如本文所用，术语“离子通道调节剂”、“离子通道的调节剂”或“离子通道调节物”用作同义词，并且不限定功效程度。离子通道调节剂还包括调节流体稳态蛋白的表达或转录后加工的化合物，该流体稳态蛋白包括加压素和雌激素相关受体β蛋白。另外，加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括影响加压素受体或雌激素相关受体β的信号传导或者在加压素受体或雌激素相关的受体β的控制下的下游功能如水通道蛋白功能的化合物。加压素受体或雌激素相关受体β调节剂包括增加和/或降低加压素受体或雌激素相关受体β功能的化合物，包括拮抗剂、抑制剂、激动剂、部分激动剂，等等。
如本文所用，术语“耳用药剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”或“治疗剂”是指对治疗耳部病症，例如，中耳炎、耳硬化症、耳自身免疫疾病和耳癌有效，并且适用于本文公开的制剂的化合物。“耳用药剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”包括但不限于充当激动剂、部分激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂、反向激动剂、竞争性拮抗剂、中性拮抗剂、正位拮抗剂、变构拮抗剂、耳结构调节靶标的正变构调节剂、耳结构调节靶标的负变构调节剂或其组合的化合物。
“平衡障碍”是指导致受试者感觉不稳或有运动感觉的病症、疾病或病况。该定义中包括头晕、眩晕、不平衡和晕厥前状态。被归类为平衡障碍的疾病包括但不限于拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt’s Syndrome)、梅尼埃病(Meniere’s Disease)、mal dedebarquement、良性阵发性体位性眩晕、迷路炎和老年性耳聋。
“CNS调节物”和“CNS调节剂”是同义词。它们是指减少、消除、部分抑制、完全抑制、改善、拮抗、激动、刺激或增加CNS活性的药剂。例如，在一些情况下，它们通过例如增加GABA受体的敏感性来增加GABA的活性，或者它们改变神经元中的去极化。
“局部麻醉剂”是指引起可逆的感觉丧失和/或伤害感受丧失的物质。通常，这些物质通过减小可兴奋膜(例如，神经元)的去极化和复极化的速率起作用。作为非限制性实例，局部麻醉剂包括利多卡因、苯佐卡因、丙胺卡因和丁卡因。
“GABAA受体的调节剂”、“GABA受体的调节剂”，“GABAA受体调节剂”和“GABA受体调节剂”是同义词。它们是指通过例如增加GABA受体对GABA的敏感性来调节GABA神经递质活性的物质。
本文所用，术语“细胞毒性剂”是指对治疗耳部疾病例如耳自身免疫疾病和耳癌有效的具有细胞毒性的(即对细胞有毒性)，并且适合于在本文公开的制剂中使用的化合物。
短语“细胞毒性小分子”是具有相对较低分子量，例如小于1,000或小于600-700或300-700之间的分子量的细胞毒性化合物，其对治疗耳部疾病例如耳自身免疫疾病和耳癌有效，并且适用于本文公开的制剂。合适的“细胞毒性小分子”包括甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺，以及甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。在某些实施方案中，优选的细胞毒性小分子是细胞毒性剂的药学活性代谢物。例如，在环磷酰胺的情况下，优选的代谢物是环磷酰胺的药学上活性的代谢物，包括但不限于4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥及其组合。
“抗氧化剂”是耳药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消包括与本文公开的耳用药剂联合使用的药剂在内的某些治疗剂的耳毒性作用。
“外耳”是指耳外部(或耳外方)，包括耳廓和外耳道(EAC)。
“内耳”是指耳内部，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
“内耳生物利用度”或“中耳生物利用度”是指本文公开化合物的施用剂量在被研究的动物或人类的内耳或中耳中变得可用的百分比。
“中耳”是指耳中部，包括鼓室、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。
“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者血液的血浆组分中的浓度。
“内耳生物利用度”是指本文公开的化合物的施用剂量在所研究的动物或人类的内耳中变得可用的百分比。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的渗透增强剂”是指降低阻隔性的性质。
“载体材料”是与耳用药剂、中耳、内耳以及耳可接受的药物制剂的释放曲线性质相容的赋形剂。这类载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳药学上相容的载体材料”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。
术语“稀释剂”是用于在递送前稀释耳用药剂且与中耳和/或内耳相容的化学化合物。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”是控制耳用药剂通过液体介质的扩散和均质化的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括但不限于亲水聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M、HPMC E10M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic也称为Poloxamine其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷相继添加至乙二胺而获得的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，该聚乙二醇具有约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶))、糖、纤维素材料(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖、二氧化硅及其组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也被用作分散剂。在本文公开的耳用药剂的脂质体分散体和自乳化分散体中有用的可选的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”不是泊洛沙姆。
“药物吸收”或“吸收”是指耳用药剂从局部施用部位(仅举例而言，内耳的圆窗膜)穿过障碍(如下文所述的圆窗膜)进入内耳或内耳结构的移动过程。如本文所用，术语“共同施用”等意在包括向单个患者施用耳用药剂，并且意在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用耳用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指正在施用的耳用药剂的足量，预期该量会在某种程度上减轻正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。例如，施用本文公开的耳用药剂的结果是降低和/或缓和本文公开的任一疾病或病况的体征、症状或病因。例如，对于治疗性应用来说，“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下提供疾病症状的减少或改善所需的耳用药剂(包括本文公开的制剂)的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的耳用药剂组合物的“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下有效实现期望的药理作用或治疗改善的量。应当理解，在一些实施方案中，由于所施用的化合物的代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，正在治疗的病况，正在治疗的病况的严重程度，和处方医师的判断的差异，使得“有效量”或“治疗有效量”在不同的受试者间不同。在一些情况下，还应当理解，基于药代动力学和药效学考虑，处于延长释放给药形式的“有效量”不同于处于立即释放给药形式的“有效量”。
术语“增强”是指提高或延长耳用药剂的所需作用的效能或持续时间，或者减轻任何不良症状。例如，关于增强本文公开的耳用药剂的作用，术语“增强”是指在效能上或在持续时间上提高或延长与本文公开的耳用药剂联合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文所用的“增强有效量”是指耳用药剂或其他治疗剂的量，该量足以增强在期望系统中的另一治疗剂或耳用药剂的作用。当在患者中使用时，对于该应用有效的量将依赖于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
术语“渗透增强剂”是指降低阻隔性(例如，圆窗膜、BLB等的阻隔性)的药剂。
术语“抑制”包括在需要治疗的患者中预防、减缓或逆转病况(包括本文所述的病况中的任一种)的发展，或者病况的进展。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“调节”包括与靶标的相互作用，例如，与本文公开的TNF-α剂、TNF-α的活性或者改变TNF-α活性的其他直接或间接靶标的相互作用，仅举例而言，包括以抑制TNF-α的活性，或限制TNF-α的活性。
“药效学”是指决定在中耳和/或内耳内的所需部位相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。
“药代动力学”是指决定在中耳和/或内耳内的所需部位达到和维持适当的药物浓度的因素。
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况或者在其他方面有患特定疾病、病症或病况的风险的患者施用包含本文所述的耳用药剂的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。
“前药”是指在体内转化为母体药物的耳用药剂。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为生物学、药学或治疗形式的化合物。为了产生前药，对药学活性化合物进行修饰，使得该活性化合物将在体内给药后再生。在一个实施方案中，前药被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性以遮蔽副作用或毒性，或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方案中，本文提供的化合物被衍生化为合适的前药。
“增溶剂”是指耳可接受的化合物，如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”是指与中耳或内耳的环境相容的化合物，如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等。稳定剂包括但不限于将做到以下任一项的药剂：(1)提高赋形剂与包括注射器或玻璃瓶在内的容器或递送系统的相容性，(2)提高组合物的组分的稳定性，或(3)提高制剂的稳定性。
如本文所用的“稳定状态”是指施用于中耳和/或内耳的药物的量等于在一个给药间隔内消除的药物的量，从而导致靶标结构中药物暴露的稳定或恒定水平的情况。
如本文所用，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。
“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素E TPGS、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物如(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇(octoxynol)10、辛苯昔醇40。在一些实施方案中，包含表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓和、减轻或改善疾病或病况或相关症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或者预防性地和/或治疗性地控制或阻止疾病或病况的症状。
在前述实施方案中的任一个中，术语“基本上低的降解产物”意指少于5重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指少于3重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在更进一步的实施方案中，该术语意指少于2重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指少于1重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。
术语“TrkB或TrkC激动剂”包括识别并结合TrkB或TrkC受体上的一个或多个表位的药剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂为抗体。TrkB或TrkC激动剂是促进神经元及其过程和连接和/或耳毛细胞的生长和/或再生的药剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂通过促进耳的耳感觉细胞及其过程和连接(例如，神经元和/或毛细胞)的生长和/或再生和/或表型维持而提供治疗益处(例如，缓解听力损失)。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂通过治疗和/或逆转对耳感觉细胞的损伤(例如，耳的神经元和/或毛细胞的功能障碍)或者减少或延迟对耳感觉细胞的进一步损伤(例如，细胞死亡)(例如，通过发挥耳保护作用或营养作用)而提供治疗益处。
TrkB或TrkC激动剂包括“神经营养剂”，该神经营养剂意指天然存在的神经营养剂(例如，BDNF、NT3、NT 4/5、IGF)的化学修饰类似物，或具有氨基酸残基的一个或多个突变的天然存在的神经营养剂，其促进耳感觉细胞(例如，耳的神经元和/或毛细胞)的存活、生长和/或再生。在一些实施方案中，神经营养剂减少或抑制耳感觉细胞的氧化损伤和/或骨新生(osteoneogenesis)和/或变性。在一些实施方案中，神经营养剂维持健康的耳感觉细胞(例如，在手术植入医疗装置之后)。在一些实施方案中，神经营养剂为免疫抑制剂(例如，在耳部手术期间使用的免疫抑制剂)。在一些实施方案中，神经营养剂为生长因子(例如，在植入程序之后使用以促进耳细胞生长的生长因子)。
如本文所用，术语“抗体”意指能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点特异性结合靶标如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文所用，该术语不仅涵盖完整的多克隆或单克隆抗体，还涵盖其片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(ScFv)、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。抗体包括任何类别的抗体，如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不必属于任何特定的类别。可根据免疫球蛋白的重链恒定域的抗体氨基酸序列，将该免疫球蛋白分配为不同的类别。存在五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中一些可进一步分成亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。与不同类别的免疫球蛋白相对应的重链恒定域被分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是公知的。还包括单链抗体，如单链可变片段(scFv)、双抗体、微抗体、单域抗体(sdAb)或纳米抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等，以及包含前述的重组肽。
如本文所用，术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从基本上同质的抗体群体(即，组成该群体的各个抗体除了可微量存在的可能天然存在的突变以外是相同的)获得的抗体。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。修饰语“单克隆”表明抗体的特征在于从基本上同质的抗体群体获得，并不应被解释为需要通过任何特定方法来产生该抗体。
“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”通常是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键的数目存在变化。每条重链和轻链也具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变结构域(VH)，随后是许多恒定结构域。每条轻链在一端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。认为特定的氨基酸残基在轻链与重链可变结构域之间形成界面。
如本文所用，术语“可变的”是指可变结构域的某些部分在抗体之间有很大的序列差异的事实。可变区赋予抗原结合特异性。然而，可变性并非均匀地分布在整个抗体的可变结构域中。在轻链和重链的可变结构域中，可变性集中在称为互补决定区(CDR)或高变区的三个区段。可变结构域中更高度保守的部分被称为框架(FR)区。天然重链和轻链的可变结构域各包含四个FR区，其主要采用β折叠片构型，经由形成环的三个CDR连接，该环连接β折叠片结构的环，并且在一些情况下形成β折叠片结构的一部分。每个链中的CDR通过FR区紧密地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起有助于形成抗体的抗原结合位点(参见，Kabat等人(1991)NIH PubL.No.91-3242,Vol.I,647-669页)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，如Fc受体(FcR)结合、抗体参与抗体依赖性细胞毒性、启动补体依赖性细胞毒性和肥大细胞脱粒。
如本文所用，当在本文中使用时，术语“高变区”，是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或称“CDR”的氨基酸残基(即，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人，(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institute of Health,Bethesda,Md.)和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的残基(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk，(1987)J.Mol.Biol.,196:901-917)。如本文认为的，“框架”或“FR”残基是指除高变区残基之外的那些可变结构域残基。
“抗体片段”包括完整抗体的部分。在一些实施方案中，完整抗体的部分是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体(Zapata等人，(1995)Protein Eng.10:1057-1062)；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体的木瓜蛋白酶消化产生称为“Fab”片段的各自具有单个抗原结合位点的两个相同的抗原结合片段，以及残留的“Fc”片段，其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够与抗原交联的F(ab')2片段。
“Fv”是含有完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该区域由紧密的非共价结合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体构成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上限定抗原结合位点。六个CDR共同赋予对抗体的抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的一半Fv)也具有识别和结合抗原的能力，但其亲和力低于整个结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab'片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加了少数残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH在本文被指定为Fab'的恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离巯基基团。通过还原F(ab')2片段的重链二硫桥产生Fab'片段。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”基于其恒定结构域的氨基酸序列分配成两种明显不同的类型之一，称为κ和λ。
如本文所用，术语“人抗体”意指具有与由人产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体和/或已经使用本领域已知或本文公开的任何制备人抗体的技术制备的抗体。人抗体的该定义包括包含至少一个人重链多肽或至少一个人轻链多肽的抗体。可使用本领域已知的各种技术来生产人抗体。在一个实施方案中，人抗体选自噬菌体文库，其中该噬菌体文库表达人抗体。还可通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物，例如，内源免疫球蛋白基因已经部分或完全失活的小鼠中来制备人抗体。或者，可通过使产生针对靶抗原的抗体的人B淋巴细胞无限增殖化(这样的B淋巴细胞可从个体回收或者可能已经在体外被免疫化)来制备人抗体。
本文提供的术语“镶饰”形式的抗体也可用于一些实施方案。镶饰的过程涉及用人FR残基选择性替换来自例如鼠重链或轻链可变区的FR残基，以便产生包含保留基本上所有天然FR蛋白质折叠结构的抗原结合部分的抗体。镶饰技术基于以下认识：抗原结合部分的抗原结合特性主要由抗原缔合表面内的重链和轻链CDR组的结构和相对布置决定。因此，只有在CDR结构、其彼此间的相互作用以及其与剩余可变区结构域的相互作用得到仔细维持的情况下，人源化抗体才可保持抗原缔合特异性。通过使用镶饰技术，用人残基选择性替换易受免疫系统攻击的外部(例如，溶剂可及的)FR残基，以产生包含弱免疫原性或基本上无免疫原性的镶饰表面的杂交分子。应当理解，本公开内容涵盖本文提供的镶饰形式的抗体。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简称“抗体部分”或“抗体片段”)是指保留与抗原特异性结合能力的一个或多个抗体片段(例如，TrkC的近膜区结构域)。已经显示，抗体的抗原结合功能可通过全长抗体的片段执行。这样的抗体实施方案还可以是双特异性、双重特异性或多特异性形式；与两种或更多种不同的抗原特异性结合。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段，即包含由铰链区处的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)包含单个可变结构域的dAb片段；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但可以使用重组方法通过合成接头将它们接合，使它们能够被制成其中VL和VH区域配对形成单价分子的单个蛋白质链。这样的单链抗体也旨在涵盖于本公开内容内。还涵盖其他形式的单链抗体如双抗体。双抗体是二价双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单个多肽链上表达，但采用过短而不允许相同链上的两个结构域之间进行配对的接头，从而迫使该结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。
应当理解，本文所述的抗体包括保留全长抗体的相同结合性质(例如，特异性或亲和力)的其片段、部分、变体或衍生物，如单链抗体或Fab片段。
术语“耳干预”意指对一个或多个耳结构的外部损伤或创伤，并包括植入物、耳手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。耳手术包括中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射等。套管插入术包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。
化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。本领域技术人员可以使用用于这样的衍生化的已知方法容易地制备此类衍生物。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；和无机盐，诸如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、芳烷基酯和环烷基酯，该酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂分子或水分子，或1至约100、或1至约10、或1至约2、3或4个溶剂分子或水分子的络合物。
应当理解，本文提供的化合物可含有手性中心。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映异构纯的，或者是立体异构体或非对映异构体混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物，以其(R)形式施用化合物和以其(S)形式施用化合物是等同的。
本公开内容旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋体和光学纯形式。在一些情况下，使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或者使用常规技术如反相HPLC拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则意在化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，意在所有互变异构体形式也包括在内。
如本文所用，如果没有特别说明，烷基、烯基和炔基碳链含有1至20个碳、1至16个碳或1至6个碳并且是直链或支链的。在某些实施方案中，烷基、烯基和炔基碳链含有1至6个碳。在某些实施方案中，2至20个碳的烯基碳链含有1至8个双键，并且在某些实施方案中，2至16个碳的烯基碳链含有1至5个双键。在某些实施方案中，2至6个碳的烯基碳链含有1至2个双键。在某些实施方案中，2至20个碳的炔基碳链含有1至8个三键，并且在某些实施方案中，2至16个碳的炔基碳链含有1至5个三键。在某些实施方案中，2至6个碳的炔基碳链含有1至2个三键。本文中的示例性烷基、烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。如本文所用，低级烷基、低级烯基和低级炔基是指具有约1或约2个碳，至多约6个碳的碳链。
术语“环烷基”是指饱和的单环或多环系统，在某些实施方案中为3至10个碳原子，在其他实施方案中为3至6个碳原子；环烯基和环炔基是指分别包含至少一个双键和至少一个三键的单环或多环系统。在某些实施方案中，环烯基和环炔基基团含有3至10个碳原子，在进一步的实施方案中，环烯基基团含有4至7个碳原子和环炔基，并且在进一步的实施方案中，环炔基基团含有8至10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基基团的环系统可以由一个环或者两个或更多个环组成，该两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。
术语“芳基”是指含有6至19个碳原子的芳香族单环或多环基团。芳基基团包括但不限于诸如芴基、取代芴基、苯基、取代苯基、萘基和取代萘基等基团。
术语“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基取代的烷基。
本文所述的方法和组合物的其他目标、特征和优点将通过以下的详细描述而变得明显。然而，应当理解，当指示特定的实施方案时，该详细描述和特定实例仅通过示例的方式给出。
耳的解剖学
耳既可以作为检测声音的感觉器官，也可以作为维持平衡和体位的器官。耳通常分为三个部分：外耳、中耳和内耳。如图1所示，外耳是该器官的外部部分，由耳廓、耳道(外耳道)以及鼓膜(也称为耳鼓膜)的朝外部分组成。耳廓是外耳的肉质部分，在头的侧面可见，其收集声波并引导声波通往耳道。因此，外耳的部分功能为收集并引导声波通往鼓膜和中耳。
中耳是在鼓膜后的充满空气的腔，被称为鼓室。鼓膜也被称为耳鼓膜，是将外耳与中耳隔开的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在该空间内包括三块耳骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成跨越鼓室空间的桥。锤骨一端与鼓膜连接，其前端与砧骨连接，砧骨又与镫骨连接。镫骨与卵圆窗连接，卵圆窗是位于鼓室内的两个窗之一。被称为环状韧带的纤维组织层将镫骨与卵圆窗连接。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，将该运动传送至内耳中的流体。因此，听小骨被布置为在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，在那里声音被转变并转换至内耳，以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的僵硬、僵化或丧失运动性导致听力损失，例如耳硬化或镫骨的僵化。
鼓室还经由咽鼓管与喉部连接。咽鼓管提供了使外部空气与中耳腔之间的压力平衡的能力。圆窗是内耳的组件，但在鼓室内也是可及的，其通向内耳的耳蜗。圆窗被膜覆盖，圆窗膜由以下三层组成：外层或称粘膜层、中间层或称纤维层以及内膜，内膜与耳蜗流体直接连通。因此，圆窗经由内膜与内耳直接连通。
卵圆窗和圆窗中的运动互相关联，即，当镫骨将运动从鼓膜传递至卵圆窗以对着内耳流体向内运动时，圆窗相应地被推出并离开耳蜗流体。圆窗的这一运动允许耳蜗内的流体运动，这最终转而导致内耳蜗毛细胞的运动，从而使得听觉信号进行转导。圆窗的僵硬和僵化由于缺乏在耳蜗流体中运动的能力而导致听力损失。最近的研究已集中于将机械转换器植入到圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径，并向耳蜗室内提供放大的输入。
听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳或由两个主要的组件构成：耳蜗和前庭器官。
耳蜗是内耳中与听觉相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，它盘绕成类似于蜗牛的形状。耳蜗的内部分成三个区域，其进一步由前庭膜和基底膜的位置限定。前庭膜以上的部分是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸至耳蜗的顶部并包含外淋巴液，即一种低钾高钠含量的水性液体。基底膜限定了鼓阶区，鼓阶区从耳蜗的顶部延伸至圆窗，并且也包含外淋巴。基底膜包含数以千计的硬纤维，硬纤维的长度从圆窗到耳蜗的顶部逐渐增加。当被声音激活时，基底膜的纤维振动。前庭阶与鼓阶之间是耳蜗管，耳蜗管作为封闭的囊终止于耳蜗的顶部。耳蜗管包含内淋巴液，内淋巴液类似于脑脊液并富含钾。
柯蒂氏器官(Organ of Corti)是听觉的感觉器官，位于基底膜上，并向上延伸至耳蜗管内。柯蒂氏器官包含毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸的毛状突起，并接触被称为盖膜的凝胶表面。尽管毛细胞不具有轴突，但它们被形成前庭蜗神经(脑神经VIII)的蜗支的感觉神经纤维包围。
如所讨论的，卵圆窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转送从鼓膜振动的声波。传递至卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内部的压力，这转而引起圆窗上的膜扩张作为响应。卵圆窗的一致向内的压迫/圆窗的向外扩张允许耳蜗内流体的运动，而不改变耳蜗内压力。然而，当振动传递通过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生相应的振荡。这些相应的振荡传递通过耳蜗管的内淋巴，并传递至基底膜。当基底膜振荡或上下运动时，柯蒂氏器官随着它一起运动。随后柯蒂氏器官中的毛细胞感受器对着盖膜运动，引起盖膜的机械变形。这一机械变形引发神经冲动，该神经冲动经由前庭蜗神经传送至中枢神经系统，机械地将接收到的声波转换成信号，该信号随后由中枢神经系统处理。
内耳部分地位于骨迷路内，骨迷路是颅骨的颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭构成。三个半规管相对于彼此布置，使得头沿着空间中三个正交平面的运动通过流体运动及随后半规管中被称为壶腹嵴的感觉器官对信号的处理而检测到。壶腹嵴包含毛细胞和支持细胞，并被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质所覆盖。毛细胞的毛嵌入壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转或角运动的平衡。
当头快速转动时，半规管与头一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾向于保持静止。内淋巴液推压壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，它使壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，这触发了感觉冲动。因为每一个半规管位于不同的平面，所以每一个半规管的相应壶腹嵴对于头的相同运动有不同的反应。这产生了多种冲动，这些冲动被传递至前庭蜗神经的前庭支上的中枢神经系统。中枢神经系统翻译该信息并启动适当的反应以维持平衡。小脑在中枢神经系统中起重要的作用，它介导平衡感和平衡状态。
前庭是内耳的中心部分，并且包含承载确定静态平衡或头相对于重力的位置的毛细胞的机械感受器。当头静止或以直线运动时，静态平衡发挥作用。前庭中的膜性迷路被分成两个囊样结构：椭圆囊和球囊。每个结构又包含被称为听斑(macula)的小结构，其负责维持静态平衡。听斑由感觉毛细胞组成，感觉毛细胞嵌入覆盖听斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中。被称为耳石的碳酸钙颗粒嵌于凝胶层的表面上。
当头处于直立位时，毛沿着听斑伸直。当头倾斜时，凝胶物质和耳石相应地倾斜，使听斑的毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲动作引发了通往中枢神经系统的信号冲动，该信号冲动经由前庭蜗神经的前庭支传送，中枢神经系统转而将运动冲动转送至合适的肌肉，以维持平衡。
在一些情况下，本文所述的耳用制剂置于外耳中。在一些情况下，本文所述的耳用制剂置于中耳或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中：一种选择是使用注射器/针或泵并将制剂注射穿过鼓膜(耳鼓膜)。在一些情况下，对于耳蜗和前庭迷路递送，一种选择是将活性成分递送穿过圆窗膜，甚至通过微注射直接递送入内耳，这也称为耳蜗微灌注。
耳部疾病或病况
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物适用于治疗和/或预防与外耳、中耳和/或内耳相关的疾病或病况。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物适用于治疗和/或预防与外耳相关的疾病或病况。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物适用于治疗和/或预防与中耳相关的疾病或病况。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物适用于治疗和/或预防与内耳相关的疾病或病况。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物减轻、逆转和/或改善耳部疾病或病况的症状，如本文公开的耳部疾病或病况中的任一种。这些病症或病况具有许多原因，包括但不限于感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其他化学药剂的不良反应。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物用于调节耵聍的产生。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物用于治疗耵聍分泌过多。在一些实施方案中，耵聍分泌过多与疾病或病况相关。在一些实施方案中，该疾病或病况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀(ear fullness)、听力损失或其组合。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、老年性耳聋(年龄相关听力损失)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎、微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋(presbystasis)、中枢听觉处理障碍或听神经病。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物用于改善耳蜗植入物性能。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防梅尼埃病。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防感觉神经性听力损失。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防噪音诱导的听力损失。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防老年性耳聋(年龄相关听力损失)。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防自身免疫性耳疾病。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防耳鸣。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防耳毒性。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防兴奋性毒性。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防内淋巴积水。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防迷路炎。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防拉姆齐亨特综合征。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防前庭神经元炎。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防微血管压迫综合征。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防听觉过敏。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防老年性耳聋。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防中枢听觉处理障碍。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防听神经病。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于改善耳蜗植入物性能。
耵聍产生
本文公开了调节耵聍产生的耳用制剂和组合物。耵聍或称耳垢是在外耳道(EAC)各处发现的蜡质分泌物。通常，耵聍分为两种表型，即湿表型和干表型。湿表型具有蜜棕色至深棕色外观，并以高浓度的脂质和色素颗粒为特征。在一些实施方案中，湿耵聍含有约50％的脂质。其主要发现于非洲人群和欧洲人群中。干表型具有灰色至白色片状外观，并以低浓度的脂质和色素颗粒为特征。在一些实施方案中，干耵聍含有约20％的脂质。其主要发现于亚洲人群和美洲原住民人群中。此外，这两种类型的耵聍在遗传学上是不同的，其中染色体16上的ATP结合盒C11(ABCC11)基因中的单个遗传变化决定所述类型。具体地，湿表型的等位基因在ABCC11的编码区的538处含有G，而对于干表型，在538处存在A。
耵聍润滑敏感的耳道内层使其免于干燥并保护耳朵免受细菌、真菌、昆虫和外来颗粒的影响。实际上，在若干项研究中，当耳感染的发生始终与耵聍的缺失相关时，证明了耵聍的抗微生物性能。在一些实施方案中，耵聍对细菌和真菌发挥抗微生物性能。示例性的细菌包括但不限于流感嗜血菌(Haemophilus influenza)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和大肠杆菌(Escherichia coli)。示例性的真菌包括但不限于黑曲霉(Aspergillus niger)和白假丝酵母(Candida albicans)。
耵聍是由超过40种不同物质组成的混合物。耵聍的主要组分为角蛋白，其占约60重量％。其他组分包括来自皮脂腺和耵聍腺的分泌物、来自外耳道(EAC)内的毛发的颗粒状(gradular)分泌物、脱落的上皮细胞、饱和及不饱和长链脂肪酸、醇、角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。EAC包括耳廓(头侧面可见的外耳廓或外耳的肉质部分)、听道(外听道)和鼓膜的向外朝向部分(也称为耳鼓膜)。耵聍发现于EAC的各处。
皮脂腺和耵聍腺(或改变的顶泌腺)是位于EAC中的两种外分泌腺。皮脂腺是位于皮肤中的外分泌腺。它们分泌皮脂——一种粘性的油质或蜡质分泌物，其用于使皮肤和毛发润滑和防水。存在两种类型的皮脂腺，即与毛囊连接的皮脂腺和独立存在的皮脂腺。当皮脂腺与毛囊连接时，沉积的皮脂被分泌到毛发的基部上，随后经由毛干运送到皮肤的表面上。
已知皮脂腺参与先天免疫并参与促炎和抗炎功能。已显示皮脂腺的产物皮脂也发挥抗微生物性能。皮脂包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸如皮脂酸(sapienic acid)。皮脂还含有游离脂肪酸(FFA)，其已显示对广泛范围的革兰氏阳性菌表现出体外抗细菌活性。另外的脂肪酸如单烯脂肪酸(例如油酸和棕榈油酸)也显示出发挥抗细菌活性。实际上，已表明棕榈油酸的施用减小了野生型C57BL/6和突变flake小鼠的细菌性病变的大小。在单独的研究中，油酸和棕榈油酸显示对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和酿脓链球菌(S.pyogenes)为抑制性的。除脂肪酸外，皮脂腺还释放抗微生物肽(AMP)如人β-防御素(hBD)，包括hBD-1、hBD-2和hBD-3，以及LL-37——抗菌肽抗微生物肽18(hCAP-18)的37个氨基酸长的C末端部分，该抗微生物肽进一步促进了耵聍的抗微生物特性。
耵聍腺或改变的顶泌汗腺是位于外听道皮下的特化的汗腺。耵聍腺包括形成盘绕的管状腺的内部分泌细胞层和外部肌上皮细胞层。该腺体排入更大的导管，其随后排入位于外听道中的护毛(guard hairs)内。耵聍腺分泌与皮脂相比粘性较低的分泌物。
当产生机制与消除机制不平衡时，出现异常耵聍。耵聍的积累可导致不适到严重的健康并发症。
耵聍分泌过多
当耳垢楔入并阻塞EAC和/或嵌塞在耳鼓膜上时，发生耵聍分泌过多或耵聍嵌塞。耵聍分泌过多发生在约十分之一的儿童中，二十分之一的成年人中，以及超过三分之一的老年人和发育迟缓的人群中。在美国每年约有1200万人寻求医疗护理。在一些实施方案中，耵聍的嵌塞是EAC的完全阻塞。在一些实施方案中，耵聍的嵌塞是EAC的部分阻塞。
耵聍分泌过多的发生可归因于EAC中耵聍的积累、正常的挤压如助听器从而导致复合耵聍、或通过使用棉签或其他耳清洁装置复合出耵聍。与耵聍分泌过多相关的疾病或病况包括耳瘙痒、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀和听力损失。
耵聍分泌过多的治疗包括灌洗、灌洗之外的手动去除、用于软化耵聍的耵聍溶解剂或其组合。灌洗包括通过耳注射使用水或盐水溶液。灌洗之外的手动去除包括使用刮匙、探头、钩、钳子或抽吸。耵聍溶解剂包括水基、油基和非水基非油基药剂。例如，水基耵聍溶解剂包括乙酸、(三乙醇胺多肽油酸酯缩合物)、(多库酯钠)、(多库酯钠)、(2-苯氧乙醇中混合的多库酯钠、对羟基苯甲酸酯)、(三乙醇胺多肽油酸酯缩合物、丙二醇和氯丁醇)、过氧化氢、碳酸氢钠和无菌盐水溶液。油基耵聍溶解剂包括杏仁油、花生油、橄榄油、矿物油/液体凡士林组合、(矿物油、角鲨烯和薄荷(spiramint)油的组合物)、(花生油、松节油、氯丁醇和对二氯苯的组合物)、CIOCTYL-(二辛基磺基琥珀酸钠、玉米油)和(花生油、杏仁油和精馏樟脑油)。非水基非油基耵聍溶解剂包括(水杨酸胆碱、甘油)、(过氧化脲)、(过氧化脲和无水甘油的组合物)和(过氧化脲和无水甘油)。
有时，耵聍分泌过多的治疗导致显著的并发症。例如，诸如鼓膜穿孔、耳道撕裂、耳感染或听力损失等并发症以1000次耳灌洗中约1次的比率发生。另外的并发症包括外耳炎、疼痛、头晕和晕厥或昏厥。本公开内容认识到对于减少或改善与耵聍去除相关的并发症的耳用组合物和治疗方法的需要。
耵聍分泌过多相关疾病或病况
与耵聍分泌过多相关的疾病或病况包括耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀和听力损失。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂和组合物调节耳垢的产生，从而减轻与耵聍分泌过多相关的疾病或病况。
耳瘙痒
耳瘙痒或称耳道发痒是一种瘙痒或刺激性的感觉，其引起抓挠受影响区域的欲望或反射。在一些情况下，在受影响区域可能发生发红、肿胀、酸痛和剥落。耳瘙痒是由多种物质引起的。在一些实施方案中，耳瘙痒由于耳内的原发性微生物感染发生，或由于来自身体、随后扩散至耳道中的继发性感染而发生。在一些实施方案中，皮肤病况如湿疹或银屑病导致耳道内的皮肤刺激。另外，外部刺激物如发胶、洗发剂、沐浴露或变应原如灰尘、宠物和花粉可导致耳瘙痒。在一些实施方案中，耳瘙痒作为较严重的并发症如外耳炎的早期体征。
耳痛
耳痛(otalgia)也称为耳朵痛(earache)或耳朵疼痛，其分为两种类型，即原发性耳痛和牵涉性耳痛(referred otalgia)。原发性耳痛是源于耳朵内部的耳疼痛。牵涉性耳痛是源于耳朵外部的耳疼痛。虽然牵涉性耳痛的病因可能是复杂的，但几种公知的病因包括牙齿病症、鼻窦炎、颈部问题、扁桃体炎、咽炎以及来自迷走神经和舌咽神经的感觉分支。在一些情况下，牵涉性耳痛与头颈恶性肿瘤相关。
耳闷胀
耳闷胀或称耳朵胀满被描述为耳朵堵塞、塞满或充满的感觉。类似于耳痛，耳闷胀的病因因许多潜在的原因而多种多样。通常，耳闷胀还可能伴有耳鸣、耳痛和听力损伤。
听力损失
听力损失是听力的部分或完全损伤。听力损失分为三种类型，即传导性听力损失、感觉神经性听力损失和混合性听力损失。当声音不能通过外听道有效传导至鼓膜或耳鼓膜时，发生传导性听力损失。在一些实施方案中，传导性听力损失包括声级或听见微弱声音的能力的降低。治疗包括矫正性医药或手术程序。当存在对耳蜗(内耳)或对耳蜗至脑的神经通路的损伤时，发生感觉神经性听力损失。这种类型的听力损失通常导致永久性听力损失。混合性听力损失是传导性听力损失和感觉神经性听力损失的组合，其中损伤沿着外耳和内耳区域均有发生。
听力损失的程度或严重程度分为正常、轻微、轻度、中度、中重度、重度、深度(pround)七组。此外，在一些情况下，听力损失基于频率进行分层。例如，仅影响高音的听力损失被称为高频听力损失，而影响低音的听力损失被称为低频听力损失。在一些情况下，听力损失既影响高频又影响低频。
听力损失常常伴有另外的病因和症状，如耵聍分泌过多、外耳炎、耳痛、耳鸣和眩晕。在一些实施方案中，已表明耵聍分泌过多可使听敏度降低40-45dB。这样的损伤尤其是在老年人群体中可导致交流困难甚至无法进行身体移动。
眩晕
眩晕被描述为在身体静止时旋转或摇摆的感觉。存在两种类型的眩晕。主观眩晕是身体移动的错误感觉。客观眩晕是人的周围物体在移动的感知。其常常伴有恶心、呕吐和难以保持平衡。在一些实施方案中，外耳炎可引起眩晕。
梅尼埃病
梅尼埃病是一种以眩晕、恶心和呕吐的突然发作为特征的特发性病况，其持续3至24个小时并逐渐消退。进行性听力损失、耳鸣和耳中的压力感在随着时间伴随该疾病。梅尼埃病的病因可能与内耳流体稳态的失衡(包括内耳流体的产生增加或内耳流体的重吸收减少)有关。
与梅尼埃病相关的症状的病因有可能是内耳流体稳态的失衡，包括内耳流体的产生增加或内耳流体的重吸收减少。
虽然梅尼埃病的病因尚不清楚，但某些证据表明这种病的病毒病因学。因此，在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂包含抗病毒剂，例如，更昔洛韦(ganciclvir)、阿昔洛韦、famovir和缬更昔洛韦(valgancyclovir)，并且将其施用于耳部用于梅尼埃病的局部治疗。
对内耳中血管升压素(VP)介导的水通道蛋白2(AQP2)系统的最近研究表明了VP诱导内淋巴产生，由此增大前庭和耳蜗结构中的压力的作用。在内淋巴积水(梅尼埃病)病例中发现VP水平上调，并且发现VP在豚鼠中的长期施用诱导内淋巴积水。VP拮抗剂的治疗，包括向鼓阶中输注OPC-31260(V2-R的竞争性拮抗剂)，导致梅尼埃病症状的显著减轻。其他VP拮抗剂包括WAY-140288、CL-385004、托伐普坦、考尼伐坦、SR 121463A和VPA 985(Sanghi等人,Eur.Heart J.(2005)26:538-543；Palm等人,Nephrol.Dial Transplant(1999)14:2559-2562)。
其他研究表明了雌激素相关受体β/NR3B2(ERR/Nr3b2)调节内淋巴产生，从而调节前庭/耳蜗器官压力的作用。小鼠中的敲除研究证明了Nr3b2基因的蛋白质产物调节内淋巴液产生的作用。已分别于耳蜗和前庭器官的内淋巴分泌性血管纹边缘细胞和前庭暗细胞中定位到Nr3b2表达。此外，Nr3b2基因的条件性敲除导致耳聋和内淋巴液体积减少。在一些情况下，用ERR/Nr3b2的拮抗剂治疗有助于减小内淋巴体积，从而改变内耳结构中的压力。
其他治疗旨在处理即时的症状并预防复发。已提倡低钠饮食、避免咖啡因、酒精和烟草。暂时减轻眩晕发作的药物包括抗组胺剂(包括美克洛嗪(Antivert、Bonine、Dramamine、Driminate)和其他抗组胺药)和中枢神经系统药剂，包括巴比妥酸盐和/或苯二氮类(包括劳拉西泮或地西泮)。在减轻症状中有用的药物的其他实例包括毒蕈碱拮抗剂，包括东莨菪碱。恶心和呕吐可被含抗精神病药的栓剂减轻，所述抗精神病药包括吩噻嗪药剂丙氯拉嗪(Compazine、Buccastem、Stemetil和Phenotil)。
还使用手术程序来减轻梅尼埃病的症状，包括破坏前庭功能以减轻眩晕症状。这些程序的目的在于减小内耳中的流体压力和/或破坏内耳平衡功能。在内耳中进行减轻流体压力的内淋巴分流术，以减轻前庭功能障碍的症状。还采用前庭神经切断，这在保持听力的同时控制眩晕。
另一种破坏前庭功能以治疗严重的梅尼埃病的方法是在鼓室内施加破坏前庭系统中感觉毛细胞功能的药剂，从而根除内耳平衡功能。在程序中使用各种抗微生物剂，包括氨基糖苷类，诸如庆大霉素和链霉素。使用小针头、有或没有条芯的鼓膜造孔管或手术导管穿过鼓膜注射药剂。使用各种给药方案来施用抗微生物剂，包括低剂量方法和高剂量方法，在低剂量方法中，经较长的时间段(例如，注射间隔一个月)施用较少的药剂，在高剂量方法中，经较短的时间范围(例如，每周)施用较多的药剂。虽然高剂量方法通常更有效，但它更危险，因为它在一些情况下导致听力损失。
在一些情况下，本文公开的耳用制剂还用于施用抗微生物剂，例如，庆大霉素和链霉素，以使前庭器官失能来治疗梅尼埃病。在一些实施方案中，本文公开的制剂用于维持鼓膜内活性剂的稳定释放，从而避免对多次注射或插入鼓膜造孔管的需要。而且，通过保持位于前庭系统中的活性剂，本文公开的耳用制剂用于在具有降低的听力损失风险的情况下施用较高剂量的抗微生物剂。
梅尼埃综合征
梅尼埃综合征显示出与梅尼埃病相似的症状，归因于另一种疾病进程的继发性疾病，例如由梅毒感染引起的甲状腺疾病或内耳炎症。因此，梅尼埃综合征是对干扰内淋巴的正常产生或再吸收入的各种过程的继发效应，该过程包括内分泌异常、电解质失衡、自身免疫功能障碍、药物、感染(例如寄生虫感染)或高脂血症。患有梅尼埃综合征的患者的治疗与梅尼埃病相似。
感觉神经性听力损失
感觉神经性听力损失是一类由前庭蜗神经(也称为脑神经VIII)或内耳感觉细胞的缺陷(先天性和获得性)所引起的听力损失。大多数内耳缺陷是耳毛细胞的缺陷。
耳蜗发育不全、染色体缺陷和先天性胆脂瘤是导致感觉神经性听力损失的先天性缺陷的实例。举非限制性实例而言，炎性疾病(例如，化脓性迷路炎、脑膜炎、腮腺炎、麻疹、病毒性梅毒和自身免疫病症)、梅尼埃病、暴露于耳毒性药物(例如，氨基糖苷类、袢利尿剂、抗代谢物、水杨酸盐和顺铂)、身体创伤、老年性耳聋和声创伤(长时间暴露于超过90dB的声音)均会导致获得性感觉神经性听力损失。
如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是听觉通路的缺陷，则该感觉神经性听力损失被称为中枢听力损失。如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是听觉通路的缺陷，则该感觉神经性听力损失被称为皮质性聋。
在一些情况下，当内耳的组件或伴随的神经组件受到影响并且包含神经元时，即当脑中的听觉神经或听觉神经通路受到影响时，或当感觉组件受到影响时，发生感觉神经性听力损失。感音性听力损失是遗传性的，或是由声创伤(即非常大的噪声)、病毒感染、药物诱导或梅尼埃病引起。在一些情况下，神经性听力损失的发生是脑肿瘤、感染或各种脑和神经障碍如中风的结果。一些遗传性疾病如雷夫叙姆病(Refsum’s disease)(支链脂肪酸的缺陷性积累)也引起影响听力损失的神经性病症。例如特发性炎性脱髓鞘疾病(包括多发性硬化)、横贯性脊髓炎、德维克病、进行性多灶性白质脑病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和抗MAG周围神经病等脱髓鞘疾病损伤听觉神经通路。
突发性耳聋或感觉神经性听力损失的发生率为5000名个体中约1例，并且由病毒或细菌感染，例如腮腺炎、麻疹、流行性感冒、水痘、巨细胞病毒、梅毒或传染性单核细胞增多症或者内耳器官的物理性损伤引起。在一些情况下，未鉴定出病因。在一些情况下，耳鸣和眩晕伴随逐渐消退的突发性耳聋。经常开出口服皮质类固醇来治疗感觉神经性听力损失。在一些情况下，手术干预是必要的。其他治疗包括AM-101和AM-111，正在开发用于治疗内耳耳鸣和急性感觉神经性听力损失的化合物(Auris Medical AG,Basel,Switzerland)。
噪音诱导的听力损失
噪音诱导的听力损失(NIHL)是由于暴露于过大的声音或持续较长时间的较大声音所造成。在一些情况下，听力损失因延长暴露于较大噪声如大声的音乐、重型设备或机械、飞机或炮火而出现。在一些情况下，长时间或重复性或脉冲式暴露于85分贝或以上的声音会导致听力损失。NIHL对耳毛细胞和/或听神经造成损害。耳毛细胞是将声能转换成传递到大脑的电信号的较小感觉细胞。在一些情况下，脉冲式声会导致永久性的即刻听力损失。在一些情况下，这种类型的听力损失伴随着随时间消退的耳鸣—耳或头部发出振铃声、嗡嗡声或呼啸声。在一些情况下，在一只或两只耳朵中经历听力损失和耳鸣，并且耳鸣在整个一生中持续或偶尔地继续出现。通常诊断出对听力损失的永久性损害。持续暴露于较大噪声也损害毛细胞的结构，从而导致听力损失和耳鸣，但该过程比脉冲式噪声所造成的过程发生得更缓慢。
在一些实施方案中，耳保护剂逆转、减少或改善NIHL。治疗或预防NIHL的耳保护剂的实例包括但不限于D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基甲硫氨酸、甲硫氨醇、氨磷汀、美司钠(2-磺胺酰基乙磺酸钠)、D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸的混合物、去甲甲硫氨酸、高甲硫氨酸(S-腺苷-L-甲硫氨酸)、二乙基二硫代氨基甲酸酯、依布硒啉(2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)、硫代硫酸钠、AM-111(细胞渗透性JNK抑制剂，(Laboratoires AurisSAS))、甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、右雷佐生或其组合。
老年性耳聋(年龄相关听力损失)
老年性耳聋(年龄相关听力损失(ARHL))是由年龄引起的进行性双侧听力损失。大多数听力损失发生在高频(即15或16Hz以上的频率)，使得难以听到女性声音(与男性声音相反)，并且无法区分高音调声音(诸如“s”和“th”)。难以过滤掉背景噪声。该病症最常通过植入助听器和/或施用防止ROS积聚的药剂来治疗。
该病症由内耳、中耳和/或VIII神经的生理变化引起。导致老年性耳聋的内耳变化包括伴有耳毛细胞和/或静纤毛损失的上皮萎缩、神经细胞萎缩、血管纹萎缩以及基底膜增厚/僵硬。有助于老年性耳聋的其他变化包括鼓膜和听小骨的缺陷积累。
在一些情况下，导致老年性耳聋的变化由于DNA突变的积累和线粒体DNA的突变而发生；然而，这些变化因暴露于较大的噪声、暴露于耳毒性剂、感染和/或耳内血流减少而恶化。后者归因于动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和吸烟。
老年性耳聋或称年龄相关听力损失是正常衰老的一部分，并且是由于内耳中的螺旋柯蒂氏器官中的受体细胞的退化而发生。其他原因还归因于前庭蜗神经中神经纤维数目的减少，以及耳蜗中基底膜的柔韧性损失。老年性耳聋最常见地由内耳随年龄增长的变化引起，但也由中耳的变化引起，或由沿耳至脑的神经通路的复杂变化引起。某些医学病况和药物也起到一定作用。在一些情况下，老年性耳聋由螺旋神经节神经元传入纤维及其与毛细胞的突触(带状突触)逐渐损失，从而导致检测声音的感觉细胞与将该信息传递至听觉大脑的听觉神经之间的连接断开而引起。还发生了螺旋神经节神经元和毛细胞的损失。在一些情况下，先前暴露于较大噪声或者其他耳部损伤加剧这种老化过程，从而导致听力的加速损失。老年性耳聋还涉及“隐性听力损失”，即尽管听阈没有显著变化，但无法检测到相对于背景噪声的声音(“噪声中的语音”)。这些更微妙的听力下降已经与螺旋神经节神经元传入纤维及其与毛细胞的突触连接(带状突触)的损失相关联。
自身免疫性内耳疾病
自身免疫性内耳疾病(AIED)是感觉神经性听力损失的少数可逆原因之一。这是一种在成人和儿童中均有出现的罕见病症，其通常涉及内耳的声音和前庭功能的双耳干扰。AIED的起源可能是自身抗体和/或免疫细胞攻击内耳结构，但与其他自身免疫病况相关。在许多情况下，AIED在没有全身性自身免疫症状的情况下发生，但多达三分之一的患者也患有全身性自身免疫疾病，如炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征(Syndrome)、科根病(Cogan's disease)、溃疡性结肠炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)和硬皮病。贝赫切特病(disease)是一种多系统疾病，通常也具有前庭听觉问题。有一些证据表明食物相关变态反应是导致耳蜗和前庭自身免疫的原因，但目前尚未就其在该疾病的病因学中的重要性达成一致。已开发了AIED的分类方案(Harris和Keithley,(2002)Autoimmune inner ear disease,inOtorhinolaryngology Head and Neck Surgery.91,18-32)。
免疫系统通常在保护内耳免受侵入性病原体如细菌和病毒方面起着至关重要的作用。然而，在AIED中，免疫系统自身开始损伤脆弱的内耳组织。众所周知，内耳完全能够对外来抗原产生局部免疫应答。当外来抗原进入内耳时，其首先由位于内淋巴囊内和内淋巴囊周围的免疫活性细胞处理。一旦外来抗原被这些免疫活性细胞处理，这些细胞就会分泌调节内耳的免疫应答的各种细胞因子。这种细胞因子释放的一个结果是促进从体循环中募集的炎性细胞的流入。这些全身性炎症细胞经由血细胞渗出通过螺旋蜗轴静脉及其支流进入耳蜗，并且就像其在身体其他部位发生的那样开始参与抗原摄取和去调节(deregulation)。白介素1(IL-1)在调节先天(非特异性)免疫应答中起重要作用，并且是静息T辅助细胞和B细胞的已知激活剂。T辅助细胞一旦被IL-1激活，就会产生IL-2。IL-2分泌导致多能T细胞分化成辅助T细胞、细胞毒性T细胞和抑制性T细胞亚型。IL-2还协助T辅助细胞激活B淋巴细胞，并且可能在内耳免疫应答的免疫调节中起关键作用。早在抗原攻击后6h，在内耳的外淋巴内已鉴别出IL-2，在抗原攻击后18h达到峰值水平。然后IL-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻击后120小时，IL-2不再存在于外淋巴内(Gloddek,ActaOtolaryngol.(1989)108,68-75)。
IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)两者在免疫应答的引发和放大中均起关键作用。在非特异性应答中，在存在诸如手术创伤或声创伤等创伤时，IL-1β由螺旋韧带的纤维细胞表达。在抗原存在的情况下，THF-α通过浸润的全身细胞或内淋巴囊内所含的驻留细胞来表达。在动物模型中，THF-α作为适应性(特异性)免疫应答的一部分被释放。当将抗原注射到小鼠的内耳中时，IL-1β和TNF-α均被表达并且发生剧烈的免疫应答。然而，当通过脑脊液将抗原引入内耳而不对内耳造成创伤时，仅表达TNF-α并且免疫应答为最低限度的(Satoh,J.Assoc.Res.Otolaryngol.(2003),4,139-147)。重要的是，孤立的耳蜗创伤也会导致最低限度的免疫应答。这些结果表明，免疫应答的非特异性和特异性组分在内耳中协调作用以实现最大应答。
因此，如果耳蜗受到创伤并且注射抗原(或者在自身免疫疾病的情况下，患者具有针对内耳抗原的免疫细胞)，则非特异性和特异性免疫应答被同时激活。这导致同时产生IL-1β以及THF-α，引起炎症水平的极大增加，从而导致对内耳的显著损伤。动物模型中的后续实验证实，免疫介导的损伤中的重要步骤要求在特异性适应性免疫应答导致足够的炎症进而引起损伤之前，由非特异性先天免疫应答调节内耳。因此，下调或阻断特异性免疫应答，特别是TNF-α的作用的试剂可能能够防止在特异性和非特异性免疫应答被同时激活时所出现的过度免疫应答。
在一些情况下，本文所述的耳用制剂用于治疗自身免疫性耳病并包含抗TNF剂。合适的抗TNF剂包括但不限于依那西普英夫利昔单抗和阿达木单抗在某些实施方案中，施用本文公开的包含抗病毒剂的制剂用于治疗AIED。在其他实施方案中，施用本文公开的抗微生物剂制剂结合用于治疗相同病况或相同病况的症状的其他药剂，包括类固醇、细胞毒性剂、胶原、γ球蛋白输注或其他免疫调节药物用于治疗AIED。类固醇包括例如强的松或地塞米松。用于治疗AIED的细胞毒性剂包括例如甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺。任选地使用血浆去除术程序。用口服胶原、γ球蛋白输注或其他免疫调节药物(例如β-干扰素、α-干扰素或克帕松)的治疗还任选地与本文公开的抗微生物剂制剂组合使用。附加药剂任选地与本文公开的控制释放制剂一起施用，或通过其他施用方式施用，例如口服、注射、局部、经鼻或通过任何其他合适的方式。附加药剂任选地共同施用，或在不同的时间段施用。
耳鸣
耳鸣被定义为在不存在任何外部刺激的情况下感知声音。在一些情况下，其连续地或偶发地发生于一只或两只耳朵，并且最常被描述为振铃声。其最常用作其他疾病的诊断性症状。存在两种类型的耳鸣：客观的和主观的。前者是在体内产生的任何人均可听见的声音。后者是仅受影响个体可听见的。研究估计，超过5000万美国人经历某种形式的耳鸣。在这5000万人中，约1200万人经历重度耳鸣。
在某些情况下，耳鸣由耳结构(例如静纤毛)的损伤、一种或多种分子受体的功能障碍和/或一种或多种神经通路的功能障碍引起。在某些情况下，耳鸣由NMDA受体的异常活性所导致的兴奋性毒性引起。在某些情况下，耳鸣由α9和/或α10乙酰胆碱受体的功能障碍引起。在某些情况下，耳鸣由前庭蜗神经的损伤引起。在某些实施方案中，神经递质再摄取的减少(例如，细胞外神经递质的增加)治疗和/或改善耳鸣的症状。在某些实施方案中，NK1受体的拮抗治疗和/或改善耳鸣的症状。在某些实施方案中，神经递质再摄取的减少和NK1受体的拮抗治疗和/或改善耳鸣的症状。
存在几种耳鸣的治疗方法。静脉内施用利多卡因减少或消除了约60-80％的患者中与耳鸣相关的噪声。选择性神经递质再摄取抑制剂如去甲替林、舍曲林和帕罗西汀也已经证明有抗耳鸣的功效。苯二氮类也被指定用于治疗耳鸣。
耳毒性
耳毒性是指由毒素引起的听力损失。该听力损失起因于耳毛细胞、耳蜗和/或脑神经VII的创伤。已知多种药物具有耳毒性。耳毒性通常是剂量依赖性的。耳毒性在停药后是永久性的或可逆的。
已知的耳毒性药物包括但不限于氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素和阿米卡星)、大环内酯类抗生素的一些成员(例如，红霉素)、糖肽类抗生素的一些成员(例如，万古霉素)、水杨酸、尼古丁、一些化疗剂(例如，放线菌素、博来霉素、顺铂、卡铂和长春新碱)以及袢利尿剂家族药物的一些成员(例如，呋塞米)。
顺铂和氨基糖苷类抗生素诱导活性氧自由基(“ROS”)的产生。ROS通过破坏DNA、多肽和/或脂质而直接损伤细胞。抗氧化剂通过防止ROS的形成或在ROS损伤细胞之前清除自由基来防止ROS的损伤。顺铂和氨基糖苷类抗生素也被认为通过结合内耳血管纹中的黑色素来损伤耳朵。
水杨酸由于其抑制多肽快蛋白的功能而被归类为耳毒性的。快蛋白通过控制氯化物和碳酸盐穿过外耳毛细胞质膜的交换而介导外耳毛细胞的运动性。其仅见于外耳毛细胞中，而未见于内耳毛细胞中。因此，在一些实施方案中，使用包含抗氧化剂的控制释放的耳用组合物预防、改善或减轻化疗(包括但不限于顺铂治疗、氨基糖苷或水杨酸施用)或其他耳毒性药剂的耳毒性作用。
兴奋性毒性
兴奋性毒性是指由谷氨酸和/或类似物质导致的神经元和/或耳毛细胞的死亡或损伤。
谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。突触前神经元在被刺激时释放谷氨酸。谷氨酸流经突触，与位于突触后神经元上的受体结合，并激活这些神经元。谷氨酸受体包括NMDA、AMPA和红藻氨酸受体。谷氨酸转运蛋白的任务是从突触中移除细胞外谷氨酸。某些事件(例如，局部缺血或中风)损伤转运蛋白。这导致过量的谷氨酸在突触中积累。突触中过量的谷氨酸导致谷氨酸受体的过度激活。
谷氨酸和AMPA的结合均激活AMPA受体。AMPA受体的某些同种型的活化导致位于神经元质膜中的离子通道打开。当该通道打开时，Na+和Ca2+离子流入神经元，而K+离子流出神经元。
NMDA受体通过谷氨酸或NMDA连同共激动剂甘氨酸或D-丝氨酸的结合而被激活。NMDA受体的活化导致位于神经元质膜中的离子通道打开。但是，这些通道被Mg2+离子阻断。AMPA受体的活化导致Mg2+离子从离子通道排入突触中。当离子通道打开并且Mg2+离子从离子通道排出时，Na+和Ca2+离子流入神经元，而K+离子流出神经元。
当NMDA受体和AMPA受体由于结合过量配体例如异常量的谷氨酸而被过度激活时，出现兴奋性毒性。这些受体的过度活化造成其控制的离子通道的过度打开。这使得异常高水平的Ca2+和Na+进入神经元。这些水平的Ca2+和Na+向神经元的流入造成神经元更频繁地被激发，从而导致自由基和炎性化合物在细胞内迅速积聚。自由基最终损坏线粒体，从而耗尽细胞的能量储存。此外，过量水平的Ca2+和Na+离子激活过量水平的酶，包括但不限于磷脂酶、内切核酸酶和蛋白酶。这些酶的过度活化导致细胞骨架、质膜、线粒体和感觉神经元DNA的损伤。
内淋巴积水
内淋巴积水是指内耳的内淋巴系统内的液压增加。内淋巴和外淋巴由含有多个神经的薄膜隔开。压力的波动压迫该膜以及该膜容纳的神经。如果压力足够大，则膜中形成破裂。这导致流体的混合，从而导致去极化阻滞和功能的瞬时丧失。此外，在一些情况下，柯蒂氏器官受到影响。基底膜以及内毛细胞和外毛细胞的变形导致听力损失和/或耳鸣。
病因包括代谢紊乱、激素失衡、自身免疫疾病，以及病毒、细菌或真菌感染。症状包括听力损失、眩晕、耳鸣和耳闷。在一些情况下，还存在眼球震颤。治疗包括全身施用苯二氮类、利尿剂(用来降低流体压力)、皮质类固醇和/或抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂。迷路炎
迷路炎是含有内耳前庭系统的耳迷路的炎症。病因包括细菌、病毒和真菌感染。在一些情况下，其也由头部受伤或变态反应引起。迷路炎的症状包括难以维持平衡、头晕、眩晕、耳鸣和听力损失。在一些情况下，恢复需要一至六周；然而，慢性症状会存在多年。
存在几种迷路炎的治疗方法。通常开出丙氯拉嗪作为止吐药。5-羟色胺再摄取抑制剂已显示出刺激内耳中的新神经生长。此外，如果病因是细菌感染，则开出采用抗生素的治疗，而如果病况由病毒感染引起，则建议采用皮质类固醇和抗病毒药物的治疗。
拉姆齐亨特综合征(带状疱疹感染)
拉姆齐亨特综合征由听觉神经的带状疱疹感染引起。该感染引起严重的耳痛、听力损失、眩晕以及外耳上、耳道中以及由该神经支配的面部或颈部皮肤上的水疱。在一些情况下，如果面神经由于肿胀而受压，则面部肌肉也可能变得麻痹。听力损失是暂时或永久的，眩晕症状通常持续数天至数周。
拉姆齐亨特综合征的治疗包括施用抗病毒剂，包括阿昔洛韦。其他抗病毒剂包括泛昔洛韦和伐昔洛韦。还采用抗病毒疗法和皮质类固醇疗法的组合来改善带状疱疹感染。还施用镇痛药或麻醉剂以减轻疼痛，并且施用地西泮或其他中枢神经系统药剂以抑制眩晕。还使用辣椒素、利多卡因贴剂和神经阻滞剂。还对受压的面神经进行手术以减轻面部麻痹。
前庭神经元炎
前庭神经元炎或称前庭神经病是一种外周前庭系统的急性持续性功能障碍。据推理，前庭神经元炎由来自一个或两个前庭器官的传入神经元输入的破坏所引起。这种破坏的来源包括病毒感染以及前庭神经和/或迷路的急性局部缺血。前庭神经元炎的特征在于突然的眩晕发作，其表现为单次眩晕发作、一系列发作或在约数周内减小的持续病况。症状通常包括恶心、呕吐和既往上呼吸道感染，但通常没有听觉症状。眩晕的第一次发作通常是严重的，导致眼球震颤，这是一种特征在于眼睛不自觉地向受影响的一侧颤动的病况。通常不会发生听力损失。
在一些情况下，前庭神经元炎由前庭神经—连接内耳与大脑的神经—的炎症引起，并且很可能由病毒感染所引起。前庭神经元炎的诊断通常涉及使用眼震电图描记法(electronystamography)进行眼球震颤测试，该方法是一种电子记录眼球运动的方法。还进行磁共振成像以确定是否有其他原因在眩晕症状中起作用。
前庭神经元炎的治疗通常涉及缓解病况的症状(主要是眩晕)直到病况自行消除。眩晕的治疗通常与梅尼埃病相同，并且任选地包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，则静脉内施用流体和电解质。如果及早检测到病况，也会给予皮质类固醇，如强的松(prednisilone)。
在一些实施方案中，施用包含抗病毒剂的本文公开的组合物用于治疗前庭神经元炎。此外，在一些实施方案中，组合物与通常用于治疗病况症状的其他药剂，包括抗胆碱能剂、抗组胺剂、苯二氮类或类固醇一起施用。眩晕的治疗与梅尼埃病相同，并且包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，也会静脉内施用流体和电解质。
在诊断前庭神经元炎时最重要的发现是自发性单向性水平性眼球震颤。其常常伴有恶心，呕吐和眩晕。其通常不伴有听力损失或其他听觉症状。
存在几种前庭神经元炎的治疗。H1受体拮抗剂如茶苯海明、苯海拉明、美克洛嗪和异丙嗪通过抗胆碱能作用减少前庭刺激并抑制迷路功能。苯二氮类如地西泮和劳拉西泮由于其对GABAA受体的作用，也被用于抑制前庭反应。还开出抗胆碱能剂，例如东莨菪碱。它们通过抑制前庭小脑通路中的传导而发挥作用。最后，开出皮质类固醇(即，强的松)以改善前庭神经和相关器官的炎症。
微血管压迫综合征
微血管压迫综合征(MCS)也被称为“血管压迫”或“神经血管压迫”，是一种以眩晕和耳鸣为特征的病症。其由血管对脑神经VIII的刺激引起。在MCS受试者中发现的其他症状包括但不限于严重的运动不耐受和像“快速旋转(quick spin)”的神经痛。用卡马西平、和巴氯芬治疗MCS。在一些情况下，其还用手术进行治疗。
听觉神经肿瘤
听觉神经肿瘤(包括听神经瘤、听神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤和第八神经肿瘤)是源自施万细胞—缠绕在神经周围的细胞—的肿瘤。听觉神经肿瘤占源自颅骨的所有肿瘤的约7％-8％，并且通常与患者的神经纤维瘤病的诊断相关。取决于肿瘤的位置，一些症状包括听力损失、耳鸣、头晕和失去平衡。在一些情况下，随着肿瘤变大压迫面部或三叉神经，从而影响大脑与口、眼或颌之间的连接，会发生其他更严重的症状。通过显微外科手术或立体定向放射外科手术技术(包括分次立体定向放疗)去除较小的肿瘤。用包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺和咪唑甲酰胺在内的化疗剂治疗恶性神经鞘瘤。
听神经病
听神经病(AN)也称为听神经病/听同步不良(AN/AD)或听神经病谱系障碍(ANSD)。听神经病描述这样的听力损失，其中耳蜗内的外毛细胞存在并且起作用，但听觉信息并不正确地传递到听神经和大脑。良性阵发性位置性眩晕
良性阵发性位置性眩晕由游离的碳酸钙晶体(耳石)从椭圆囊移动到半规管之一，最常移动到后半规管所引起。头的运动导致耳石的运动，从而引起异常的内淋巴移位和由此引起的眩晕感。眩晕发作通常持续约一分钟，并且很少伴有其他听觉症状。
耳癌
尽管原因尚不清楚，但耳癌通常与长期和未治疗的耳炎有关，这表明至少在一些情况下，慢性炎症与癌症发展之间存在联系。在一些情况下，耳的肿瘤是良性或恶性的，并且它们存在于外耳、中耳或内耳中。耳癌的症状包括耳漏、耳痛、听力损失、面部麻痹、耳鸣和眩晕。治疗选择是有限的，包括手术、放疗、化疗及其组合。此外，其他药剂用于治疗与癌症相关的症状或病况，包括在面部麻痹的情况下使用皮质类固醇，并且在存在中耳炎的情况下使用抗微生物剂。
常规细胞毒性剂的全身施用已被用于治疗耳癌，包括全身施用环磷酰胺(在CHOP化疗中)联合放疗和甲氨蝶呤，以及通过颈外动脉灌注甲氨蝶呤。然而，需要全身施用活性剂的这样的治疗具有与本文讨论的相同缺点。即，需要相对较高剂量的药剂以在耳中达到必要的治疗剂量，这导致不期望的不良副作用增加。因此，在一些实施方案中，本文公开的组合物和制剂中细胞毒性剂的局部施用导致用较低的有效剂量治疗耳癌，并且副作用的发生率和/或严重程度降低。全身施用细胞毒性药物例如甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺用于治疗耳癌的典型副作用包括贫血、中性粒细胞减少症、瘀伤、恶心、皮炎、肝炎、肺纤维化、致畸性、周围神经病、疲劳、便秘、深静脉血栓形成、肺水肿、肺膨胀不全、吸入性肺炎、低血压、骨髓抑制、腹泻、皮肤和指甲变黑、脱发、头发颜色和质地变化、嗜睡、出血性膀胱炎、癌、口腔溃疡和免疫力下降。
在某些实施方案中，细胞毒性剂是甲氨蝶呤(Amethopterin)、环磷酰胺和沙利度胺在一些实施方案中，化合物具有抗炎特性并用于本文公开的制剂和组合物中来治疗包括AIED在内的耳部炎性病症。
虽然甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的全身施用在目前用于治疗或正在被研究用于治疗耳部病症，如包括AIED在内的炎性耳部病症、梅尼埃病和贝赫切特病以及耳癌，但是细胞毒性剂并非没有严重不良副作用的可能性。此外，在本文公开的实施方案中还考虑到显示出功效但由于安全考虑而在其他方面不能批准的细胞毒性剂。在一些实施方案中，将细胞毒性剂局部施用于靶标耳结构以治疗自身免疫性和/或炎性病症以及耳癌，导致全身治疗所经历的不良副作用的减少或消除。在一些实施方案中，本文考虑的细胞毒性剂的局部治疗减少了有效治疗靶向病症所需的药剂的量，例如，由于内耳和/或中耳中的活性剂保留增加、由于内耳中的生物血液屏障的存在、或由于缺乏对中耳的足够全身性进入。
在一些实施方案中，用于本文公开的组合物、制剂和方法的细胞毒性剂是包括甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺在内的细胞毒性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。特别优选至少部分保留母体化合物的细胞毒性和抗炎性的细胞毒性剂例如甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。在某些实施方案中，用于本文公开的制剂和组合物的沙利度胺的类似物是来那度胺和CC-4047
环磷酰胺是一种在全身施用时经历体内代谢的前药。氧化代谢物4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺平衡存在，并且这两种化合物用作活性剂磷酰胺氮芥和降解副产物丙烯醛的转运形式。在一些实施方案中，用于掺入本文公开的制剂和组合物中的优选的环磷酰胺代谢物是4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥及其组合。
在本文公开的组合物、制剂和方法中使用的、特别是用于治疗耳癌的其他细胞毒性剂，是任何常规的化疗剂，包括吖啶甲酰胺、放线菌素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、氨基蝶呤、安吖啶、蒽环类、抗肿瘤药、抗瘤酮剂、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BL22、苯达莫司汀、比立考达(biricodar)、博来霉素、硼替佐米、苔藓抑素、白消安、花萼海绵诱癌素、喜树碱、卡培他滨、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、埃坡霉素、艾日布林、雌莫司汀、依托泊苷、依沙替康、依昔舒林、铁锈醇、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、乙烯雌酚二磷酸酯、福莫司汀、吉西他滨、羟基脲、IT-101、伊达比星、异环磷酰胺、咪喹莫特、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、laniquidar、拉帕替尼、来那度胺、洛莫司汀、勒托替康、马磷酰胺、马司莫单抗、氮芥、美法仑、巯嘌呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、奥利默森、奥沙利铂、PAC-1、紫杉醇、培美曲塞、喷妥司汀、哌泊溴烷、匹克生琼、光神霉素、丙卡巴肼、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)、雷替曲塞、瑞贝卡霉素、鲁比替康、SN-38、salinosporamide A、赛特铂、链脲霉素、苦马豆素、tariquidar、紫杉烷、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、睾内酯酮、硫代TEPA、硫鸟嘌呤、拓扑替康、曲贝替定、维甲酸、四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、尿嘧氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑喹达。
中枢听觉处理障碍
中枢听觉处理障碍(CAPD)也称为听觉处理障碍(APD)，是描述影响大脑处理听觉信息的各种障碍的一般术语。患有CAPD的个体通常具有正常的外耳、中耳和内耳的结构和功能(外周听力)。然而，这些个体无法处理听觉信息，这导致难以识别和解释声音，尤其是来自说话的声音。中枢听觉处理障碍是发育性或获得性的，并且被认是由中枢神经系统的功能障碍引起。
胆脂瘤
胆脂瘤是一种常见于中耳的过度增生性囊肿。胆脂瘤被分类为先天性或获得性。获得性胆脂瘤由耳鼓收缩(初级)和/或耳鼓撕裂(次级)引起。
最常见的原发性胆脂瘤是由于松弛部缩回到鼓室上隐窝中。随着松弛部继续缩回，鼓室上隐窝的侧壁被缓慢侵蚀。这在鼓室上隐窝的侧壁中产生缓慢扩张的缺陷。一种较不常见类型的原发性获得性胆脂瘤由鼓膜后部缩回到后中耳中引起。当鼓膜缩回时，鳞状上皮包裹镫骨并缩回鼓室窦中。继发性胆脂瘤由鼓膜损伤引起(例如，由中耳炎引起的穿孔；创伤；或手术引起的损伤)。
与生长的胆脂瘤相关的并发症包括破骨细胞的损伤，并且在一些情况下，包括将耳上部与脑分离的薄骨层的恶化。破骨细胞的损伤由胆脂瘤扩张引起的对骨骼持续施加的压力造成。另外，胆脂瘤上皮中存在的多种细胞因子(例如，TNF-α、TGF-β1、TGF-β2、IL-1和IL-6)导致周围骨骼的进一步降解。
患有胆脂瘤的患者通常表现出耳痛、听力损失、粘液脓性分泌物和/或头晕。体检证实胆脂瘤的存在。在体检时发现的症状包括听小骨损伤，以及充满粘液性脓和肉芽组织的耳道。
目前没有针对胆脂瘤的有效药物疗法。由于胆脂瘤不具有血液供应，因此不能用全身抗生素进行治疗。局部施用抗生素通常无法治疗胆脂瘤。
药物诱导性内耳损伤
药物施用造成的损害，该药物包括某些抗生素、利尿剂(例如依他尼酸和呋塞米)、阿司匹林、阿司匹林样物质(例如水杨酸盐)和奎宁。肾功能受损加速了内耳器官的恶化，这导致产生影响的药物及其代谢物的清除率降低。在一些情况下，这些药物会影响听力和平衡二者，但可能会在更大程度上影响听力。
例如，新霉素、卡那霉素、阿米卡星对听力的影响大于对平衡的影响。抗生素紫霉素、庆大霉素和妥布霉素影响听力和平衡两者。另一种常用的抗生素链霉素引起的眩晕多于听力损失，并且导致丹迪综合征(Dandy's syndrome)，患有该疾病在黑暗中行走变得困难，并且每移动一步都会产生环境移动的感觉。当服用非常高剂量的阿司匹林时，也会导致暂时的听力损失和耳鸣，后者是一种在没有外部声音的情况下感知到声音的病况。类似地，在一些情况下，奎宁、依他尼酸和呋塞米导致暂时性或永久性听力损失。
遗传性病症
在约20％的患有感觉神经性听力损失的患者中发现遗传性病症，包括Scheibe综合征、Mondini-Michelle综合征、瓦登伯格综合征(Waardenburg sydrom)、Michel综合征、Alexander耳畸形、器官距离过远(hypertelorism)、Jervell-Lange Nielson综合征、雷夫叙姆综合征和厄舍尔综合征(Usher syndrome)。在一些情况下，先天性耳畸形由膜性迷路、骨性迷路或此两者的发育缺陷造成。连同极重度听力损失和前庭功能异常一起，遗传性畸形还与包括复发性脑膜炎、脑脊液(CSF)泄漏以及外淋巴瘘的发生在内的其他功能障碍有关。对慢性感染的治疗在遗传性病症患者中可能是必需的。
听觉过敏
听觉过敏是一种特征在于对声音的某些频率和音量范围的敏感性增加(对通常的环境声音的耐受性剧烈下降)的病况。在一些情况下，听觉过敏逐渐发生，而在其他情况下，听觉过敏突然发生。患有严重听觉过敏的人难以忍受日常声音，其中这些声音中的一些对于患病者而言似乎是令人不快的或痛苦的声音，但对其他人则不是。
中耳的炎性病症
中耳炎(OM)包括例如急性中耳炎(AOM)、渗出性中耳炎(OME)和慢性中耳炎，是既感染成人又感染儿童的病况。OM易感性是多因素和复杂的，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染占OM病例的很大百分比，其中超过40％的病例归因于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染。然而，在一些情况下，病毒原因以及其他微生物剂也会导致OM病况。
无论病原体如何，在患有OM的个体的流出介质中均已观察到包括白介素和TNF在内的细胞因子产生增加。IL-1β、IL-6和TNF-α是急性期细胞因子，其促进感染病毒和细菌后的急性炎性反应。遗传研究通过证明TNF-αSNP(单核苷酸多态性)的发生与患有AOM的小儿患者的OM易感性增加以及随后对于放置鼓膜造孔管的需要之间的相关性来支持细胞因子与OM之间的这种联系。在用肺炎球菌接种诱导的OM的动物模型中，在OM的早期发展阶段中，发现TNF-α和白介素的水平升高，在接种后72小时，TNF-α水平稳定升高。此外，较高的TNF-α水平与多次鼓膜造孔管放置的病史有关，表明TNF-α在慢性OM病例中的作用。最后，已经显示TNF-α和白介素的直接注射在豚鼠模型中诱发中耳炎症。这些研究支持细胞因子在中耳的OM的起源和维持中的作用。
在一些情况下，由于OM是由病毒、细菌或两者引起的，因此通常难以鉴别确切的原因，并因此难以确定最合适的治疗。中耳的OM的治疗选择包括用抗生素治疗，该抗生素如阿莫西林、克拉维酸、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、头孢呋辛、克拉霉素和阿奇霉素以及其他头孢菌素类、大环内酯类、青霉素类或磺胺类。手术干预也是可用的，包括鼓膜切开术—一种将鼓膜造孔管通过鼓膜插入患者的中耳内以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡的操作。在一些情况下，还开出解热药和镇痛药，包括苯佐卡因、布洛芬和对乙酰氨基酚，来治疗伴随的发热或疼痛效应。在实验性脂多糖(LPS)诱导的OM动物模型中，用TNF-α抑制剂预处理已显示出抑制OM的发展，表明在OM或OME治疗中的作用。此外，这样的病况的治疗包括将TNF-α抑制剂与其他炎性反应介导物(mediator)，包括血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂和组胺拮抗剂组合使用。
如上所讨论的，甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺均为全身施用以治疗AIED的细胞毒性小分子药剂。在一些实施方案中，该化合物用于本文公开的组合物和制剂中，以通过具有直接抗炎作用(特别是通过干扰TNF活性)来治疗包括OM在内的中耳的炎性病症。在其他实施方案中，甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物保留了母体细胞毒性剂治疗包括OM在内的中耳的炎性病症的能力，可用于本文公开的制剂中来治疗包括OM在内的中耳的炎性病症。在某些实施方案中，用于掺入本文公开的组合物和制剂中的优选的环磷酰胺的代谢物包括4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥或其组合。
此外，其他耳部病症，包括梅尼埃病和非突发性听力损失或噪音诱导的听力损失具有炎性反应方面或与自身免疫病况关系不大。这些病症也明确考虑到受益于本文公开的细胞毒性剂制剂，因此在所公开的实施方案的范围内。
外耳的炎性病症
外耳炎(OE)也被称为游泳耳，是外耳的炎症和/或感染。OE通常由外耳中的细菌引起，该细菌在耳道皮肤损伤后产生感染。引起OE的原发性细菌病原体是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，但该病况与许多其他革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌菌株的存在有关。OE有时也由外耳中的真菌感染，包括白色念珠菌(Candida albicans)和曲霉菌(Aspergillus)引起。OE的症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病情进展明显，则OE因肿胀和分泌而引起暂时的传导性听力损失。
OE的治疗包括从耳道中消除引起恶化的病原体和减轻炎症，这通常通过施用抗微生物剂例如抗细菌剂和抗真菌剂与抗炎剂例如类固醇的组合来完成。用于治疗OE的典型抗细菌剂包括氨基糖苷类(例如，新霉素、庆大霉素和妥布霉素)、多粘菌素类(例如，多粘菌素B)、氟喹诺酮(例如，氧氟沙星和环丙沙星)、头孢菌素类(例如，头孢呋辛、头孢克洛(ceflacor)、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢地尼(cefindir)、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯和头孢曲松)、青霉素类(例如，阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸盐和抗青霉素酶青霉素)及其组合。用于治疗OE的典型抗真菌剂包括克霉唑、硫汞(thimerasol)、乙酸间苯甲酯、托萘酯、伊曲康唑及其组合。还将乙酸单独以及与其他药剂组合施用于耳，以治疗细菌和真菌感染。滴耳剂通常用作施用活性剂的载体。在耳朵肿胀已经显著进展并且滴耳剂不能明显渗入耳道的情况下，将条芯(wick)插入耳道中以促进治疗溶液的渗透。在广泛的软组织肿胀延伸至面部和颈部的情况下还施用口服抗生素。当OE的疼痛非常严重以至于干扰正常活动例如睡眠时，给予止痛药如局部镇痛药或口服麻醉药，直至潜在的炎症和感染得到缓和。
值得注意的是，一些类型的局部滴耳剂，如含有新霉素的滴耳剂，对于在耳道中使用是安全且有效的，但对中耳有刺激性甚至有耳毒性，这引发了以下担忧：即除非已知鼓膜是完整的，否则不应使用这样的局部制剂。在一些实施方案中，使用本文公开的制剂治疗OE允许使用可能损害中耳的活性剂，甚至当鼓膜不完整时也是如此。具体地，在一些情况下，本文公开的控制释放制剂以改善的保留时间局部施加于外耳中，从而消除了活性剂将从耳道泄漏到中耳中的担忧。此外，当使用耳毒性剂如新霉素时，任选地添加保护剂。
在一些实施方案中，用本文公开的组合物，特别是高粘性和/或粘膜粘着性制剂治疗严重OE，还避免了延长使用耳芯的需要。具体地，在一些实施方案中，本文公开的组合物由于制剂技术在耳道中具有增加的保留时间，因此消除了对维持其存在于外耳中的装置的需要。在一些实施方案中，用针或耳滴管将制剂施加于外耳中，并且活性剂在不借助耳芯的情况下保持在炎症部位。
在一些实施方案中，用本文公开的抗微生物制剂治疗OE包括治疗肉芽性鼓膜炎，一种特征在于鼓膜的紧张部的慢性炎症的特定形式的OE。鼓膜的外上皮和下面的纤维层被增生的肉芽组织代替。主要症状是恶臭的耳漏。各种细菌和真菌引起该病况，包括变形杆菌属(Proteus)和假单胞菌属(Psuedomonas)的种。因此，在一些实施方案中，包含抗细菌剂或抗真菌剂的本文公开的抗微生物剂制剂对于治疗肉芽性鼓膜炎有用。
在一些实施方案中，用本文公开的抗微生物制剂治疗OE包括治疗慢性狭窄性外耳炎。慢性狭窄性外耳炎的特征在于通常由细菌或真菌引起的反复感染。主要症状是耳道瘙痒、耳漏和慢性肿胀。包含抗细菌剂或抗真菌剂的本文公开的抗微生物剂制剂对于治疗慢性狭窄性外耳炎有用。
在一些实施方案中，用本文公开的抗微生物制剂治疗OE包括治疗恶性或坏死性外耳炎，一种涉及颞骨和相邻骨的感染。恶性外耳炎通常是外耳炎的并发症。其主要发生在免疫力受损的人中，特别是患有糖尿病的老年人中。恶性外耳炎通常由细菌铜绿假单胞菌引起。治疗通常包括免疫抑制的矫正(在可能的情况下)，连同抗菌疗法和止痛药。因此，在一些实施方案中，本文公开的抗微生物剂制剂对于治疗恶性或坏死性外耳炎有用。
中耳炎(OM)的实例包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、渗出性中耳炎(OME)、分泌性中耳炎和慢性分泌性中耳炎，是既感染成人又感染儿童的病况。OM易感性是多因素且复杂的，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染占OM病例的很大百分比，其中超过40％的病例归因于肺炎链球菌感染。然而，在一些情况下，病毒以及其他微生物也导致OM病况。
在一些情况下，由于OM由病毒、细菌或两者引起，因此通常难以鉴别确切的原因，并因此难以确定最合适的治疗。OM的治疗选择包括抗生素，诸如青霉素类(例如，阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸盐)、克拉维酸、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、头孢菌素类(例如，头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯和头孢曲松)、大环内酯类和氮杂内酯类(azalide)(例如，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素)、磺胺类及其组合。手术干预也是可用的，包括鼓膜切开术—一种将鼓膜造孔管通过鼓膜插入患者的中耳内以排出液体并使外耳与中耳之间的压力平衡的操作。还开出解热药和镇痛药，包括苯佐卡因、布洛芬和对乙酰氨基酚，以治疗伴随的发热或疼痛效应。
无论病原体如何，在患有OM的个体的流出介质中均已观察到包括白介素和TNF在内的细胞因子产生增加。IL-1β、IL-6和TNF-α是急性期细胞因子，其促进感染病毒和细菌后的急性炎性反应。此外，较高的TNF-α水平与多次鼓膜造孔管放置的病史有关，表明TNF-α在慢性OM病例中的作用。最后，已经显示TNF-α和白介素的直接注射在豚鼠模型中诱发中耳炎症。这些研究支持细胞因子在中耳的OM的起源和维持中的作用。因此，OM的治疗包括使用抗微生物剂连同抗炎剂以消除病原体并治疗炎症的症状。在一些实施方案中，这样的治疗包括使用类固醇、TNF-α抑制剂、血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂、组胺拮抗剂及其组合连同本文公开的抗微生物制剂。
乳突炎是乳突的感染，乳突是颞骨的耳后部分。其通常由未经治疗的急性中耳炎引起。乳突炎是急性或慢性的。症状包括乳突区域的疼痛、肿胀和压痛，以及耳痛、红斑和耳漏。乳突炎通常因细菌从中耳扩散到乳突气房而发生，在乳突气房中炎症导致对骨性结构的损伤。最常见的细菌病原体是肺炎链球菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌。因此，在一些实施方案中，包含对抗细菌有效的抗菌剂的本文公开的抗微生物剂制剂对于治疗包括急性乳突炎和慢性乳突炎在内的乳突炎有用。
大疱性鼓膜炎是由包括支原体(Mycoplasma)细菌在内的多种细菌和病毒引起的鼓膜感染。感染导致鼓膜和附近耳道的炎症，并导致在耳鼓膜上形成水疱。大疱性鼓膜炎的主要症状是疼痛，通过施用镇痛药来减轻。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂对于治疗大疱性鼓膜炎有用。
咽鼓管卡他或称咽鼓管炎由咽鼓管的炎症和肿胀引起，其导致卡他的累积。在一些实施方案中，本文公开的抗微生物制剂对于治疗咽鼓管炎有用。
迷路炎，例如浆液性迷路炎，是内耳的炎症，其涉及容纳前庭系统的一个或多个迷路。主要症状是眩晕，但该病症的特征还在于听力损失、耳鸣和眼球震颤。迷路炎可以是急性的，持续一至六周，并伴有严重的眩晕和呕吐，或是慢性的，症状持续数月甚至数年。迷路炎通常由病毒或细菌感染引起。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂对于治疗迷路炎有用。
面神经炎是神经炎的一种形式，是一种影响面神经的周围神经系统的炎症。该病况的主要症状是麻刺感和灼烧感，以及受影响神经的刺痛。在严重的病例中，附近的肌肉出现麻木、感觉丧失和麻痹。该病况通常由带状疱疹或单纯疱疹病毒感染引起，但也与细菌感染例如麻风病有关。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂对于治疗面神经炎有用。
在一些实施方案中，本文公开的抗微生物制剂还对于治疗颞骨放射性骨坏死有用。
晕动病
晕动病也称为运动病(motion sickness)，是视觉感知运动与前庭系统感受运动之间断开的一种病况。头晕、疲劳和恶心是晕动病最常见的症状。茶苯海明、桂利嗪和美克洛嗪都是针对晕动病的全身治疗。另外，苯二氮卓类和抗组胺剂已被证明在治疗晕动病方面有效。
Mal de Debarquement
Mal de debarquement是一种通常在持续运动事件例如乘船、汽车出行或乘坐飞机之后发生的病况。其特征在于持续的运动感、难以维持平衡、疲劳和认知受损。症状还包括头晕、头痛、听觉过敏和/或耳鸣。症状通常持续超过一个月。治疗包括苯二氮卓类、利尿剂、钠通道阻断剂和三环抗抑郁药。
引起耳蜗前庭病症的其他微生物感染
已知其他微生物感染引起耳蜗前庭病症，包括听力损失。这样的感染包括风疹、巨细胞病毒、单核细胞增多症、水痘带状疱疹(水痘)、肺炎、疏螺旋体属(Borrelia)细菌的种(莱姆病)和某些真菌感染。因此，在一些实施方案中，本文公开的控制释放抗微生物剂制剂还用于局部治疗耳中的这些感染。
自由基引起的耳部病症
自由基是高反应性的原子、分子或离子，其反应性由不成对电子的存在引起。由于分子氧的连续还原，形成活性氧自由基(“ROS”)。感兴趣的活性氧自由基(“ROS”)的实例包括但不限于超氧化物、过氧化氢和羟基自由基。ROS作为ATP产生的副产物自然产生。在一些情况下，ROS还来自顺铂和氨基糖苷类的使用。此外，由声创伤引起的对静纤毛(stereocila)的压力导致耳毛细胞产生ROS。
在一些情况下，ROS通过破坏核DNA和线粒体DNA直接损害细胞。对前者的破坏导致损伤听觉细胞功能和/或细胞凋亡的突变。对后者的破坏通常导致能量产生减少和ROS产生增加，这两者都导致细胞功能或细胞凋亡受损。此外，ROS还通过氧化构成脂质的多不饱和脂肪酸、氧化构成蛋白质的氨基酸和氧化酶活性所必需的辅因子来损伤或杀死细胞。抗氧化剂通过防止ROS的形成或在ROS损伤细胞之前清除ROS来改善ROS引起的损伤。
ROS对线粒体的破坏常见于听力损失，尤其是由于衰老导致的听力损失。ATP的损失与内耳神经功能的损失相关。其还导致内耳的生理变化。此外，线粒体的破坏通常导致内耳细胞的细胞降解率和细胞凋亡率增加。由于维持内耳中流体的离子平衡所需的巨大能量需求，血管纹的细胞是代谢最活跃的。因此，由于线粒体的破坏，血管纹的细胞最常被损伤或杀死。
耳硬化
耳硬化是中耳的骨的异常生长，其阻止耳内的结构传导振动，这导致听力损失。耳硬化通常影响听小骨，特别是位于卵圆窗的耳蜗入口处的镫骨。异常的骨骼生长将镫骨固定在卵圆窗上，阻止声音传递通往耳蜗的声波。耳硬化引起感觉神经性听力损失，即神经纤维或听觉毛细胞受损，或传导性听力损失。
在一些情况下，耳硬化的治疗包括手术去除固定的镫骨，称为镫骨切除术。在一些情况下，还可使用氟化物治疗，这将不会逆转听力损失，但会减缓耳硬化的发展。
老年性耳聋
老年性耳聋也称为年龄性不平衡，是一种这样受影响的个体具有广泛性不平衡但没有旋转性眩晕的病症。广泛性不平衡通常在行走期间得到注意。
体位性眩晕
体位性眩晕也称为位置性眩晕，其特征在于由某些头部位置触发的突然的剧烈眩晕。这种病况由内耳的物理损伤、中耳炎、耳部手术或通往内耳的动脉阻塞而导致的半规管损坏引起。
体位性眩晕患者的眩晕发作通常发生在个体单侧耳朵向下躺时或者将头部向后倾斜以仰望时。眩晕伴有眼球震颤。在严重的体位性眩晕病例中，通往受影响的半规管的前庭神经被切断。眩晕的治疗通常与梅尼埃病相同，包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，则静脉内施用流体和电解质。
复发性前庭病
复发性前庭病是一种受试者经历多次严重的眩晕发作的病症。眩晕发作持续数分钟或数小时。与梅尼埃病不同，其不伴有听力损失。在一些情况下，其发展成梅尼埃病或良性阵发性位置性眩晕。治疗类似于梅尼埃病。
梅毒感染
梅毒感染还导致先天性产前听力损失，在美国影响每10万名活产婴儿中的约11.2例，以及成人的突然听力损失。梅毒是一种由螺旋体梅毒螺旋体(Treponema pallidum)引起的性病，其在二期和三期由于膜性迷路炎导致听觉和前庭病症，包括继发性脑膜炎。
获得性和先天性梅毒均引起耳部病症。由梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常类似于其他耳部病症如AIED和梅尼埃病的症状，且包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头痛和皮疹。在一些情况下，梅毒感染导致先天性产前听力损失，在美国影响每10万名活产婴儿中的约11.2例，以及成人突然听力损失。
类固醇和包括青霉素(例如苄星青霉素G(BICILLIN))在内的抗生素的治疗对于根除螺旋体生物有效。然而，即使在从身体的其他部位根除后，密螺旋体(Treponemas)仍留在耳蜗和前庭内淋巴中。因此，青霉素的长期治疗是必要的，以实现从内淋巴液中完全根除螺旋体生物。
耳梅毒(呈现出耳部症状的梅毒)的治疗通常包括类固醇(例如，强的松)和抗细菌剂(例如，苄星青霉素G(BICILLIN)、青霉素G普鲁卡因、多西环素、四环素、头孢曲松、阿奇霉素)的组合。这样的治疗对于根除螺旋体生物有效。然而，即使在从身体的其他部位根除后，密螺旋体仍留在耳蜗和前庭内淋巴中。因此，青霉素的长期治疗是必要的，以实现从内淋巴液中完全根除螺旋体生物。此外，在严重或晚期梅毒病例的情况下，将促尿酸尿药如丙磺舒与抗细菌剂一起施用以增加其功效。
颞骨骨折
颞骨包含耳道的一部分、中耳和内耳，在颅骨收到打击或其他伤害时会发生骨折。耳朵出血或片状瘀伤是颞骨骨折的症状，且需要计算机断层成像(CT)扫描以进行准确诊断。颞骨骨折使耳鼓膜破裂，引起面部麻痹和感觉神经性听力损失。
经检测的颞骨骨折的治疗包括预防脑膜炎或脑组织感染的抗生素方案。此外，进行手术以减轻由于肿胀或感染引起的对面部神经的任何后续压力。
颞下颌关节病
有证据表明颞下颌关节病(TMD)与内耳病症之间存在关联。解剖学研究表明可能涉及三叉神经，其中血管系统的三叉神经支配已被证明控制耳蜗和前庭迷路功能。另外，在一些情况下，三叉神经Gasser神经节的眼纤维通过基底和小脑前下动脉向耳蜗的突出在对代谢压力如强烈噪声的快速血管舒张反应的血管紧张度方面起重要作用。内耳疾病和症状如突发性听力损失、眩晕和耳鸣源自由于三叉神经节存在异常活动(例如来自偏头痛或者源自由TMD产生的慢性或深度疼痛的中枢兴奋作用)而导致的耳蜗血流减少。
类似地，其他研究人员发现，三叉神经节也支配蜗腹侧核和上橄榄体，它们干扰通向听觉皮层的听觉通路，其中在TMD病例中发生来自眼部和下颌三叉神经外周神经支配的恒定外周躯体信号。这些经由中枢神经系统的体感和听觉系统相互作用解释了在耳、鼻或喉咙中没有现存疾病的情况下的耳部症状。
因此，TMD中的强有力的肌肉收缩引起神经学和听觉和平衡功能的调节。例如，听觉和前庭调节由于高渗性和肌肉痉挛而发生的，这转而刺激了通过肌肉捕获影响内耳功能的神经和血管。受影响的神经或肌肉收缩的缓解用于缓解听觉或前庭症状。因此，包括巴比妥酸盐类或地西泮等药物缓解了TMD患者的听觉或前庭功能障碍。
椭圆囊功能障碍
椭圆囊是在前庭迷路中发现的两个耳石器官之一。其响应于重力和沿水平面的线性加速度两者。椭圆囊功能障碍是由于椭圆囊损伤引起的病症。其特征通常在于受试者对倾斜或不平衡的感知。
眩晕
眩晕被描述为在身体静止时旋转或摇摆的感觉。存在两种类型的眩晕。主观眩晕是身体移动的错误感觉。客观眩晕是人的周围物体在移动的感知。其常常伴有恶心、呕吐和难以保持平衡。
虽然不希望受任一种理论束缚，但推测眩晕由内淋巴流体的过度积累所引起。这种流体不平衡导致内耳细胞上的压力增加，从而导致运动的感觉。眩晕最常见的原因是良性阵发性位置性眩晕或称BPPV。在一些情况下，其由头部受伤或血压的突然改变引起。眩晕是包括上半规管裂综合征在内的多种疾病的诊断性症状。
局部耳施用
本文还提供了用于将治疗剂(耳用药剂)局部递送至外耳、中耳和/或内耳结构的方法、制剂和组合物。在一些实施方案中，治疗剂(耳用药剂)的局部递送克服了全身递送的毒性和伴随的副作用。在一些实施方案中，进入前庭和耳蜗器官是穿过中耳并且包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨底板、环状韧带以及穿过耳囊/颞骨。
在某些实施方案中，本文提供了与靶标听觉表面(例如，圆窗)保持延长时间的接触的耳用制剂和组合物。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物进一步包含允许耳用制剂粘附至耳粘膜表面的粘膜粘附剂。在一些情况下，本文所述的制剂和组合物避免由于活性剂经由咽鼓管的引流或渗漏而导致的治疗获益的减少。
在一些实施方案中，外耳、中耳和/或内耳的局部治疗提供了对先前不期望的治疗剂的使用，包括具有较差PK特征、摄取不良、较低的全身释放和/或毒性问题的药剂。在一些实施方案中，耳用药剂制剂和组合物的局部靶向降低了先前表征为毒性或无效的治疗剂(耳用活性剂)(例如免疫调节剂，如抗TNF剂)的不良反应的风险。因此，在本文描述的实施方案的范围内还考虑到由于治疗剂(耳用药剂)的副作用或无效性而先前已被从业者拒绝的活性药剂和/或药剂的使用。
在一些实施方案中，特异性靶向外耳、中耳和/或内耳结构避免了通常与全身治疗相关的不良副作用。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物是控制释放治疗剂制剂(例如，免疫调节剂或耳压调节制剂)和组合物，其通过向个体或患有耳部病症的患者提供恒定、可变和/或延长的治疗剂(耳用制剂)的来源来治疗耳部病症，从而减少或消除治疗的可变性。因此，本文公开的一个实施方案提供了制剂或组合物，该制剂或组合物使至少一种治疗剂(耳用药剂)能够以可变或恒定的速率以治疗有效剂量释放，从而确保至少一种治疗剂(耳用药剂)的持续释放。在一些实施方案中，本文公开的治疗剂(耳用药剂)作为立即释放制剂或组合物施用。在其他实施方案中，治疗剂(耳用药剂)作为控制释放制剂施用，其连续地或以脉冲方式或两者的变化释放。在其他实施方案中，治疗剂(耳用药剂)制剂或组合物作为立即释放和控制释放制剂施用，其连续地或以脉冲方式或两者的变化释放。该释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参见，例如释放系统，Johnson&Johnson)。
本文公开的实施方案中还包括附加治疗剂(耳用药剂)如外耳、中耳和/或内耳药剂与包含治疗剂的本文公开的耳用制剂和组合物的联合使用。在使用时，这样的附加治疗剂(耳用药剂)帮助治疗由于自身免疫病症所导致的听力损失或平衡损失或功能障碍，包括眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎性反应或其组合。因此，还考虑将缓解或减轻眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎性反应或其组合的作用的附加治疗剂(耳用药剂)与本文所述的治疗剂(耳用药剂)联合使用。附加治疗剂(耳用药剂)包括但不限于类固醇、止吐剂、局部麻醉剂、皮质类固醇、化疗剂(包括cytoxan、硫唑嘌呤(azathiaprine)或甲氨蝶呤)；胶原、γ球蛋白、干扰素、克帕松、中枢神经系统药剂、抗生素、血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂及其组合的治疗。
此外，本文包括的耳用组合物或制剂或装置还任选地包括载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。这样的载体、佐剂和其他赋形剂与外耳、中耳和/或内耳中的环境相容。因此，特别考虑到缺乏耳毒性或毒性最小的载体、佐剂和赋形剂，以便允许在靶标区或区域中具有最小副作用的情况下有效治疗本文考虑的耳部病症。为了防止耳毒性，本文公开的耳用组合物或制剂任选地靶向外耳、中耳和/或内耳的不同区域，包括但不限于鼓室、前庭骨性和膜性迷路、耳蜗骨性和膜性迷路以及位于内耳内的其他解剖结构或生理结构。
治疗
本文提供了适合于治疗本文所述的任何耳部病况、疾病或病症(例如，外耳、中耳和/或内耳病症)的耳用制剂和组合物，其包括向有需要的个体或患者施用本文所述的治疗剂(耳用药剂)。本文所述的制剂和组合物适用于治疗本文所述的任何疾病。在一些情况下，治疗是对慢性复发性疾病的长期治疗。在一些情况下，治疗是用于治疗本文所述的任何耳部疾病或病症的本文所述的耳用制剂的预防性施用。在一些情况下，预防性施用避免在疑似患有疾病的个体中或在遗传上易患耳部疾病或病症的个体中发生疾病。在一些情况下，治疗是预防性维持治疗。在一些情况下，预防性维持治疗避免疾病的复发。
在一些情况下，由于它们的耳部相容性和改善的无菌性，本文所述的耳用制剂和组合物对于长期施用是安全的。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物具有非常低的耳毒性。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少一天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或一年的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少三天的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少五天的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少一周的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少两周的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少三周的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少一个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少两个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少三个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少四个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少五个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少六个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续至少一年的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约一天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或一年的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约三天的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约五天的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约一周的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约两周的时间段的治疗剂的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约三周的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约一个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约两个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约三个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约四个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约五个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约六个月的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供持续约一年的时间段的治疗剂(耳用药剂)的稳定持续释放。
在一个方面，本文提供了用于治疗和/或预防与耳朵相关的疾病或病况的控制释放组合物和制剂。在一些情况下，这些与耳朵相关的疾病或病况包括外耳、中耳和/或内耳。
这样的耳部疾病或病况包括耵聍分泌过多，或者耵聍分泌过多与疾病或病况相关。在一些实施方案中，疾病或病况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失或其组合。
其他耳部疾病或病况包括自身免疫性内耳病症(AIED)、梅尼埃病、内淋巴积水、噪声诱导性听力损失(NIHL)、感觉神经性听力损失(SNL)、耳鸣、耳硬化、平衡障碍、眩晕，等等。在一些实施方案中，与耳朵相关的疾病或病症是梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、老年性耳聋(年龄相关听力损失)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎、微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病或者耳蜗植入物性能改善。
几种耳部疾病或病症的病因学包括进行性听力损失综合征(包括噪音诱导的听力损失和年龄相关听力损失)、头晕、恶心、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和/或充血。这些病症具有许多原因，如感染、暴露于噪声、损伤、炎症、肿瘤和/或对药物或其他化学试剂的不良反应。听力和/或平衡受损的几种原因归因于炎症和/或自身免疫病症和/或细胞因子介导的炎性反应。
本文提供了免疫调节剂组合物和制剂，用于治疗耳部疾病或病症。在一些实施方案中，这些组合物和制剂是控制释放的。在一些情况下，耳部疾病或病症是中耳的炎症或感染，包括中耳炎。免疫调节剂包括但不限于抗TNF剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、IKK抑制剂、白介素抑制剂、TNF-a转换酶(TACE)抑制剂或toll样受体抑制剂。
本文提供了耳压调节组合物和制剂，用于治疗耳部疾病或病症。在一些实施方案中，这些组合物和制剂是控制释放的。在一些情况下，耳部疾病或病况是内耳的流体稳态失调，其包括梅尼埃病、内淋巴积水、进行性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失、头晕、眩晕、耳鸣和类似的病况。耳压调节剂的实例包括但不限于。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物是CNS调节组合物和制剂，用于治疗耳鸣、进行性听力损失(包括噪音诱导的听力损失和年龄相关听力损失)以及平衡障碍。平衡障碍包括良性阵发性位置性眩晕、头晕、内淋巴积水、晕动病、迷路炎、Mal dedebarquement、梅尼埃病、梅尼埃综合征、鼓膜炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合征、复发性前庭病、耳鸣、眩晕、微血管压迫综合征、椭圆囊功能障碍和前庭神经元炎。一些治疗性产品可用于治疗平衡障碍，包括GABAA受体调节剂和局部麻醉剂。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物是细胞毒性剂组合物和制剂，用于治疗包括自身免疫性内耳疾病(AIED)在内的耳部自身免疫疾病。本文还提供了控制释放的细胞毒性剂组合物，用于治疗包括中耳炎在内的中耳的病症。本文公开的组合物还对于治疗癌症，特别是耳癌有用。一些治疗产品可用于治疗AIED，包括某些细胞毒性剂。特别地，细胞毒性剂甲氨蝶呤和环磷酰胺已被测试，并用于AIED的全身治疗。此外，沙利度胺虽然目前并未用于治疗AIED，但已被用于治疗贝赫切特病，该疾病通常与AIED相关。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物包含耳感觉细胞调节剂，用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降。本文进一步公开了控制释放的耳感觉细胞调节剂组合物和制剂，用于治疗耳毒性、兴奋性毒性、感觉神经性听力损失、梅尼埃病/综合征、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎和微血管压迫综合征。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物是皮质类固醇组合物和制剂，用于治疗耳部疾病或病况。在一些实施方案中，这些组合物是控制释放的。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物是抗微生物剂组合物和制剂，用于治疗耳部疾病或病况。耳部疾病或病况包括但不限于外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合征、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎。在一些实施方案中，这些组合物是控制释放的。
在一些实施方案中，本文提供的制剂和组合物预防、缓解、逆转或改善由于自由基和/或线粒体功能障碍引起的耳部神经元和/或毛细胞的变性。
本文还提供了离子通道调节组合物和制剂，用于治疗内耳的流体稳态失调，包括梅尼埃病、内淋巴积水、进行性听力损失(包括噪音诱导的听力损失和年龄相关听力损失)、头晕、眩晕、耳鸣和类似病况。在一些实施方案中，这些组合物和制剂是控制释放的。当前使用通过口服、静脉内或肌肉内途径等全身途径来递送离子通道调节治疗剂。
本文提供了截短的TrkC或截短的TrkB拮抗剂组合物和制剂，用于治疗耳部疾病和病况。在一些实施方案中，这些组合物和制剂是控制释放的。
本文提供了非天然的TrkC或TrkB激动剂组合物和制剂，用于治疗耳部疾病和病况。在一些实施方案中，这些组合物和制剂是控制释放的。
甘油三酯
本文提供了包含甘油三酯的耳用制剂和组合物。甘油三酯是衍生自甘油和三种脂肪酸的酯。在一些情况下，这些脂肪酸是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。在一个方面，本文提供了耳用制剂或组合物，其包含：治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂或组合物包含至少约50％重量的甘油三酯。
在一些情况下，这些甘油三酯是中链甘油三酯(MCT)。在一些实施方案中，这些甘油三酯包含中链脂肪酸。
在一些实施方案中，所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含6至12个碳原子。在一些实施方案中，每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含8至12个碳原子。在一些实施方案中，每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含6、7、8、9、10、11或12个碳原子。在一些实施方案中，每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含8或10个碳原子。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)或其组合。
在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油(balassee oil)、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是棕榈油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是棕榈仁油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是星实榈油。
在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供在耳中的足够的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，所述耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送制剂的量存在。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约55％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约65％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约75％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约85％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％至约99.9％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约55％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约65％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约75％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约85％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％至约99.99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约55％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约65％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约75％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约85％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约95％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％至约55％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约55％至约60％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％至约65％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约65％至约70％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％至约75％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约75％至约80％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％至约85％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约85％至约90％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％至约99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％至约99.99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％至约60％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％至约70％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％至约80％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％至约90％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约99.9％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％至约99.99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约50％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约51％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约52％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约53％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约54％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约55％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约56％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约57％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约58％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约59％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约60％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约61％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约62％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约63％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约64％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约65％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约66％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约67％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约68％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约69％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约70％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约71％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约72％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约73％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约74％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约75％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约76％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约77％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约78％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约79％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约80％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约81％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约82％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约83％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约84％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约85％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约86％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约87％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约88％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约89％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约90％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约91％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约92％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约93％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约94％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约95％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约96％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约97％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约98％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含约99％重量的甘油三酯。
在一些实施方案中，本文所述的任何一种耳用制剂和组合物中的甘油三酯用本文公开的制剂或组合物中的甘油三酯的相应量的至少一种以下组分替代：矿物油或任何相应的高级烷烃；凡士林(石油冻)；不同分子量的硅油(聚二甲基硅氧烷)；溶解在本文公开的任何油中的蜂蜡。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物进一步包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是P407。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约40％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约35％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约30％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约25％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的聚维酮。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约25％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约30％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约35％重量的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约40％重量的聚维酮。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约40％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约35％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约30％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约25％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的卡波姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约25％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约30％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约35％重量的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约40％重量的卡波姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约40％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约35％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约30％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约25％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的泊洛沙姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约25％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约30％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约35％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约40％重量的泊洛沙姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的二氧化硅。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的二氧化硅。
在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是诸如聚维酮、卡波姆或泊洛沙姆等聚合物。在一些实施方案中，粘度调节剂是诸如葡聚糖或藻酸盐等多糖。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于纤维素的，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯(HPMCAS)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(PVA)。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于聚乙二醇(PEG)的。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约40％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约35％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约30％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约25％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的粘度调节剂。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约25％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约30％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约35％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约40％重量的粘度调节剂。
治疗剂
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物具有耳可接受的pH和容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物满足本文所述的严格的无菌要求并且与内淋巴和/或外淋巴相容。与本文公开的制剂和组合物联合使用的药剂包括改善或减轻耳部病症的药剂，该耳部病症包括内耳病症及其伴随症状，包括但不限于听力损失、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。耳部病症有许多原因并且包括感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或对本文公开的药剂有反应的其他化学试剂的不良反应。在一些实施方案中，本文公开的耳用药剂的药学活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物用于所述制剂中。
活性成分或治疗剂(也称为耳用药剂)包括但不限于免疫调节剂、耳压调节剂、皮质类固醇、抗微生物剂、截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂或非天然TrkB或TrkC激动剂或WNT调节剂。在一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，治疗剂是耳压调节剂。在一些实施方案中，治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，治疗剂是抗微生物剂。在一些实施方案中，治疗剂是截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂。在一些实施方案中，治疗剂是非天然TrkB或Trk C激动剂。在一些实施方案中，治疗剂是皮质类固醇、抗微生物剂或NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，治疗剂是地塞米松、环丙沙星或加环利定。在一些实施方案中，治疗剂是WNT调节剂。
在一些实施方案中，治疗剂是抗TNF剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、IKK抑制剂、白介素抑制剂、TNF-a转换酶(TACE)抑制剂或toll样受体抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂是水通道蛋白调节剂、雌激素相关受体β调节剂、间隙连接蛋白调节剂、NMDA受体拮抗剂、渗透性利尿剂、孕酮受体调节剂、前列腺素调节剂或加压素受体调节剂。在一些实施方案中，治疗剂是1-氨基金刚烷、右美沙芬、右啡烷、伊博格碱(ibogaine)、氯胺酮、艾氯胺酮(AM-101)、一氧化二氮、苯环己哌啶、利鲁唑、替来他明、美金刚胺、地佐环平、阿替加奈、remacimide、7-氯犬尿酸、DCKA(5,7-二氯犬尿喹啉酸)、犬尿喹啉酸、1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、APV(R-2-氨基-5-膦酰基戊酸)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基-)-色满-4,7-二醇；(1R*,2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯；或加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)。在一些实施方案中，治疗剂是加环利定或其药学上可接受的盐。
考虑使用的其他治疗剂包括但不限于抗炎剂、抗氧化剂、神经保护剂、谷氨酸调节剂、TNF-α调节剂、白介素1β调节剂、视黄醛调节剂、notch调节剂、γ-分泌酶调节剂、沙利度胺、离子和/或流体(例如，水)稳态调节剂、加压素抑制剂、加压素介导的AQP2(水通道蛋白2)系统的抑制剂、内耳转录调控网络的转录调控因子(包括例如雌激素相关受体β的转录调控因子)、内耳毛细胞生长因子，包括BDNF(脑源性神经营养因子)和神经营养素-3以及其他治疗方法。
治疗剂明确包括耳部靶标的激动剂、耳部靶标的部分激动剂、耳部靶标的拮抗剂、耳部靶标的部分拮抗剂、耳部靶标的反向激动剂、耳部靶标的竞争性拮抗剂、耳部靶标的中性拮抗剂、耳部靶标的正位拮抗剂、耳部靶标的变构拮抗剂、耳部靶标的正变构调节剂、耳部靶标的负变构调节剂或其组合。
对于一些实施方案，其中设计制剂或组合物使得活性成分具有有限的全身释放或不具有全身释放，还任选地使用产生全身毒性(例如，肝毒性)或具有差的PK特征(例如短的半衰期)的治疗剂。因此，在一些实施方案中，这样的治疗剂是有用的：其先前已经显示在全身施用过程中为毒性、有害或无效的，例如通过肝处理后形成的毒性代谢物，药物在特定器官、组织或系统中的毒性，通过实现功效所需的高水平，通过不能经系统途径释放，或通过不良PK特性。考虑将本文公开的制剂和组合物直接靶向需要治疗的耳结构；例如，考虑的一个实施方案是将本文公开的耳用制剂直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗嵴上，从而允许直接进入以及治疗内耳或内耳组分。在其他实施方案中，将本文公开的耳用制剂和组合物直接施用于卵圆窗。在其他实施方案中，通过直接微注射进入内耳，例如通过耳蜗微灌注获得直接进入。这样的实施方案还任选地包括药物递送装置，其中该药物递送装置通过使用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或其任意组合来递送耳压调节制剂。
在其他实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物的施用通过对鼓室内膜穿刺并将耳用药剂制剂直接施用于受影响的中耳结构(包括鼓室壁或听小骨)来靶向中耳。在一些实施方案中，本文公开的耳用活性剂制剂和组合物限定于目标中耳结构，并且不会丢失，例如，通过经由咽鼓管或穿刺鼓膜的扩散或渗漏。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂和组合物以任何合适的方式递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。而且，在其他实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物通过用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或其任意组合施用而靶向外耳的特定区域。例如，在治疗外耳炎的情况下，本文公开的抗微生物剂制剂直接递送至耳道，在那里制剂被保留，从而减少活性剂从目标耳结构通过排出或渗漏的损失。
在一些实施方案中，由于实施方案(其绕过全身效应，包括毒性和有害副作用)的靶向性，因此本文可以使用先前已被拒绝的药剂，例如抗微生物剂。仅举例而言，由于毒性和安全性问题，先前被拒绝的抗TNF剂可用作本文公开的一些实施方案中的抗TNF剂。在本文所述实施方案的范围内还考虑施用更高剂量的药剂，例如与目前批准的这样的药剂剂量相比具有剂量限制性毒性的药剂。
一些药剂(无论是单独使用还是组合使用)，都具有耳毒性。例如，一些化疗剂，包括放线菌素、博来霉素、顺铂、卡铂和长春新碱；和抗生素，包括红霉素、庆大霉素、链霉素、二氢链霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、新霉素、卡那霉素、依替霉素(etiomycin)、万古霉素、甲硝哒唑、卷曲霉素为轻微至剧毒性，并且在一些情况下会对前庭和耳蜗结构产生不同的影响。然而，在一些实施方案中，耳毒性药物(例如顺铂)与抗氧化剂的组合是保护性的并且减轻药物的耳毒性作用。此外，潜在耳毒性药物的局部施用通过使用较低量且保持功效或在较短时间内使用目标量减轻了通过全身施用而可能发生的毒性作用。因此，选择针对靶向耳部病症的疗法的技术人员将具有避免或组合耳毒性化合物，或改变治疗的量或疗程以避免或减轻耳毒性作用的知识。
在某些情况下，药物赋形剂、稀释剂或载体是潜在耳毒性的。例如，苯扎氯铵(一种常见防腐剂)是耳毒性的，因此在引入前庭或耳蜗结构中时是潜在有害的。在配制控制释放耳用药剂时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载体以减少或消除来自制剂的潜在耳毒性组分，或减少这样的赋形剂、稀释剂或载体的量。在一些情况下，使用公认的动物模型确定本文公开的药剂、赋形剂、稀释剂、载体或制剂和组合物的耳毒性。参见，例如，Maritini,A.等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.(1999)884:85-98。任选地，控制释放耳用制剂或组合物包含耳保护剂，如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消由使用特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体而引起的潜在耳毒性作用。
在本文公开的实施方案中单独或与其他内耳药剂组合使用的其他药剂包括抗凋亡剂，包括半胱天冬酶、JNK抑制剂(仅举例来说，CEP/KT-7515、AS601245、SPC9766和SP600125)、抗氧化剂、NSAID、神经保护剂、谷氨酸调节剂、白介素1调节剂、白介素-1拮抗剂，包括肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)和半胱天冬酶、视黄醛调节剂、notch调节剂、γ分泌酶调节剂、沙利度胺、用于降低内部压力的拉坦前列素及其组合。
免疫调节剂
抗TNF剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的药剂是减少或改善由自身免疫疾病和/或炎性病症，包括AIED或OM引起的症状或作用的药剂。因此，一些实施方案包括使用阻断TNF-α作用的药剂，包括抗TNF剂。仅举例而言，抗TNF剂包括基于蛋白质的治疗剂，如依那西普英夫利昔单抗阿达木单抗和戈利木单抗(CNTO 148)以及小分子治疗剂，如TACE抑制剂、IKK抑制剂或钙依赖磷酸酶抑制剂或其组合。
英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗TNF单克隆抗体，而且依那西普是一种被设计用于特异性结合TNF蛋白的融合蛋白。目前所有这些都被批准用于治疗类风湿性关节炎。目前处于类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的3期临床试验中的戈利木单抗是一种完全人源化的抗TNF-αIgG1单克隆抗体，其靶向并中和可溶性和膜结合形式的TNF-α。仅举例而言，其他TNF拮抗剂包括TNF受体(聚乙二醇化的可溶性TNF受体1型；Amgen)；TNF结合因子(奥那西普；Serono)；TNF抗体(美国专利申请号2005/0123541；美国专利申请号2004/0185047)；针对p55TNF受体的单结构域抗体(美国专利申请号2008/00088713)；可溶性TNF受体(美国专利申请号2007/0249538)；与TNF结合的融合多肽(美国专利申请号2007/0128177)；和黄酮衍生物(美国专利申请号2006/0105967)，所有这些申请都通过引用以这样的公开内容并入本文。使用奥那西普(一种可溶性TNF p55受体，于2005年停止使用)。三个III期临床试验报告了被诊断患有致命性败血症的患者。随后进行了益处分析风险，导致临床试验中断。如上文所讨论的，本文的实施方案特别考虑使用先前已显示具有有限的或无全身释放、全身毒性、差PK特性或其组合的抗TNF剂。
尽管依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗目前被批准用于类风湿性关节炎的全身治疗，但这些抗TNF剂并非没有严重的不良副作用。在一些实施方案中，考虑将抗TNF剂局部施用于目标耳结构以治疗自身免疫性和/或炎性病症，导致减少或消除全身治疗所经历的这些不良副作用。而且，在一些实施方案中，本文考虑的采用抗TNF剂的局部治疗减少了有效治疗靶向病症所需的药剂量，例如，由于内耳中存在生物血液屏障或由于缺乏对中耳的足够体系进入。
依那西普是二聚体融合蛋白，其由与人IgG1的Fc部分连接的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成。依那西普的Fc组分含有CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不含IgG1的CH1结构域。依那西普是由934个氨基酸组成的重组蛋白，其表观分子量为大约150千道尔顿。依那西普特异性结合肿瘤坏死因子(TNF)，并通过抑制TNF与细胞表面TNF受体的相互作用起作用。据报道，依那西普的全身施用具有严重的副作用，包括导致死亡的严重感染和败血症。静脉内施用依那西普后观察到的其他副作用包括肺结核的收缩；中枢神经系统疾病的发作或恶化，包括精神状态改变、横贯性脊髓炎、视神经炎、多发性硬化和导致永久性残疾的癫痫发作；不良血液事件，包括全血细胞减少、伴有致命性结果的再生障碍性贫血、血液恶液质、持续发热、瘀伤、出血和苍白、中性粒细胞减少和蜂窝组织炎。在一些情况下，依那西普治疗也导致自身抗体的形成(其发展成狼疮样综合征)以及恶性疾病的发展。此外，超过三分之一的依那西普全身治疗的患者经历注射部位反应，包括轻度至中度红斑和/或瘙痒、疼痛和/或肿胀。还观察到注射部位出血和瘀伤。全身施用依那西普的其他副作用包括头痛、恶心、鼻炎、头晕、咽炎、咳嗽、虚弱、腹痛、皮疹、外周性水肿、呼吸系统疾病、消化不良、鼻窦炎、呕吐、口腔溃疡、脱发和肺炎。不常见的副作用包括在类风湿性关节炎患者中的心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血、高血压、低血压、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、胆囊炎、胰腺炎、胃肠道出血、滑囊炎、多发性肌炎、脑缺血、抑郁症、呼吸困难、肺栓塞和膜性肾小球肾病。在青少年类风湿性关节炎患者中也观察到水痘感染、肠胃炎、抑郁症/人格障碍、皮肤溃疡、食道炎/胃炎、A组链球菌感染性休克、I型糖尿病以及软组织和术后伤口感染。
英夫利昔单抗是一种嵌合的人-小鼠IgG1κ单克隆抗体，其分子量为大约149千道尔顿。英夫利昔单抗特异性结合TNFα，结合常数为1010M-1。英夫利昔单抗由通过连续灌注培养的重组细胞系产生。英夫利昔单抗通过抑制TNF与其细胞表面受体的结合来起到中和TNFα的结合活性的作用。已经报道了由于使用英夫利昔单抗进行全身静脉内输注或注射导致的严重副作用，包括致命性败血症和严重感染。还观察到组织胞浆菌病、李斯特菌病、肺孢子虫病和肺结核的病例。用英夫利昔单抗治疗后出现过敏，包括荨麻疹、呼吸困难和低血压。输注反应包括心肺反应(主要是胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)、瘙痒和联合反应。其他过敏症状包括发烧、皮疹、头痛、喉咙痛、肌痛、多发性关节炎、手和面部水肿和/或吞咽困难、过敏反应、惊厥、红斑疹、喉/咽水肿和严重的支气管痉挛。神经系统不良事件包括视神经炎、癫痫发作和新发病或恶化和/或中枢神经系统脱髓鞘疾病(包括多发性硬化)的影像学证据。还观察到自身抗体的形成，包括暗示治疗后狼疮样综合征的症状。其他严重不良事件包括恶化的类风湿性关节炎、类风湿结节、腹疝、虚弱、胸痛、膈疝、全血细胞减少、脾梗塞、脾肿大、晕厥、脑缺氧、抽搐、头晕、脑病、偏瘫、椎管狭窄、上运动神经元病变、耵聍分泌过多、眼内炎和其他不常发生的副作用。
阿达木单抗是对人TNF具有特异性的重组人IgG1单克隆抗体。阿达木单抗使用噬菌体展示技术产生，产生具有人源重链和轻链可变区和人IgG1:κ恒定区的抗体，并由1330个氨基酸组成，其分子量为大约148千道尔顿。阿达木单抗特异性结合TNF-α并阻断其与p55和p75TNF细胞表面受体的相互作用。阿达木单抗还在补体存在下体外裂解表达TNF的细胞。阿达木单抗不结合也不灭活淋巴毒素(TNF-β)。已经报道了静脉内施用或注射阿达木单抗的全身施用的严重副作用，包括致命性败血症和严重感染，包括上呼吸道感染、支气管炎、尿路感染、肺炎、化脓性关节炎、假体和术后感染、丹毒性蜂窝组织炎、憩室炎、肾盂肾炎、肺结核和由组织胞浆菌属、曲霉菌和诺卡氏菌属引起的侵袭性机会性感染。其他严重的不良反应是神经学事件，包括混乱、多发性硬化、感觉异常、硬脑膜下血肿和震颤，以及恶性肿瘤的发展，包括淋巴瘤的发展。还观察到自身抗体的形成，包括暗示治疗后狼疮样综合征的症状。最常见的不良反应是注射部位反应，20％的患者出现红斑和/或瘙痒、出血、疼痛和/或肿胀。全身施用阿达木单抗的其他不良事件包括临床发红反应、皮疹和肺炎。其他不良事件包括鼻窦炎、流感综合征、恶心、腹痛、高胆固醇血症、高脂血症、血尿、碱性磷酸酶水平升高、背痛、高血压以及更罕见的严重不良事件，包括疼痛、骨盆痛、胸痛、心律失常、心房纤颤、心血管病症、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏骤停、高血压脑病、心肌病、心悸、心包积液、心包炎、晕厥、心动过速、血管疾病和其他疾病。
钙依赖磷酸酶抑制剂
钙依赖磷酸酶抑制剂是一组结构多样的小分子免疫调节剂，其通过抑制钙依赖磷酸酶功能起作用。钙依赖磷酸酶是钙激活的蛋白磷酸酶，其催化细胞质NFAT的去磷酸化。在去磷酸化后，NFAT迁移至细胞核并形成参与细胞因子如TNF-α、IL-2、IL-3和IL-4的转录的调节复合物。对钙依赖磷酸酶功能的抑制阻断了去磷酸化事件和随后的细胞因子转录。钙依赖磷酸酶抑制的一个不寻常的方面是环孢菌素、他克莫司和吡美莫司对于与抑免蛋白形成复合物以实现抑制性质是必需的(Schreiber等人，Immunol.Today(1992),13:136-42；Liu等人，Cell(1991),66:807-15)。对于环孢菌素，抑免蛋白是亲环蛋白；他克莫司和吡美莫司与FK506结合蛋白(FKBP)结合。
环孢菌素是一种作为真菌雪白白僵菌(Beauveria nivea)的代谢产物而产生的11残基环肽，其化学名称为环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰。它以用于全身或局部施用的几种制剂提供。提供了在以下三种不同制剂中的环孢菌素：软明胶胶囊、口服溶液或注射用制剂。适用于预防肾、肝或心脏移植中的器官排斥。和提供了在以下两种制剂中的环孢菌素：软明胶胶囊和口服溶液。它们适用于预防肾、肝或心脏移植中的器官排斥，用于治疗患有严重的活动性类风湿性关节炎的患者或用于治疗严重的银屑病。与相比，和提高了环孢菌素的生物利用度。提供了在眼用乳液制剂中的环孢菌素。其适用于增加由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而使泪液产生减少的患者的泪液产生。
他克莫司，也称为FK-506或藤霉素，是由筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)产生的23-元大环内酯天然产物，其化学名称为[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-39c]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物。它以适于全身或局部施用的制剂提供。对于全身施用，制剂提供口服胶囊或无菌注射溶液。适用于预防肾、肝或心脏移植中的器官排斥反应。对于局部施用，制剂适用于治疗中度至重度特应性皮炎。
吡美莫司是他克莫司的半合成类似物，化学名称为(1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(1E)-2-{(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1,14-二羟基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.04,9]二十八碳烷-18-烯-2,3,10,16-四酮。它以适于局部施用的制剂提供，并且适用于治疗轻度至中度特应性皮炎。
研究表明，与皮质类固醇不同，他克莫司和吡美莫司不抑制朗格汉斯细胞或真皮结缔组织，因此不会引起皮肤萎缩(Stuetz等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2006),141:199-212；Queille-Roussel等人，Br.J.Dermatol.(2001),144:507-13)。由于钙依赖磷酸酶的重要性，钙依赖磷酸酶抑制剂的全身施用导致显著的副作用。全身副作用与剂量、暴露水平和治疗持续时间有关。长期血液水平升高导致高血压、肾毒性、精神障碍、高血脂和严重的免疫抑制。局部施用他克莫司或吡美莫司已经显示出非常少的(如果有的话)全身暴露，其中他克莫司在局部施用后显示出低于0.5％的生物利用度。
在一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含钙依赖磷酸酶抑制剂。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含环孢菌素。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含他克莫司。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含吡美莫司。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含在全身施用时诱导毒性的钙依赖磷酸酶抑制剂。
任选地与免疫调节α剂组合用于治疗自身免疫和/或炎性病症的其他药剂包括已用于治疗自身免疫和炎性病症的其他药剂，包括皮质类固醇、局部麻醉剂、化疗剂，包括cytoxan、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；采用胶原蛋白、γ球蛋白、干扰素、考帕松或其组合治疗。因此，在本文实施方案的范围内还考虑使用其他治疗剂与在治疗自身免疫性耳病症中公开的免疫调节组合物和制剂的组合。此外，任选地使用其他治疗剂来治疗AIED或其他自身免疫病症的伴随症状，包括呕吐、头晕和全身不适。
IKK抑制剂
TNF-α的转录依赖于转录因子NF-κB。在未受刺激的细胞中，NF-κB作为与NF-κB的蛋白质抑制剂(也称为IκB)的蛋白质复合物的一部分存在于细胞质中。NF-κB的活化取决于IκB的磷酸化诱导的泛素化。一旦聚泛素化，IκB通过26S蛋白酶体快速降解，并且游离的NF-κB迁移到细胞核中以激活促炎基因转录。释放NF-κB的磷酸化事件通过由IKK激酶组成的IκB激酶(IKK)复合物介导。已发现两种IKK酶，通常称为IKK-α和IKK-β(Woronicz等人，Science(1997),278:866；Zandi等人，Cell(1997),91:243)或IKK-1和IKK-2(Mercurio等人，Science(1997),278:860)。在一些情况下，两种形式的IKK以同源二聚体和IKK-α/IKK-β异源二聚体存在。IκB激酶复合物的另一组分是调节蛋白，称为IKK-γ或NEMO(NF-κB-必需调节剂)(Rothwarf等人，Nature(1998),395:297)。NEMO不包含催化结构域，因此它似乎没有直接的激酶活性，并且可能具有调节功能。现有数据表明，细胞中IKK的主要形式是与NEMO的二聚体或三聚体相关的IKK-α/IKK-β异源二聚体(Rothwarf等人，Nature(1998)395:297)。生物化学和分子生物学实验已经确定IKK-α和IKK-β是TNF-α诱导的IκB磷酸化和降解的最可能的介导物，其导致NF-κB活化以及参与炎症过程的基因家族的上调(Woronicz等人，Science(1997)；Karin,Oncogene(1999)18:6867；Karin,J.Biol.Chem.(1999)274:27339)。
已经鉴定出许多IKK-β抑制剂。SPC-839已被广泛研究。它抑制IKK-β(IC50为62nM)，并在30mg/kg下减少大鼠关节炎模型中的爪水肿。咔啉PS-1145抑制IKK复合物(IC50为150nM)，并减少LPS攻击小鼠中TNF-α的产生。BMS-345541，一种变构抑制剂，抑制IKK-β(IC50为0.3μM)。在小鼠胶原诱导的关节炎模型中，它在30mg/kg剂量下显著降低了疾病严重程度。已经公开了对IKK抑制剂的科学综述(Karin等人，Nature Reviews Drug Discovery(2004),3,17-26)，该文献通过引用并入本文，用于公开IKK抑制剂。
在一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含IKK抑制剂。在进一步的实施方案中，耳用制剂或组合物包含IKK-β抑制剂。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含在全身施用时诱导毒性的IKK抑制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物包含不经口吸收的IKK抑制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物包含选自SPC-839、PS-1145、BMS-345541和SC-514的IKK抑制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物包含选自下列专利公开文献组中公开的化合物的IKK抑制剂：WO199901441、WO2001068648、WO2002060386、WO2002030353、WO2003029242、WO2003010163、WO2001058890、WO2002044153、WO2002024679、WO2002046171、WO2003076447、WO2001030774、WO2001000610、WO2003024936、WO2003024935、WO2002041843、WO200230423、WO2002094265、WO2002094322、WO2005113544和WO2006076318，以上所有申请均通过引用并入本文，用于公开IKK抑制剂。
白介素抑制剂
白介素是一类细胞因子。在某些情况下，它们是由遇到病原体的白细胞分泌的信号分子。在某些情况下，白介素的分泌激活另外的白细胞并将该白细胞募集到感染部位。在某些情况下，向感染部位募集另外的白细胞导致炎症(由于含有白细胞的淋巴的增加)。在中耳积液中发现IL-1α、IL-1β、IL-2和IL-8。在某些情况下，在胆脂瘤的上皮中也发现了IL-1α和IL-1β。
II-1是一类由IL-1α和IL-1β组成的白介素。IL-1由巨噬细胞、B细胞、单核细胞和树突细胞(DC)产生。它与受体IL1R1/CD121a和IL1R2/CD121b结合。IL-1与其受体的结合导致细胞表面粘附因子增加。这使得白细胞能够迁移到感染部位。
IL-2由TH-1细胞产生，并与受体CD25/IL2Ra、CD122IL2Rb和CD132/IL2Rg结合。通过抗原与TH-1细胞的结合来刺激IL-2分泌。IL-2与受体的结合刺激记忆T细胞的生长和分化。
IL-8由巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞和内皮细胞产生。它与CXCR1/IL8Ra和CXCR2/IL8Ra/CD128结合。IL-8的分泌引发中性粒细胞向感染部位的趋化性。
在一些实施方案中，向有需要的受试者施用促炎性白介素的抑制剂。在一些实施方案中，促炎性白介素是IL-1α、IL-1β、IL-2或IL-8。在一些实施方案中，促炎性白介素的抑制剂是WS-4(针对IL-8的抗体)；[Ser IL-8]72；或[Ala IL-8]77(参见美国专利号5,451,399，其通过引用并入于此，作为有关这些肽的公开内容)；IL-1RA；SB 265610(N-(2-溴苯基)-N'-(7-氰基-1H-苯并三唑-4-基)脲)；SB 225002(N-(2-溴苯基)-N'-(2-羟基-4-硝基苯基)脲)；SB203580(4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑)；SB272844(GlaxoSmithKline)；SB517785(GlaxoSmithKline)；SB656933(GlaxoSmithKline)；Sch527123(2-羟基-N,N-二甲基-3-{2-[[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]氨基]-3,4-二氧代-环丁-1-烯氨基}-苯甲酰胺)；PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；reparixin；N-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基)脲对甲苯磺酸盐(参见WO/2007/150016，其通过引用并入于此，作为有关该化合物的公开内容)；西维来司他；bG31P(CXCL8((3-74))K11R/G31P)；巴利昔单抗；环孢菌素A；SDZ RAD(40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素)；FR235222(Astellas Pharma)；达珠单抗；阿那白滞素；AF12198(Ac-Phe-Glu-Trp-Thr-Pro-Gly-Trp-Tyr-Gln-L-氮杂环丁烷-2-羰基-Tyr-Ala-Leu-Pro-Leu-NH2)(SEQ ID NO:119)；或其组合。血小板激活因子拮抗剂
考虑将血小板激活因子拮抗剂与本文公开的免疫调节制剂组合使用。仅举例而言，血小板激活因子拮抗剂包括海风藤酮(kadsurenone)、phomactin G、人参皂苷、阿帕泛(4-(2-氯苯基)-9-甲基-2[3(4-吗啉基)-3-丙醇-1-基][6H-噻吩并[3.2-f三唑并]4,3-1]]1.4]二氮杂)、A-85783、BN-52063、BN-52021、BN-50730(四面体-4,7,8,10甲基-1(氯-1-苯基)-6(甲氧基-4-苯基-氨基甲酰)-9吡啶并[4′,3′-4,5]噻吩并[3,2-f]三唑并-1,2,4[4,3-a]二氮杂-1,4)、BN 50739、SM-12502、RP-55778、Ro 24-4736、SR27417A、CV-6209、WEB 2086、WEB 2170、14-脱氧穿心莲内酯、CL 184005、CV-3988、TCV-309、PMS-601、TCV-309及其组合。
TNF-α转换酶(TACE)抑制剂
TNF-α最初在细胞表面表达为26kDa、233个氨基酸的膜结合前体蛋白。通过基质金属蛋白酶TNF-α转换酶对膜结合的TNF-α的蛋白水解切割发生在Ala-76和Val-77之间，并产生作为可溶性三聚体存在的17kDa的成熟TNF-α。对蛋白水解切割的抑制可以在抗炎治疗中提供使用基于蛋白质的治疗剂的替代方案。然而，在一种潜在的并发症中，认为除了TNF-α外，TACE还参与其他蛋白质的加工。例如，在II期临床试验中，由于TACE抑制，肝中出现毒性作用的迹象。(Car等人，Society of Toxicology,第46届年会,Charlotte,NorthCarolina,3月25-29,2007)。这种基于机制的毒性的假设是TACE还作用于其他膜结合蛋白，如TNFRI和TNFRII。
虽然对于全身施用的药物而言，口服施用后的毒性是有问题的，但局部递送至作用部位克服了该问题。抑制剂GW3333对于抑制LPS诱导的人PBMC细胞中的TNF-α产生具有40nM的TACE IC50和0.97μM的IC50(Conway等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2001),298:900)。硝基精氨酸类似物A对于抑制LPS诱导的MonoMac-6细胞中的TNF-α产生具有4nM的TACE IC50和0.034μM的IC50(Musso等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001),11:2147)，但缺乏口服活性。已经公开了TNF-α转换酶抑制剂的科学综述(Skotnicki等人，Annual Reports inMedicinal Chemistry(2003),38,153-162)，该文献通过引用以这样的公开内容并入本文。
因此，在一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含TACE抑制剂。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含在全身施用时诱导毒性的TACE抑制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物包含不经口吸收的TACE抑制剂。在另一个实施方案中，耳用制剂包含选自硝基精氨酸类似物A、GW3333、TMI-1、BMS-561392、DPC-3333、TMI-2、BMS-566394、TMI-005、apratastat、GW4459、W-3646、IK-682、GI-5402、GI-245402、BB-2983、DPC-A38088、DPH-067517、R-618和CH-138的TACE抑制剂。
Toll样受体抑制剂
Toll样受体(TLR)是至少12种模式识别细胞表面和细胞内受体的家族。该家族被定义为存在两个结构域：具有多个富含亮氨酸的重复序列的配体结合结构域和短的Toll/Il-1受体结构域；后者控制下游信号传导级联的启动。在某些情况下，受体通过结合在病原体上发现的结构上保守的分子(即“模式”)而被活化。每种受体识别并结合病原体上发现的特定的保守分子(例如TLR2-脂肽；TLR3-病毒dsRNA；TLR4-LPS；TLR5-鞭毛蛋白；TLR9-CpGDNA)。在某些情况下，TLR与病原体的结合启动最终导致各种细胞因子、趋化因子以及抗原特异性和非特异性免疫应答的活化的TLR信号传导级联。在某些情况下，TLR2和/或TLR4的表达在暴露于不可分型的流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)(NTHi)时上调。NTHi感染是中耳炎的常见病因。
Toll样受体属于识别源自被破坏的微生物的结构上保守的分子的一类单跨膜非催化受体，其被认为在先天性免疫系统中起关键作用。因此，Toll样受体识别被病原体广泛共享但可与宿主分子区分开的分子。这些受体与白介素-1受体形成超家族，并且共同具有Toll样受体结构域。诸如CQ-07001等Toll样受体激动剂刺激Toll样受体3功能、引发抗炎性和组织再生活性。因此，Toll样受体调节剂对于用于包括AIED在内的内耳病症和包括中耳炎在内的中耳疾病均具有意义。在一些实施方案中，toll样受体调节剂包括toll样受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。其他toll样受体调节剂包括但不限于聚肌胞-聚胞苷酸[聚(I:C)]、聚AU、其他核酸分子，包括dsRNA激动剂(诸如Hemispherx,Inc.,Rockville MD；和Ipsen)，并且也被认为在本文公开的实施方案的范围内。
在一些实施方案中，TLR抑制剂是ST2抗体；sST2-Fc(功能性鼠可溶性ST2-人IgG1Fc融合蛋白；参见Biochemical and Biophysical Research Communications，2006年12月29日，第351卷，第4期，940-946，其通过引用并入本文，作为与sST2-Fc相关的公开内容)；CRX-526(Corixa)；脂质IVA；RSLA(类球红细菌(Rhodobacter sphaeroides)脂质A)；E5531((6-O-{2-脱氧-6-O-甲基-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-Z-十二碳-5-endoyloxydecl]-2-[3-氧代-十四烷酰氨基]-β-O-膦酰基-α-D-吡喃葡萄糖四钠盐)；E5564(α-D-吡喃葡萄糖,3-O-癸基-2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸基]-6-O-甲基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]氨基]-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-[(1,3-二氧代十四烷基)氨基]-1-(磷酸二氢盐),四钠盐)；化合物4a(氢化肉桂酰基-L-缬氨酰吡咯烷；参见PNAS，2003年6月24日，第100卷，第13期，7971-7976，其通过引用并入本文作为与化合物4a有关的公开内容)；CPG 52364(Coley Pharmaceutical Group)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；氯喹；以及免疫调节寡核苷酸(关于IRO的公开内容，参见美国专利申请公开号2008/0089883)。
自身免疫性药剂
还考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的药剂是减少或改善由自身免疫疾病包括自身免疫内耳疾病(AIED)引起的症状或影响的药剂。因此，一些实施方案任选地包括使用阻断TNF-α作用的药剂，包括但不限于抗TNF剂。仅举例而言，一些抗TNF剂包括依那西普英夫利昔单抗和阿达木单抗或其组合。用于治疗自身免疫病症的其他药剂包括化疗剂，包括cytoxan、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；采用胶原蛋白、γ球蛋白、干扰素、考帕松或其组合治疗。
IL-1调节剂
白介素-1(IL-1)是一种在调节局部和全身炎症、免疫调节和造血过程中发挥作用的多效细胞因子。IL-1β—IL-1家族的成员，已涉及血管生成过程，包括肿瘤血管生成。此外，已经显示IL-1刺激巨噬细胞、成纤维细胞、滑膜细胞和软骨细胞中的炎性类二十烷酸的合成，并且被认为有助于关节炎模型中的白细胞活化和组织破坏。因此，干扰IL-1活性是开发用于诸如AIED和中耳炎等慢性炎性疾病的疾病改善疗法的方法。在一些实施方案中，IL-1调节剂包括IL-1拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施方案中，IL-1调节剂包括但不限于特异性识别IL-1亚基或其受体、蛋白质、肽、核酸和小分子治疗剂的抗体。在一些实施方案中，ILL-1调节剂是IL-1拮抗剂，包括，例如AF12198、IL-1天然拮抗剂、结合IL-1分子的无活性受体片段以及阻断IL-1细胞因子蛋白的表达的反义分子或因子。在一些实施方案中，IL-1拮抗剂是IL-1抗体，包括，举例而言，阿那白滞素和ACZ885在一些实施方案中，IL-1的调节剂是调节影响IL-1的释放和/或表达的细胞因子和/或生长因子的抗体，包括，举例而言，雷珠单抗、特非珠单抗(tefibazumab)和贝伐珠单抗。在一些实施方案中，IL-1调节剂是在其结合细胞表面受体之前附着于IL-1并中和IL-1的IL-1阱，并且包括但不限于rilonocept
RNAi
在一些实施方案中，当需要抑制或下调靶标(例如编码一种或多种钙依赖磷酸酶、IKK、TACE、TLR或细胞因子的基因)时，使用RNA干扰。在一些实施方案中，抑制或下调靶标的药剂是siRNA分子。在某些情况下，siRNA分子通过RNA干扰(RNAi)抑制靶标的转录。在一些实施方案中，生成具有与靶标互补的序列的双链RNA(dsRNA)分子(例如通过PCR)。在一些实施方案中，生成具有与靶标互补的序列的20-25bp siRNA分子。在一些实施方案中，20-25bpsiRNA分子在每条链的3'末端都具有2-5bp突出端、以及5'磷酸末端和3'羟基末端。在一些实施方案中，20-25bp siRNA分子具有平末端。关于产生RNA序列的技术，请参见MolecularCloning:A Laboratory Manual,第二版(Sambrook等人，1989)以及Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第三版(Sambrook和Russel,2001),在本文中统称为“Sambrook”)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人，编著，1987，包括2001年的增补本)；Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,2000)，以上文献以这样的公开内容通过引用并入于此。
在一些实施方案中，将dsRNA或siRNA分子掺入本文所述的耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射进入内耳。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物通过圆窗膜注射。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射到耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。
在某些情况下，在施用dsRNA或siRNA分子后，用dsRNA或siRNA分子转化施用部位处的细胞(例如耳蜗、柯蒂氏器官和/或前庭迷路的细胞)。在转化后的某些情况下，dsRNA分子被切割成约20-25bp的多个片段以产生siRNA分子。在某些情况下，该片段在每条链的3'端处具有约2bp的突出端。
在某些情况下，siRNA分子通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)分成两条链(指导链和抗指导链)。在某些情况下，指导链掺入RISC的催化组分(即argonaute)中。在某些情况下，指导链结合互补的靶mRNA序列。在某些情况下，RISC切割靶mRNA。在某些情况下，靶基因的表达被下调。
在一些实施方案中，将与靶标互补的序列连接到载体中。在一些实施方案中，序列置于两个启动子之间。在一些实施方案中，启动子以相反方向定向。在一些实施方案中，使载体与细胞接触。在某些情况下，用载体转化细胞。在转化后的某些情况下，产生序列的有义链和反义链。在某些情况下，有义链和反义链杂交形成被切割成siRNA分子的dsRNA分子。在某些情况下，这些链杂交形成siRNA分子。在一些实施方案中，载体是质粒(例如pSUPER；pSUPER.neo；pSUPER.neo+gfp)。
在一些实施方案中，将载体掺入耳用制剂中。在一些实施方案中，将耳用制剂注射进入内耳。在一些实施方案中，耳用制剂通过圆窗膜注射。在一些实施方案中，将耳用制剂注射到耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。
耳压调节剂
水通道蛋白
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是治疗耳部病症和/或调节耳的细胞和结构的药剂。在某些情况下，水通道蛋白参与流体稳态。在某些情况下，用加压素处理的大鼠中的AQP2mRNA升高至高于对照动物中观察到的水平。在某些情况下，水通道蛋白-1在耳蜗和内淋巴囊中表达。在某些情况下，水通道蛋白-1在螺旋韧带、柯蒂氏器官、鼓室阶和内淋巴囊中表达。水通道蛋白-3在血管纹、螺旋韧带、柯蒂氏器官、螺旋神经节和内淋巴囊中表达。在某些情况下，水通道蛋白2(AQP2)mRNA在具有内淋巴积水的个体中升高至高于正常水平。
因此，一些实施方案包括使用调节水通道蛋白的药剂。在一些实施方案中，水通道蛋白是水通道蛋白1、水通道蛋白2和/或水通道蛋白3。在一些实施方案中，调节水通道蛋白(例如水通道蛋白1、水通道蛋白2或水通道蛋白3)的药剂是水通道蛋白拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施方案中，水通道蛋白拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂包括但不限于物质P；RU-486；四乙铵(TEA)；抗水通道蛋白抗体；加压素和/或加压素受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂；或其组合。
雌激素相关受体β调节剂
雌激素相关受体β(ERR-β；也称为Nr3b2)—一种孤儿核受体，在内耳中特异性表达并控制内耳中的内淋巴产生细胞：耳蜗中的血管纹边缘细胞以及壶腹和椭圆囊中的前庭暗细胞的发育。(Chen等人，Dev.Cell.(2007)13:325-337)。Nr3b2表达分别定位于耳蜗和前庭器官的内淋巴分泌性血管纹边缘细胞和前庭暗细胞中。对敲除小鼠的研究表明，这些动物中的血管纹边缘细胞不能表达多个离子通道和转运蛋白基因，这表明其在产生内淋巴的上皮的发育和/或功能中起作用。此外，Nr3b2基因的条件性敲除导致耳聋和内淋巴液体积减少。
其他研究表明了雌激素相关受体β/NR3B2(ERR/Nr3b2)调节内淋巴产生，从而调节前庭/耳蜗器官中的压力的作用。在一些实施方案中，用ERR/Nr3b2的拮抗剂治疗有助于减少内淋巴体积，从而改变内耳结构中的压力。因此，考虑拮抗ERR/Nr3b2表达、蛋白质产生或蛋白质功能的药剂与本文公开的制剂一起使用。
间隙连接蛋白
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是治疗耳部病症和/或调节耳的细胞和结构的药剂。间隙连接是细胞内连接。在某些情况下，间隙连接将两个细胞的细胞质连接。在某些情况下，间隙连接促进细胞之间的小分子(例如IP3)和离子的通过。在某些情况下，间隙连接由连接蛋白形成(例如六个连接蛋白形成连接子，且两个连接子形成间隙连接)。存在多种连接蛋白(例如Cx23、Cx25、Cx26、Cx29、Cx30、Cx30.2、Cx30.3、Cx31、Cx31.1、Cx31.9、Cx32、Cx33、Cx36、Cx37、Cx39、Cx40、Cx40.1、Cx43、Cx45、Cx46、Cx47、Cx50、Cx59和Cx62)。在某些情况下，Cx26和Cx43在螺旋缘、螺旋韧带、血管纹、柯蒂氏器官细胞中表达。在某些情况下，非综合征性耳聋与编码连接蛋白(例如Cx26)的基因(例如GJB2)的突变有关。在某些情况下，感觉神经性听力损失与编码连接蛋白(例如Cx26)的基因的突变有关。在某些情况下，Cx26和Cx43的表达在胆脂瘤中上调。在某些情况下，声创伤后，Cx26的表达上调。在某些情况下，间隙连接促进内淋巴中K+离子的运动。
因此，本文公开的一些实施方案包括使用调节间隙连接蛋白的药剂。在一些实施方案中，间隙连接蛋白是连接蛋白。在一些实施方案中，调节连接蛋白的药剂是连接蛋白的连接蛋白激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂。在一些实施方案中，连接蛋白激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂包括但不限于虾青素；rotigaptide；腺苷；促肾上腺皮质激素释放激素；或其组合。
加压素和加压素受体
加压素(VP)是一种在血液循环和水稳态中起重要作用的激素。这种激素由神经分泌细胞合成，神经分泌细胞主要位于两个特定的下丘脑核-视上核和室旁核中。这些神经元具有终止于脑垂体后叶(神经垂体)的神经叶的轴突，在轴突中神经元释放加压素。三种加压素受体亚型(VP1a、VP1b和VP2)都属于G蛋白偶联受体家族，并且具有不同的组织分布。VP1a受体主要位于血管平滑肌、肝细胞和血小板中。VP1b受体存在于垂体前叶中。VP2受体位于肾的集合管中，并调节顶端细胞表面水通道蛋白-2通道的呈现。调节VP2亚型的效果提供了容易观察到的尿量和电解质水平的变化，以确定抗利尿的药理作用。
加压素通过控制尿量和组成来调节全身重量摩尔渗透压浓度。响应于血浆张力(非常敏感的刺激)的增加或血浆体积的减少(不太敏感的刺激)而分泌加压素。加压素主要通过与肾集合管中的VP受体结合来调节尿量。VP受体也存在于啮齿动物的内耳中，并且水通道蛋白-2(AQP2)—一种VP介导的水通道蛋白也被表达(Kitano等人，Neuroreport(1997),8:2289-92)。确认使用VP-AQP2系统调节内耳液的水稳态(Takeda等人，Hear Res(2000),140:1-6；Takeda等人.Hear Res.(2003),182:9-18)。最近的一项研究通过免疫组织化学观察人内淋巴囊中VP2和AQP2的组织表达，并注意到VP2和AQP2位于内淋巴囊的上皮层中，但却不在周围结缔组织中(Taguchi等人，Laryngoscope(2007),117:695-698)。对豚鼠中的加压素的全身施用的研究显示了内淋巴积水的发展(Takeda等人，Hear Res(2000),140:1-6)。另外，水通道蛋白-4敲除小鼠虽然是健康的，但耳聋了(Beitz等人，Cellularand Molecular Neurobiology(2003)23(3):315-29)。这表明以类似于肾的方式运送水和溶质在内淋巴囊的流体稳态中起作用。已经鉴定了突变型人VP2受体蛋白(D136A)并将其表征为组成型活性的(Morin等人，FEBS Letters(1998)441(3):470-5)。这种激素非依赖性的VP2受体活化可能在如梅尼埃病等病况的病因学中发挥作用。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是治疗耳部病症和/或调节耳的细胞(例如耳感觉细胞)和结构的药剂。在某些情况下，VP参与流体稳态。在某些情况下，VP参与内淋巴和/或外淋巴稳态。在某些情况下，内淋巴体积的增加会增加前庭和耳蜗结构中的压力。在某些情况下，在内淋巴积水和/或梅尼埃病中，VP的血浆水平升高到正常水平以上。
加压素受体调节剂
加压素受体调节剂基于它们相对于加压素肽激素的功效而分化。加压素受体完全激动剂是天然肽的模拟物。加压素受体拮抗剂阻断天然肽的作用。在一些实施方案中，部分激动剂用作天然肽的模拟物并诱导部分反应，或者在天然肽水平升高的情况下，部分激动剂与天然肽竞争受体占用并且相对于单独的天然肽，提供降低的功效。对于具有组成型活性的加压素受体，反向激动剂用于逆转受体的活性。
因此，一些实施方案包括使用调节加压素和/或加压素受体的药剂。在一些实施方案中，调节加压素和/或加压素受体的药剂是加压素和/或加压素受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施方案中，加压素和/或加压素受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂包括但不限于抗加压素抗体；抗加压素受体抗体；锂；OPC-31260((±)-5-二甲基氨基-l-(4-[2-甲基苯甲酰氨基]苯甲酰)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂盐酸盐)；WAY-140288(N-[4-[3-(二甲基氨基甲基)-10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c]苯二氮杂-10-基羰基]-2-甲氧基苯基]联苯-2-甲酰胺)；CL-385004(5-氟-2-甲基-N-[5-(5H-吡咯并[2,1-c]苯二氮杂-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺)；瑞考伐普坦、利伐普坦(VPA-985)；托伐普坦；考尼伐坦；SR 121463A(1-(4-(N-叔丁基氨基甲酰)-2-甲氧基苯磺酰基)-5-乙氧基-3-螺-(4-(2-吗啉代乙氧基)环己烷)吲哚-2-酮富马酸盐)；SR-49059((2S)-1-[[(2R,3S)-5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-3-羟基-1H-吲哚-2-基]羰基]-2-吡咯烷甲酰胺)、利伐普坦(VPA 985)；AC-94544(ACADIAPharmaceuticals Inc.)；AC-88324(ACADIA Pharmaceuticals Inc.)；AC-110484(ACADIAPharmaceuticals Inc.)；或其组合。
最近的研究表明，加压素通过调节内淋巴产生在调节内耳压力中发挥作用，从而调节前庭和耳蜗结构中存在的压力。(Takeda等人，Hearing Res.(2006)218:89-97)。采用加压素拮抗剂(包括OPC-31260)的治疗导致梅尼埃病症状明显减轻。因此，考虑加压素拮抗剂与本文公开的制剂一起使用。加压素拮抗剂的实例包括但不限于OPC-31260、WAY-140288、CL-385004、托伐普坦、考尼伐坦、SR 121463A、VPA 985、安定(地西泮)、苯二氮杂类及其组合。加压素拮抗剂的测试包括在豚鼠动物模型中通过治疗测试和计算积水减少。参见例如，Chi等人，“The quantification of endolymphatic hydrops in anexperimental animal model with guinea pigs”,J.Oto-Rhino-Larynol.(2004)66:56-61。
VP2受体的激动剂是已知的，包括OPC-51803和相关的类似物(Kondo等人，J.Med.Chem.(2000)43:4388；Nakamura等人.,Br.J.Pharmacol.(2000)129(8):1700；Nakamure等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2000)295(3):1005)以及WAY-VNA-932(Caggiano,Drugs Gut(2002)27(3):248)。VP2受体的拮抗剂包括利伐普坦、托伐普坦、考尼伐坦、SR-121463和OPC-31260(Martin等人，J.Am.Soc.Nephrol.(1999)10(10):2165；Gross等人，Exp.Physiol.(2000)85:Spec No 253S；Wong等人，Gastroent April 2000,vol 118,4Suppl.2,Part 1)；Norman等人，Drugs Fut.(2000),25(11):1121；Inoue等人，Clin.Pharm.Therap.(1998)63(5):561)。在针对组成型活化的D136A突变体VP2受体的测试中，SR-1211463和OPC-31260表现为反向激动剂(Morin等人，FEBS Letters(1998)441(3):470-75)。
NMDA受体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善诸如耳鸣等听觉障碍的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节NMDA受体的药剂。
在某些情况下，通过过量谷氨酸的结合对NMDA谷氨酸受体的过度活化导致在其控制下的离子通道过度打开。在某些情况下，这会导致异常高水平的Ca2+和Na+进入神经元。在某些情况下，进入神经元的Ca2+和Na+流活化多种酶，包括但不限于磷脂酶、内切核酸酶和蛋白酶。在某些情况下，这些酶的过度活化导致耳鸣、和/或细胞骨架、质膜、线粒体和神经元DNA的损伤。在某些情况下，NMDA受体调节剂奈拉美生(neramexane)治疗和/或改善耳鸣的症状。
在一些实施方案中，调节NMDA受体的药剂是NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，调节NMDA受体的药剂是NMDA受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施方案中，拮抗NMDA受体的药剂包括但不限于1-氨基金刚烷、右美沙芬、右啡烷、伊博格碱、氯胺酮、艾氯胺酮(AM-101)、一氧化二氮、苯环己哌啶、利鲁唑、替来他明、美金刚胺、奈拉美生、地佐环平、阿替加奈、remacimide、7-氯犬尿酸、DCKA(5,7-二氯犬尿喹啉酸)、犬尿喹啉酸、1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、APV(R-2-氨基-5-膦酰基戊酸)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基-)-色满-4,7-二醇；或(1R*,2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯；加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)和/或其组合。在一些实施方案中，拮抗NMDA受体的药剂是加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)。
ENaC受体调节剂
上皮钠通道(ENaC，钠通道非神经元1(SCNN1)或阿米洛利敏感钠通道(ASSC))是可渗透Li+离子、质子和Na+离子的膜结合离子通道。ENaC位于极化的上皮细胞的顶端膜中，并参与跨上皮Na+离子转运。Na+/K+-ATP酶也参与Na+转运和离子稳态。
ENaC通过Na+离子的再吸收在血液、上皮和上皮液的Na+和K+离子稳态中起作用。ENaC活性的调节剂调节耳压，并且举例而言，包括盐皮质激素醛固酮、氨苯蝶啶和阿米洛利。
渗透性利尿剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳压的药剂。因此，一些实施方案包括渗透性利尿剂。渗透性利尿剂是在两个空间之间产生渗透梯度的物质。在某些情况下，渗透性利尿剂在内淋巴和外淋巴空间之间产生渗透梯度。在某些情况下，内淋巴和外淋巴空间之间的渗透梯度对内淋巴空间产生脱水作用。在某些情况下，使内淋巴空间脱水会降低耳压。
因此，在本文公开的组合物和制剂的一些实施方案中，耳压调节剂是渗透性利尿剂。在一些实施方案中，渗透性利尿剂是赤藓糖醇、甘露醇、葡萄糖、异山梨醇、甘油；尿素；或其组合。
在一些情况下，考虑与本文公开的耳压调节制剂或组合物组合使用的是利尿剂。利尿剂是提高排尿率的药物。这样的利尿剂包括氨苯蝶啶、阿米洛利、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、乙酰唑胺、多佐胺及其组合。
孕酮受体
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是治疗耳部病症(例如炎症)和/或调节耳的细胞和结构的治疗剂。孕酮是一种类固醇激素。在某些情况下，孕酮是孕酮受体的配体。在某些情况下，孕酮在大脑中发现。在某些情况下，孕酮影响突触功能。在某些情况下，孕酮与部分或完全听力损失有关。在某些情况下，服用孕酮和雌激素的女性比单独服用雌激素的女性经历更大的听力损失(例如约10％至约30％)。
因此，一些实施方案包括使用调节孕酮和/或孕酮受体的药剂。在一些实施方案中，调节孕酮和/或孕酮受体的药剂是孕酮和/或孕酮受体拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在其他实施方案中，调节孕酮和/或孕酮受体的药剂包括但不限于RU-486((11b,17b)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮)；CDB-2914(17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)；CDB-4124(17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)；CDB-4453(17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-[4-N-甲基氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)；RTI3021-022(Research Triangle Institute)；ZK 230211(11-(4-乙酰基苯基)-17-羟基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)；ORG 31710(11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4',5'-二氢(雌甾-4,9-二烯-17,2'-(3H)-呋喃)-3-酮)；ORG 33628(Organon)；奥那司酮(ZK98299)；asoprisnil；乌利司他；抗孕酮抗体；抗孕酮受体抗体；或其组合。
前列腺素
前列腺素是一组脂肪酸衍生的化合物的成员，并且取决于亚型，参与多种功能，包括控制血管平滑肌细胞中的收缩或扩张、血小板的聚集或解聚、脊髓神经元对疼痛的致敏作用、增加或减少眼内压、调节炎症介导、调节钙运动、控制激素调节和控制荷尔蒙调节。前列腺素具有旁分泌和自分泌功能，并且是类二十烷酸化合物的亚类。
已经显示前列腺素类似物，如拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、minprostinF2α和比马前列素除了通过对小梁网的影响还通过增强葡萄膜巩膜流出，可能通过血管舒张机制，来降低青光眼患者的眼内压。在感觉神经性听力损失动物模型中，噪声暴露诱导耳蜗中8-异前列腺素F2α产生，伴随血管收缩增加和血流减少。用SQ29548(一种8-异前列腺素F2α的特异性拮抗剂)治疗防止了这些噪音引起的耳蜗血流和血管电导的变化。此外，前列腺素类似物JB004/A改善了患有梅尼埃病的患者的听力以及治疗和/或耳鸣和眩晕的症状。抑制前列腺素F2α功能还减轻患有梅尼埃病的患者的耳鸣，以及改善听力和眩晕。最后，前列腺素与中耳炎相关的慢性炎症有关。
因此，本文公开的一个实施方案是使用前列腺素调节剂，包括拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、minprostin F2-α、比马前列素和SQ29548以及JB004/A(Synphora AB)以改善或减少内耳和中耳病症，包括梅尼埃病、耳鸣、眩晕、听力损失和中耳炎。
RNAi
在一些实施方案中，当需要抑制或下调靶标(例如，基因ERR和Nr3b2)时，使用RNA干扰。在一些实施方案中，抑制或下调靶标的药剂是siRNA分子。在某些情况下，siRNA分子如本文所述。
细胞毒性剂
在一些情况下，免疫调节剂和/或耳压调节剂用于治疗炎性耳部病症。
用于治疗耳部病症(例如耳的炎性疾病或耳癌)的任何细胞毒性剂都适用于本文公开的制剂和方法。在某些实施方案中，细胞毒性剂是抗代谢物、抗叶酸剂、烷化剂、DNA嵌入剂、抗TNF剂、抗血管生成剂、抗炎剂和/或免疫调节剂。在一些实施方案中，细胞毒性剂是蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子或有机分子。在某些实施方案中，细胞毒性剂是细胞毒性小分子。通常，细胞毒性小分子具有相对低的分子量，例如小于1,000或小于600-700或在300-700之间的分子量。在一些实施方案中，细胞毒性小分子还具有抗炎性质。
在某些实施方案中，细胞毒性剂是甲氨蝶呤(Amethopterin)、环磷酰胺和沙利度胺在一些实施方案中，所有化合物均用于治疗癌症，包括耳癌。另外，在一些情况下，所有化合物均具有抗炎特性并用于本文公开的制剂和组合物中以治疗耳部炎性病症，包括AIED。
虽然甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的全身施用目前用于治疗或正在被研究用于治疗耳部病症，如炎性耳部病症，包括AIED、梅尼埃病和贝赫切特病以及耳癌，但细胞毒性剂并非没有严重不良副作用的可能性。此外，在本文公开的实施方案中还考虑了显示出功效但由于安全考虑而不能批准的细胞毒性剂。在一些实施方案中，考虑将细胞毒性剂局部施用于目标耳结构以治疗自身免疫性和/或炎性病症以及耳癌，导致减少或消除全身治疗所经历的不良副作用。此外，在一些实施方案中，本文考虑的细胞毒性剂的局部治疗还减少了有效治疗靶向病症所需的药剂的量，例如，由于活性剂在内耳和/或中耳中的保留增加，由于在内耳中的生物血液屏障的存在，或由于缺乏针对中耳的足够体系进入。
在一些实施方案中，在本文公开的组合物、制剂和方法中使用的细胞毒性剂是细胞毒性剂(包括甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺)的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。特别优选的是细胞毒性剂，例如，甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物，其至少部分保留母体化合物的细胞毒性和抗炎性。在某些实施方案中，在本文公开的制剂和组合物中使用的沙利度胺的类似物是来那度胺和CC-4047
环磷酰胺是一种在全身施用时经历体内代谢的前药。氧化代谢物4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺平衡存在，并且这两种化合物用作活性剂磷酰胺氮芥和降解副产物丙烯醛的转运形式。因此，在一些实施方案中，用于掺入本文公开的制剂和组合物中的优选的环磷酰胺代谢物是4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥及其组合。
在本文公开的组合物、制剂和方法中使用的、特别是用于治疗耳癌的其他细胞毒性剂，是任何常规的化疗剂，包括吖啶甲酰胺、放线菌素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、氨基蝶呤、安吖啶、蒽环类、抗肿瘤药、抗瘤酮剂、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BL22、苯达莫司汀、比立考达(biricodar)、博来霉素、硼替佐米、苔藓抑素、白消安、花萼海绵诱癌素、喜树碱、卡培他滨、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、埃坡霉素、艾日布林、雌莫司汀、依托泊苷、依沙替康、依昔舒林、铁锈醇、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、乙烯雌酚二磷酸酯、福莫司汀、吉西他滨、羟基脲、IT-101、伊达比星、异环磷酰胺、咪喹莫特、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、laniquidar、拉帕替尼、来那度胺、洛莫司汀、勒托替康、马磷酰胺、马司莫单抗、氮芥、美法仑、巯嘌呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、奥利默森、奥沙利铂、PAC-1、紫杉醇、培美曲塞、喷妥司汀、哌泊溴烷、匹克生琼、光神霉素、丙卡巴肼、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)、雷替曲塞、瑞贝卡霉素、鲁比替康、SN-38、salinosporamide A、赛特铂、链脲霉素、苦马豆素、tariquidar、紫杉烷、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、睾内酯酮、硫代TEPA、硫鸟嘌呤、拓扑替康、曲贝替定、维甲酸、四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、尿嘧氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑喹达。
耳感觉细胞调节剂
在一些情况下，免疫调节剂和/或耳压调节剂调节神经元和/或耳感觉细胞的功能。考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞变性、促进耳的神经元和/或毛细胞生长的药剂以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用促进神经元和耳毛细胞存活和/或促进神经元和耳毛细胞生长的药剂。在一些实施方案中，促进耳毛细胞存活的药剂是生长因子。在一些实施方案中，生长因子调节剂是生长因子调节剂拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。
氨磷汀
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂以及用于治疗或改善由于内耳中的毛细胞被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用从顺铂诱导的耳毒性中拯救神经元和耳毛细胞的药剂。
氨磷汀(也称为WR-2721或)是一种细胞保护剂。在某些情况下，它预防或改善由顺铂引起的神经元和耳毛细胞损伤。在某些情况下，需要等于或高于40mg/kg的剂量以防止或改善顺铂的耳毒性作用。
抗细胞间粘附分子-1抗体
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是抗细胞间粘附分子(ICAM)的抗体。在一些情况下，ICAM阻断与暴露于噪音相关的活性氧自由基的级联。在一些情况下，与暴露于噪声相关的活性氧自由基的级联的调节改善或减少了耳的神经元和/或毛细胞的变性。因此，一些实施方案包括使用作为ICAM抗体的药剂(例如，抗ICAM-1Ab、抗ICAM-2Ab等)。
Atoh/Math1的调节
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是促进神经元和/或耳毛细胞的生长和/或再生的药剂。Atoh1是与E-box结合的转录因子。在某些情况下，它在前庭和听觉系统的毛细胞发育过程中表达。在某些情况下，Atoh1敲除的小鼠不会发育耳毛细胞。在某些情况下，表达Atoh1的腺病毒刺激用耳毒性抗生素治疗的豚鼠中耳毛细胞的生长和/或再生。因此，一些实施方案包括Atoh1基因的调节。
在一些实施方案中，向受试者施用经工程化以携带人Atoh1基因的载体(“Atoh1载体”)。关于用于产生Atoh1载体的技术的公开内容，参见美国公开号2004/02475750，其以这样的公开内容通过引用并入于此。在一些实施方案中，Atoh1载体是逆转录病毒。在一些实施方案中，Atoh1载体不是逆转录病毒(例如，它是腺病毒；慢病毒；或聚合物递送系统，如METAFECTENE、或MIRUS TRANSIT)。
在一些实施方案中，将Atoh1载体掺入耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射至内耳。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射至耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。
在某些情况下，在施用Atoh1载体后，Atoh1载体感染施用部位的细胞(例如耳蜗、柯蒂氏器官和/或前庭迷路的细胞)。在某些情况下，将Atoh1序列掺入受试者的基因组中(例如，当Atoh1载体是逆转录病毒时)。在某些情况下，需要定期重新施用治疗(例如，当Atoh1载体不是逆转录病毒时)。在一些实施方案中，每年重新施用治疗。在一些实施方案中，每半年重新施用治疗。在一些实施方案中，当受试者的听力损失为中度(即受试者不能持续地听到小于41db至55dB的频率)至重度(即，受试者不能持续地听到小于90dB的频率)时，重新施用治疗。
在一些实施方案中，向受试者施用Atoh1多肽。在一些实施方案中，将Atoh1多肽掺入耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射至内耳。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射到耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物被放置为与圆窗膜接触。
在一些实施方案中，向受试者施用调节Atoh1基因的表达或Atoh1多肽的活性的药学上可接受的药剂。在一些实施方案中，Atoh1基因的表达或Atoh1多肽的活性被上调。在一些实施方案中，Atoh1基因的表达或Atoh1多肽的活性被下调。
在某些情况下，鉴定了激动或拮抗Atoh1的化合物(例如通过使用高通量筛选)。在一些实施方案中，设计构建体使得报告基因位于E-box序列的下游。在一些实施方案中，报告基因是荧光素酶、CAT、GFP、β-内酰胺酶或β-半乳糖苷酶。在某些情况下，Atoh1多肽与E-box序列结合并启动报告基因的转录和表达。在某些情况下，Atoh1的激动剂有助于或促进Atoh1与E-box序列的结合，从而相对于预定的基线表达水平增加报告基因的转录和表达。在某些情况下，Atoh1的拮抗剂阻断Atoh1与E-box的结合，从而相对于预定的基线表达水平降低报告基因的转录和表达。
BRN-3调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是促进神经元和/或耳毛细胞的生长和/或再生的药剂。BRN-3是一组转录因子，包括但不限于BRN-3a、BRN-3b和BRN-3c。在某些情况下，它们在有丝分裂后的毛细胞中表达。在某些情况下，BRN-3c敲除的小鼠的毛细胞不发育静纤毛和/或经历凋亡。在某些情况下，BRN3基因调节内耳支持细胞向内耳感觉细胞的分化。因此，一些实施方案包括BRN3基因和/或多肽的调节。
在一些实施方案中，向受试者施用经工程化以携带人BRN-3基因的载体(“BRN3载体”)。在一些实施方案中，BRN3载体是逆转录病毒。在一些实施方案中，BRN3载体不是逆转录病毒(例如，它是腺病毒；慢病毒；或聚合物递送系统，如 或MIRUS’)。
在一些实施方案中，在暴露于耳毒性剂(例如氨基糖苷或顺铂)之前、期间或之后向受试者施用BRN3载体，或者施加足够响度的声音以诱导声创伤。
在一些实施方案中，将BRN3载体掺入耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射至内耳。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射到耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物被放置为与圆窗膜接触。
在某些情况下，在施用BRN3载体后，BRN3载体感染施用部位的细胞(例如耳蜗、柯蒂氏器官和/或前庭迷路的细胞)。在某些情况下，将BRN3序列掺入受试者的基因组中(例如，当BRN3载体是逆转录病毒时)。在某些情况下，需要定期重新施用治疗(例如当BRN3载体不是逆转录病毒时)。
在一些实施方案中，向受试者施用BRN3多肽。在一些实施方案中，将BRN3多肽掺入耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射至内耳。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物注射到耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物被放置为与圆窗膜接触。
在一些实施方案中，向受试者施用调节BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性的药学上可接受的药剂。在一些实施方案中，BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性被上调。在一些实施方案中，BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性被下调。
在一些实施方案中，鉴定了激动或拮抗BRN3的化合物(例如通过使用高通量筛选)。在一些实施方案中，设计构建体使得报告基因位于BRN3结合位点的下游。在一些实施方案中，BRN3结合位点具有序列ATGAATTAAT(SEQ ID NO:120)(SBNR3)。在一些实施方案中，报告基因是荧光素酶、CAT、GFP、β-内酰胺酶或β-半乳糖苷酶。在某些情况下，BRN3多肽与SBNR3序列结合并启动报告基因的转录和表达。在某些情况下，BRN3的激动剂有助于或促进BRN3与SBNR3序列的结合，从而相对于预定的基线表达水平增加报告基因的转录和表达。在某些情况下，BRN3的拮抗剂阻断BRN3与SBNR3的结合，从而相对于预定的基线表达水平降低报告基因的转录和表达。
氨基甲酸酯
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。在某些情况下，氨基甲酸酯化合物保护神经元和耳毛细胞免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性。因此，一些实施方案包括使用氨基甲酸酯化合物。在一些实施方案中，氨基甲酸酯化合物是2-苯基-1,2-乙二醇单羧酸酯和二氨基甲酸酯、其衍生物和/或其组合。
雌激素受体
在一些实施方案中，促进耳毛细胞存活的药剂是雌激素受体激动剂。在一些实施方案中，雌激素受体激动剂是部分激动剂或反向激动剂。
在某些情况下，雌激素受体β(ERβ)在外毛细胞、内毛细胞、螺旋神经节神经元或其组合中表达。在某些实施方案中，ERα和/或ERβ的激动作用改善由听觉损伤引起的听力损失。在某些实施方案中，ERα和/或ERβ的激动作用增加和/或上调神经营养基因的表达和/或神经营养多肽(例如BDNF)的活性。在某些实施方案中，ERα和/或ERβ的拮抗作用增加由听觉损伤引起的听力损失。在某些实施方案中，ERα和/或ERβ的拮抗作用下调神经营养基因的表达和/或神经营养多肽(例如BDNF)的活性。
在一些实施方案中，ERα激动剂是PPT(4,4',4”-(4-丙基--吡唑-1,3,5-三基)三苯酚)；SKF-82958(6-氯-7,8-二羟基-3-烯丙基-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括但不限于17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、合成雌激素组合物或其组合。在一些实施方案中，ERβ激动剂是ERβ-131、植物雌激素、MK101(bioNovo)；VG-1010(bioNovo)；DPN(二芳基丙腈)；ERB-041；WAY-202196；WAY-214156；染料木黄酮；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括但不限于17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、合成雌激素组合物或其组合。其他ERβ激动剂包括选择的苯并吡喃和三唑并-四氢芴酮，公开在美国专利号7,279,499和Parker等人，Bioorg.&Med.Chem.Ltrs.16:4652-4656(2006)，以上每一篇文献均通过引用以这样的公开内容并入本文。在一些实施方案中，在雌激素受体β(ERβ)激动剂之前、之后或同时施用神经营养物。在一些实施方案中，神经营养物是BDNF、CNTF、GDNF、神经营养素-3、神经营养素-4和/或其组合。
脂肪酸
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是缓解、预防、逆转或改善耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用脂肪酸。在某些情况下，围绕听觉神经元和前庭蜗神经的膜包含脂肪酸。在某些情况下，ω-3脂肪酸的缺乏导致对听觉刺激的反应降低。在某些情况下，母体缺乏α-亚麻酸(ALA)会导致后代出现听力缺陷。在一些实施方案中，脂肪酸包括但不限于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸或其组合。在一些实施方案中，ω-3脂肪酸是α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、鳁酸(Clupanodonic acid)、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸(鲱酸)或其组合。在一些实施方案中，ω-3脂肪酸是α-亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸或其组合。在一些实施方案中，ω-6脂肪酸是亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、十八碳三烯酸或其组合。
γ-分泌酶抑制剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用抑制Notch1信号传导的药剂。Notch1是参与细胞发育的跨膜多肽。在一些实施方案中，抑制Notch1信号传导的药剂是γ-分泌酶抑制剂。在某些情况下，在用耳毒性剂治疗后，γ-分泌酶抑制剂对Notch1的抑制导致耳毛细胞的产生。在一些实施方案中，γ-分泌酶抑制剂是LY450139(羟基戊酰基单苯并己内酰胺)、L685458(1S-苄基-4R[1-[1-S-[氨基甲酰基-2-苯乙基氨基甲酰基)-1S-3-甲基丁基氨基甲酰基]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁酯)；LY411575(N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1[(7S)-5-甲基-6-氧-6,7-二氢-5H-二苯并氮杂-7基]-L-丙酸胺)、MK-0752(Merck)、他氟比尔(tarenflurbil)和/或BMS-299897(2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基)乙基]-5-氟苯丙酸)。
谷氨酸-受体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛细胞被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节谷氨酸受体的药剂。在一些实施方案中，谷氨酸受体是AMPA受体、NMDA受体、红藻氨酸受体和/或I、II或III组mGlu受体。
在一些实施方案中，调节AMPA受体的药剂是AMPA受体拮抗剂。在一些实施方案中，拮抗AMPA受体的药剂是CNQX(6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)；NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并喹喔啉-2,3-二酮)；DNQX(6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮)；犬尿喹啉酸；2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯并-喹喔啉；或其组合。
在一些实施方案中，调节NMDA受体的药剂是NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，拮抗NMDA受体的药剂是1-氨基金刚烷、右美沙芬、右啡烷、伊博格碱、氯胺酮、艾氯胺酮(AM-101)、一氧化二氮、苯环己哌啶、利鲁唑、替来他明、美金刚胺、地佐环平、阿替加奈、remacimide、7-氯犬尿酸、DCKA(5,7-二氯犬尿喹啉酸)、犬尿喹啉酸、1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、APV(R-2-氨基-5-膦酰基戊酸)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基-)-色满-4,7-二醇；或(1R*,2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯；或加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)。在一些实施方案中，拮抗NMDA受体的药剂是加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)。
在某些情况下，通过过量谷氨酸的结合过度活化AMPA和NMDA谷氨酸受体导致在其控制下过度打开离子通道。在某些情况下，这会导致异常高水平的Ca2+和Na+进入神经元。在某些情况下，Ca2+和Na+流入神经元活化多种酶，包括但不限于磷脂酶、内切核酸酶和蛋白酶。在某些情况下，这些酶的过度活化导致细胞骨架、质膜、线粒体和神经元DNA的损伤。此外，在某些情况下，多个促凋亡基因和抗凋亡基因的转录受Ca2+水平控制。
与AMPA和NMDA受体不同，mGlu受体不直接控制离子通道。然而，在某些情况下，它们通过活化生物化学级联间接控制离子通道的打开。mGlu受体分为三组。在某些情况下，第I、II和III组的成员通过阻止或减少cAMP的形成来降低或抑制突触后电位。在某些情况下，这会导致神经递质，尤其是谷氨酸的释放减少。GRM7是编码mGlu7受体(III组受体)的基因。在某些情况下，mGlu7的激动作用导致谷氨酸的突触浓度降低。这改善了谷氨酸的兴奋性毒性。
在一些实施方案中，谷氨酸受体是II组mGlu受体。在一些实施方案中，调节II组mGlu受体的药剂是II组mGlu受体激动剂。在一些实施方案中，II组mGlu受体激动剂是LY389795((-)-2-硫杂-4-氨基二环-己烷-4,6-二羧酸酯)；LY379268((-)-2-氧杂-4-氨基二环-己烷-4,6-二羧酸酯)；LY354740((+)-2-氨基二环-己烷-2,6二羧酸酯)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基环丙基)甘氨酸)；2R，4R-APDC(2R,4R-4-氨基吡咯烷-2,4-二羧酸酯)、(S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羟基苯甘氨酸)；(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羟基苯甘氨酸)；L-CCG-1((2S,1'S,2'S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸)；和/或其组合。
在一些实施方案中，mGlu受体是III组mGlu受体。在一些实施方案中，III组mGlu受体是mGlu7。在一些实施方案中，调节III组mGlu受体的药剂是III组mGlu受体激动剂。在一些实施方案中，III组mGlu受体激动剂是ACPT-1((1S,3R,4S)-1-氨基环戊烷-1,3,4-三羧酸)；L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰基丁酸)；(S)-3,4-DCPG((S)-3,4-二羧基苯基甘氨酸)；(RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4-二羧基苯基甘氨酸)；(RS)-4-膦酰基苯基甘氨酸((RS)PPG)；AMN082(,N'-双(二苯基甲基)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基环丙基)甘氨酸)；和/或其组合。在一些实施方案中，mGlu受体是mGlu7。在一些实施方案中，mGlu7的激动剂是AMN082。在一些实施方案中，mGlu受体调节剂是3,5-二甲基吡咯-2,4-二羧酸2-丙酯4-(1,2,2-三甲基-丙基)酯(3,5-二甲基PPP)；3,3'-二氟苯并哒嗪(DFB)、3,3'-二甲氧基苯并哒嗪(DMeOB)、3,3'-二氯苯并哒嗪(DCB)和在Mol.Pharmacol.2003,64,731-740中公开的其他mGluR5变构调节剂；(E)-6-甲基-2-(苯基二氮烯基)吡啶-3-醇(SIB 1757)；(E)-2-甲基-6-苯乙烯基吡啶(SIB 1893)；2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)、2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)噻唑(MTEP)；7-(羟基亚氨基)环丙色烯-1-羧酸乙酯(CPCCOEt)、N-环己基-3-甲基苯并噻唑并[3,2-a]咪唑-2-甲酰胺(YM-298198)、三环壬基喹喔啉-2-甲酰胺(NPS2390)；6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(LY 456239)；在WO2004/058754和WO2005/009987中公开的mGluR1拮抗剂；2-(4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基硫基)乙醇；3-(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)苄腈，2-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)苯基)乙腈；2-(4-(苯并噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑；(S)-(4-氟苯基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(ADX47273)和/或其组合。在一些实施方案中，mGlu受体调节剂是mGlu受体的正变构调节剂。在一些实施方案中，mGlu受体调节剂是mGlu受体的负变构调节剂。
在一些实施方案中，谷氨酸受体调节剂是益智剂。考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过活化谷氨酸受体调节神经元信号传导的益智剂。在一些情况下，益智剂治疗或改善听力损失(例如，NIHL)或耳鸣。因此，一些实施方案包括使用用于治疗NIHL或耳鸣的益智剂，包括但不限于吡拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦(Phenylpiracetam)(卡非多(Carphedon))、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、烟拉西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、地来西坦、布瓦西坦、塞来西坦(Seletracetam)和/或咯利普兰。
生长因子
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性、促进耳的神经元和/或毛细胞存活和/或生长的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用促进神经元和耳毛细胞存活和/或促进神经元和耳毛细胞生长的药剂。在一些实施方案中，促进耳毛细胞存活的药剂是生长因子。在一些实施方案中，生长因子是神经营养物。在某些情况下，神经营养物是预防启动细胞凋亡、修复受损神经元和耳毛细胞，和/或诱导祖细胞分化的生长因子。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4和/或其组合。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)和/或其组合。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3和/或其组合。
在一些实施方案中，生长因子是成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)和/或其激动剂。在一些实施方案中，生长因子是成纤维细胞生长因子(FGF)受体、胰岛素样生长因子(IGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和/或血小板源性生长因子的激动剂。在一些实施方案中，生长因子是肝细胞生长因子。
在一些实施方案中，生长因子是神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)。在一些实施方案中，生长因子是GDNF模拟物。在一些实施方案中，生长因子是GDNF受体激动剂。在一些情况下，GDNF模拟物或GDNF受体激动剂激活酪氨酸受体激酶RET和/或神经细胞粘附分子(NCAM)。
在一些实施方案中，生长因子是表皮生长因子(EGF)。在一些实施方案中，EGF是调蛋白(HRG)。在某些情况下，HRG刺激椭圆囊感觉上皮细胞的增殖。在某些情况下，HRG结合受体在前庭和听觉感觉上皮中发现。在一些实施方案中，生长因子是HGF受体(c-Met)激动剂。在一些实施方案中，生长因子是dihexa或其他增强HGF功能的血管紧张素IV衍生的肽。
在一些实施方案中，生长因子是胰岛素样生长因子(IGF)。在一些实施方案中，IGF是IGF-1。在一些实施方案中，IGF-1是美卡舍明(mecasermin)。在某些情况下，IGF-1减弱因暴露于氨基糖苷类诱发的损伤。在某些情况下，IGF-1刺激耳蜗神经节细胞的分化和/或成熟。
在一些实施方案中，FGF受体激动剂是FGF-2。在一些实施方案中，IGF受体激动剂是IGF-1。FGF和IGF受体均在构成椭圆囊上皮的细胞中发现。
在一些实施方案中，生长因子是肝细胞生长因子(HGF)。在一些情况下，HGF保护耳蜗毛细胞免受噪音诱发的损伤，并且降低噪音暴露引起的ABR阈值变动。
还考虑用于本文所述的耳用制剂和组合物的是生长因子，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分化因子-9(GDF9)、胰岛素样生长因子(IGF)、肌肉生长抑制素(GDF-8)、血小板源性生长因子(PDGF)、促血小板生成素(TPO)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)或其组合。
神经营养物
在一些实施方案中，生长因子是神经营养物。在某些情况下，神经营养物是预防启动细胞凋亡、修复受损神经元和耳毛细胞，和/或诱导祖细胞分化的生长因子。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4和/或其组合。
在一些实施方案中，神经营养物是BDNF。在某些情况下，BDNF是通过修复受损细胞、抑制ROS的产生和抑制细胞凋亡的诱导来促进现存神经元(例如螺旋神经节神经元)和耳毛细胞的存活的神经营养物。在某些实施方案中，其还促进祖神经细胞和祖耳毛细胞的分化。此外，在某些实施方案中，其保护颅神经VIII免于退化。在一些实施方案中，BDNF与成纤维细胞生长因子联合施用。在一些实施方案中，BDNF促进神经元生长和/或促进突触形成。
在一些实施方案中，神经营养物是神经营养素-3。在某些实施方案中，神经营养素-3促进现存神经元和耳毛细胞的存活，并且促进祖神经细胞和祖耳毛细胞的分化。此外，在某些实施方案中，其保护VIII神经免于退化。在一些实施方案中，神经营养素-3促进神经元生长和/或促进突触形成。
在一些实施方案中，神经营养物是CNTF。在某些实施方案中，CNTF促进神经递质的合成和神经突的生长。在一些实施方案中，CNTF与BDNF联合施用。
在一些实施方案中，神经营养物是GDNF。在某些实施方案中，通过用耳毒性剂治疗增加GDNF表达。此外，在某些实施方案中，用外源性GDNF处理的细胞在创伤后具有比未处理的细胞更高的存活率。免疫系统细胞
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用参与耳毛细胞和神经元修复的细胞。在一些实施方案中，参与耳毛细胞和神经元修复的细胞是巨噬细胞、小胶质细胞和/或小胶质细胞样细胞。在某些情况下，巨噬细胞和小胶质细胞的浓度在因用耳毒性剂治疗而受到损伤的耳朵中增加。在某些情况下，小胶质细胞样细胞消除了来自柯蒂氏器官的废物，并在用耳毒性抗生素新霉素治疗后参与毛细胞的结构修复。
耳毒性剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是破坏神经元和/或耳毛细胞的药剂。因此，一些实施方案包括使用致命损伤和/或诱导耳的神经元和/或耳毛细胞凋亡的药剂。在一些实施方案中，致命损伤和/或诱导耳的神经元和/或耳毛细胞凋亡的药剂是氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素和阿米卡星)、大环内酯类抗生素(例如红霉素)、糖肽类抗生素(例如万古霉素)、袢利尿剂(例如呋塞米)水杨酸和尼古丁。
视网膜母细胞瘤蛋白调节
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性、促进耳的神经元和/或毛细胞生长的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。本文进一步考虑了破坏神经元和/或耳毛细胞的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)的药剂。pRB是袋状蛋白质家族的成员。其由RB1基因编码。在某些情况下，其通过结合转录因子的E2f家族和使之失活来抑制从G1期转变到S期。在某些情况下，其还调节毛细胞的分化和存活。在某些情况下，pRB敲除小鼠显示毛细胞增殖增加。
在一些实施方案中，调节一种或多种pRB的药剂是pRB的激动剂。在一些实施方案中，调节一种或多种pRB的药剂是pRB的拮抗剂。在某些情况下，鉴定激动或拮抗pRB的化合物(例如通过使用高通量筛选)。在一些实施方案中，构建体被设计成使得报告基因放置在E2F结合序列的下游。在一些实施方案中，结合序列是TTTCGCGC。在一些实施方案中，报告基因是荧光素酶、CAT、GFP、β-内酰胺酶或β-半乳糖苷酶。在某些情况下，E2f与引起报告基因的转录和表达的结合序列结合。在某些情况下，pRB的激动剂引起pRB与E2f结合的增加。在某些情况下，pRB与E2f结合的增加导致报告基因的转录和表达降低。在某些情况下，pRB的拮抗剂引起pRB与E2f的结合降低。在某些情况下，pRB与E2f结合的降低导致报告基因的转录和表达增加。
在一些实施方案中，调节pRB的药剂是siRNA分子。在某些情况下，siRNA分子如本文所述。
水杨酸
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括水杨酸的使用。在某些情况下，当在用氨基糖苷类治疗之前施用时，水杨酸保护耳毛细胞和螺旋神经节神经元免受氨基糖苷类耳毒性。
钠通道阻断剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节神经元和毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。在某些情况下，兴奋性毒性引起Na+通道过度打开。在某些情况下，这导致过量Na+离子进入神经元。在某些情况下，Na+离子过量流入神经元会引起神经元更频繁地触发。在某些情况下，这种触发增加使得自由基和炎性化合物快速累积。在某些情况下，自由基损伤线粒体，耗尽细胞的能量储备。此外，在某些情况下，过量水平的Na+离子活化过量水平的酶，包括但不限于磷脂酶、内切核酸酶和蛋白酶。在某些情况下，这些酶的过度活化导致细胞骨架、质膜、线粒体和神经元DNA的损伤。因此，一些实施方案包括使用拮抗Na+通道打开的药剂。在一些实施方案中，钠通道阻断剂如本文所述。
干细胞和分化的耳感觉细胞
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是补充和/或替换预先存在的耳的神经元和/或毛细胞的细胞移植物。在一些实施方案中，药剂是干细胞。在一些实施方案中，药剂是部分或完全分化的耳感觉细胞。在一些实施方案中，分化的耳感觉细胞来源于人类供体。在一些实施方案中，分化的耳感觉细胞来源于干细胞，干细胞的分化在人工(例如实验室)条件下诱导。
干细胞是具有分化成多种细胞类型的能力的细胞。全能干细胞分化成胚胎细胞或胚胎外细胞。多潜能干细胞分化成任何内胚层、中胚层或外胚层来源的细胞。多能细胞分化成密切相关的细胞(例如造血干细胞)。虽然单能细胞分化成仅一种类型的一种细胞，但如同其他干细胞一样具有自我更新的特征。在一些实施方案中，干细胞是全能的、多潜能的、多能的或单能的。此外，干细胞经历有丝分裂而没有经历自身分化(即自我更新)。
胚胎干(ES)细胞是来源于囊泡或早期胚芽的内细胞团的外胚层组织的干细胞。ES细胞是多潜能的。在一些实施方案中，干细胞是ES细胞。成体干细胞(也称为体细胞或生殖系细胞)是从发育的生物体中分离的细胞，其中所述细胞具有自我更新的特征和分化成多种细胞类型的能力。成体干细胞是多潜能的(例如，在脐带血液中发现的干细胞)、多能的或单能的。在一些实施方案中，干细胞是成体干细胞。
在一些实施方案中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞与分化刺激剂组合施用。在一些实施方案中，分化刺激剂是生长因子。在一些实施方案中，生长因子是神经营养素(例如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)、神经营养素-4(NT-4)或新型神经营养素-1(NNT1)。在一些实施方案中，生长因子是FGF、EGF、IGF、PGF或其组合。
在一些实施方案中，将干细胞和/或分化的耳感觉细胞施用于有需要的受试者作为控制释放剂。在一些实施方案中，将干细胞和/或分化的耳感觉细胞与控制释放耳感觉细胞调节剂施用于有需要的受试者作为立即释放剂(例如在细胞悬液中)。在一些实施方案中，控制释放耳感觉细胞调节剂是包含Atoh1或BRN3基因、靶向RB1的siRNA序列、生长因子或其组合的载体。
在一些实施方案中，将干细胞和/或分化的耳感觉细胞施用于耳蜗或前庭迷路。在一些实施方案中，经由鼓室内注射和/或耳后切口施用干细胞和/或分化的耳感觉细胞。在一些实施方案中，使干细胞和/或分化的耳感觉细胞与柯蒂氏器官、前庭蜗神经和/或壶腹嵴接触。
甲状腺激素受体调节
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的变性、促进耳的神经元和/或毛细胞生长的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节甲状腺激素(TH)受体的药剂。TH受体是核激素受体家族。该家族包括但不限于TRα1和TRβ。在某些情况下，TRβ敲除小鼠显示对听觉刺激的反应降低和毛细胞中的K+电流降低。
在一些实施方案中，调节一种或多种TH受体的药剂是一种或多种TH受体的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种TH受体的激动剂是T3(3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸)；KB-141(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸)；GC-1(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)-苯氧基乙酸)；GC-24(3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-苄基)苄基苯氧基乙酸)；索布替姆(sobetirome)(QRX-431)；4-OH-PCB106(4-OH-2’,3,3’,4’,5’-五氯联苯)；MB07811((2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)甲基]-2-氧化--二氧膦烷)；MB07344(3,5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)甲基膦酸)；及其组合。在某些情况下，KB-141；GC-1；索布替姆；和GC-24对TRβ具有选择性。
TRPV调制
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节耳的神经元和毛细胞的变性的药剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节TRPV受体的药剂。TRPV(瞬时受体电位通道辣椒素)受体是可穿透钙以及其他离子的非选择性离子通道家族。该家族有六名成员：TRPV1-6。在某些情况下，在用卡那霉素治疗之后，TRPV1上调。另外，在某些情况下，TRPV 4受体的拮抗作用使得小鼠易受到听觉损伤。此外，在某些情况下，辣椒碱(capsaicin)(一种TRPV1的激动剂)可预防局部缺血事件后的运动亢进。
在一些实施方案中，调节一种或多种TRPV受体的药剂是一种或多种TRPV受体的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种TRPV受体的激动剂是辣椒碱、超强辣素(resiniferatoxin)或其组合。在一些实施方案中，TRPV调节包括在美国申请公开2005/0277643、2005/0215572、2006/0194801、2006/0205773、2006/0194801、2008/0175794、2008/0153857、2008/0085901、20080015183、2006/0030618、2005/0277646、2005/0277631、2005/0272931、2005/0227986、2005/0153984、2006/0270682、2006/0211741、2006/0205980和2006/0100490和/或其组合中公开的TRPV调节剂。
感官毛细胞修复剂
在一些情况下，免疫调节剂和/或耳压调节剂调节神经元和/或耳感觉细胞的功能。本文还考虑了有助于恢复感觉毛细胞存在或功能的治疗剂。这些治疗剂有助于治疗患者的听力损失，包括感觉神经性听力损失、老年性耳聋和过度噪音导致的听力损失。最近的研究已经证明胰岛素样生长因子1(IGF-1)在恢复噪声诱发的听力损失患者的听觉功能中的应用。(Lee等人,Otol.Neurotol.(2007)28:976-981)。因此，药剂IGF-1、IGF-1激动剂或上调IGF-1的表达、产生或功能的药剂任选地包括在本文所述的制剂中。
腺苷调节剂
腺苷由经由β-N9-糖苷键与呋喃核糖附接的腺嘌呤组成。在某些情况下，腺苷是抑制性神经递质。在某些情况下，它作为四种GPCR的配体—腺苷受体A1、腺苷受体A2A、腺苷受体A2B和腺苷受体A3起作用。在某些情况下，腺苷与腺苷受体的结合导致(部分或完全)抗炎作用。在某些情况下，腺苷与腺苷受体的结合导致(部分或完全)血管舒张。在某些情况下，它是响应于细胞损伤(例如，低氧和局部缺血)而产生的。例如，耳中的去极化和窒息诱发腺苷释放到外淋巴中，其中它发挥保护作用。
因此，在一些实施方案中，腺苷调节剂用于治疗耳蜗和前庭病症。在一些实施方案中，腺苷调节剂是ATL313(4-(3-(6-氨基-9-(5-环丙基氨基甲酰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-羧酸甲酯)；GW328267X((2R,3R,4S,5R)-2-{6-氨基-2-[(1-苄基-2-羟乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇)；CGS21680盐酸盐(4-[2-[[6-氨基-9-(N-乙基-b-D-呋喃核糖酰氨基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]乙基]苯丙酸盐酸盐)；CV 1808(2-苯基氨基腺苷)；p-DITC-APEC(2-[4-[2-[2-[(4-异硫氰酸苯基)硫代羰基氨基]乙基氨基羰基]乙基]苯乙基氨基]-5'-N-乙基甲酰胺基腺苷)；SDZ WAG994(N-环己基-2'-O-甲基腺苷)；CVT-3146(瑞加诺生(regadenoson)；1-(9-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基-6-氨基嘌呤-2-基)吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺)；ATL-146e(4-{3-[6-氨基-9-(5-乙基氨基甲酰基-3,4-二羟基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基-环己烷羧酸甲酯)；5'-n-乙基-甲酰胺基腺苷；替卡诺生(tecadenoson)；CVT-510(N-(3(R)-四氢呋喃基)-6-氨基嘌呤核苷)；CCPA(2-氯-N6-环戊基腺苷)；CPA(N6-环戊基腺苷)；GR 79236(N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]腺苷)；2'-MeCCPA；PD81723((2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩基)-[3-(三氟甲基)苯基]甲酮)；PSB 36(1-丁基-8-(六氢-2,5-亚甲基戊二烯-3α(1H)-基)-3,7-二氢-3-(3-羟丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮)；利巴韦林(ribavirin)；CHA(N6-环己基腺苷)；GW493838(GSK)；(-)-N6-(2-苯基异丙基)腺苷；GW684067((2R,3R,4S,5R)-5-乙炔基-2-[6-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇)；CVT-3619(2-(6-((-羟基环戊基)氨基)嘌呤-9-基)-5-((氟苯硫基)甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇)；2-Cl-IB-MECA(CF102；2-氯-N6-(3-碘苄基)-5'-N-甲基氨基甲酰基腺苷)；HEMADO；IB-MECA(CF101；N6-(3-碘苄基)-5'-N-甲基氨基甲酰基腺苷)；CP-532903(N6-(2,5-二氯苄基)-3'-氨基腺苷-5'-N-甲基甲酰胺)；CF502(Can-Fite BioPharma)；LJ-529(2-氯-N(6)-(3-碘苄基)-5'-N-甲基氨基甲酰基-4'-硫代腺苷)；BAA(8-丁氨基腺苷)；6-氨基-2-氯嘌呤核苷；2-氯腺苷；NECA(5'-N-乙基甲酰胺基腺苷)；APNEA(N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷)；或其组合。
Atoh 1调节剂
另外的感觉毛细胞恢复剂针对Atoh1(无调性；ATOH)、Neurod1和Neurog1基因的产物的调节剂。Atoh1属于基本螺旋-环-螺旋(bHLH)基因家族，其参与跨门和系统的细胞命运测定，通常在增殖前体中表达。在哺乳动物中，至少有三种bHLH转录因子对于感觉神经元发育，包括耳毛细胞和感觉神经元而言至关重要：Atoh1、Neurod1和Neurog1。特别地，Atoh1对于毛细胞分化是必需的，并且作为有丝分裂后的毛细胞的分化因子起作用。研究还表明，Atoh1与Bdnf组合的表达在上皮来源的未分化细胞中形成传入和传出神经分布。
用ATOH蛋白质处理支持Atoh1在感觉毛细胞发育中的作用，从而诱导耳蜗结构中新的感觉毛细胞的形成，并恢复听觉和平衡功能。使用插入Atoh1基因的载体进行的基因治疗进一步支持ATOH在促进和维持感觉毛细胞功能中的作用。因此，本文公开的一个实施方案是使用ATOH蛋白质或Atoh1表达的操作以在听觉和平衡障碍中诱导感觉毛细胞发育。
在另外的实施方案中，通过本文所述的制剂和组合物将神经营养生长因子施用于内耳以刺激内耳毛细胞神经营养生长因子。对螺旋神经节神经元造成的损伤不仅消除了神经活动，而且还消除了通常由毛细胞提供的神经营养素支持物，其缺乏通过细胞凋亡导致细胞死亡。
在一个实施方案中，神经营养生长因子包括但不限于脑源性神经营养因子、神经营养素-3、胶质源性神经营养因子、神经营养素-4/5、神经生长因子、氯苯硫基-cAMP(cptcAMP；渗透性cAMP类似物)、睫状源性神经营养因子(CNTF)或其组合。在另一个实例中，感觉细胞恢复剂是脑源性神经营养因子(BDNF)。在又一个实例中，神经营养生长因子是神经营养素-3(NT-3)。在其他实例中，神经营养生长因子是胶质源性神经营养因子(GDNF)。在一些实例中，神经营养生长因子是肽或蛋白质。在其他实施方案中，神经营养生长因子刺激或增强螺旋神经节神经元存活。
ERR/NR3B2拮抗剂
研究还表明孤儿受体雌激素相关受体β/Nr3b2在调节内淋巴产生中的作用，从而可能在介导内淋巴液中的耳蜗和前庭压力中发挥作用。(Chen等人,Dev.Cell.(2007)13:325-337)。因此，考虑拮抗ERR/Nr3b2表达、蛋白质产生或蛋白质功能的药剂可用于本文公开的制剂中。
KCNQ调节剂
在本文公开的实施方案的范围内也考虑了KCNQ的调节剂。
KCNQ蛋白质形成钾通道，其通过防止毛细胞中钾的积累而起作用。内淋巴中的钾浓度高，从而使得耳蜗内液具有高的正电位，这反过来为钾进入毛细胞提供了大的驱动力。KCNQ功能与外毛细胞(OHC)存活相关；抑制KCNQ改变钾稳态，从而最终导致OHC退化。因此，在本文公开的实施方案的范围内，考虑用KCNQ调节剂(在一些情况下为活化剂)治疗内耳，可用于维持前庭和耳蜗结构两者中的感觉毛细胞功能。
已经显示KCNQ2/3通道的活化剂减少耳鸣并且包括瑞替加滨(retigabine)和瑞替加滨类似物(Kumar等人,Mol Pharm 89:667-677,2016)作为KCNQ2/3活化剂。因此，考虑KCNQ2/3通道的活化剂作为与本文公开的制剂一起使用的有用药剂。
P2X调节剂
在实施方案的范围内还考虑P2X通道功能的调节剂，以供例如在耳内病症，如耳蜗炎症和噪音诱导的听力损失中使用。由腺苷三磷酸门控的P2X通道存在于广泛的组织分布中，并且被认为在外周和中枢神经元传输、平滑肌收缩和炎症中起作用。嘌呤核苷酸被认为在耳蜗病症中起作用，其中ATP由于P2X受体的活化而经由细胞凋亡和坏死发挥细胞毒性作用。例如，用ATP进行的外淋巴隙的慢性灌注导致鼓阶中纤维组织的增殖和新生成。此外，噪声暴露和低氧导致内淋巴和外淋巴隔室中ATP浓度的显著升高，这代表细胞在某些情况下对损伤的适应性反应。
因此，一个实施方案是P2X调节剂在治疗耳蜗和前庭病症(包括听觉和平衡障碍)中的用途。P2X通道的拮抗剂和激动剂包括BzATP、TNP-ATP、α,β-meATP、A-317491、PPADS、NF279、meSuramin、活性蓝II、RO-1、金刚烷酰胺、RO-3和4,5-二芳基咪唑啉。
在另一实施方案中，考虑P2Y受体调节剂和拮抗剂以供本文所述的制剂，如基于Wang等人,Cell:163:1348-1359,2015中描述的那些制剂使用。
CNS调节剂
在一些情况下，免疫调节剂和/或耳压调节剂调节中枢神经系统活性。
抗胆碱能剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部疾病(包括前庭疾病和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用抑制CNS中神经递质乙酰胆碱释放的药剂。抗胆碱能剂是阻断中枢和外周神经系统中乙酰胆碱的物质。他们通过抑制前庭小脑通路的传导来治疗平衡障碍，从而增加运动耐量。
在一些实施方案中，抗胆碱能剂是胃长宁、后马托品、东莨菪碱或阿托品。在一些实施方案中，抗胆碱能剂是胃长宁。在一些实施方案中，抗胆碱能剂是后马托品。在一些实施方案中，抗胆碱能剂是东莨菪碱。在一些实施方案中，抗胆碱能剂是阿托品。在一些实施方案中，抗胆碱能剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，其降低乙酰胆碱降解并促进耳蜗传出物的胆碱能功能以保护毛细胞的变性并改善毛细胞功能。这样的化合物的实例包括但不限于他克林、加兰他敏、多奈哌齐(donezepil)、卡巴拉汀、毒扁豆碱、新斯的明、安贝氯铵、地美溴铵(demacarium)、石杉碱A。
抗组胺剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用阻断CNS中神经递质作用的药剂。组胺是CNS中的神经递质。因此，一些实施方案包括使用调节组胺受体(例如H1受体、H2受体、H3受体和/或H4受体)的药剂。在一些实施方案中，抗组胺剂如本文所述。
钙通道阻断剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用阻断或拮抗Ca+通道的药剂。钙通道是通过整合膜蛋白在神经元(在其他细胞中)的质膜中形成的通道。这些通道通过细胞的质膜传导Ca+。在神经元中，Ca2+的流动部分地负责在神经元中产生和传播动作电位。在某些情况下，它还负责某些神经递质的释放。
在一些实施方案中，钙通道拮抗剂是桂利嗪、氟桂利嗪或尼莫地平。在一些实施方案中，钙通道拮抗剂是桂利嗪。在一些实施方案中，钙通道拮抗剂是氟桂利嗪。在一些实施方案中，钙通道拮抗剂是尼莫地平。其他钙通道阻断剂包括维拉帕米、地尔硫(diltiazem)、ω-芋螺毒素、GVIA、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、米贝拉地尔(mibefradil)、NPPB(5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸)、氟桂利嗪和/或其组合。
GABA受体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节CNS中GABA受体作用的药剂。GABA或γ-氨基丁酸是CNS中的抑制性神经递质。它作用于突触前和突触后神经元过程的抑制性突触。GABA与其受体(GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体)的结合导致离子通道的打开，以及Cl-流入细胞和/或K+流出神经元。结果是神经元的超极化。因此，一些实施方案包括使用增加或降低GABA受体的敏感性或通过模拟GABA活化GABA受体的药剂。
苯二氮类治疗剂是GABAA受体的激动剂。当苯二氮与GABAA受体结合时，它诱导构象变化，这增加了GABA对其受体的亲和力。GABA结合增加的结果是神经元中Cl-通道打开的频率增加。这导致神经膜的超极化。在一些实施方案中，苯二氮选自：阿普唑仑、溴西泮、溴替唑仑、氯氮(chlordiazepoxide)、氯硝西泮、氯拉酸、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、咪达唑仑(idazolam)、尼美西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、替马西泮、三唑仑或其组合。在一些实施方案中，苯二氮是氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮或其组合。在一些实施方案中，苯二氮是地西泮。
还考虑非苯二氮GABAA调节剂用于本文所述的制剂。非苯二氮GABAA调节剂的实例包括但不限于唑吡旦(olpidem)、阿吡坦、扎来普隆、英地普隆(indiplon)、佐匹克隆、帕戈隆、L-655,708、alphaxolone和加奈索酮。
在一些实施方案中，GABA受体调节剂是袢利尿剂。在一些实施方案中，袢利尿剂是呋塞米、布美他尼或乙基丙烯酸。在一些实施方案中，袢利尿剂是呋塞米。在一些实施方案中，袢利尿剂是布美他尼。在一些实施方案中，袢利尿剂是乙基丙烯酸。例如，呋塞米与GABAA受体结合并可逆地拮抗α6、β2和γ2受体的GABA诱发电流。仅举例来说，有用的袢利尿剂包括但不限于呋塞米、布美他尼和乙基丙烯酸。
在一些实施方案中，GABA受体的调节剂是GABA类似物。GABA类似物模拟GABA。因此，当它们与GABA受体结合时，受体就像GABA与其结合一样并且受体被活化。在一些实施方案中，GABA类似物是加巴喷丁、普瑞巴林或巴氯芬。在一些实施方案中，GABA类似物是加巴喷丁。在一些实施方案中，GABA类似物是普瑞巴林。在一些实施方案中，GABA类似物是蝇蕈醇。在一些实施方案中，GABA类似物是巴氯芬。巴氯芬是结合并活化GABAB受体的GABA类似物。蝇蕈醇也是GABA类似物。它使GABAA受体激动。
神经递质再摄取抑制剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用抑制CNS中神经递质再摄取的药剂。在一些实施方案中，神经递质再摄取调节剂是神经递质再摄取靶标、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂的拮抗剂。神经递质再摄取抑制剂抑制神经递质再摄取到CNS的突触前细胞中。这增加了可用于刺激CNS的突触后细胞的神经递质的浓度。
在一些实施方案中，神经递质再摄取抑制剂是三环抗抑郁药。三环抗抑郁药通过抑制突触前细胞对神经递质去甲肾上腺素和血清素的再摄取起作用。这增加了可用于与突触后受体结合的血清素和/或去甲肾上腺素的水平。在一些实施方案中，三环抗抑郁药是阿米替林、去甲替林或曲米帕明。在一些实施方案中，三环抗抑郁药是阿米替林。在一些实施方案中，三环抗抑郁药是去甲替林。在一些实施方案中，三环抗抑郁药是曲米帕明。
在一些实施方案中，神经递质再摄取抑制剂是选择性血清素再摄取抑制剂。通过抑制血清素再摄取到突触前细胞中，SSRIs增加血清素的细胞外水平。这增加了可用于与突触后受体结合的血清素的水平。假设SSRIs刺激内耳内的新神经生长。在一些实施方案中，选择性血清素再摄取抑制剂是氟西汀、帕罗西汀或舍曲林。在一些实施方案中，选择性血清素再摄取抑制剂是氟西汀。在一些实施方案中，选择性血清素再摄取抑制剂是帕罗西汀。在一些实施方案中，选择性血清素再摄取抑制剂是舍曲林。在一些实施方案中，神经递质再摄取抑制剂是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀或双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂如米那普仑、比西发定、文拉法辛和度洛西汀。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用拮抗神经激肽受体的药剂。至少有三种神经激肽受体：NK1、NK2和NK3。在某些实施方案中，配体(例如速激肽、P物质、神经激肽A和神经激肽B)与神经激肽受体的结合诱导磷脂酶C的活化。磷脂酶C的活化产生肌醇三磷酸。在一些实施方案中，神经激肽受体是NK1受体、NK2受体、NK3受体或其组合。在一些实施方案中，神经激肽受体是NK1受体。在一些实施方案中，NK1受体的拮抗剂是维替匹坦。
在一些实施方案中，SSRI抑制剂与神经激肽受体拮抗剂组合施用。在一些实施方案中，SSRI是帕罗西汀，并且神经激肽受体是NK1。在一些实施方案中，NK1受体拮抗剂是维替匹坦。在某些实施方案中，帕罗西汀和前列腺素的共同施用治疗和/或耳鸣的症状。
局部麻醉剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用通过例如阻断细胞膜中的Na+通道来降低神经元的去极化和复极化速率的药剂。
在一些实施方案中，CNS调节剂是局部麻醉剂。在一些实施方案中，局部麻醉剂选自：苯佐卡因、卡替卡因、辛可卡因、环美卡因、利多卡因、丙胺卡因、丙氧卡因(propxycaine)、丙美卡因、丁卡因、妥卡因和三甲卡因。在一些实施方案中，局部麻醉剂是利多卡因。在一些实施方案中，局部麻醉剂是妥卡尼。
钠通道阻断剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用阻断或拮抗Na+通道的药剂。钠通道是通过整合膜蛋白在神经元(在其他细胞中)的质膜中形成的通道。这些通道通过细胞的质膜传导Na+。在神经元中，Na+的流动部分地负责在神经元中产生并传播动作电位。
在一些实施方案中，钠通道阻断剂是卡马西平、奥卡西平、苯妥英(phenytein)、丙戊酸或丙戊酸钠。在一些实施方案中，钠通道阻断剂是卡马西平。在一些实施方案中，钠通道阻断剂是奥卡西平。在一些实施方案中，钠通道阻断剂是苯妥英。在一些实施方案中，钠通道阻断剂是丙戊酸。在一些实施方案中，钠通道阻断剂是丙戊酸钠。
在一些实施方案中，Na+通道阻断剂是长春西汀((3a,16a)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯)西帕曲近(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2,3,5-三氯苯基)-嘧啶-4-胺)；阿米洛利(3,5-二氨基-N-(氨基亚氨基甲基)-6-氯吡嗪甲酰胺盐酸盐)；卡马西平(5H-二苯并氮杂-5-甲酰胺)；TTX(八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5,9:7,10a-二甲基o-10aH-二氧桥[6,5-d]嘧啶-4,7,10,11,12-五醇)；RS100642(1-(2,6-二甲基-苯氧基)-2-乙氨基丙烷盐酸盐)；美西律((1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷盐酸盐))；QX-314(N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三乙基溴化铵)；苯妥英(5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮)；拉莫三嗪(6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺)；4030W92(2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶)；BW1003C87(5-(2,3,5-三氯苯基)嘧啶-2,4-1.1乙磺酸盐)；QX-222(2-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-N,N,N-三甲基-2-氧代乙烷氯化铵)；氨溴索(反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐)；R56865(N-[1-(4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基-N-甲基-2-苯并-噻唑胺)；芦贝鲁唑；阿吗灵(ajmaline)((17R,21α)-ajmalan-17,21-二元醇)；普鲁卡因酰胺(4-氨基-N-(2-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺盐酸盐)；氟卡尼；利鲁唑(riluzoleor)；或其组合。
一些实施方案中，通过例如阻断细胞膜中的Na+通道来降低神经元的去极化和复极化速率的药剂包括局部麻醉剂。在一些实施方案中，局部麻醉剂选自：苯佐卡因、卡替卡因、辛可卡因、环美卡因、利多卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、丙美卡因、丁卡因、妥卡因和三甲卡因。在一些实施方案中，局部麻醉剂是利多卡因。在一些实施方案中，局部麻醉剂是妥卡尼。
促甲状腺激素释放激素
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是通过局部调节中枢神经系统(CNS)活性来改善耳部病症(包括前庭病症和/或耳鸣)的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节神经递质的药剂。促甲状腺激素释放激素是抑制谷氨酸诱导的神经元兴奋的神经递质。在一些实施方案中，CNS调节剂是促甲状腺激素释放激素。
抗微生物剂
用于治疗耳部病症(例如耳炎性疾病或耳癌)的任何抗微生物剂都适用于本文公开的制剂、组合物和方法。在一些实施方案中，抗微生物剂是抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂和/或抗寄生虫剂。抗微生物剂包括用于抑制或根除微生物，包括细菌、真菌、病毒、原生动物和/或寄生虫的药剂。特定的抗微生物剂用于对抗特定的微生物。因此，熟练的从业者将知道哪种抗微生物剂是相关的或有用的，这取决于所鉴定的微生物或所显示的症状。
在一些实施方案中，抗微生物剂是蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子或有机分子。在某些实施方案中，抗微生物剂是抗微生物小分子。通常，抗微生物小分子具有相对低的分子量，例如小于1,000或小于600-700或在300-700之间的分子量。
抗菌剂包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、氯碳头孢、厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯(defprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、替考拉宁、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、氨曲南、阿莫西林、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林(ticarcillan)、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺(sulfanimilimde)、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑(sulfsioxazole)、甲氧苄啶、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素(oxtetracycline)、四环素、胂凡纳明、氯霉素、克林霉素、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素、梭链孢酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺(linezolid)、甲硝哒唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普汀(quinuspristin)/达福普汀、利福平、替硝唑、AL-15469A(Alcon Research)、AL-38905(Alcon Research)及其组合。在一些实施方案中，抗微生物剂是环丙沙星。
抗病毒剂包括阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦。其他抗病毒药物包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦、阿替普拉(artipla)、溴夫定、西多福韦、可比韦、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、福米韦生(fomvirsen)、呋山那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素(包括III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素)、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、MK-0518、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦地索普西(tenofovir disoproxil)、替拉那韦、曲氟尿尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺、特鲁瓦达、缬更昔洛韦、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、伟拉咪定(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定及其组合。
抗真菌剂包括阿莫罗芬、布替萘芬(utenafine)、萘替芬、特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑(sulconazole)、特康唑、噻康唑、尼柯霉素Z(nikkomycin Z)、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、脂质体制霉菌素(liposomal nystastin)、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、十一碳烯酸盐(undecylenate)、氯碘羟喹及其组合。
抗寄生虫剂包括双甲脒、硝硫氰胺、阿维菌素、卡巴多司、乙胺嗪(diethylcarbamizine)、地美硝唑、二脒那秦、伊维菌素、杀丝虫剂(macrofilaricide)、马拉硫磷、双虫脒(mitaban)、奥沙尼喹、扑灭司林、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶(prantelpamoate)、司拉克丁、葡萄糖酸锑钠、噻苯达唑及其组合。
在一些实施方案中，上文讨论的保留了母体抗微生物剂治疗耳的耳部病症的能力的抗微生物剂的药学活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物也可用于本文公开的制剂中。
在一些实施方案中，治疗剂是抗微生物剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗细菌剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗病毒剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗真菌剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗寄生虫药剂。
自由基调节剂
在一些情况下，免疫调节剂和/或耳压调节剂缓解、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性。抗氧化剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是缓解、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍而引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用预防和/或改善由自由基引起的损伤的药剂。在一些实施方案中，预防和/或改善由自由基引起的损伤的药剂是抗氧化剂。
如本文所公开的抗氧化剂还可用作通过预防活性氧自由基、中和有毒产物或阻断凋亡途径来抵抗耳毒性剂的保护剂。白藜芦醇(3,5,4’-三羟基茋)(抗氧化剂的代表性实例)通过多种途径发挥其作用，包括抑制MnSOD、其将超氧化物还原为H2O2，其抑制自由基链反应，从而降低细胞中超氧化物水平。此外，白藜芦醇与预防神经细胞功能障碍和细胞死亡有关。其他抗氧化剂包括但不限于维生素E(生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、谷胱甘肽、硫辛酸、α-硫辛酸、尿酸、胡萝卜素、泛醇、褪黑激素、生育三烯酚、硒、黄酮、多酚、番茄红素、叶黄素、木脂素、丁基羟基甲苯、辅酶Q10、水杨酸盐或其组合。
在某些实施方案中，硝酮与抗氧化剂协同作用。在某些实施方案中，硝酮捕获自由基。在一些实施方案中，硝酮(例如α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)，别嘌呤醇(allpurinol))与抗氧化剂共同施用。在某些实施方案中，与抗氧化剂共同施用的硝酮治疗急性声学噪音诱导的听力损失。
在一些实施方案中，抗氧化剂是N-乙酰半胱氨酸；维生素E(生育酚和生育三烯酚)；维生素C；维生素A；叶黄素；硒谷胱甘肽；褪黑激素；多酚；类胡萝卜素(例如番茄红素、胡萝卜素)；辅酶Q-10；依布硒啉(Ebselen)(2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(也称为PZ51或DR3305)；L-甲硫氨酸；苷菊环烃亚硝酮(azulenyl nitrones)(例如苯乙烯基吡啶亚硝酮(stilbazulenyl nitrone))；L-(+)-麦角硫因(L-(+)-Ergothioneine)((S)-a-羧基-2,3-二氢-N,N,N-三甲基-2-巯基-1H-咪唑-4-乙胺内盐)；咖啡酸苯基酯(CAPE)；二甲基硫脲；二甲基亚砜；地舒芬通纳(disufenton sodium)(NXY-059)4-[(Z)-(叔丁基-氧化亚氨基)甲基]苯-1,3-二磺酸二钠)；己酮可可碱；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)；氨溴索(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)环己烷-HCl；U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基))-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇●2HCl)；MITOQ(米托蒽醌甲磺酸盐，Antipodean Pharmaceuticals)；艾地苯醌(2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-环己-2,5-二烯-1,4-二酮)；(+)-儿茶素；或其组合。
谷氨酸-受体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是调节自由基产生和/或抑制线粒体损伤的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节谷氨酸受体的药剂。在一些实施方案中，谷氨酸受体是AMPA受体、NMDA受体、红藻氨酸受体和/或I、II或III组mGlu受体。在一些实施方案中，谷氨酸受体调节剂如本文所述。
铁螯合剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是缓解、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍而引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用预防和/或改善由自由基引起的损伤的药剂。在一些实施方案中，预防和/或改善由自由基引起的损伤的药剂是铁螯合剂。当与新霉素共同施用时，铁螯合剂(去铁胺)防止由新霉素治疗引起的对耳的耳毒性损伤。
在一些实施方案中，铁螯合剂是去铁敏(DFO)；羟基苄基乙二胺；富勒烯醇-1、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯；甲磺酸去铁胺；Vk-28(5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基甲基]-喹啉-8-醇)；氯碘羟喹；海胆色素；PIH(吡哆醛异烟酰腙)；地拉罗司；HBED(N,N'-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)；SIH(水杨醛异烟酰腙)；去铁酮；L1(1,2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮)；曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)；去铁胺；2,3-二羟基苯；或其组合。线粒体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是缓解、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍而引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节线粒体活性的药剂。在一些实施方案中，调节线粒体活性的药剂是乙酰肉碱；硫辛酸；或其组合。
一氧化氮合酶调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。一氧化氮(NO)是一种神经递质。它由精氨酸和氧的多种一氧化氮合酶(NOS)合成。它也衍生自无机硝酸盐的还原。在某些情况下，它诱导血管舒张；因此增加血液流动。在某些情况下，它增加耳蜗血液流动。在某些情况下，NO损伤血管壁。在某些情况下，NO改善耳蜗中的血管蛋白渗漏。在某些情况下，NO增加毛细胞的敏感性。在某些情况下，NO与超氧化物反应以形成自由基过氧亚硝酸盐。因此，一些实施方案包括使用调节一氧化氮和/或一氧化氮合酶(NOS)的药剂。
在一些实施方案中，调节NO和/或NOS的药剂是NO或NOS的拮抗剂。在一些实施方案中，NO和/或NOS的拮抗剂是氨基胍；1-氨基-2-羟基胍对甲苯硫酸盐；GED(胍基乙基二硫醚)；甲磺酸溴隐亭；地塞米松；SDMA(对称NG,NG-二甲基-L-精氨酸)；ADMA(不对称NG,NG-二甲基-L-精氨酸)；L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)；L-NMEA(NG-单乙基-L-精氨酸)；D-MMA(NG-单甲基-D-精氨酸)；L-NIL(N6-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸盐酸盐)；L-NNA(NG-硝基-L-精氨酸)；L-NPA(NG-丙基-L-精氨酸)；L-NAME(NG-硝基-L-精氨酸甲酯二盐酸盐)；L-VNIO(N5-(1-亚氨基-3-丁烯基)-1-鸟氨酸)；二苯基碘鎓氯化物；2-乙基-2-异硫脲；氟哌啶醇；L-NIO(L-N5-(1-亚氨基乙基)鸟氨酸)；MEG(甲基可乐定)；SMT(S-甲基异硫脲硫酸盐)；SMTC(S-甲基-L-硫代瓜氨酸)；7-Ni(7-硝基吲唑)；nNOS抑制剂I((4S)-N-(4-氨基-5[氨基乙基]氨基戊基)-N’-硝基胍)；1,3-PBITU(S.S’-1,3-亚苯基-双(1,2-乙二基)-双-异硫脲)；L硫代瓜氨酸；TRIM(1-(2-三氟甲基苯基)咪唑)；MTR-105(S-乙基异硫脲二乙基磷酸酯)；BBS-1；BBS-2；ONO-1714((1S,5S,6R,7R)-7-氯-3-氨基-5-甲基-2-氮杂双环庚烷盐酸盐)；GW273629(3-[[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]磺酰基]-L-丙氨酸)；GW 274150((S)-2-氨基-(1-亚氨基乙基氨基)-5-硫代庚酸)；PPA250(3-(2,4-二氟苯基)-6-{2-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯氧基]乙氧基}-2-苯基吡啶)；AR-R17477([N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-硫代羰基脒二盐酸盐)；AR-R18512(N(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺)；螺喹唑啉酮(spiroquinazolone)；1400W(N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙酰亚胺酰胺二盐酸盐)；或其组合。
在一些实施方案中，调节NO和/或NOS的药剂是NO或NOS的激动剂或NO的供体。在一些实施方案中，NO和/或NOS的激动剂或NO的供体是S-NC(S-亚硝基半胱氨酸)；NTG(硝化甘油)；SNP(硝普钠)；毒胡萝卜素；血管内皮生长因子(VEGF)；血管舒缓激肽；ATP；鞘氨醇-1-磷酸酯；雌激素；血管生成素；乙酰胆碱；SIN-1(3-吗啉基斯德亚胺(3-morpholinosydnonimine))；GEA 3162(1,2,3,4-氧杂三唑、5-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-氯化物)；GEA 3175(3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-[[4-甲基苯基]磺酰基]氨基]-)氢氧化物)；GEA5024(1,2,3,4-氧杂三唑、5-氨基-3-(30氯-2-甲基-苯基)氯化物)；GEA 5538(2,3,4-氧杂三唑、3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-[[[氰基甲基氨基]羰基]氨基]-氢氧化物内盐)；SNAP(S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺)；吗多明；CNO-4(1-[(4',5'-双(羧基甲氧基)-2'-硝基苯)甲氧基]-2-氧代-3,3-二乙基-1-三氮烯二钾盐)；CNO-5([1-(4',5'-双(羧基甲氧基)-2'-硝基苯基)甲氧基]-2-氧代-3,3-二乙基-1-三嗪二乙酰氧基甲基酯)；DEA/NO、IPA/NO、SPER/NO、SULFI/NO、OXI/NO、DETA/NO；或其组合。
长寿蛋白(Sirtuin)调节剂
长寿蛋白(或Sir2蛋白)包括III类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。虽然它们被归类为蛋白质脱乙酰酶，但是一些也起到单-ADP-核糖基转移酶的作用。每种长寿蛋白蛋白都具有250个氨基酸的同源核心序列。该序列在多个物种中高度保守。此外，为了催化蛋白质的脱乙酰作用，每种长寿蛋白需要NAD+作为辅因子。该家族有七个成员：Sirt1、Sirt2、Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6和Sirt7。Sirtl和Sirt3是蛋白质脱乙酰酶。Sirt2参与有丝分裂。
Sirtl的激动作用产生了多种益处，这些益处先前已经在经历热量限制的受试者中鉴定。这些益处包括但不限于葡萄糖水平减少和胰岛素敏感度改善、线粒体活性增加和肥胖减少(由于Sirt1介导的PPAR-γ抑制)。葡萄糖水平和肥胖的减少有助于改善老年性耳聋，因为糖尿病和动脉粥样硬化都是导致老年性耳聋的发展和进展的因素。
Sirt1通过使前凋亡基因p53和Ku-70脱乙酰化来防止细胞凋亡。Sirt1的另外的底物包括但不限于转录因子NFκB、Fox01、Fox03a、Fox04、Fox05；转录阻抑物Hicl；和Pgc-1α，其在其他细胞功能中调节适应性发热作用、葡萄糖代谢和甘油三酯代谢。Sirt3的激动作用导致细胞呼吸作用增加和活性氧类(ROS)产生减少。
长寿蛋白对脱乙酰化的催化作用是NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)依赖的。在与乙酰化蛋白质结合后，通过破坏烟酰胺与ADP-核糖之间的糖苷键来水解NAD+。然后将乙酰化蛋白质的乙酰基基团转移至ADP-核糖。在反应完成时，释放出烟酰胺、脱乙酰化蛋白质和2’-O-乙酰基-ADP-核糖。
多种化合物调节长寿蛋白催化的蛋白质脱乙酰作用。施用某些多酚类例如但不限于茋类、查耳酮类、黄酮类、异黄酮类、黄烷酮类、花青素、儿茶素导致脱乙酰化反应的Km降低。此外，由于游离烟酰胺拮抗脱乙酰化反应，抑制烟酰胺与长寿蛋白s结合的化合物也将会激活长寿蛋白的活性。
施用长寿蛋白激动剂白藜芦醇(反式-3,5,4’-三羟基茋)可减少细胞凋亡。它还增加谷氨酸摄取，从而改善兴奋性毒性。此外，施用白藜芦醇导致较低水平的活性氧类(ROS)，从而改善由局部缺血引起的损伤、兴奋性毒性、由顺铂和氨基糖苷类引起的耳毒性、听觉损伤和老年性耳聋。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是茋类。在一些实施方案中，茋类是反式-茋、顺式-茋、白藜芦醇、白皮杉醇、土大黄苷(rhapontin)、脱氧土大黄苷(deoxyrhapontin)、紫铆因或其组合。
在一些实施方案中，茋类是白藜芦醇。在一些实施方案中，茋类是白藜芦醇的类似物。在一些实施方案中，白藜芦醇的类似物是SRT-501(RM-1821)。对于另外的白藜芦醇的类似物，参见美国专利申请公开号2006/0276393，该申请通过引用并入于此用于本公开内容。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是查耳酮类。在一些实施方案中，查耳酮是查耳酮(chalcon)；异甘草素(isoliquirtigen)；紫铆因；4,2’,4’-三羟基查耳酮；3,4,2’,4’,6’-五羟基查耳酮；或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是黄酮类。在一些实施方案中，黄酮类是黄酮、桑黄素、漆黄素；木犀草素；槲皮素；山奈酚；芹菜素；棉花色素；杨梅黄酮；6-羟基芹菜素；5-羟基黄酮；5,7,3’,4’,5’-五羟基黄酮；3,7,3’,4’,5’-五羟基黄酮；3,6,3’,4’-四羟基黄酮；7,3’,4’,5’-四羟基黄酮；3,6,2’,4’-四羟基黄酮；7,4’-二羟基黄酮；7,8,3’,4’-四羟基黄酮；3,6,2’,3’-四羟基黄酮；4’-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5,4’-二羟基黄酮；5,7-二羟基黄酮；或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是异黄酮类。在一些实施方案中，异黄酮类是大豆苷元、染料木黄酮或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是黄烷酮类。在一些实施方案中，黄烷酮类是柚皮素；黄烷酮；3,5,7,3’,4’-五羟基黄烷酮；或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是花青素。在一些实施方案中，花青素是氯化天竺葵色素(pelargonidin chloride)、氯化氰定(cyanidin chloride)、氯化翠雀啶(delphinidinchloride)或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是儿茶素。在一些实施方案中，儿茶素是(-)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3′,4′)；(-)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3′,4′)；(-)-没食子儿茶素(羟基位置：3,5,7,3′,4′,5′)(+)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3′,4′)；(+)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3′,4′)；或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的催化速率的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的催化速率的药剂是双嘧达莫、ZM336372(3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚、去甲二氢愈创木酸、七叶亭、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)或其组合。
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是减轻、预防、逆转或改善由于自由基或线粒体功能障碍引起的耳神经元和/或毛细胞的变性的药剂。因此，一些实施方案包括使用一种或多种调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂。在一些实施方案中，调节长寿蛋白催化的脱乙酰化反应的药剂是烟酰胺结合拮抗剂。在一些实施方案中，烟酰胺结合拮抗剂是异烟酰胺或异烟酰胺的类似物。在一些实施方案中，异烟酰胺的类似物是β-1′-5-甲基-烟酰胺-2′-脱氧核糖；β-D-1′-5-甲基-烟酰胺-2′-脱氧呋喃核糖苷；β-1′-4,5-二甲基-烟酰胺-2′-脱氧核糖；或β-D-1′-4,5-二甲基-烟酰胺-2′-脱氧呋喃核糖苷。对于异烟酰胺的类似物，参见美国专利号5,985,848；6,066,722；6,228,847；6,492,347；6,803,455；和美国专利公开号2001/0019823；2002/0061898；2002/0132783；2003/0149261；2003/0229033；2003/0096830；2004/0053944；2004/0110772；和2004/0181063，以上专利通过引用以此公开内容并入于此。
离子通道调节剂
钾离子通道调节剂
考虑与本文公开的制剂和化合物一起使用的是用于治疗或改善由于内耳中的毛和神经元被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节钾离子浓度的药剂。在一些实施方案中，调节钾离子浓度的药剂是钾离子通道的激动剂或拮抗剂。钾离子通道是调节钾离子流入和流出细胞的通道。在耳蜗中，通过感觉细胞的转导电流由钾离子携带并且取决于内淋巴中高浓度的钾离子。在编码钾通道蛋白的基因中的突变导致后天和先天性听力损失。
钾通道的KCNQ家族是在耳蜗中发现的延迟整流电压门控钾通道的家族。KCNQ1亚基在前庭暗细胞和血管纹的边缘细胞中形成钾通道。这些通道调节内淋巴中钾的水平。KCNQ4亚基形成通道毛细胞。具有编码KCNQ亚基的基因被敲除的小鼠在发育期间显示听力损失，从出生后四周开始。
在一些实施方案中，调节钾通道的药剂是钾通道的激动剂(例如钾通道开放剂)。在一些实施方案中，钾通道的激动剂是尼可地尔；米诺地尔、左色满卡林；来马卡林；色满卡林；L-735,334(14-羟基CAF-603油酸酯)；瑞替加滨；氟吡汀；BMS-204352((3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮)；DMP-543(10,10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮)；或其组合。
在一些实施方案中，调节钾通道的药剂是钾通道的拮抗剂(例如钾通道阻断剂)。在一些实施方案中，钾通道的拮抗剂是利诺吡啶；XE991(10,10-双(4-吡啶基甲基)-9(10H)-蒽酮)；4-AP(4-氨基吡啶)；3,4-DAP(3,4-二氨基吡啶)；E-4031(4’-[[1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]羰基]-甲磺酸苯胺)；DIDS(4,4'-二异硫氰基茋-2,2'-二磺酸)；Way 123,398(N-甲基-N-(2-(甲基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)乙基)-4-((甲基磺酰基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐)；CGS-12066A(7-三氟甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并-[1,2-a]喹噁啉)；多非利特；索他洛尔；蜂毒明肽；胺碘酮；阿齐利特；溴苄胺；氯非铵；替地沙米；伊布利特；司美利特；尼非卡兰；tamulustoxin及其组合。
Purigenic受体调节剂
考虑与本文公开的制剂和组合物一起使用的是用于调节离子通道的药剂。因此，一些实施方案包括使用调节离子浓度的药剂。在一些实施方案中，调节离子浓度的药剂是purigenic受体的激动剂或拮抗剂。
Purigenic受体是质膜结合受体家族。该家族包括P2X、P2Y和P1受体。P2X受体包含离子通道。当ATP与受体结合时，通道打开。P2Y受体包含G偶联蛋白受体。这些受体的配体是ATP、ADP、UTP、UDP、UDP-葡萄糖。P1受体包含G偶联蛋白受体。用于这些受体的配体是腺苷。Purigenic受体调节耳中的离子稳态。例如，内淋巴需要高钾(K+)、低钠(Na+)和低钙(Ca2+)离子水平以供正常听觉转导。
在一些实施方案中，purigenic受体的激动剂是ATP；ADP；UTP；UDP；UDP-葡萄糖；腺苷；2-MeSATP；2-MeSADP；αβmeATP；dATPαS；ATPγS；Bz-ATP；MRS2703(具有被1-(3,4-二甲氧基苯基)乙-1-基磷酸酯)封闭的β-磷酸基的2-MeSADP)；地纽福索四钠；MRS2365([[(1R,2R,3S,4R,5S)-4-[6-氨基-2-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基]-2,3-二羟基二环己-1-基]甲基]二磷酸单酯三钠盐)；MRS 2690(二磷酸1-a-D-吡喃葡萄糖基酯2-[(4'-甲硫基)尿苷-5”-基]酯二钠盐)；PSB 0474(3-(2-氧代-2-苯基乙基)-尿苷-5'-二磷酸二钠盐)；或其组合。
在一些实施方案中，purigenic受体的拮抗剂是A-317491((5-([(3-苯氧基苄基)[(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]氨基]羰基)-1,2,4-苯三甲酸))；RO-3(Roche)；苏拉明；PPADS(磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-2’,4’-二磺酸)；PPNDS(吡哆醛-5'-磷酸-6-(2'-萘基偶氮-6'-硝基-4',8'–二磺酸)四钠盐)；DIDS；吡哆醛-5-磷酸盐；5-(3-溴苯基)-1,3-二氢-2H-苯并呋喃-[3,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮；汽巴蓝(cibacron blue)；汽巴兰(basilenblue)；伊维菌素；A-438079(3-[[5-(2,3-二氯苯基)-1H-四唑-1-基]甲基]吡啶盐酸盐)；A-740003((N-(1-{[(氰基亚氨基)(5-喹啉氨基)甲基]氨基}-2,2-二甲丙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺)；NF449(4,4’,4”,4”’-(羰基双(亚氨基-5,1,3-苯三基双(羰基亚氨基)))四-苯-1,3-二磺酸)；NF110(对-4,4’,4”,4”’-(羰基双(亚氨基-5,1,3-苯三基双羰基亚氨基)))四-苯磺酸)；MRS 2179(2'-脱氧-N6-甲基腺苷3',5'-二磷酸四钠盐)；MRS 2211(2-[(2-氯-5-硝基苯基)偶氮]-5-羟基-6-甲基-3-[(膦酰基氧基)甲基]-4-吡啶甲醛二钠盐)；MRS 2279((1R,2S,4S,5S)-4-[2-氯-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(膦酰基氧基)双环己烷-1-甲醇二氢磷酸酯二铵盐)；MRS 2500四钠盐((1R,2S,4S,5S)-4-[2-碘-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(膦酰基氧基)双环己烷-1-甲醇二氢磷酸酯四铵盐)；NF157(8,8'-[羰基双[亚氨基-3,1-亚苯基羰基亚氨基(4-氟-3,1-亚苯基)羰基亚氨基]]双-1,3,5-萘三磺酸六钠盐)；TNP-ATP；四甲基吡嗪；Ip5I；βγ-羧基亚甲基ATP；βγ-氯磷酸亚甲基ATP；KN-62(4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基异喹啉磺酸酯)；NF023(8,8'-[羰基双(亚氨基-3,1-亚苯基羰基亚氨基)]双-1,3,5-萘-三磺酸,六钠盐)；NF279(8,8'-[羰基双(亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基-4,1-亚苯基羰基亚氨基)]双-1,3,5-萘三磺酸六钠盐)；spinorphin；或其组合。
RNAi
在一些实施方案中，当期望抑制或下调靶标(例如编码钾通道组分的基因，编码purigenic受体的基因)时，任选地使用RNA干扰。在一些实施方案中，抑制或下调靶标的药剂是siRNA分子。在某些情况下，siRNA分子如本文所述。
皮质类固醇
考虑与本文所述的耳用制剂和组合物一起使用的是皮质类固醇剂，其减少或改善由于自身免疫疾病和/或炎性病症(包括AIED)引起的症状或效果。这样的自身免疫应答是诸如梅尼埃病等耳部病症的促成因素。在一些实施方案中，皮质类固醇调节耳的神经元和/或毛细胞的变性，并且是用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而导致的听力损失或下降的药剂。因此，一些实施方案包括使用保护耳毛细胞免受耳毒素影响的药剂。在一些实施方案中，保护耳毛细胞免受耳毒素影响的药剂是皮质类固醇。
合适的皮质类固醇的实例包括但不限于泼尼松龙、地塞米松、磷酸地塞米松、倍氯米松、21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(luocortin butyl)、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙基氨基-乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其组合。在一些实施方案中，皮质类固醇是曲安奈德(triamicinolone actenoide)或其合适的衍生物。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松或其合适的衍生物。
在某些情况下，曲安奈德和地塞米松保护耳毛细胞免受由天然存在的毒素4-羟基-2,3-壬烯醛(HNE)引起的损伤，其在内耳中响应于氧化应激而产生。
截短的TrkC或截短的TrkB拮抗剂
考虑与本文所述的耳用制剂和组合物一起使用的是截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂。在一些实施方案中，该拮抗剂诱导截短的TrkC或截短的TrkB的表达水平或活性降低或阻碍截短的TrkC或截短的TrkB与截短的TrkC或截短的TrkB结合配偶体的相互作用。在一些实施方案中，截短的TrkC或截短的TrkB的表达水平或活性的拮抗剂是核酸聚合物、多肽或小分子。
神经营养素是二聚体多肽生长因子，其调节外周神经系统和中枢神经系统以及其他组织，并促进诸如神经元存活和突触可塑性调节等功能。在一些情况下，神经营养素家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素-4(NT-4)。在一些情况下，神经营养素通过与Trk受体家族或与属于肿瘤坏死因子受体超家族的p75神经营养素受体相互作用来介导它们的作用。在一些情况下，与Trk受体家族的相互作用激活几种信号级联，如磷脂酰肌醇-3-激酶、磷脂酶C、SN T和Ras/丝裂原活化蛋白激酶途径，该信号级联介导神经营养素的生长和存活反应。
Trk受体家族包含三种同源物，TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)和TrkC(NTRK3)。原肌球蛋白受体激酶C(TrkC)，也称为NT-3生长因子受体、神经营养性酪氨酸激酶受体3型或TrkC酪氨酸激酶，是神经营养素-3(NT-3)的受体。原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)，也称为酪氨酸受体激酶B、BDNF/NT-3生长因子受体或神经营养性酪氨酸激酶受体2型，是BDNF、NT-4的受体，并且在一些情况下是NT-3的受体，但亲和力降低。
截短的TrkC或截短的TrkB同种型
在一些实施方案中，TrkC包含约20种外显子。在一些情况下，截短的TrkC同种型缺少该20种外显子中的一种或多种，或包含一种或多种改变的外显子。在一些情况下，截短的TrkC是非催化截短的TrkC。在一些实施方案中，截短的TrkC蛋白质与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkC蛋白质由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkC是TrkC.T1。在一些情况下，截短的TrkC是如图2A中所示的截短的TrkC。
在一些情况下，TrkB包含约24种外显子。在一些情况下，截短的TrkB同种型缺少该24种外显子中的一种或多种，或包含一种或多种改变的外显子。在一些情况下，截短的TrkB包含TrkB-T-TK、TrkB-T Shc、TrkB.T1(或TrkB-T1)、TrkB.T2(或TrkB-T2)、TrkB-N、TrkB-N-T-TK、TrkB-N-T-Shc或TrkB-N-T1。在一些实施方案中，截短的TrkB是如图2B中所示的截短的TrkB。
在一些实施方案中，截短的TrkB是非催化截短的TrkB。在一些情况下，截短的TrkB蛋白质与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkB蛋白质由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkB是TrkB.T1(或TrkB-T1)。
核酸聚合物拮抗剂
在一些实施方案中，诱导截短的TrkC或截短的TrkB表达水平或活性降低的拮抗剂是核酸聚合物。在一些实施方案中，核酸聚合物与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有至少80％的序列同一性，并且其中所述核酸聚合物的长度为至多100个核苷酸；并且具有药学上可接受的赋形剂和/或递送媒介物。在一些情况下，核酸聚合物与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有至少81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，核酸聚合物与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有100％的序列同一性。在一些情况下，核酸聚合物由选自SEQID NO:1-5的核酸序列组成。
在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB mRNA的靶序列杂交。在一些情况下，核酸聚合物诱导截短的TrkC或截短的TrkB表达水平降低。在一些情况下，与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有至少81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核酸聚合物与截短的TrkC的靶序列杂交。在一些情况下，与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有100％的序列同一性的核酸聚合物与截短的TrkC的靶序列杂交。在一些情况下，由选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列组成的核酸聚合物与截短的TrkC的靶序列杂交。
在一些情况下，与核酸序列具有至少81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核酸聚合物与截短的TrkB的靶序列杂交。在一些情况下，与核酸序列具有100％的序列同一性的核酸聚合物与截短的TrkB的靶序列杂交。在一些情况下，由核酸序列组成的核酸聚合物与截短的TrkB的靶序列杂交。
在一些情况下，核酸聚合物与包含选自CCAAUC、CUCCAA或ACUGUG的结合基序的靶序列杂交，其中所述结合基序位于编码截短的TrkC的序列。在一些情况下，核酸聚合物与位于截短的TrkC mRNA的3’UTR区的靶序列杂交。在一些情况下，核酸聚合物包含短发夹RNA(shRNA)分子、微小RNA(miRNA)分子、siRNA分子或双链RNA分子。在一些情况下，核酸聚合物是shRNA分子。
在一些实施方案中，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由微小RNA(miRNA)识别。在一些情况下，该miRNA包括let-7b-3p(SEQ ID NO:13)、let-7b-5p(SEQ ID NO:14)、miR-1-3p(SEQ ID NO:15)、miR-1-5p(SEQ ID NO:16)、miR-9-3p(SEQ ID NO:17)、miR-9-5p(SEQ ID NO:18)、miR-10a-3p(SEQ ID NO:19)、miR-10a-5p(SEQ ID NO:20)、miR-15a-3p(SEQ ID NO:21)、miR-15a-5p(SEQ ID NO:22)、miR-16-1-3p(SEQ ID NO:23)、miR-16-2-3p(SEQ ID NO:24)、miR-16-5p(SEQ ID NO:25)、miR-17-3p(SEQ ID NO:26)、miR-17-5p(SEQ ID NO:27)、miR-18a-3p(SEQ ID NO:28)、miR-18a-5p(SEQ ID NO:29)、miR-20a-3p(SEQ ID NO:30)、miR-20a-5p(SEQ ID NO:31)、miR-24-3p(SEQ ID NO:32)、miR-24-1-5p(SEQ ID NO:33)、miR-24-2-5p(SEQ ID NO:34)、miR-30e-3p(SEQ ID NO:35)、miR-30e-5p(SEQ ID NO:36)、miR-93-3p(SEQ ID NO:37)、miR-93-5p(SEQID NO:38)、miR-103a-3p(SEQ ID NO:39)、miR-103a-2-5p(SEQ ID NO:40)、miR-103b(SEQID NO:41)、miR-106a-3p(SEQ ID NO:42)、miR-106a-5p(SEQ ID NO:43)、miR-106b-3p(SEQID NO:44)、miR-106b-5p(SEQ ID NO:45)、miR-107(SEQ ID NO:46)、miR-125a-3p(SEQ IDNO:47)、miR-125a-5p(SEQ ID NO:48)、miR-125b-1-3p(SEQ ID NO:49)、miR-125b-2-3p(SEQ ID NO:50)、miR-125b-5p(SEQ ID NO:51)、miR-128-3p(SEQ ID NO:52)、miR-128-1-5p(SEQ ID NO:53)、miR-128-2-5p(SEQ ID NO:54)、miR-133a-3p(SEQ ID NO:55)、miR-133a-5p(SEQ ID NO:56)、miR-133b(SEQ ID NO:57)、miR-141-3p(SEQ ID NO:58)、miR-141-5p(SEQ ID NO:59)、miR-149-3p(SEQ ID NO:60)、miR-149-5p(SEQ ID NO:61)、miR-182-3p(SEQ ID NO:62)、miR-182-5p(SEQ ID NO:63)、miR-188-3p(SEQ ID NO:64)、miR-188-5p(SEQ ID NO:65)、miR-198(SEQ ID NO:66)、miR-200a-3p(SEQ ID NO:67)、miR-200a-5p(SEQ ID NO:68)、miR-200b-3p(SEQ ID NO:69)、miR-200b-5p(SEQ ID NO:70)、miR-204-3p(SEQ ID NO:71)、miR-204-5p(SEQ ID NO:72)、miR-206(SEQ ID NO:73)、miR-221-3p(SEQ ID NO:74)、miR-221-5p(SEQ ID NO:75)、miR-296-3p(SEQ ID NO:76)、miR-296-5p(SEQ ID NO:77)、miR-324-5p(SEQ ID NO:78)、miR-326(SEQ ID NO:79)、miR-330-3p(SEQ ID NO:80)、miR-331-3p(SEQ ID NO:81)、miR-331-5p(SEQ ID NO:82)、miR-340-3p(SEQ ID NO:83)、miR-340-5p(SEQ ID NO:84)、miR-345-3p(SEQ ID NO:85)、miR-345-5p(SEQ ID NO:86)、miR-374a-3p(SEQ ID NO:87)、miR-374a-5p(SEQ ID NO:88)、miR-374b-3p(SEQ ID NO:89)、miR-374b-5p(SEQ ID NO:90)、miR-374c-3p(SEQ ID NO:91)、miR-374c-5p(SEQ ID NO:92)、miR-384(SEQ ID NO:93)、miR-412-3p(SEQ ID NO:94)、miR-412-5p(SEQ ID NO:95)、miR-422a(SEQ ID NO:96)、miR-449a(SEQ ID NO:97)、miR-449b-3p(SEQ ID NO:98)、miR-449b-5p(SEQ ID NO:99)、miR-449c-3p(SEQ ID NO:100)、miR-449c-5p(SEQ ID NO:101)、miR-485-3p(SEQ ID NO:102)、miR-509-3p(SEQ ID NO:103)、miR-509-5p(SEQ ID NO:104)、miR-509-3-5p(SEQ ID NO:105)、miR-617(SEQ ID NO:106)、miR-625-3p(SEQ ID NO:107)、miR-625-5p(SEQ ID NO:108)、miR-765(SEQ ID NO:109)或miR-768-5p。在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由以下识别：let-7b-3p(SEQ ID NO:13)、let-7b-5p(SEQ ID NO:14)、miR-1-3p(SEQ IDNO:15)、miR-1-5p(SEQ ID NO:16)、miR-9-3p(SEQ ID NO:17)、miR-9-5p(SEQ ID NO:18)、miR-10a-3p(SEQ ID NO:19)、miR-10a-5p(SEQ ID NO:20)、miR-15a-3p(SEQ ID NO:21)、miR-15a-5p(SEQ ID NO:22)、miR-16-1-3p(SEQ ID NO:23)、miR-16-2-3p(SEQ ID NO:24)、miR-16-5p(SEQ ID NO:25)、miR-17-3p(SEQ ID NO:26)、miR-17-5p(SEQ ID NO:27)、miR-18a-3p(SEQ ID NO:28)、miR-18a-5p(SEQ ID NO:29)、miR-20a-3p(SEQ ID NO:30)、miR-20a-5p(SEQ ID NO:31)、miR-24-3p(SEQ ID NO:32)、miR-24-1-5p(SEQ ID NO:33)、miR-24-2-5p(SEQ ID NO:34)、miR-30e-3p(SEQ ID NO:35)、miR-30e-5p(SEQ ID NO:36)、miR-93-3p(SEQ ID NO:37)、miR-93-5p(SEQ ID NO:38)、miR-103a-3p(SEQ ID NO:39)、miR-103a-2-5p(SEQ ID NO:40)、miR-103b(SEQ ID NO:41)、miR-106a-3p(SEQ ID NO:42)、miR-106a-5p(SEQ ID NO:43)、miR-106b-3p(SEQ ID NO:44)、miR-106b-5p(SEQ ID NO:45)、miR-107(SEQ ID NO:46)、miR-125a-3p(SEQ ID NO:47)、miR-125a-5p(SEQ ID NO:48)、miR-125b-1-3p(SEQ ID NO:49)、miR-125b-2-3p(SEQ ID NO:50)、miR-125b-5p(SEQ IDNO:51)、miR-128-3p(SEQ ID NO:52)、miR-128-1-5p(SEQ ID NO:53)、miR-128-2-5p(SEQID NO:54)、miR-133a-3p(SEQ ID NO:55)、miR-133a-5p(SEQ ID NO:56)、miR-133b(SEQ IDNO:57)、miR-141-3p(SEQ ID NO:58)、miR-141-5p(SEQ ID NO:59)、miR-149-3p(SEQ IDNO:60)、miR-149-5p(SEQ ID NO:61)、miR-182-3p(SEQ ID NO:62)、miR-182-5p(SEQ IDNO:63)、miR-188-3p(SEQ ID NO:64)、miR-188-5p(SEQ ID NO:65)、miR-198(SEQ ID NO:66)、miR-200a-3p(SEQ ID NO:67)、miR-200a-5p(SEQ ID NO:68)、miR-200b-3p(SEQ IDNO:69)、miR-200b-5p(SEQ ID NO:70)、miR-204-3p(SEQ ID NO:71)、miR-204-5p(SEQ IDNO:72)、miR-206(SEQ ID NO:73)、miR-221-3p(SEQ ID NO:74)、miR-221-5p(SEQ ID NO:75)、miR-296-3p(SEQ ID NO:76)、miR-296-5p(SEQ ID NO:77)、miR-324-5p(SEQ ID NO:78)、miR-326(SEQ ID NO:79)、miR-330-3p(SEQ ID NO:80)、miR-331-3p(SEQ ID NO:81)、miR-331-5p(SEQ ID NO:82)、miR-340-3p(SEQ ID NO:83)、miR-340-5p(SEQ ID NO:84)、miR-345-3p(SEQ ID NO:85)、miR-345-5p(SEQ ID NO:86)、miR-374a-3p(SEQ ID NO:87)、miR-374a-5p(SEQ ID NO:88)、miR-374b-3p(SEQ ID NO:89)、miR-374b-5p(SEQ ID NO:90)、miR-374c-3p(SEQ ID NO:91)、miR-374c-5p(SEQ ID NO:92)、miR-384(SEQ ID NO:93)、miR-412-3p(SEQ ID NO:94)、miR-412-5p(SEQ ID NO:95)、miR-422a(SEQ ID NO:96)、miR-449a(SEQ ID NO:97)、miR-449b-3p(SEQ ID NO:98)、miR-449b-5p(SEQ ID NO:99)、miR-449c-3p(SEQ ID NO:100)、miR-449c-5p(SEQ ID NO:101)、miR-485-3p(SEQ ID NO:102)、miR-509-3p(SEQ ID NO:103)、miR-509-5p(SEQ ID NO:104)、miR-509-3-5p(SEQ IDNO:105)、miR-617(SEQ ID NO:106)、miR-625-3p(SEQ ID NO:107)、miR-625-5p(SEQ IDNO:108)、miR-765(SEQ ID NO:109)或miR-768-5p。在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由以下识别：miR-128-3p(SEQ ID NO:52)、miR-128-1-5p(SEQ ID NO:53)、miR-128-2-5p(SEQ ID NO:54)、miR-509-3p(SEQ ID NO:103)、miR-509-5p(SEQ ID NO:104)、miR-509-3-5p(SEQ ID NO:105)或miR-768-5p。在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由以下识别：miR-128-3p(SEQ ID NO:52)、miR-128-1-5p(SEQ ID NO:53)、miR-128-2-5p(SEQ ID NO:54)识别。在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由以下识别：miR-509-3p(SEQ ID NO:103)、miR-509-5p(SEQ ID NO:104)、miR-509-3-5p(SEQ ID NO:105)。在一些情况下，核酸聚合物与截短的TrkC或截短的TrkB上的靶序列杂交，该靶序列由miR-768-5p识别。
在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为至多100个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为至多5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60、70、80、90或100个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约11个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约12个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约13个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约14个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约15个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约16个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约17个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约18个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约19个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约20个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约21个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约22个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约23个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约24个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约25个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约26个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约27个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约28个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约29个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约30个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约31个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约32个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约33个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约34个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约35个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约36个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约37个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约38个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约39个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约40个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约45个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约50个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约55个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约60个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约70个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约80个核苷酸。
在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约80个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约70个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约60个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约55个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约50个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约45个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约40个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约35个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约30个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约25个核苷酸。在一些实施方案中，核酸聚合物的长度为约10至约20个核苷酸。
在一些实施方案中，核酸聚合物包含短发夹RNA(shRNA)分子、微小RNA(miRNA)分子或siRNA分子。在一些实施方案中，核酸聚合物进一步包含补体核酸聚合物以形成双链RNA分子。
在一些实施方案中，核酸聚合物是shRNA分子。在一些实施方案中，shRNA分子与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有至少80％的序列同一性。在一些情况下，shRNA分子与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有至少85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，shRNA分子与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列具有100％的序列同一性。在一些情况下，shRNA分子由选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列组成。
在一些实施方案中，shRNA分子与包含选自CCAAUC、CUCCAA或ACUGUG的结合基序的靶序列杂交，其中所述结合基序位于编码截短的TrkC的序列。在一些情况下，该靶序列位于截短的TrkC mRNA的3’UTR区。
在一些情况下，shRNA分子的长度为至多100个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为至多5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45、50、55、60、70、80、90或100个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约80个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约70个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约60个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约55个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约50个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约45个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约40个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约35个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约30个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约25个核苷酸。在一些实施方案中，shRNA分子的长度为约10至约20个核苷酸。
在一些实施方案中，本文所述的核酸聚合物包含RNA、DNA或其组合。在一些情况下，核酸聚合物是RNA聚合物。在一些情况下，核酸聚合物在核苷部分、磷酸部分或其组合处进一步修饰。在一些情况下，核酸聚合物进一步包含一种或多种人工核苷酸碱基。
在一些情况下，所述一种或多种人工核苷酸碱基包含2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基(2’-O-MOE)、2’-O-氨基丙基、2’-脱氧、T-脱氧基-2'-氟、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲基氨基丙基(2'-O-DMAP)、T-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)或2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)修饰的锁定核酸(LNA)、乙烯核酸(ENA)、肽核酸(PNA)、1’,5’-脱水己糖醇核酸(HNA)、吗啉代、甲基膦酸酯核苷酸、硫代磷酸酯核苷酸或2’-氟N3-P5’-磷酰胺酯。
在一些实施方案中，核酸聚合物包含在核苷部分的修饰。在一些情况下，该修饰处于核糖部分的2’羟基上。在一些情况下，该修饰是2’-O-甲基修饰或2’-O-甲氧基乙基(2’-O-MOE)修饰。在一些情况下，2’-O-甲基修饰将甲基添加到核糖部分的2’羟基上，而2’O-甲氧基乙基修饰将甲氧基乙基添加到核糖部分的2’羟基上。下面图示了腺苷分子的2’-O-甲基修饰和尿苷的2’O-甲氧基乙基修饰的示例性化学结构。
在一些实施方案中，2’羟基处的另外的修饰包括2’-O-氨基丙基糖构象，其涉及延伸的氨基，该延伸的氨基包含将氨基结合至2’氧的丙基连接体。在一些情况下，该修饰通过从每个糖的氨基引入一个正电荷来中和磷酸盐衍生的寡核苷酸分子的总负电荷，从而由于其两性离子性质而改善细胞摄取性质。下面图示了2’-O-氨基丙基核苷磷酰胺酯的示例性化学结构。
在一些实施方案中，2’羟基处的修饰包括锁定或桥接的核糖构象(例如，锁定核酸或LNA)，其中还涉及4’核糖位置。在一些实施方案中，在2’碳处结合的氧分子通过亚甲基与4’碳连接，从而形成2'-C,4'-C-氧代-亚甲基连接的双环核糖核苷酸单体。下面图示了LNA的化学结构的示例性表示。左侧所示的表示突出了LNA单体的化学连接性。右侧所示的表示突出了LNA单体的呋喃糖环的锁定的3'-内(3E)构象。
在一些实施方案中，2’羟基处的进一步修饰包括乙烯核酸(ENA)，例如2’-4’-乙烯桥连核酸，其将糖构象锁定为C3’-内糖褶皱构象。在一些情况下，ENA是桥连核酸类的修饰核酸的一部分，该桥连核酸类的修饰核酸也包含LNA。下面图示了ENA和桥连核酸的示例性化学结构。
在一些实施方案中，2’羟基处的其他修饰包括2'-脱氧、T-脱氧-2'-氟、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲基氨基丙基(2'-O-DMAP)、T-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)或2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
在一些实施方案中，核苷酸类似物进一步包括吗啉代、肽核酸(PNA)、甲基膦酸酯核苷酸、硫代磷酸酯核苷酸、2’-氟N3-P5’-磷酰胺酯、1’,5’-脱水己糖醇核酸(HNA)或其组合。在一些情况下，吗啉代或磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(PMO)包含合成分子，其结构通过偏离正常糖和磷酸盐结构来模拟天然核酸结构。相反，在一些情况下，五元核糖环被含有四个碳、一个氮和一个氧的六元吗啉代环取代。在一些情况下，核糖单体通过磷酰二胺基团而不是磷酸基团连接。在一些情况下，这些骨架改变去除所有正电荷和负电荷，使得吗啉代中性分子穿过细胞膜而不借助细胞递送剂，如带电荷的寡核苷酸所使用的细胞递送剂。
在一些实施方案中，肽核酸(PNA)不含糖环或磷酸键。相反，在一些情况下，碱基被低聚甘氨酸样分子附接并适当间隔，因此消除了骨架电荷。
在一些实施方案中，磷酸骨架的修饰还包括甲基或硫醇修饰，如硫代磷酸酯核苷酸和甲基膦酸酯核苷酸。下面图示了示例性的硫代磷酸酯核苷酸(左)和甲基膦酸酯核苷酸(右)。
此外，示例性的2’-氟N3-P5’-磷酰胺酯图示为：
并且示例性的己糖醇核酸(或1’,5’-脱水己糖醇核酸(HNA))图示为：
小分子拮抗剂
在一些实施方案中，诱导截短的TrkC或截短的TrkB表达水平或活性降低的拮抗剂是小分子。在一些实施方案中，小分子拮抗剂阻断截短的TrkC或截短的TrkB与截短的TrkC或截短的TrkB结合配偶体的相互作用。
在一些情况下，所述小分子是肽模拟物。在一些情况下，该小分子是如图3中所示的小分子。在一些情况下，该小分子是在Brahimi等人,“A peptidomimetic of NT-3 actsas a TrkC antagonist,”Peptides 30(10):1833-1839(2009)；Liu等人,“Bivalentdiketopiperazine-based tropomysin receptor kinase C(TrkC)antagonists,”J.Med.Chem.53(13):5044-5048(2010)；Bai等人,“In glaucoma the upregulatedtruncated TrkC.T1 receptor isoform in Glia causes increased TNF-α production,leading to retinal ganglion cell death,”Inv.Ophthalm.&Visual Sci.51(12):6639-6651(2010)；或Brahimi等人,“Combinatorial assembly of small molecules intobivalent antagonists of TrkC or TrkA receptors,”PLOS One 9(3):e89617(2014)中所述的小分子拮抗剂。
在一些实施方案中，小分子拮抗剂是截短的TrkC拮抗剂。在一些情况下，截短的TrkC拮抗剂是如图3中所示的小分子。在一些情况下，截短的TrkC拮抗剂是如Brahimi等人,“A peptidomimetic of NT-3 acts as a TrkC antagonist,”Peptides 30(10):1833-1839(2009)；Liu等人,“Bivalent diketopiperazine-based tropomysin receptorkinase C(TrkC)antagonists,”J.Med.Chem.53(13):5044-5048(2010)；Bai等人,“Inglaucoma the upregulated truncated TrkC.T1 receptor isoform in Glia causesincreased TNF-α production,leading to retinal ganglion cell death,”Inv.Ophthalm.&Visual Sci.51(12):6639-6651(2010)；或Brahimi等人,“Combinatorialassembly of small molecules into bivalent antagonists of TrkC or TrkAreceptors,”PLOS One 9(3):e89617(2014)中所述的小分子。
在一些情况下，截短的TrkC是非催化截短的TrkC。如本文其他地方所述，非催化截短的TrkC蛋白质与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkC蛋白质由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkC是TrkC.T1。
在一些情况下，截短的TrkB是非催化截短的TrkB。如本文其他地方所述，非催化截短的TrkB蛋白质与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkB蛋白质由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkB是TrkB.T1。
在一些实施方案中，截短的TrkC结合配偶体包含神经营养因子或微小RNA分子。在一些实施方案中，神经营养因子是神经营养素-3(NT-3)。在一些实施方案中，微小RNA分子包括miR-128、miR-509或miR-768-5p。在一些实施方案中，截短的TrkB结合配偶体包含神经营养因子。在一些实施方案中，神经营养因子是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)或神经营养素-4(NT-4)。
多肽拮抗剂
在一些实施方案中，诱导截短的TrkC或截短的TrkB表达水平或活性降低的拮抗剂是多肽。在一些实施方案中，多肽拮抗剂是抗体或其结合片段。在一些实施方案中，该抗体或其结合片段包含人源化抗体或其结合片段、嵌合抗体或其结合片段、单克隆抗体或其结合片段、线性抗体、单链抗体、双特异性抗体、由抗体片段形成的多特异性抗体、串联抗体、镶饰抗体(a veneered antibody)、单价Fab’、二价Fab2、单链可变片段(scFv)、双抗体、微抗体、单结构域抗体(sdAb)、rIgG片段或骆驼科抗体(camelid antibody)或其结合片段。
在一些实施方案中，抗体或其结合片段识别截短的TrkC或截短的TrkB的一个或多个表位。在一些实施方案中，截短的TrkC上的表位包含截短的TrkC胞外域内的区域。在一些情况下，截短的TrkC的胞外域包含富含亮氨酸的重复区和参与配体相互作用的Ig样结构域。在一些情况下，截短的TrkC的胞外域内的表位区域包含一个或多个半胱氨酸残基。在一些情况下，截短的TrkC的胞外域内的表位区域包含一个或多个半胱氨酸残基，该半胱氨酸残基能够形成二硫键。在一些实施方案中，抗体或其结合片段识别一个或多个表位，该表位包含一个或多个半胱氨酸残基。
在一些实施方案中，截短的TrkB上的表位包含截短的TrkB的胞外域内的区域。在一些情况下，截短的TrkB的胞外域包含富含亮氨酸的重复区和参与配体相互作用的Ig样结构域。在一些情况下，截短的TrkB胞外域内的表位区域包含一个或多个半胱氨酸残基。在一些情况下，截短的TrkB的胞外域内的表位区域包含一个或多个半胱氨酸残基，该半胱氨酸残基能够形成二硫键。在一些实施方案中，抗体或其结合片段识别一个或多个表位，该表位包含一个或多个半胱氨酸残基。
在一些实施方案中，多肽拮抗剂包含抗体或其结合片段，该抗体或其结合片段识别截短的TrkC或截短的TrkB的一个或多个表位。在一些情况下，多肽拮抗剂包含抗体或其结合片段，该抗体或其结合片段识别来自截短的TrkC或截短的TrkB的胞外域的一个或多个表位，该表位包含一个或多个半胱氨酸残基。
在一些实施方案中，多肽拮抗剂包含抗体或其结合片段，该抗体或其结合片段识别截短的TrkC或截短的TrkB的一个或多个表位，但不识别全长TrkC或全长TrkB的一个或多个表位。在一些实施方案中，多肽拮抗剂包含抗体或其结合片段，该抗体或其结合片段识别来自截短的TrkC或截短的TrkB的胞外域的一个或多个表位，但不识别来自全长TrkC或全长TrkB的胞外域的一个或多个表位。
在一些情况下，截短的TrkC是非催化截短的TrkC。如本文其他地方所述，非催化截短的TrkC蛋白质与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkC蛋白质由SEQ ID NO:10的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkC是TrkC.T1。
在一些情况下，截短的TrkB是非催化截短的TrkB。如本文其他地方所述，非催化截短的TrkB蛋白质与SEQ ID NO:12的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些情况下，截短的TrkB蛋白质由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成。在一些情况下，截短的TrkB是TrkB.T1。
截短的TrkC或截短的TrkB拮抗剂的递送
在一些实施方案中，截短的TrkC或截短的TrkB拮抗剂药物组合物或制剂包含载体，其中所述载体包含本文所述的一种或多种核酸聚合物或包含编码本文所述的多肽的核酸序列。在一些实施方案中，核酸聚合物与选自SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％的序列同一性。在一些实施方案中，多肽是抗体或其结合片段。在一些实施方案中，抗体或其结合片段包含人源化抗体或其结合片段、嵌合抗体或其结合片段、单克隆抗体或其结合片段、单价Fab’、二价Fab2、单链可变片段(scFv)、双抗体、微抗体、单结构域抗体(sdAb)，或骆驼科抗体或其结合片段。在一些实施方案中，载体是病毒载体。
在一些实施方案中，病毒载体获得自任何病毒，如DNA或RNA病毒。在一些实施方案中，DNA病毒是单链(ss)DNA病毒、双链(ds)DNA病毒或含有ss和ds DNA区域的DNA病毒。在一些实施方案中，RNA病毒是单链(ss)RNA病毒、双链(ds)RNA病毒。在一些实施方案中，ssRNA病毒进一步分类为正义RNA病毒或反义RNA病毒。
在一些情况下，病毒载体获得自以下科的dsDNA病毒：肌病毒科、短尾病毒科、长尾病毒科、异疱疹病毒科(Alloherpesviridae)、疱疹病毒科、软体动物疱疹病毒科(Malacoherpesviridae)、脂毛噬箘体科(Lipothrixviridae)、小杆状噬菌体科(Rudiviridae)、腺病毒科、瓶状病毒科(Ampullaviridae)、泡囊病毒科、非洲猪瘟病毒科(Asfaviridae)、杆状病毒科、双尾病毒科(Bicaudaviridae)、Clavaviridae、被脂噬箘体科(Corticoviridae)、微小纺锤形噬菌体科(Fuselloviridae)、球状病毒科(Globuloviridae)、微滴形噬菌体科(Guttaviridae)、Hytrosaviridae、虹彩病毒科、Marseilleviridae、拟态病毒科(Mimiviridae)、细尾病毒科(Nimaviridae)、Pandoraviridae、乳头瘤病毒科、藻类DNA病毒科、原质噬菌体科(Plasmaviridae)、多分DNA病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、Sphaerolipoviridae和覆层噬箘体科。
在一些情况下，病毒载体获得自以下科的ssDNA病毒：指环病毒科、Bacillariodnaviridae、双DNA病毒科、圆环病毒科、双生病毒科、丝杆状噬箘体科(Inoviridae)、微小噬箘体科(Microviridae)、矮缩病毒科、细小病毒科和Spiraviridae。
在一些实施方案中，病毒载体获得自含有ss和ds DNA区域的DNA病毒。在一些情况下，DNA病毒来自pleolipoviruses。在一些情况下，pleolipoviruses包括西班牙盐盒菌属多形性病毒1、盐几何菌属多形性病毒1、盐红菌属多形性病毒1、盐红菌属多形性病毒2、盐红菌属多形性病毒3和盐红菌属多形性病毒6。
在一些情况下，病毒载体获得自以下科的dsRNA病毒：双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬箘体科(Cystoviridae)、内源RNA病毒科、减毒病毒科、Megavirnaviridae、双分病毒科、小双节段RNA病毒科(Picobirnaviridae)、呼肠孤病毒科、轮状病毒属和全病毒科。
在一些情况下，病毒载体获得自以下科的正义ssRNA病毒：α线形病毒科、α四病毒科、Alvernaviridae、动脉炎病毒科、星状病毒科、杆状RNA病毒科、β线形病毒科、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科、Carmotetraviridae、长线形病毒科(Closteroviridae)、冠状病毒科、双顺反子病毒科、黄病毒科、γ线形病毒科、传染性软腐病病毒科(Iflaviridae)、光滑病毒科(Leviviridae)、黄症病毒科、海洋RNA病毒(Marnaviridae)、Mesoniviridae、裸露RNA病毒科、野田村病毒科(Nodaviridae)、Permutotetraviridae、小RNA病毒科、马铃薯Y病毒科、杆状套病毒科、伴生豇豆病毒科(Secoviridae)、披膜病毒科、番茄丛矮病毒科、芜菁黄花叶病毒科(Tymoviridae)和帚状病毒科(Virgaviridae)。
在一些情况下，病毒载体获得自以下科的反义ssRNA病毒：波纳病毒科、纤丝病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、Nyamiviridae、沙粒病毒科、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、蛇形病毒科(Ophioviridae)和正粘病毒科。
在一些情况下，病毒载体获得自溶瘤DNA病毒，该溶瘤DNA病毒包含衣壳对称性，即二十面体或复合物。在一些情况下，二十面体溶瘤DNA病毒是裸露的或包含包膜。溶瘤DNA病毒的示例性科包括腺病毒科(例如，腺病毒，其基因组大小为36-38kb)、疱疹病毒科(例如，HSV1，其基因组大小为120-200kb)和痘病毒科(例如，痘苗病毒和黏液瘤病毒，其基因组大小为130-280kb)。
在一些情况下，病毒载体获得自溶瘤RNA病毒，该溶瘤RNA病毒包括具有二十面体或螺旋衣壳对称性的溶瘤RNA病毒。在一些情况下，二十面体溶瘤病毒是裸露的而没有包膜，并且包括呼肠孤病毒科(例如，呼肠孤病毒，其具有22-27kb的基因组)和小RNA病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒，其基因组大小为7.2-8.4kb)。在其他情况下，螺旋溶瘤RNA病毒是包膜的，并且包括弹状病毒科(例如，VSV，其基因组为13-16kb)和副粘病毒科(例如，MV和NDV，其基因组大小为16-20kb)。
示例性的病毒载体包括但不限于，逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、甲病毒载体、单纯疱疹病毒载体、痘苗病毒载体或嵌合病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体是慢病毒载体。在一些实施方案中，慢病毒载体是pLKO.1载体。
在一些情况下，使用本领域熟知的方法生成包含本文所述的一种或多种核酸聚合物或多肽的病毒。在一些情况下，该方法涉及一个或多个转染步骤和一个或多个感染步骤。在一些情况下，用病毒感染诸如哺乳动物细胞系、昆虫细胞系或植物细胞系等细胞系以产生一种或多种病毒。示例性的哺乳动物细胞系包括：293A细胞系、293FT细胞系、293F细胞、293H细胞、CHO DG44细胞、CHO-S细胞、CHO-K1细胞、Expi293FTM细胞、Flp-InTMT-RExTM293细胞系、Flp-InTM-293细胞系、Flp-InTM-3T3细胞系、Flp-InTM-BHK细胞系、Flp-InTM-CHO细胞系、Flp-InTM-CV-1细胞系、Flp-InTM-Jurkat细胞系、FreeStyleTM293-F细胞、FreeStyleTMCHO-S细胞、GripTiteTM293 MSR细胞系、GS-CHO细胞系、HepaRGTM细胞、T-RExTMJurkat细胞系、Per.C6细胞、T-RExTM-293细胞系、T-RExTM-CHO细胞系、T-RExTM-HeLa细胞系、3T6、A549、A9、AtT-20、BALB/3T3、BHK-21、BHL-100、BT、Caco-2、Chang、Clone 9、CloneM-3、COS-1、COS-3、COS-7、CRFK、CV-1、D-17、Daudi、GH1、GH3、H9、HaK、HCT-15、HEp-2、HL-60、HT-1080、HT-29、HUVEC、I-10、IM-9、JEG-2、Jensen、K-562、KB、KG-1、L2、LLC-WRC 256、McCoy、MCF7、VERO、WI-38、WISH、XC或Y-1。示例性的昆虫细胞系包括果蝇S2细胞、Sf9细胞、Sf21细胞、High FiveTM细胞或expres细胞。示例性的植物细胞系包括藻类细胞，例如波切棕囊藻(Phaeocystis pouchetii)。
在一些实施方案中，通过电穿孔、化学方法、显微注射、基因枪、穿刺转染、基于流体动力学的递送、持续输注或超声处理来递送包含本文所述的一种或多种核酸聚合物或多肽的载体。在一些实施方案中，化学方法是脂质转染。
在一些实施方案中，电穿孔是这样的技术，其中将电场施加至细胞以增加细胞膜的通透性，从而允许将化学物质、药物或DNA引入细胞中。
在一些实施方案中，化学方法是使用载体分子来克服细胞膜屏障的转染方法。在一些情况下，化学方法是脂质转染，其中使用脂质体将遗传物质注射到细胞中。
在一些实施方案中，显微注射是通过针将遗传物质注射到动物细胞、组织或胚胎中。
在一些实施方案中，基因枪是通过用包被有质粒DNA的重金属元素颗粒射击细胞而向细胞注射遗传信息的装置。
在一些实施方案中，穿刺转染是使用纳米材料的基因递送方法。
在一些实施方案中，基于流体动力学的递送是将相对大体积的溶液快速注射到血管中来增强渗透性以允许将物质递送到细胞中。在一些情况下，溶液含有蛋白质、寡核苷酸、DNA、RNA或小分子。
在一些实施方案中，持续输注是将药物、流体或营养物不间断地施用至血管中。
在一些实施方案中，超声处理是施加声能来搅动样品中的颗粒，以用于例如但不限于使生物材料破坏或灭活或使DNA分子片段化的目的。
在一些实施方案中，核酸聚合物以注射如肌内注射、鼓室内注射、静脉注射或皮下注射的形式递送，而不需要病毒递送方法或非病毒递送方法如电穿孔、化学方法、显微注射、基因枪、穿刺转染、基于流体动力学的递送、持续输注或超声处理。在一些情况下，如上所述的载体以注射如肌内注射、鼓室内注射、静脉注射或皮下注射的形式递送，而不需要病毒递送方法或非病毒递送方法如电穿孔、化学方法、显微注射、基因枪、穿刺转染、基于流体动力学的递送、持续输注或超声处理。
在一些实施方案中，上述核酸聚合物和/或载体进一步包含递送媒介物。在一些实施方案中，递送媒介物包括基于脂质的纳米颗粒；阳离子细胞穿透肽(CPP)；或线性或分支化的阳离子聚合物；或生物缀合物，如胆固醇、胆汁酸、脂质、肽、聚合物、蛋白质或适体，其与本文所述的核酸聚合物或多肽缀合以供细胞内递送。在一些情况下，另外的递送媒介物包括含糖聚合物、碳水化合物聚合物或脂质聚合物如阳离子脂质或阳离子脂质聚合物。
非天然TrkB或Trk C激动剂
考虑与本文所述的耳用制剂和组合物一起使用的是TrkB或TrkC受体的非天然激动剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC受体的合适的非天然激动剂包括其抗体、结合片段、变体和衍生物。在一些实施方案中，TrkB或TrkC受体的合适的非天然激动剂包括神经营养剂的化学修饰类似物。在一些实施方案中，TrkB或TrkC受体的合适的非天然激动剂包括抗体的嵌合体和天然存在神经营养剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC受体的合适的非天然激动剂包括抗体的嵌合体和神经营养剂的化学修饰类似物。
TrkB受体激动剂抗体
TrkB是大脑中分布最广泛的神经营养素受体之一，其在如新皮质、海马、纹状体和脑干等区域中高表达。它是由胞外配体结合结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域组成的多结构域跨膜蛋白。BDNF与TrkB的结合诱导TrkB的自磷酸化，并随后诱导数种介体激酶的磷酸化，该介体激酶包括细胞外信号调节激酶[促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)]、磷脂酰肌醇3-激酶/Akt、磷脂酶C-γ及其下游靶标。
在一些实施方案中，耳用组合物包含非天然TrkB激动剂。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂包括其激动剂抗体、片段、变体和衍生物。在一些实施方案中，合适的激动剂抗体对TrkB具有选择性并以与天然存在的NT4和BDNF多肽相似或比其更高的亲和力结合TrkB。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体1D7、TAM-163、7F5、11E1、17D11、19E12、36D1、38B8、37D12、19H8(1)、1F8、23B8、18H6或29D7。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体7F5、17D11或11E1。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂与TrkB受体的结构域1和结构域4结合。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体1D7。在一些实施方案中，抗体1D7与TrkB受体结合但不与神经营养受体p75NTR结合。在一些实施方案中，抗体1D7的结合表位位于TrkB受体的结构域1和结构域4中。在一些实施方案中，抗体1D7识别TrkB受体上不与由天然存在的神经营养剂BDNF识别的表位重叠的TrkB表位。
在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体29D7。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体TAM-163。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂为抗体38B8。在一些实施方案中，如美国专利公开号20100086997(申请序列号12/519743)中所述，由以ATCC保藏号PTA-8766保藏的杂交瘤株产生38B8抗体。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂是包含激动剂抗体38B8的互补决定区(CDR)的抗体片段。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂是包含由以ATCC保藏号PTA-8766保藏的杂交瘤株产生的抗体的互补决定区(CDR)的抗体片段。
在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂是与TrkB受体选择性结合的抗体。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂是不与TrkA受体或TrkC受体结合的抗体。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂是不与神经营养受体p75NTR结合的抗体。
在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂与TrkB受体的结合导致磷酸化TrkB、磷酸化MAPK、磷酸化Akt、磷酸化ERK1/2和磷酸化磷脂酶C-γ的水平升高。在一些实施方案中，非天然TrkB激动剂与TrkB受体的结合导致神经元存活改善。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的非天然TrkB激动剂的耳用组合物导致神经元存活改善并治疗或预防耳部病况。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的非天然TrkB激动剂的耳用组合物导致神经元存活改善并治疗或预防需要传入感觉纤维重新连接和带状突触修复的耳部病况。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的非天然TrkB激动剂的耳用组合物治疗或预防老年性耳聋(年龄相关的听力损失)。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的非天然TrkB激动剂的耳用组合物导致神经元存活改善并治疗感觉神经性听力损失。
TrkB受体激动剂化合物
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含TrkB激动剂化合物。
在一些实施方案中，TrkB激动剂是选自7,8-二羟基黄酮、7,8,3'-三羟基黄酮、4'-二甲基氨基-7,8-二羟基黄酮、脱氧葛杜宁、LM-22A4、TDP6、3,7-二羟基黄酮、3,7,8,2'-四羟基黄酮、4'-二甲基氨基-7,8-二羟基黄酮、5,7,8-三羟基黄酮、7,3'-二羟基黄酮、7,8,2'-三羟基黄酮、N,N',N”三(2-羟乙基)-1,3,5-苯三甲酰胺、N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氧代-3-哌啶甲酰胺、N-乙酰基-5-羟色胺和阿米替林的化合物。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的TrkB激动剂化合物的耳用制剂或组合物导致神经元存活改善并治疗或预防耳部病况。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的TrkB激动剂化合物的耳用制剂或组合物导致神经元存活改善并治疗或预防需要带状突触修复的耳部病况。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的TrkB激动剂化合物的耳用制剂或组合物治疗或预防老年性耳聋(年龄相关的听力损失)。在一些实施方案中，施用包含与TrkB受体结合的TrkB激动剂化合物的耳用制剂或组合物导致神经元存活改善并治疗感觉神经性听力损失。
TrkC受体激动剂抗体
TrkC是具有内在酪氨酸激酶催化活性的跨膜受体，其触发将介体磷酸-AKT、磷酸-Erk和磷酸-PLC-γ激活的“正”信号级联。在内耳中，TrkC受体的活化促进感觉神经元及其传入纤维在发育期间的生长，并且有助于通过对内耳功能重要的带状突触与毛细胞建立适当的连接。在成人噪音创伤之后，TrkC受体活化恢复传入纤维生长并重建带状突触。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含非天然TrkC激动剂。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂包括其激动剂抗体、片段、变体和衍生物。在一些实施方案中，合适的激动剂抗体对TrkC具有选择性并以与天然存在的神经营养剂NT3相似或比其更高的亲和力进行结合。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是与TrkC受体选择性结合的抗体。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是不与TrkA或TrkB受体结合的抗体。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是不与神经营养受体p75NTR结合的抗体。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂与全长TrkC受体结合。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂不与截短的TrkC受体TrkC.T1结合。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是小分子。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是不与截短的TrkC受体TrkC.T1结合的小分子。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂仅与全长TrkC受体结合的小分子。
在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是抗体2B7、A5、6.1.2、6.4.1、2345、2349、2.5.1、2344、2248、2250、2253或2256。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是抗体A5或抗体2B7。
在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是如美国专利公开号20140004119(申请序列号13/820715)中所述的抗体2B7。在一些实施方案中，2B7抗体与全长TrkC结合。在一些实施方案中，2B7抗体不与截短的TrkC受体TrkC.T1结合。在一些实施方案中，2B7抗体与人TrkC近膜区附近的一个或多个特异性表位结合。在一些实施方案中，2B7抗体与人TrkC、大鼠TrkC或小鼠TrkC的跨膜结构域与D5结构域之间的区域特异性结合。在一些实施方案中，2B7抗体的结合表位是TrkC的序列ESTDNFILFDEVSPTPPI(SEQ ID NO.110)。在一些实施方案中，2B7抗体不与TrkA、TrkB或p75NTR结合。在一些实施方案中，抗体2B7由具有ATCC专利保藏名称090310-02的杂交瘤产生，所述片段、部分、变体或衍生物特异性结合与单克隆抗体相同的表位。在一些实施方案中，2B7抗体包含由具有ATCC专利保藏名称090310-02的杂交瘤产生的抗体的互补决定区(CDR)和/或高变域。在一些实施方案中，由具有ATCC专利保藏名称090310-02的杂交瘤产生的单克隆抗体或其抗原结合片段、部分、变体或衍生物是人源化的、镶饰的或嵌合的。
在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是A5抗体。抗体A5对应于欧洲专利公开号EP2402756(申请序列号EP 11183081.6)中所述的抗体A5。在一些实施方案中，A5抗体与TrkC受体结合。在一些实施方案中，A5抗体与TrkC受体的一个或多个结合表位结合。在一些实施方案中，A5抗体包含由ATCC保藏号为No.PTA-5682的宿主细胞产生的多核苷酸编码的轻链。在一些实施方案中，A5抗体包含由ATCC保藏号为No.PTA-5683的宿主细胞产生的多核苷酸编码的重链。在一些实施方案中，A5抗体包括(a)抗体A5；(b)抗体A5的片段或区域；(c)抗体A5的轻链(SEQ ID NO.8)；(c)抗体A5的重链(SEQ ID NO.9)；(d)来自抗体A5的轻链和/或重链的一个或多个可变区；(e)抗体A5的一个或多个CDR(一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR)以及(f)包含(b)到(e)中任一种的抗体。在一些实施方案中，A5抗体具有(a)到(e)中的任一种或多种。在一些实施方案中，A5抗体进一步包含含有以下突变的人重链IgG2a恒定区：A330P331至S330S331(参照野生型IgG2a序列进行氨基酸编号；参见Eur.J.Immunol.(1999)29:2613-2624)；以及人轻链κ恒定区。
在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是选自6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)和2344(PTA-2144)的人抗体。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是选自2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)的鼠抗体。抗体6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)、2344(PTA-2144)、2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)对应于美国专利号7384632中所述的抗体6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)、2344(PTA-2144)、2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)，该专利通过引用而整体并入本文。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是选自6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)、2344(PTA-2144)、2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)的人抗体或鼠抗体，其识别并结合TrkC受体的D5结构域上的表位。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是选自6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)、2344(PTA-2144)、2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)的人抗体或鼠抗体，其不识别或结合TrkA受体或TrkB受体上的任何表位。在一些实施方案中，非天然TrkC激动剂是选自6.1.2(PTA-2148)、6.4.1(PTA-2150)、2345(PTA-2146)、2349(PTA-2153)、2.5.1(PTA-2151)、2344(PTA-2144)、2248(PTA-2147)、2250(PTA-2149)、2253(PTA-2145)和2256(PTA-2152)的人抗体或鼠抗体，其识别并结合TrkC受体的D5结构域和D4结构域上的表位。
在一些实施方案中，本文所述的抗体由如表1中概述的杂交瘤株产生。
表1：用于产生TrkB激动剂或TrkC激动剂的杂交瘤株
抗体 抗体ATCC保藏号
38B8 PTA-8766
2B7 090310-02
A5，轻链 PTA-5682
A5，重链 PTA-5683
6.1.2 PTA-2148
6.4.1 PTA-2150
2345 PTA-2146
2349 PTA-2153
2.5.1 PTA-2151
2344 PTA-2144
2248 PTA-2147
2250 PTA-2149
2253 PTA-2145
2256 PTA-2152
在一些实施方案中，本文所述的抗体具有如表2中所列出的氨基酸序列。
表2：对应于TrkB或TrkC激动剂抗体及其结合片段的SEQ ID NO.
神经营养剂
在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂是神经营养剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂是与TrkB受体选择性结合的神经营养剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂是不与TrkA或TrkB受体结合的神经营养剂。在一些实施方案中，TrkB或TrkC激动剂是不与神经营养受体p75NTR结合的神经营养剂。在一些实施方案中，TrkB激动剂是不与神经营养受体p75NTR结合的神经营养剂。
在一些实施方案中，神经营养剂是促进组织和/或神经元及其过程和连接和/或耳毛细胞的生长的药剂。在一些实施方案中，神经营养剂是促进神经元及其过程和连接以及耳毛细胞的存活以及/或者神经元及其过程和连接以及耳毛细胞的生长的药剂。在一些实施方案中，促进耳毛细胞存活的神经营养剂为生长因子。在一些实施方案中，该生长因子为神经营养物(neurotroph)。在某些情况下，神经营养物是防止细胞死亡、防止细胞损伤、修复受损神经元及其过程和连接以及耳毛细胞，和/或诱导祖细胞分化的生长因子。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4和/或其组合。在一些实施方案中，生长因子为成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)和/或其激动剂。在一些实施方案中，生长因子是成纤维细胞生长因子(FGF)受体、胰岛素样生长因子(IGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和/或血小板源性生长因子的激动剂。在一些实施方案中，生长因子为肝细胞生长因子。
在一些实施方案中，神经营养剂为BDNF。在一些实施方案中，神经营养剂为GDNF。在某些情况下，BDNF和GDNF是通过修复损伤细胞、抑制ROS产生和/或抑制细胞死亡而促进现有神经元及其过程和连接(例如，螺旋神经节神经元)以及耳毛细胞的存活的神经营养剂。在一些实施方案中，神经营养剂还促进神经祖细胞和耳毛细胞祖细胞的分化。此外，在一些实施方案中，神经营养剂保护第八对脑神经免受变性。在一些实施方案中，神经营养剂BDNF与成纤维细胞生长因子联合施用。
在一些实施方案中，神经营养剂是神经营养素-3。在一些实施方案中，神经营养素-3促进现有神经元及其过程和连接以及耳毛细胞的存活，并促进神经祖细胞和耳毛细胞祖细胞的分化。进一步地，在一些实施方案中，神经营养素-3保护第八对神经免受变性。
在一些实施方案中，神经营养剂是CNTF。在一些实施方案中，CNTF促进神经递质的合成和神经炎的生长。在一些实施方案中，CNTF与BDNF联合施用。
在一些实施方案中，神经营养剂是GDNF。进一步地，在一些实施方案中，用外源GDNF处理的细胞在创伤后比未处理的细胞具有更高的存活率。
在一些实施方案中，神经营养剂是表皮生长因子(EGF)。在一些实施方案中，EGF是调蛋白(HRG)。在一些实施方案中，HRG刺激椭圆囊感觉上皮的增殖。在一些实施方案中，HRG结合受体存在于前庭和听觉感觉上皮中。
在一些实施方案中，神经营养剂是胰岛素样生长因子(IGF)。在一些实施方案中，IGF是IGF-1。在一些实施方案中，IGF-1是美卡舍明。在一些实施方案中，IGF-1减弱由暴露于氨基糖苷所诱导的损伤。在一些实施方案中，IGF-1刺激耳蜗神经节细胞的分化和成熟。
在一些实施方案中，FGF受体激动剂是FGF-2。在一些实施方案中，IGF受体激动剂是IGF-1。FGF和IGF受体均存在于构成椭圆囊上皮的细胞中。
在一些实施方案中，神经营养剂是肝细胞生长因子(HGF)。在一些实施方案中，HGF保护耳蜗毛细胞免受噪音诱导性损伤，并降低噪音暴露引起的ABR阈值变动。
在一些实施方案中，神经营养剂选自促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分化因子-9(GDF9)、胰岛素样生长因子(IGF)、肌肉生长抑制素(Myostatin)(GDF-8)、血小板源性生长因子(PDGF)、血小板生成素(TPO)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)或其组合。
在一些实施方案中，本文所述的神经营养剂是天然存在的神经营养剂的化学修饰类似物。示例性的化学修饰包括但不限于在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基处的磷酸化或硫酸化、并入非天然氨基酸、并入重的氨基酸、并入D-氨基酸、生物素化、环化、酰化、二甲基化、酰胺化、衍生化、与载体蛋白缀合或肽的分支化。
神经营养素突变体
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含非天然Trk受体激动剂，其中所述激动剂是包含氨基酸修饰的非天然神经营养剂。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自神经生长因子(NGF)、神经营养素-3(NT-3)、神经营养素-4(NT-4)、神经营养素-5(NT-5)、脑源性神经营养因子(BDNF)、泛神经营养素或嵌合神经营养素。在一些实施方案中，非天然神经营养剂包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂衍生自NGF。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自NGF的前体形式(pro-form)。在一些情况下，非天然神经营养剂衍生自NGF的成熟形式。在另外的情况下，非天然神经营养剂衍生自NGF的同种型。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂衍生自神经营养素-3(NT-3)。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自NT-3的前体形式。在一些情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-3的成熟形式。在其他情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-3的同种型。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，非天然神经营养剂包含具有一个或多个突变的天然存在的神经营养素-3，该突变包括如PCT公开号WO9803546中所述的NT-3(1-119)或NT-3(1-117)。
在一些实施方案中，非天然神经营养剂包含具有一个或多个突变的天然存在的神经营养素-3，该突变包括Urfer等人,“The binding epitopes of neurotrophin-3 to itsreceptors TrkC and gp75 and the design of a multifunctional humanneurotrophin,”EMBO 13(24):5896-5909(1994)中所述的NT-3突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂衍生自神经营养素-4(NT-4)。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自NT-4的前体形式。在一些情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-4的成熟形式。在其他情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-4的同种型。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂衍生自神经营养素-5(NT-5)。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自NT-5的前体形式。在一些情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-5的成熟形式。在其他情况下，非天然神经营养剂衍生自NT-5的同种型。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂衍生自BDNF。在一些实施方案中，非天然神经营养剂衍生自BDNF的前体形式。在一些情况下，非天然神经营养剂衍生自BDNF的成熟形式。在其他情况下，非天然神经营养剂衍生自BDNF的同种型。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂是泛神经营养素(PNT)。在一些情况下，泛神经营养素是通过将神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和/或神经营养素3(NT-3)的一个或多个结构域合并而工程化的合成营养因子。在一些情况下，泛神经营养素识别或结合TrkA、TrkB和TrkC受体。在一些情况下，泛神经营养素是Ilag等人,“Pan-neurotrophin 1:A genetically engineered neurotrophic factor displayingmultiple specificities in peripheral neurons in vitro and in vivo,”PNAS 92:607-611(1995)中所述的泛神经营养素1(PNT-1)。在一些情况下，泛神经营养素是Ibanez等人,“An extended surface of binding to Trk tyrosine kinase receptors in NGFand BDNF allows the engineering of a multifunctional pan-neurotrophin,”EMBO12(6):2281-2293(1993)中所述的泛神经营养素。
在一些实施方案中，非天然神经营养剂包括PNT。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂是嵌合神经营养素。在一些情况下，嵌合神经营养素识别两种或更多种Trk受体。在一些实施方案中，非天然神经营养剂是NGF和BDNF的嵌合体。在一些情况下，嵌合神经营养剂包含例如神经生长因子(NGF)的一个或多个结构域以及脑源性神经营养因子(BDNF)的一个或多个结构域。在一些情况下，非天然神经营养剂是等人,“Chimeric molecules with multiple neurotrophicactivities reveal structural elements determining the specificities of NGFand BDNF,”EMBO 10(8):2105-2110,1991；Rydén,等人,“Functional analysis of mutantneurotrophins deficient in low-affinity binding reveals a role for p75LNGFRin NT-4 signalling,”EMBO 14(9):1979-1990,1995；和/或等人,“An extendedsurface of binding to Trk tyrosine kinase receptors in NGF and BDNF allowsthe engineering of a multifunctional pan-neurotrophin,”EMBO 12(6):2281-2293,1993中所述的NGF和BDNF的嵌合体。
在一些实施方案中，本文所述的嵌合神经营养素是与两种或更多种Trk受体结合的神经营养素。在一些实施方案中，嵌合神经营养素与两种或更多种Trk受体结合并且进一步具有对p75NTR降低的结合亲和力。在一些实施方案中，嵌合神经营养素与两种或更多种Trk受体结合但不与p75NTR结合。在一些实施方案中，相对于非嵌合神经营养素，嵌合神经营养素的进一步特征在于与非嵌合神经营养素相比改善的神经或非神经存活、分化、生长、再生，或其组合。在一些实施方案中，相对于非嵌合神经营养素，嵌合神经营养素具有增加的结合亲和力、功效、效价或其组合。
在一些实施方案中，非天然神经营养剂是NGF和BDNF的嵌合体。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至多1处氨基酸修饰、至多2处氨基酸修饰、至多3处氨基酸修饰、至多4处氨基酸修饰、至多5处氨基酸修饰、至多6处氨基酸修饰、至多7处氨基酸修饰、至多8处氨基酸修饰、至多9处氨基酸修饰、至多10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些实施方案中，非天然神经营养剂进一步包含至少1处氨基酸修饰、至少2处氨基酸修饰、至少3处氨基酸修饰、至少4处氨基酸修饰、至少5处氨基酸修饰、至少6处氨基酸修饰、至少7处氨基酸修饰、至少8处氨基酸修饰、至少9处氨基酸修饰、至少10处氨基酸修饰或另一合适数目的修饰。在一些情况下，该修饰是突变。例如，突变是对非极性残基、极性残基和带电荷残基中的至少一种的突变。在一些情况下，突变是保守突变、半保守突变或非保守突变。
在一些实施方案中，本文公开的修饰包括对天然或非天然氨基酸残基的突变。例如，在一些情况下，修饰包括氨基酸残基突变为替代的天然氨基酸残基，例如，精氨酸突变为丙氨酸。在一些情况下，修饰包括氨基酸残基突变为非天然氨基酸残基，例如，半胱氨酸突变为硒代-L-胱氨酸。
如本文所用，氨基酸残基是含有氨基基团和羧基基团两者的分子。适用于本文所述的非天然神经营养剂的氨基酸包括但不限于天然存在的氨基酸的D-异构体和L-异构体两者，以及通过有机合成或其他代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。在一些情况下，氨基酸是α-氨基酸、β-氨基酸、天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸类似物。天然存在的氨基酸包括在自然界中合成的肽中常见的20种氨基酸中的任一种，并且通过单字母缩写A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y和V表示。
在一些情况下，非天然氨基酸残基包括氨基酸类似物的外消旋混合物。例如，在一些情况下，使用氨基酸类似物的D异构体。在一些情况下，使用氨基酸类似物的L异构体。在一些情况下，氨基酸类似物包含处于R或S构型的手性中心。有时，β-氨基酸类似物的氨基基团被保护基取代，该保护基例如叔丁氧羰基(BOC基)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、甲苯磺酰基等。有时，β-氨基酸类似物的羧酸官能团被保护，例如作为其酯衍生物。在一些情况下，使用氨基酸类似物的盐。
在一些情况下，修饰包括对疏水或非极性氨基酸残基的突变。在一些情况下，疏水或非极性氨基酸包括小疏水性氨基酸和大疏水性氨基酸。示例性的小疏水性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其类似物。示例性的大疏水性氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其类似物。在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含对小疏水性氨基酸的突变(例如，对甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其类似物的突变)。在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含对大疏水性氨基酸的突变(例如，对缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其类似物的突变)。
在一些情况下，修饰包括对极性氨基酸残基的突变。在一些情况下，极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、酪氨酸及其类似物。在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含对极性氨基酸残基的突变(例如，对丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、酪氨酸及其类似物的突变)。
在另外的情况下，修饰包括对带电荷氨基酸残基的突变。在一些情况下，带电荷氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其类似物。在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含对带电荷氨基酸残基的突变(例如，对赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或其类似物的突变)。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂包含对非必需氨基酸的修饰。在一些情况下，非必需氨基酸残基是由多肽的野生型序列进行改变而不消除或基本上不改变其基本生物学或生物化学活性(例如，受体结合或活化)的残基。在一些情况下，本文提供的非天然神经营养剂包含必需氨基酸。在一些情况下，必需氨基酸残基是在由多肽的野生型序列改变时导致消除或基本上消除多肽的基本生物学或生物化学活性的残基。
在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含保守氨基酸置换。在一些情况下，保守氨基酸置换是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代的氨基酸置换。本领域已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括例如具有碱性侧链的氨基酸(例如，K、R、H)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，D、E)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，G、N、Q、S、T、Y、C)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，A、V、L、I、P、F、M、W)、具有β-支链侧链的氨基酸(例如，T、V、I)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，Y、F、W、H)。因此，例如，多肽中预测的非必需氨基酸残基被来自相同侧链家族的另一氨基酸残基取代。可接受的置换的其他实例包括基于等构考虑的置换(例如，甲硫氨酸置换为正亮氨酸)或基于其他特性的置换(例如，苯丙氨酸置换为2-噻吩丙氨酸或色氨酸置换为6-Cl-色氨酸)。
在一些情况下，本文所述的非天然神经营养剂包含半保守氨基酸置换。在一些实施方案中，半保守氨基酸置换涉及相同侧链家族内的氨基酸之间的置换或侧链具有相似的立体确认的氨基酸之间的置换。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂包含非保守氨基酸置换。在一些实施方案中，非保守氨基酸置换涉及不同侧链家族内的氨基酸之间的置换。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂包含通过诱变引入的修饰。在一些实施方案中，诱变是随机的。在一些实施方案中，诱变是非随机的。非随机诱变的实例是位点定向诱变。在一些实施方案中，位点定向诱变利用盒式诱变、PCR位点定向诱变、全质粒诱变、Kunkel方法或体内位点定向诱变方法。在一些情况下，诱变是丙氨酸筛选诱变。
在一些实施方案中，本文所述的非天然神经营养剂是天然存在的神经营养剂的化学修饰类似物。示例性的化学修饰包括但不限于在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基处的磷酸化或硫酸化、并入非天然氨基酸、并入重的氨基酸、并入D-氨基酸、生物素化、环化、酰化、二甲基化、酰胺化、衍生化、与载体蛋白缀合或肽的分支化。
WNT调节剂
在一些实施方案中，与本文所述的制剂相容的活性剂包括调节损伤的耳感觉毛细胞的再生的药剂。在一些情况下，WNT途径的调节促进损伤的耳感觉毛细胞的形态发生和/或再生。WNT信号传导蛋白包括由如WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11或WNT16等基因编码的蛋白质产物。在一些实施方案中，治疗剂是WNT的调节剂。WNT途径的调节剂包括但不限于2-氨基-4-[3,4-(亚甲基二氧基)苄基-氨基]-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶、信号传导分子Cerberus等。在一些实施方案中，治疗剂是2-氨基-4-[3,4-(亚甲基二氧基)苄基-氨基]-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶、信号分子Cerberus等。
蛋白激酶Cβ调节剂
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含蛋白激酶C调节剂。在一些实施方案中，蛋白激酶C调节剂是蛋白激酶C激活剂。在一些实施方案中，蛋白激酶C调节剂是蛋白激酶Cβ激活剂。蛋白激酶C激活剂的实例包括但不限于byrostatin如byrostatin-1，以及bryostatin类似物如picolog。在一些实施方案中，蛋白激酶C激活剂是byrostatin或brystostatin类似物。在一些情况下，byrostatin或brystostatin类似物是DeChristopher,等人,Oncotarget.(2012)Jan；3(1):58-66和Sun,M.-K.和Alkon,D.L.CNSDrug Reviews,(2006)12:1–8中所述的化合物中的任一种。在一些情况下，本文所述的神经营养素中的任一种与蛋白激酶C激活剂联合使用。考虑使用的合适的神经营养素的实例包括但不限于BDNF和NT-3。
其他治疗剂
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含SK2通道(钙激活的钾通道)激活剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含SK2通道(钙激活的钾通道)抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含BK通道(钙激活的钾通道)激活剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含BK通道(钙激活的钾通道)抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含多巴胺受体激动剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含干性(stemness)驱动剂和分化抑制剂。在一些实施方案中，干性驱动剂是Wnt激动剂或Wnt激动剂衍生物。在一些实施方案中，干性驱动剂是BML-284或SKL2001。在一些实施方案中，分化抑制剂是notch激动剂、notch激动剂衍生物、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或HDAC抑制剂衍生物。在一些实施方案中，分化抑制剂是丙戊酸、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或Tubastatin A。在一些实施方案中，进一步包含干性驱动剂和分化抑制剂的耳用制剂或组合物用于治疗慢性听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含(AM-101)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含(S)-盐酸氯胺酮。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含AM-111。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含Brimapitide。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含D-JNKI-1(c-Jun N末端激酶抑制剂1的D-立体异构体)，一种与细胞内转运蛋白偶联的JNK应激激酶的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含AM-125。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含倍他司汀。在一些实施方案中，进一步包含(AM-101)的耳用制剂或组合物用于治疗耳鸣。在一些实施方案中，进一步包含AM-111的耳用制剂或组合物用于治疗急性内耳(感觉神经性)听力损失。在一些实施方案中，进一步包含AM-125的耳用制剂或组合物用于治疗梅尼埃病。在一些实施方案中，用作治疗剂的另外的化合物的实例包括但不限于美国专利号8,268,866、8,507,525和美国专利申请公开号2005214338、2006063802、2010254907和20140017172中公开的化合物，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含排斥性导向分子a(RGMa)抑制剂或再生蛋白(neogenin)的抑制剂。RGMa是糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，其诱导生长锥瓦解并在轴突寻路中起作用。再生蛋白是一种细胞表面蛋白质，其是免疫球蛋白超家族的成员并且是RGMa的受体。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施方案中，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂是丁酸钠、曲古抑菌素A、异羟肟酸、环状四肽、trapoxin B、酯肽、苯甲酰胺、亲电酮、ROMIDEPSIN、脂肪酸化合物、苯丁酸盐、丙戊酸、异羟肟酸、伏立诺他(SAHA)、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替诺特(MS275)、CI 994和mocetinostat(MGCD0103)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含DNA甲基转移酶(DHMT)抑制剂。在一些实施方案中，DNA甲基转移酶(DHMT)抑制剂是氮杂胞苷、地西他滨、泽布拉林(l-(-D-核糖呋喃基)-1,2-二氢嘧啶-2-酮、普鲁卡因胺、普鲁卡因、(-)-表儿茶素-3-没食子酸酯、MG98、肼屈嗪、RG108或绿原酸。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、NPI-0052、MLN9708、CEP-18770或ONX0912。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含EZH2/HMT抑制剂。在一些实施方案中，EZH2/HMT抑制剂是去氮瓶菌素A；GSK J1；GSK126；EPZ005687；E7438；El1；EPZ-6438；GSK343；BIX-01294、UNC0638、BRD4770、EPZ004777、AZ505或PDB 4e47。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含增加Atoh-1表达的化合物。在一些实施方案中，增加Atoh-1表达的化合物是PCT/US2009/033569中公开的化合物。在一些实施方案中，增加Atoh-1表达的化合物是下式的化合物：
其中取代基是如PCT/US2009/033569中所述的那些。在一些实施方案中，用作治疗剂的另外的化合物的实例包括但不限于PCT/US2015/028035、PCT/US2011/053868和PCT/US2015/043976中公开的化合物，其通过引用并入。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物用于治疗药物引起的耳毒性、耳鸣、噪音诱导性听力损失、遗传性听力损失或老年性耳聋。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含notch抑制剂。在一些实施方案中，notch抑制剂是4,4,4-三氟-((2S)-1-((9-甲氧基-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-苯并(吡咯并[1,2-a]氮杂-6-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含γ分泌酶抑制剂。在一些实施方案中，γ分泌酶抑制剂是LY411575(N-2((2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基)-N1-((7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并氮杂-7-基)-1-丙氨酰胺；RO4929097；DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰基-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙酯)；L-685458((5S)-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-(4R)羟基-(2R)苄基己酰基)-L-leu-L-phe-酰胺)；BMS-708163(Avagacestat)；BMS-299897(2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基-5-氟苯丁酸)；M-0752；YO-01027；MDL28170(Sigma)；LY411575(N-2((2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基)-N1-((7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并氮杂-7-基)-1-丙氨酰胺)；ELN-46719(LY411575的2-羟基-戊酰胺类似物)；PF-03084014((S)-2-((S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-3-基氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺)；化合物E((2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺；或司马西特(LY450139；(2S)-2-羟基-3-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(1S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-1-基]氨基}-2-氧代乙基)丁酰胺)。在一些实施方案中，γ分泌酶抑制剂是LY411575(N-2((2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基)-N1-((7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并氮杂-7-基)-1-丙氨酰胺。在一些实施方案中，用作治疗剂的另外的化合物的实例包括但不限在PCT/US2016/040612和PCT/US2013/058446中公开的化合物，其通过引用并入。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物用于治疗听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含CGF166，一种腺病毒递送的atonal 1基因(Atoh1)，以诱导内耳中感觉细胞的分化。在一些实施方案中，腺病毒使用GV11基因递送系统，其特征在于E1-、E3-、E4-缺失的人腺病毒载体血清型5(Ad5)骨架。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物用于治疗听力损失和前庭功能障碍。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含依布硒啉。依布硒啉是谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的小分子模拟物和诱导剂，而GPx是耳蜗中主要的催化性抗氧化酶。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含SPI-1005，其为依布硒啉的口服制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含依布硒啉和别嘌呤醇。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含SPI-3005，其为依布硒啉和别嘌呤醇的口服制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含siRNA抑制性p27Kip1。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含SPI-5557，其含有siRNA抑制性p27Kip1。在一些实施方案中，进一步包含依布硒啉的耳用制剂或组合物用于治疗噪音诱导性听力损失、轻度至中度的听力损失或者梅尼埃病。在一些实施方案中，进一步包含依布硒啉和别嘌呤醇的耳用制剂或组合物用于治疗化疗引起的耳毒性或氨基糖苷引起的耳毒性。在一些实施方案中，进一步包含siRNA抑制性p27Kip1的耳用制剂或组合物用于治疗重度至极重度听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含AF243(dendrogenin)。AF243(dendrogenin)是下式所示的小分子甾醇衍生物，其诱导神经元存活和神经元分化：
具有PCT/FR2015/000164中定义的取代基。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含具有上式所示的小分子甾醇衍生物，其具有PCT/FR2015/000164中定义的取代基。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含6β-[3-(4-氨基丁基氨基)丙基氨基]-胆甾烷-1,5a-二醇)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含6β-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-胆甾烷-33,5a-二醇。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含6β-[3-(4-氨基丁基氨基)丙基氨基]-胆甾烷-3,5-二醇。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含6β-[2-(1-咪唑-4-基)-乙基氨基]-胆甾烷-5,5-二醇。在一些实施方案中，用作治疗剂的另外的化合物的实例包括但不限于PCT/FR2015/000164中公开的化合物，其通过引用并入。在一些实施方案中，进一步包含AF243(dendrogenin)或小分子甾醇衍生物的耳用制剂或组合物用于治疗听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含拉坦前列素。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含FP前列腺素类受体激动剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含前列腺素PGF2α类似物。在一些实施方案中，进一步包含拉坦前列素或前列腺素PGF2α类似物的耳用制剂或组合物用于治疗梅尼埃病和噪音诱导性耳鸣。在一些实施方案中，用作治疗剂的另外的化合物的实例包括但不限于PCT/SE2007/050075和PCT/SE2002/000062中公开的化合物，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含β-咔啉，如AC-102。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含9-甲基-β-咔啉。在一些实施方案中，进一步包含β-咔啉的耳用制剂或组合物用于治疗急性听力损失、耳鸣、耳毒性、年龄相关性听力损失。另外的β-咔啉的实例包括但不限于PCT/EP2014/070840中公开的那些，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含吡格列酮(STR001)。在一些实施方案中，进一步包含吡格列酮的耳用制剂或组合物用于治疗由耳蜗植入手术引起的感觉神经性听力损失(SSHL)或者噪音诱导性听力损失。另外的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂的实例包括但不限于PCT/EP2016/052787中公开的那些，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含Wnt激动剂和notch抑制剂。在一些实施方案中，进一步包含Wnt激动剂和notch抑制剂的耳用制剂或组合物用于治疗听力损失。Wnt激动剂和notch抑制剂的实例包括但不限于Proc Natl Acad SciUSA.2012年5月22日；109(21):8167-72和Proc Natl Acad Sci U S A.2015年1月6日；112(1):166-71中公开的那些，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸盐-正变构调节剂，如PF-04958242。在一些实施方案中，进一步包含α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸谷氨酸盐-正变构调节剂的耳用制剂或组合物用于治疗年龄相关性感觉神经性听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含Wnt抑制剂和TGFβ抑制剂。在一些实施方案中，Wnt抑制剂是DKK1。在一些实施方案中，TGFβ抑制剂是Smad3的选择性抑制剂(SIS3)。在一些实施方案中，进一步包含Wnt抑制剂和TGFβ抑制剂的耳用制剂或组合物用于治疗听力损失和平衡问题。Wnt抑制剂和TGFβ抑制剂的实例包括但不限于US20160032240中公开的那些。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含硫代硫酸钠。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含化学还原剂。在一些实施方案中，进一步包含硫代硫酸钠的耳用制剂或组合物用于治疗化疗引起的耳毒性。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含安克洛酶。安克洛酶是一种血纤维蛋白原酶；其减少血液中的纤维蛋白原，从而降低血液粘度。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含来自马来亚蝮蛇(Calloselasmarhodostoma)的毒液的生物活性物质。在一些实施方案中，进一步包含安克洛酶的耳用制剂或组合物用于治疗突发性感觉神经性听力损失(SSHL)和耳鸣。使用的安克洛酶的实例包括但不限在DE201220100195中公开的那些，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含D-甲硫氨酸。D-甲硫氨酸是具有直接和间接抗氧化作用的微量营养素。在一些实施方案中，进一步包含D-甲硫氨酸的耳用制剂或组合物用于治疗噪音诱导性听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含HPN-07和N-乙酰半胱氨酸(NAC)或NHPN-1010的组合。在一些实施方案中，HPN-07是4-OHPBN的结构类似物，为2,4-二磺基苯基-N-叔丁基硝酮二钠。在一些实施方案中，NAC是含有硫醇的氨基酸衍生物，其充当ROS清除剂和谷胱甘肽(GSH)的底物，后者是由细胞产生的主要内源性抗氧化剂。在一些实施方案中，进一步包含HPN-07和N-乙酰半胱氨酸(NAC)的耳用制剂或组合物用于治疗噪声诱导性听力损失或顺铂引起的听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含组胺4型受体(H4R)的拮抗剂。在一些实施方案中，组胺4型受体(H4R)的拮抗剂是SENS-111。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含5-HT3拮抗剂。在一些实施方案中，5-HT3拮抗剂是司琼类(setron)(SENS-218)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含减少顺铂积累的小分子。在一些实施方案中，减少顺铂积累的小分子是SENS-300。在一些实施方案中，减少顺铂积累的小分子是下式的化合物：
具有如PCT/EP2015/067999中定义的取代基。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含R-阿扎司琼苯磺酸盐。在一些实施方案中，进一步包含组胺4型受体(H4R)的拮抗剂如SENS-111的耳用制剂或组合物用于治疗眩晕。在一些实施方案中，进一步包含5-HT3拮抗剂如SENS-218的耳用制剂或组合物用于治疗前庭病变。在一些实施方案中，进一步包含减少顺铂积累的小分子如SENS-300的耳用制剂或组合物用于治疗药物引起的耳毒性。在一些实施方案中，进一步包含R-阿扎司琼苯磺酸盐的耳用制剂或组合物用于治疗突发性感觉神经性听力损失。类似化合物的实例包括但不限于PCT/EP2015/067999、PCT/EP2013/061205、PCT/EP2013/053557和PCT/EP2013/061936中公开的化合物，其通过引用并入。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含Kv3钾通道调节剂。在一些实施方案中，Kv3钾通道调节剂是AUT00063。在一些实施方案中，Kv3钾通道调节剂是乙内酰脲衍生物、三唑或咪唑烷二酮衍生物。在一些实施方案中，进一步包含Kv3钾通道调节剂的耳用制剂或组合物用于治疗年龄相关性听力损失、耳鸣、噪音诱导性听力损失、耳蜗植入物使用者或精神分裂症。
治疗剂的量
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约40％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约30％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％至约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约40％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约30％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％至约40％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％至约30％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.10％至约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约40％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约30％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％至约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.01％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.02％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.03％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.04％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.05％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.06％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.07％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.08％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.09％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.4％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.6％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.8％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约0.9％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约4％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约6％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约8％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约9％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约11％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约12％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约13％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约14％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约16％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约17％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约18％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约19％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
联合疗法
在某些实施方案中，任何治疗剂或耳用药剂(例如，免疫调节剂或耳压力调节剂)与本文所述的任何其他耳用活性剂中的一种或多种联合施用。在一些实施方案中，治疗剂(耳用药剂)与止吐剂一起施用(例如，当平衡障碍伴有恶心时)。在一些实施方案中，治疗剂(耳用药剂)与一种或多种耳保护剂联合施用(例如，当细胞毒性剂的施用伴有耳毒性时)。在某些实施方案中，治疗剂(耳用药剂)与例如止吐剂、抗微生物剂、一氧化氮合酶抑制剂、抗氧化剂、神经递质再摄取抑制剂、耳保护剂、稳态调节剂(例如，离子/流体(例如，水)稳态调节剂)等联合施用。
EAC保护剂
在一些情况下，外耳道(EAC)保护剂与本文所述的耳用制剂和组合物联合使用。在一些实施方案中，EAC保护剂是外分泌腺分泌的物质或抗微生物剂。
外分泌腺分泌的物质
考虑将外分泌腺分泌物和外分泌腺分泌的物质与本文公开的制剂一起使用。因此，一些实施方案并入模拟天然耵聍组合物和/或发挥抗微生物性能的分泌物质的使用。
外分泌腺被分为三类，即全泌腺、局泌(或外分泌)腺和顶泌腺。全泌腺将其分泌物积累至每个细胞的细胞质中并将整个细胞释放至导管中。皮脂腺是全泌腺的一个实例。顶泌腺包括汗腺，其中耵聍腺为一个实例。
皮脂是由皮脂腺分泌的产物。在一些实施方案中，皮脂包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸。在一些实施方案中，皮脂包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。作为皮脂的一部分而分泌的角鲨烯充当包括羊毛甾醇和胆固醇在内的所有动物类固醇的前体。角鲨烯通过负责产生胆固醇和其他类异戊二烯的甲羟戊酸途径产生。HMG-CoA(或称3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A)还原酶是甲羟戊酸途径中的速率控制酶。
在一些实施方案中，外分泌腺分泌的物质包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸中的至少一种。在一些实施方案中，外分泌腺分泌的物质包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇中的至少一种。
抗微生物EAC保护剂
在一些实施方案中，EAC保护剂具有抗微生物特性。在一些实施方案中，抗微生物EAC保护剂包含脂质、蛋白质和抗微生物肽(AMP)。在一些实施方案中，脂质包括脂肪酸、胆固醇、蜡、甾醇、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和磷脂。在一些实施方案中，脂肪酸包括游离脂肪酸(FFA)和不饱和脂肪酸如油酸和棕榈油酸。在一些实施方案中，AMP包括hBD-1、hBD-2、hBD-3和LL-37。
止吐剂/中枢神经系统药剂
止吐剂任选地与本文公开的任何耳用制剂和组合物联合使用。止吐剂包括抗组胺剂和中枢神经药剂，其包括抗精神病剂、巴比妥类药物、苯二氮类和吩噻嗪类。其他止吐剂包括5-羟色胺受体拮抗剂，包括多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼及其组合；多巴胺拮抗剂，包括多潘立酮、氟哌利多(properidol)、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪及其组合；大麻素类，包括屈大麻酚、大麻隆、大麻酚(sativex)及其组合；抗胆碱能类药物，包括东莨菪碱；以及类固醇类，包括地塞米松；曲美苄胺(trimethobenzamine)、愈吐宁锭(emetrol)、丙泊酚、蝇蕈醇及其组合。
任选地，中枢神经系统药剂和巴比妥类药物用于治疗伴随自身免疫性耳部病症的恶心和呕吐症状。当使用时，选择合适的巴比妥类药物和/或中枢神经系统药剂来减轻或改善特定的症状，而没有包括耳毒性在内的可能的副作用。此外，如上所讨论的，将药物靶向内耳的圆窗膜减少了由全身性施用这些药物导致的可能的副作用和毒性。用作中枢神经系统抑制剂的巴比妥类药物包括阿洛巴比妥、苯烯比妥(alphenal)、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比沙隆(barnexaclone)、巴比妥、溴烯比妥、仲丁比妥、布他比妥、丁溴比妥、丁巴比妥、corvalol、巴豆基巴比妥(crotylbarbital)、环己巴比妥、环戊烯丙烯基巴比妥(cyclopal)、依沙比妥、非巴氨酯、庚巴比妥、己巴比妥、海索比妥、美沙比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、那可比妥、尼阿比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、普罗比妥、丙溴比妥、普昔巴比妥(proxibarbital)、双环辛巴比妥(reposal)、司可巴比妥、溴烯丙另戊巴比妥、硫喷妥钠、他布比妥、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫巴比妥、仲丁硫比妥、图伊诺尔(tuinal)、哇洛凡(valofane)、戊烯比妥、乙烯比妥及其组合。
任选地与本文公开的耳用制剂联合使用的其他中枢神经系统药剂包括苯二氮类或吩噻嗪类。有用的苯二氮类包括但不限于地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、普拉西泮、阿普唑仑、溴西泮、氯氮(chlordiazepoxide)、氯硝西泮、氯拉酸(clorazepate)、溴替唑仑、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、替马西泮(ternazepam)、三唑仑及其组合。吩噻嗪类的实例包括丙氯拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪(levopromazine)、甲氧异丁嗪(methotrimepramazine)、美索达嗪、硫利达嗪(thiroridazine)、氟奋乃静、奋乃静、氟哌噻吨、三氟拉嗪及其组合。
抗组胺剂或组胺拮抗剂用于抑制组胺的释放或作用。靶向H1受体的抗组胺剂对于改善或减少与AIED、其他自身免疫病症以及抗炎病症相关的恶心和呕吐症状。因此，一些实施方案包括使用调节组胺受体(例如，H1受体、H2受体和/或H3受体)的药剂。
这样的抗组胺剂包括但不限于美克洛嗪、苯海拉明、氯雷他定和喹硫平。其他抗组胺剂包括美吡拉敏、哌罗克生、安他唑啉、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、扑尔敏(chlorphenamine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、赛克利嗪、氯环嗪、羟嗪、异丙嗪、阿利马嗪、异丁嗪、赛庚啶、阿扎他啶、酮替芬、奥沙米特及其组合。
在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是盐酸美克洛嗪。在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是盐酸异丙嗪。在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是茶苯海明。在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是苯海拉明。在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是桂利嗪。在一些实施方案中，H1受体拮抗剂是双羟萘酸羟嗪。
靶向H3受体的抗组胺剂包括但不限于二盐酸倍他司汀。
抗微生物剂
抗微生物剂也被认为是与本文公开的制剂和组合物一起有用的。在一些实施方案中，抗微生物剂如本文所述。
皮质类固醇
皮质类固醇也被认为是与本文公开的制剂和组合物一起有用的。在一些实施方案中，皮质类固醇如本文所述。
耳保护剂
在一些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物(例如，本文公开的耳感觉细胞调节剂制剂)进一步包含减少、抑制或改善如本文所述的药剂如化疗剂和/或抗生素的耳毒性，或者减少、抑制或改善包括过度噪音等在内的其他环境因素的影响的耳保护剂。耳保护剂的实例包括且不限于硫醇和/或硫醇衍生物和/或其药学上可接受的盐或衍生物(例如，前药)(例如，D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基甲硫氨酸、甲硫氨醇、氨磷汀、美司钠(2-巯基乙磺酸钠)、D甲硫氨酸和L甲硫氨酸的混合物、去甲甲硫氨酸、高甲硫氨酸、S-腺苷-L-甲硫氨酸)、二乙基二硫代氨基甲酸盐、依布硒啉(2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)、硫代硫酸钠、AM-111(细胞渗透性JNK抑制剂，(Laboratoires Auris SAS))、甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、右雷佐生、吡拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦(卡非多)、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、烟拉西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、地来西坦、布瓦西坦、塞曲西坦(Seletracetam)、Rolipramand或其组合。耳保护剂允许以高于最大毒性剂量的剂量施用化疗剂和/或抗生素；在其他情况下，由于耳毒性，化疗剂和/或抗生素将以较低剂量施用。当任选地单独施用耳保护剂时，也允许改善、减少或消除促进听力损失和伴随作用的环境因素的影响，包括但不限于噪音诱导性听力损失和耳鸣。
本文所述的任何制剂中的耳保护剂相对于耳毒性化疗剂(例如顺铂)和/或耳毒性抗生素(例如庆大霉素)的基于摩尔:摩尔的量在约5:1至约200:1、约5:1至约100:1或约5:1至约20:1的范围内。本文所述的任何制剂中的耳保护剂相对于耳毒性化疗剂(例如顺铂)和/或耳毒性抗生素(例如庆大霉素)的基于摩尔的量为约50:1、约20:1或约10:1。本文所述的任何耳感觉细胞调节剂制剂包含约10mg/mL至约50mg/mL、约20mg/mL至约30mg/mL或约25mg/mL的耳保护剂。
化疗剂
还考虑将化疗剂与本文公开的制剂和组合物一起使用。化疗剂通过杀死癌细胞或微生物起作用，并且包括靶向癌细胞或恶性细胞的抗肿瘤剂。一些化学治疗剂无论在单独或组合的情况下也是耳毒性的。例如，顺铂是已知的耳蜗毒性剂。然而，顺铂与抗氧化剂的联合使用是保护性的，并且减轻化疗剂的耳毒性作用。在一些实施方案中，细胞毒性药物的局部施用减轻了耳毒性作用，该耳毒性作用借助使用具有维持疗效的较低量或者在较短的时间段内使用靶向量通过全身施用可能出现。因此，选择针对肿瘤生长的疗程的有经验的从业人员将具有避免或组合耳毒性化合物或者改变治疗的量或疗程以避免或减轻耳毒性作用的知识。
与本文所述的制剂和组合物联合使用的化疗剂包括，例如但不限于阿霉素、咪唑甲酰胺、环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、他氟泊苷(tafluposide)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、博来霉素、卡铂、顺铂、奥沙利铂、全反式视黄酸、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其组合。
稳态调节剂
稳态调节剂被认为是与本文所述的制剂和组合物一起有用的。稳态调节剂包括离子和流体(例如水)稳态调节剂。在一些情况下，稳态调节剂包括如本文所述的Na/K-ATP酶调节剂、ENaC调节剂、加压素受体调节剂、利尿剂等。
Na/K ATP酶调节剂
考虑将Na/K-ATP酶调节剂与本文公开的制剂和组合物一起使用。耳蜗稳态取决于内淋巴的电解质组成，其通过经由ATP酶的Na+和K+的主动交换来调节。Na/K-ATP酶调节剂的实例包括但不限于尼莫地平(钠-钾三磷酸腺苷酶刺激剂)、哇巴因和呋塞米。
装置
本文还考虑了使用装置用于递送本文公开的药物制剂和组合物，或者可选地用于测量或监测本文公开的耳用制剂的功能。例如，在一个实施方案中，使用泵、渗透装置或机械递送药物制剂和组合物的其他手段来递送本文公开的药物制剂。储器装置任选地与药物递送单元一起使用，并且与药物递送单元一起位于耳结构的内部，或者位于耳结构的外部。
其他实施方案考虑使用机械或成像设备来监测或测量听力、平衡或其他耳部病症。例如，在实施方案的范围内特别考虑到磁共振成像(MRI)设备，其中所述MRI设备(例如，3特斯拉MRI设备)能够评估梅尼埃病进展和用本文公开的药物制剂的后续治疗。参见，Carfrae等人Laryngoscope 118:501-505(March 2008)。考虑到全身扫描仪或者可选的颅扫描仪，并且在MRI扫描中任选地使用更高的分辨率(对于人类为7特斯拉、8特斯拉、9.5特斯拉或11特斯拉)。
耳用制剂的可视化
在一些实施方案中，本文还提供了包含染料(例如，台盼蓝染料、伊文思蓝染料)或其他示踪化合物的耳用制剂和组合物。在一些情况下，向本文所述的耳用制剂或组合物中添加耳相容性染料有助于任何施用的制剂或组合物在耳(例如，啮齿动物耳和/或人耳)中的可视化。在某些实施方案中，包含染料或其他示踪化合物的耳用制剂或组合物消除了对目前在动物模型中使用以监测内淋巴和/或外淋巴中的药物浓度的侵入性程序的需要。
在一些情况下，鼓室内注射要求需要专家需求，并且需要将制剂或组合物递送至耳朵的特定部位以使所递送药物的效率最大化。在某些情况下，本文所述的任何制剂或组合物的可视化技术允许给药部位(例如，圆窗)的可视化，以便将药物施加在适当的位置。在一些情况下，包含染料的制剂或组合物允许在制剂向耳朵(例如，人耳)施用期间制剂或组合物的可视化，确保药物将在预期部位递送，并避免由于制剂或组合物不正确放置导致的任何并发症。包含染料以帮助增强制剂或组合物在施用时的可视性，以及在施用后目测检查制剂或组合物的位置而无需进一步介入的能力，代表了目前可用的在动物模型和/或人类试验中检测鼓室内治疗的进步。在一些实施方案中，与本文所述的耳用组合物相容的染料包括伊文思蓝(例如，耳用制剂总重量的0.5％)、亚甲蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、异硫蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、台盼蓝(例如，耳用制剂总重量的0.15％)和/或吲哚菁绿(例如，25mg/小瓶)。还考虑其他常见染料与本文所述的任何耳用制剂或组合物一起使用，所述其他常见染料例如，FD&C红40、FD&C红3、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、荧光染料(例如，异硫氰酸荧光素、罗丹明、Alexa Fluor、DyLight Fluor)和/或结合非侵入性成像技术如MRI、CAT扫描、PET扫描等(例如，钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料等)能够可视化的染料。与本文所述的任何制剂或组合物相容的其他染料在Sigma-Aldrich的染料目录(其通过引用以这样的公开内容包括在本文中)中列出。在一些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂中的染料的浓度小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、小于0.1％或小于100ppm的本文所述的任何制剂或组合物的总重量和/或总体积。
在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使包含染料的控制释放耳用制剂或组合物在耳中可视化的能力满足了对可适用于开发适合人类使用的鼓室内耳用制剂或组合物的合适测试方法的长期存在的需求。在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使包含染料的控制释放耳用制剂或组合物在耳中可视化的能力允许在人类临床试验中测试本文所述的任何耳用制剂。
一般灭菌方法
内耳的环境是孤立的环境。内淋巴和外淋巴是静态的流体，并且不与循环系统连续接触。包括血液-内淋巴屏障和血液-外淋巴屏障的血液-迷路-屏障(BLB)由迷路空间(即，前庭和耳蜗空间)中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制了活性剂(例如，免疫调节剂、耳压力调节剂、抗微生物剂)向内耳的孤立微环境的递送。耳毛细胞浸润在内淋巴液或外淋巴液中，并且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能而言是重要的。当内耳被感染时，白细胞和/或免疫球蛋白(例如，反应于微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴，并且内耳流体的微妙离子组成被白细胞和/或免疫球蛋白的流入所扰乱。在某些情况下，内耳流体的离子组成变化导致听力损失、失去平衡和/或听觉结构的骨化。在某些情况下，即使痕量的致热原和/或微生物也会引发内耳的孤立微环境中的感染和相关生理变化。
在一个方面，本文提供了按照严格无菌要求进行灭菌并且适合向中耳和/或内耳施用的耳用制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是耳相容性组合物。在一些实施方案中，本文所述的耳相容性组合物基本不含致热原和/或微生物。
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文进一步提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，对制剂或组合物进行灭菌。在本文公开的实施方案内包括对本文公开的用于人类的药物组合物进行灭菌的手段和过程。目的在于提供相对不含引起感染的微生物的安全的药物产品。美国食品药品监督管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“Guidancefor Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”(通过引用全文并入本文)中提供了监管指导。对于治疗内耳的安全药物产品没有可用的具体指南。
如本文所用，灭菌意指一种用于消灭或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可用于对物体和制剂或组合物进行灭菌的任何合适的方法。用于使微生物失活的可用方法包括但不限于施加极热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施方案中是用于制备耳用治疗制剂的过程，该过程包括使该制剂经历选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤除菌的灭菌方法。所用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由Lippincott,Williams&Wilkins出版的Remington:The Science and Practiceof Pharmacy的第40章中给出，并且该文献通过引用与本发明主题相关的内容并入本文。热灭菌
许多方法可用于通过施加极热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在该方法中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌的物体的情况下，热量直接转移至微生物，或者通过加热待灭菌的水溶液本体将热量间接地转移到微生物。这种方法被广泛采用，因为它使得灭菌过程具有灵活性、安全性和经济性。
干热灭菌是一种用于在升高的温度下杀死微生物并进行去热原的方法。该过程在适合于将HEPA过滤的无微生物空气加热到至少130-180℃的温度用于灭菌过程且加热到至少230-250℃的温度以进行去热原过程的设备中发生。用来重建浓缩制剂或粉末制剂的水也由高压灭菌器灭菌。
化学灭菌
化学灭菌方法是用于不能承受热灭菌极端条件的产品的替代方法。在该方法中，多种具有杀菌性质的气体和蒸汽，如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作抗凋亡剂。例如，环氧乙烷的杀菌活性来源于其充当反应性烷化剂的能力。因此，该灭菌过程需要环氧乙烷蒸汽与待灭菌的产品直接接触。
辐射灭菌
辐射灭菌的一个优点是能够对许多种类型的产品进行灭菌而不会发生热降解或其他损害。常用的辐射为β辐射，或者替代地为来自60Co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于对许多产品类型进行灭菌，包括溶液、组合物和非均相混合物。辐射的杀菌作用由γ辐射与生物大分子的相互作用引起。该相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反应如重排和交联过程导致这些生物大分子的正常功能丧失。任选地，本文所述的制剂还采用β辐射进行灭菌。
过滤
过滤除菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。此类过滤器是混合纤维素酯(MCE)、聚偏氟乙烯(PVF；也称为PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的坚韧、均质的薄聚合物，且具有0.1到0.22μm范围的孔径。任选地，采用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，PVF和PTFE膜非常适于过滤有机溶剂，而水溶液通过PVF或MCE膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从附接至注射器的单使用点一次性过滤器到在制造厂中使用的商业规模的过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证依照标准化的方案(Microbiological Evaluation ofFilters for Sterilizing Liquids,第4卷第3期,Washington,D.C:Health IndustryManufacturers Association,1981)进行，并且包括用已知量(约107/cm2)的极小微生物如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146)攻击膜过滤器。
药物制剂或组合物任选地通过穿过膜过滤器进行灭菌。在一些实施方案中，包含纳米颗粒(美国专利号6,139,870)或多层囊泡(Richard等人,International Journal ofPharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂或组合物适合通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其组织化结构。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤灭菌对制剂或组合物(或其组分)进行灭菌。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含颗粒，其中该颗粒制剂或组合物适于进行过滤除菌。在进一步的实施方案中，所述颗粒制剂或组合物包含大小小于300nm、大小小于200nm、大小小于100nm的颗粒。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过前体组分溶液的无菌过滤来确保该颗粒的无菌性。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过低温无菌过滤来确保该颗粒制剂或组合物的无菌性。在进一步的实施方案中，所述低温无菌过滤在0到30℃、或0到20℃、或0到10℃、或10到20℃或20到30℃的温度下发生。在另一个实施方案中是用于制备耳可接受的颗粒制剂或组合物的过程，其包括：在低温下通过灭菌过滤器过滤含有颗粒制剂或组合物的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重建该颗粒制剂或组合物。
在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括纳米颗粒制剂或组合物，其中该纳米颗粒制剂或组合物适于过滤除菌。在进一步的实施方案中，该纳米颗粒制剂或组合物包含大小小于300nm、大小小于200nm或大小小于100nm的纳米颗粒。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含微球制剂或组合物，其中通过前体有机溶液和水溶液的无菌过滤确保该微球的无菌性。在另一个实施方案中，通过低温无菌过滤确保该耳用制剂或组合物的无菌性。在进一步的实施方案中，该低温无菌过滤在0到30℃、或0到20℃、或0到10℃、或10到20℃或20到30℃的温度下进行。
在某些实施方案中，活性成分溶解于合适的媒介物(例如，缓冲液)中并单独灭菌(例如，通过热处理、过滤、γ辐射)；在单独的步骤中，通过合适的方法(例如，对冷却的赋形剂混合物的过滤和/或辐射)对剩余的赋形剂进行灭菌；然后将单独灭菌的两种溶液无菌混合以提供最终的耳用制剂或组合物。
在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂或组合物中的治疗剂的不可逆降解。
微生物
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文进一步提供了包括施用所述耳用制剂组合物的方法。在一些实施方案中，该制剂或组合物基本不含微生物。可接受的无菌性水平基于限定治疗上可接受的耳用制剂或组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第<1111>章及以下标准。例如，可接受的无菌性水平包括10个菌落形成单位(cfu)/克制剂或组合物、50cfu/克制剂或组合物、100cfu/克制剂或组合物、500cfu/克制剂或组合物或者1000cfu/克制剂或组合物。此外，可接受的无菌性水平包括排除指定的有害微生物体。举例而言，指定的有害微生物体包括但不限于大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其他特定的微生物体。
耳用制剂的无菌性依照美国药典第<61>、<62>和<71>章的无菌性保证程序来确认。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测制剂的样品添加至生长培养基中并温育最长21天的一段时间。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小，从而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过较小的膜滤纸。然后将该滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。由于对整个本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度较高的优点。任选地使用可商购的Millipore Steritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，采用Steritest过滤系统号TLHVSL210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，采用Steritest过滤系统号TLAREM210或TDAREM210。对于预填充注射器的过滤测试，采用Steritest过滤系统号TTHASY210。对于分配为气雾剂或泡沫的材料的过滤测试，采用Steritest过滤系统号TTHVA210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，采用Steritest过滤系统号TTHADA210或TTHADV210。
用于大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用乳糖肉汤在30-35℃下温育24-72小时、在MacConkey和/或EMB琼脂中温育18-24小时、和/或使用Rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章进一步列举了针对指定的有害微生物的测试程序。
在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物具有每克制剂少于约60个菌落形成单位(CFU)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位或少于约30个菌落形成单位的微生物体。在某些实施方案中，将本文所述的耳用制剂或组合物配制为与内淋巴和/或外淋巴等渗。
内毒素
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文进一步提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，该耳用制剂或组合物基本不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除由微生物杀灭产生的副产物(下文中称为“产物”)。去热原过程将致热原从样品中去除。致热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的脂多糖(LPS)分子。尽管灭菌程序如高压灭菌或环氧乙烷处理杀死细菌，但LPS残留物诱导促炎免疫应答，如脓毒性休克。由于内毒素的分子大小相差很大，因此内毒素的存在以“内毒素单位”(EU)表示。1EU等同于100皮克的大肠杆菌LPS。在一些情况下，人对低至5EU/kg体重产生应答。无菌性以本领域公认的任何单位表示。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，5EU/kg受试者体重)相比更低的内毒素水平(例如，<4EU/kg受试者体重)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg受试者体重。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约2EU/kg受试者体重。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg的制剂。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/kg的制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/kg的制剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约1EU/kg产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.2EU/kg产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/g单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/g单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/g单位或产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/mg单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/mg单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/mg单位或产物。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有约1至约5EU/mL制剂或组合物。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有约2至约5EU/mL制剂或组合物、约3至约5EU/mL制剂或组合物或者约4至约5EU/mL制剂或组合物。
在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，0.5EU/mL制剂或组合物)相比更低的内毒素水平(例如，<0.5EU/mL制剂或组合物)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.5EU/mL制剂或组合物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.4EU/mL制剂或组合物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.2EU/mL制剂或组合物。
仅举例而言，致热原检测通过若干种方法进行。针对无菌性的合适的测试包括在美国药典(USP)<71>无菌性测试(第23版，1995)中描述的测试。兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试(Limulus amebocyte lysate test)均在美国药典第<85>和<151>章(USP23/NF18,Biological Tests,The United States Pharmacopeial Convention,Rockville,MD,1995)中说明。已基于单核细胞活化-细胞因子试验开发出替代的致热原试验。已开发出适用于质量控制应用的均一细胞系，并且这些细胞系已显示出在已通过兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中检测致热原性的能力(Taktak等人,J.Pharm.Pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，对耳用制剂或组合物进行去热原。在进一步的实施方案中，用于制备耳用制剂或组合物的过程包括测试制剂的致热原性。在某些实施方案中，本文所述的制剂或组合物基本不含致热原。
pH和容量摩尔渗透压浓度
本文描述了具有离子平衡的耳用制剂或组合物，其与外淋巴和/或内淋巴相容并且不会引起耳蜗电位的任何变化。在特定的实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钠盐浓度)或使用张度剂，该张度剂使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文所述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用时引起对内耳环境的最小扰动并对哺乳动物(例如，人)引起最低程度的不适(例如，眩晕)。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物不含防腐剂并在听觉结构中引起最小扰动(例如，pH或容量摩尔渗透压浓度的变化、刺激)。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含对耳结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
内淋巴中存在的主要阳离子是钾。此外，内淋巴具有高浓度的带正电荷的氨基酸。外淋巴中存在的主要阳离子是钠。在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组合物调节毛细胞的电化学脉冲。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的任何变化由于电化学脉冲沿耳部毛细胞的传导的变化而造成听力损失。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与外淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱内淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与内淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文所述的组合物或制剂被配制为提供与内耳流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
内淋巴和外淋巴具有接近于血液的生理pH的pH。内淋巴具有约7.2-7.9的pH范围；外淋巴具有约7.2-7.4的pH范围。近端内淋巴的原位pH为约7.4，而远端内淋巴的pH为约7.9。
在一些实施方案中，将本文所述的制剂或组合物的pH调节(例如，通过使用缓冲液)至约7.0至8.0的内淋巴相容pH范围，并且优选约7.2-7.9的pH范围。在一些实施方案中，将本文所述的制剂或组合物的pH调节(例如，通过使用缓冲液)至约7.0-7.6的外淋巴相容pH范围，并且优选约7.2-7.4的pH范围。
在一些实施方案中，有用的制剂或组合物还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂。合适的pH调节剂或缓冲液包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐以及其组合或混合物。
在一个实施方案中，当在本公开内容的制剂或组合物中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终的制剂或组合物中。在本公开内容的某些实施方案中，包含在制剂或组合物中的缓冲液的量为使得制剂或组合物的pH不干扰身体的自然缓冲系统的量。在一些实施方案中，在制剂或组合物中存在约5mM至约200mM浓度的缓冲液。在某些实施方案中，存在约20mM至约100mM浓度的缓冲液。在其他实施方案中，缓冲液的浓度使得制剂或组合物的pH为3至9、5至8或备选的6至7。在其他实施方案中，制剂或组合物的pH为约7。在一个实施方案中是微酸性pH的缓冲液如乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约4.5至约6.5的乙酸钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是pH为约5.5至约6.0的乙酸钠缓冲液。在进一步的实施方案中，该缓冲液是pH为约6.0至约6.5的乙酸钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约5.0至约8.0的柠檬酸钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是pH为约5.5至约7.0的柠檬酸钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约6.0至约6.5的柠檬酸钠缓冲液。
在一些实施方案中，缓冲液的浓度使得制剂或组合物的pH为6至9、6至8、6至7.6、7至8。在其他实施方案中，制剂或组合物的pH为约6.0、约6.5、约7或约7.5。在一个实施方案中是微碱性pH的缓冲液，如三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约7.5至约8.5的碳酸氢钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是pH为约7.0至约8.0的碳酸氢钠缓冲液。在进一步的实施方案中，该缓冲液是pH为约6.5至约7.0的碳酸氢钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约6.0至约9.0的磷酸氢二钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是pH为约7.0至约8.5的磷酸氢二钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约7.5至约8.0的磷酸氢二钠缓冲液。
在一个实施方案中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为稀释剂提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其还提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
在特定的实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约6.0至约7.6、7至约7.8、约7.0至约7.6、约7.2至约7.6或约7.2至约7.4。在某些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物的pH被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)相容。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物具有这样的pH，该pH允许在治疗剂不降解的情况下将制剂或组合物灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。为了降低灭菌过程中治疗剂的水解和/或降解，缓冲液pH被设计为在灭菌过程期间维持制剂或组合物的pH在7-8范围内。
在特定的实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物具有这样的pH，该pH允许在治疗剂不降解的情况下将制剂或组合物最终灭菌(例如，通过热处理和/或高压灭菌)。例如，为了降低高压灭菌过程中治疗剂的水解和/或降解，缓冲液pH被设计为在升高的温度下维持制剂或组合物的pH在7-8范围内。根据制剂或组合物中使用的治疗剂使用任何合适的缓冲液。在一些情况下，由于TRIS的pKa随温度升高以大约-0.03/℃降低，而PBS的pKa随温度升高以约0.003/℃升高，因此在250°F(121℃)下高压灭菌造成TRIS缓冲液明显向下的pH变化(即酸性更强)，而造成PBS缓冲液相对小得多的向上pH变化，并因此造成耳用药剂在TRIS中比在PBS中大大增加的水解和/或降解。在一些实施方案中，通过使用如本文所述的适当的缓冲液来减少治疗剂的降解。
在一些实施方案中，约6.0至约7.6、约7至约7.8、约7.0至约7.6、约7.2至7.6、约7.2至约7.4的pH适合于本文所述的制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在特定的实施方案中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的制剂或组合物pH适合于本文所述的任何制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约3至约9、或约4至8、或约5至8、或约6至约7、或约6.5至约7、或约5.5至约7.5或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约0.1mM至约100mM。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约5至约8、或约6至约7、或约6.5至约7、或约5.5至约7.5或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约1mM至约100mM浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约5至约8、或约6至约7、或约6.5至约7、或约5.5至约7.5或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约50mM至约80mM。在一些实施方案中，活性药物成分的浓度为约10mM至约100mM。在一些实施方案中，活性药物成分的浓度为约20mM至约80mM。在一些实施方案中，活性药物成分的浓度为约10mM至约50mM。
在一些实施方案中，所述制剂或组合物具有如本文所述的pH，并且包括增稠剂(即，粘度增强剂)，举非限制性实例而言，如本文所述的纤维素基增稠剂。在一些情况下，增稠剂的添加和如本文所述的制剂或组合物的pH允许本文所述的制剂在耳用制剂或组合物中的治疗剂没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物中增稠剂的量是制剂或组合物总重量的约1％、5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物中增稠剂的量是制剂或组合物总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间段内在pH方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂或组合物在至少约1周的时间段内在pH方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在pH方面稳定的制剂或组合物。
张度剂
通常，内淋巴具有高于外淋巴的重量摩尔渗透压浓度。例如，内淋巴具有约304mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度，而外淋巴具有约294mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物被配制为提供约250mM至约320mM的容量摩尔渗透压浓度(约250mOsm/kg H2O至约320mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度)；并且优先约270mM至约320mM的容量摩尔渗透压浓度(约270mOsm/kg H2O至约320mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度)。在特定的实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钾盐浓度)或使用张度剂，该张度剂使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文所述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用时引起对内耳环境的最小扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物与外淋巴是等渗的。通过添加张度剂来提供等渗制剂或组合物。合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任意组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。
有用的耳用制剂或组合物包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子，以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在进一步的实施方案中，张度剂以提供约100mOsm/kg至约500mOsm/kg、约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约250mOsm/kg至约350mOsm/kg或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg的耳用制剂或组合物的最终重量摩尔渗透压浓度的量存在。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有约100mOsm/L至约500mOsm/L、约200mOsm/L至约400mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L或约280mOsm/L至约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)等渗。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有约1μM至约10μM、约1mM至约100mM、约0.1mM至约100mM、约0.1mM至约100nM的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有按制剂或组合物的重量计，活性药物成分的浓度为约0.01％–约20％、约0.01％–约10％、约0.01％–约7％、约0.01％–5％、约0.01％–约3％、约0.01％–约2％的活性成分。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有按制剂或组合物的体积计，活性药物成分的浓度为约0.1mg/mL-约70mg/mL、约1mg/mL-约70mg/mL、约1mg/mL-约50mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL或约0.5mg/mL至约5mg/mL的活性剂。
颗粒大小
使用缩减尺寸来增加表面积和/或调节制剂的溶出特性。缩减尺寸还用于维持本文所述的任何制剂或组合物的一致的平均粒度分布(PSD)(例如，微米级颗粒、纳米级颗粒等)。在一些实施方案中，该制剂或组合物包含微米级颗粒。在一些实施方案中，该制剂或组合物包含纳米级颗粒。在一些情况下，本文所述的任何制剂或组合物包含多颗粒，即，多个颗粒大小(例如，微粒化颗粒、纳米级颗粒、非尺寸化的(non-sized)颗粒)；即，该制剂或组合物是多颗粒制剂或组合物。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物包含一种或多种多颗粒(例如，微粒化的)治疗剂。微粒化是降低固体材料的颗粒的平均直径的过程。微粒化颗粒具有约微米级直径至约纳米级直径。在一些实施方案中，与包含非多颗粒的(例如，非微粒化的)治疗剂的制剂或组合物相比，治疗剂或耳用药剂的多颗粒(例如，微粒化颗粒)的使用允许治疗剂从本文所述的任何制剂中延长和/或持续释放。在一些情况下，含多颗粒的(例如微粒化的)治疗剂的制剂或组合物在没有任何阻塞或堵塞的情况下从适配有27G针头的1mL注射器中射出。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微米级颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是纳米级颗粒的形式。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒大小增加了本文所述的制剂或组合物的保留时间。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒大小提供治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒大小提供治疗剂的持续释放。在一些实施方案中，颗粒大小小于450nm、小于400nm、小于350nm、小于300nm、小于275nm、小于250nm、小于225nm、小于200nm、小于175nn、小于150nm或小于125nm或小于100nm。在一些实施方案中，颗粒大小小于300nm。在一些实施方案中，颗粒大小小于250nm。在一些实施方案中，颗粒大小小于200nm。
在一些情况下，本文所述的任何制剂或组合物中的任何颗粒是包覆的颗粒(例如，包覆的微粒化颗粒)和/或微球和/或脂质体颗粒。举例而言，颗粒大小缩减技术包括研磨、碾磨(例如，空气-摩擦碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、高压匀浆、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，颗粒通过机械撞击(例如，通过锤式粉碎机、球磨机和/或针磨机)来尺寸化。在一些情况下，颗粒经由流体能(例如，通过螺旋喷射粉碎机(spiral jet mill)、循环喷射粉碎机(loop jet mill)和/或流化床喷射粉碎机(fluidized bed jet mill))来尺寸化。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含结晶颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含非晶形颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含治疗剂颗粒，其中该治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药或其任意组合。
在一些情况下，治疗剂和治疗剂的盐的组合用于使用本文所述的程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。在一些制剂中，微粒化的治疗剂(和/或其盐或前药)和包覆的颗粒(例如，纳米颗粒、脂质体、微球)的组合用于使用本文所述的任何程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。
在一些实施方案中，通过借助于环糊精、表面活性剂(例如，泊洛沙姆(407、338、188)、吐温(80、60、20、81)、PEG-氢化蓖麻油、助溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮等)使最高20％的递送剂量的治疗剂(例如，微粒化的治疗剂、或其游离碱或盐或前药；多颗粒治疗剂、或其游离碱或盐或前药)溶解并使用本文所述的任何程序制备脉冲释放制剂或组合物来获得脉冲释放谱。
在一些特定的实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物包含一种或多种微粒化的治疗剂。在一些这样的实施方案中，微粒化的治疗剂包含微粒化颗粒、包覆的(例如，用延长释放包衣)微粒化颗粒或其组合。在一些这样的实施方案中，包含微粒化颗粒、包覆的微粒化颗粒或其组合的微粒化的治疗剂包含作为游离碱、盐、前药或其任意组合的治疗剂。
控制释放耳用制剂
在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物增加了治疗剂的暴露，并且使耳部流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)中的曲线下面积(AUC)增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物增加了治疗剂的暴露，并且使耳部流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)中的Cmax降低了约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物改变(例如降低)了Cmax与Cmin的比例。在某些实施方案中，Cmax与Cmin的比例是10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加了治疗剂的暴露，并且使治疗剂的浓度在Cmin以上的时间长度增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些情况下，本文所述的控制释放制剂或组合物延迟了到达Cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物的浓度将保持在Cmin以上的时间。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，一旦药物的药物暴露(例如，在内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态，则内淋巴或外淋巴中的药物浓度就在治疗剂量或约治疗剂量保持延长的一段时间(例如，一天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、一个个月、二个月、三个月、六个月或一年)。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物将活性剂递送至外耳、中耳和/或内耳，包括耳蜗和前庭迷路。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物的局部耳部递送允许将活性剂控制释放至耳结构并克服与全身施用相关的缺点(例如，内淋巴或外淋巴中药物的低生物利用度，外耳、中耳和/或内耳中药物浓度的变化)。
控制释放选择包括但不限于脂质体、环糊精、生物可降解的聚合物、可分散的聚合物、乳液、微球或微粒、其他粘性介质、涂剂、泡沫、海绵状材料、脂质体、纳米胶囊或纳米球及其组合；其他选项或组分包括粘膜粘着剂、渗透促进剂、生物粘合剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、稀释剂、盐和防腐剂。就粘度考虑可能限制注射器/针头递送系统的使用而言，还设想了热可逆性凝胶或施用后粘度增强选项，以及备选的递送系统，包括泵、显微注射装置等。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为增稠的液体制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的增稠的液体制剂或组合物”、“耳用增稠的液体制剂或组合物”或其变化形式。增稠的液体制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，增稠的液体制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的所需部位的控制释放。在一些实施方案中，增稠的液体制剂或组合物还具有将治疗剂递送至所需靶部位的立即或快速释放组分。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为悬浮液制剂或组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的悬浮液制剂或组合物”、“耳用悬浮液制剂或组合物”或其变化形式。悬浮液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，悬浮液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的所需部位的控制释放。在一些实施方案中，悬浮液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至所需靶部位的立即或快速释放组分。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为溶液制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的溶液制剂或组合物”、“耳用溶液制剂或组合物”或其变化形式。溶液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，溶液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的所需部位的控制释放。在一些实施方案中，溶液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至所需靶部位的立即或快速释放组分。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物是双峰制剂或组合物，并且包含快速释放组分和延长释放组分。在一些情况下，双峰制剂允许立即释放组分(多颗粒剂(例如，微粒化的活性剂))的恒定速率释放和延长释放组分(例如，用作延长活性剂释放的储库的包封的活性剂)的恒定速率释放。在其他实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物作为连续地或以脉冲方式或两者的变化形式释放的控制释放制剂或组合物施用。在其他实施方案中，活性剂制剂或组合物作为连续地或以脉冲方式或两者的变化形式释放的立即释放和控制释放制剂或组合物施用。在某些实施方案中，该制剂或组合物包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，该制剂或组合物包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，该制剂或组合物包含渗透促进剂，该渗透促进剂允许活性剂穿过耳的卵圆窗或圆窗进行递送。
在一些实施方案中，耳用制剂是生物可降解的。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包括粘膜粘附赋形剂，以允许粘附到圆窗的外部粘膜。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包括渗透促进剂赋形剂；在进一步的实施方案中，耳用制剂或组合物含有粘度增强剂。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的微球或微粒；在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的脂质体，在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的涂剂或泡沫。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的海绵状材料。
除了至少一种活性剂和/或赋形剂(包括但不限于诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂)之外，本文公开的制剂或组合物备选地包含耳保护剂，以抵消由特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体的使用而引起的潜在耳毒性作用。
本文公开的实施方案的一个方面提供了用于治疗流体稳态障碍的控制释放组合物或制剂。本文公开的组合物和/或制剂的控制释放方面通过多种试剂赋予，该试剂包括但不限于对于在内耳或其他耳结构中使用来说可接受的赋形剂、试剂或材料。仅举例而言，这样的赋形剂、试剂或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的微球、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊或纳米球或其组合。
因此，本文提供了药物制剂或组合物，其包含至少一种耳用治疗剂以及耳可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施方案中，该药物组合物包含其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其他的实施方案中，该药物制剂或组合物还包含其他治疗性物质。
耳可接受的制剂/组合物
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是增稠的液体制剂或组合物。本文所述的耳用制剂或组合物是悬浮液制剂或组合物。本文所述的耳用制剂或组合物是溶液制剂或组合物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有比水性液体组合物更大的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度大于1cP(厘泊)。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为至少约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约2,000cP、约3,000cP、约4,000cP、约5,000cP、约6,000cP、约7,000cP、约8,000cP、约9,000cP、约10,000cP、约15,000cP或约20,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度小于约1,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度小于约10,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP或约2cP至约10cP。在一些实施方案中，液体制剂或组合物的粘度为约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP。
在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约20,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约10,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约5,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约1,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约250cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约100cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP至约50cP。
在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约20cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约30cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约40cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约50cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约60cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约70cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约80cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约90cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约100cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约150cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约200cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约250cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约300cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约350cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约400cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约450cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约550cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约600cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约650cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约700cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约750cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约800cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约850cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约900cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约950cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约1,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约1,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约2,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约2,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约3,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约3,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约4,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约4,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约5,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约5,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约6,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约6,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约7,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约7,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约8,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约8,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约9,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约9,500cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约10,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约20,000cP。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物含有至少一种粘度调节剂，其提供该耳用制剂或组合物至少约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1000cP、约2,000cP、约3,000cP、约4,000cP、约5,000cP、约6,000cP、约7,000cP、约8,000cP、约9,000cP、约10,000cP、约15,000cP或约20,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物含有至少一种粘度调节剂，其提供该耳用制剂或组合物小于约1,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物含有至少一种粘度调节剂，其提供该耳用制剂或组合物小于约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂含有至少一种粘度调节剂，其提供该耳用组合物或制剂约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP或约2cP至约10cP的粘度。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物含有至少一种粘度调节剂，其提供该耳用制剂或组合物约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP的粘度。在一些实施方案中，粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是P407。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚合物。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是多糖，如葡聚糖或藻酸盐。在一些实施方案中，粘度调节剂是纤维素基的，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯(HPMCAS)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(PVA)。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙二醇(PEG)基的。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮、多糖、纤维素基粘度调节剂、聚乙烯醇、聚乙二醇或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是油。在一些实施方案中，粘度调节剂是蜂蜡。在一些实施方案中，粘度调节剂是凡士林。在一些实施方案中，粘度调节剂是石油冻。在一些实施方案中，粘度调节剂是12-羟基硬脂酸。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约80％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约50％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约20％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约15％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约10％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约9％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约8％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约7％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约6％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约4％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约3％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约2％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％至约1％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.1％至约80％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.1％至约50％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.1％至约20％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.1％至约10％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.1％至约5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约1％至约80％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约1％至约50％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约1％至约20％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约1％至约10％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约1％至约5％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含大于约0.01％、大于约0.05％、大于约0.1％、大于约0.2％、大于约0.3％、大于约0.4％、大于约0.5％、大于约0.6％、大于约0.7％、大于约0.8％、大于约0.9％、大于约1.0％、大于约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％、大于约6％、大于约7％、大于约8％、大于约9％、大于约10％、大于约11％、大于约12％、大于约13％、大于约14％、大于约15％、大于约16％、大于约17％、大于约18％、大于约19％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％重量的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含小于约0.01％、小于约0.05％、小于约0.1％、小于约0.2％、小于约0.3％、小于约0.4％、小于约0.5％、小于约0.6％、小于约0.7％、小于约0.8％、小于约0.9％、小于约1.0％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％、小于约10％、小于约11％、小于约12％、小于约13％、小于约14％、小于约15％、小于约16％、小于约17％、小于约18％、小于约19％、小于约20％、小于约25％、小于约30％、小于约35％、小于约40％、小于约45％、小于约50％、小于约55％、小于约60％、小于约65％、小于约70％、小于约75％、小于约80％、小于约85％、小于约90％重量的粘度调节剂。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于10％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于9％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于8％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于7％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于6％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于5％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于4％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于3％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于2％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于1％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.5％重量的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.1％重量的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的水。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C6醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于10％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于9％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于8％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于7％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于6％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于5％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于4％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于3％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于2％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于1％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.5％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.1％重量的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一种。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C4醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本不含C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于10％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于9％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于8％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于7％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于6％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于5％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于4％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于3％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于2％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于1％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.5％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含小于0.1％重量的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一种。
举非限制性的实例而言，当配制用于施用至耳的药剂时，应当限制、减少或排除下列常用溶剂的使用：醇类、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂不含或基本不含醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。
在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是多颗粒。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本上为微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本溶解于耳用药物制剂或组合物中。
泊洛沙姆
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物进一步包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物不含或基本不含泊洛沙姆。泊洛沙姆的实例包括泊洛沙姆407(PF-127)，其是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的非离子型表面活性剂。其他常用的泊洛沙姆还包括但不限于188(F-68级)、237(F-87级)、338(F-108级)。泊洛沙姆的水溶液在酸、碱和金属离子的存在下是稳定的。PF-127是可商购的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其平均摩尔质量为13,000。它含有约70％的氧化乙烯，这导致了它的亲水性。它是泊洛沙姆ABA嵌段共聚物系列的一员，该系列的成员共享如下所示的化学式。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含PF-127、188(F-68级)、237(F-87级)或338(F-108级)。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物不含或基本不含PF-127、188(F-68级)、237(F-87级)或338(F-108级)。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物不含或基本不含泊洛沙姆407。
在某些实施方案中，增稠剂(即，粘度增强剂或粘度调节剂)也用于本文提供的耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，增稠剂是纤维素基增稠剂。在一些情况下，添加增稠剂引入扩散屏障并降低治疗剂的释放速率。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆407。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物除了缓冲剂之外还含有防腐剂、共溶剂、悬浮剂、粘度增强剂、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂和其他赋形剂。在药物递送媒介物中使用的合适的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苯乙醇以及其他防腐剂。这些药剂通常以约0.001重量％至约5重量％的量存在，并且优选地以约0.01重量％至约2重量％的量存在。
合适的水溶性缓冲剂是碱或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(TRIS)。这些药剂均以足以使体系的pH维持在7.4±0.2且优选维持在7.4的量存在。因此，在一些情况下，按总组合物的重量计，缓冲剂为多达5％。
在一些实施方案中，使用共溶剂提高药物溶解度，然而，一些药物是不溶性的。
粘膜粘附赋形剂
在一些实施方案中，通过将粘膜粘着性卡波姆如Carbopol 934P并入组合物，来将粘膜粘着特性赋予本文公开的耳用制剂(Majithiya等人,AAPS PharmSciTech(2006),7(3),p.E1；EP0551626)。
术语“粘膜粘着”常用于与生物膜的粘蛋白层结合的材料。为了起到粘膜粘着性聚合物的作用，该聚合物应该具有一些一般的生理化学特性，如具有许多氢键形成基团的主要为阴离子的亲水性、适用于润湿粘液/粘膜组织表面的表面性质以及足以渗透粘液网络的柔韧性。在一些实施方案中，本文所述的粘膜粘着性制剂或组合物粘附到圆窗和/或卵圆窗和/或任何内耳结构。
粘膜粘着剂包括但不限于至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；可水溶胀性纤维状交联羧基功能聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P)；卡波姆均聚物；卡波姆共聚物；亲水性多糖胶、麦芽糖糊精、交联的藻酸胶凝胶、可水分散性聚羧酸化乙烯基聚合物，选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种颗粒组分，或其混合物。在一些实施方案中，粘膜粘着剂与粘度增加赋形剂联合使用或单独使用，以增加组合物与粘膜层的相互作用。在一个非限制性实例中，粘膜粘着剂为麦芽糖糊精和/或藻酸胶。本领域普通技术人员将认识到，赋予制剂或组合物的粘膜粘着特性的水平应该足够以涂覆粘膜的量将有效量的组合物递送至例如圆窗的粘膜，然后将组合物递送至受影响区域，仅举例而言，该受影响区域包括内耳的前庭和/或耳蜗结构。本领域普通技术人员能够确定本文提供的组合物的粘膜粘着特性，并且由此确定合适的范围。一种用于确定足够的粘膜粘着性的方法包括监测组合物与粘膜层的相互作用的变化，包括但不限于在不存在和存在赋形剂的情况下测量组合物停留时间或保留时间的变化。
例如在美国专利号6,638,521、6,562,363、6,509,028、6,348,502、6,319,513、6,306,789、5,814,330和4,900,552中已经描述了粘膜粘着剂，其中的每一篇均通过引用以其全文并入本文。
在一个非限制性实例中，粘膜粘着剂为麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是由衍生自玉米、马铃薯、小麦或其他植物产品的淀粉水解产生的碳水化合物。麦芽糖糊精单独使用或与其他粘膜粘着剂联合使用，以赋予本文公开的制剂或组合物粘膜粘着特性。在一个实施方案中，将麦芽糖糊精和carbopol聚合物的组合用于增加本文公开的制剂或组合物的粘膜粘着特性。
在另一个非限制性实例中，粘膜粘着剂是例如选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种颗粒组分，其中在施用前不用任何液体进一步稀释组合物，并且二氧化硅(如果存在)的水平为组合物的约3重量％至约15重量％。二氧化硅(如果存在)选自热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝聚二氧化硅、凝胶二氧化硅及其混合物。粘土(如果存在)包括高岭土矿物、蛇纹石矿物、蒙脱石、伊利石或其混合物。例如，粘土是锂皂石(laponite)、膨润土、锂蒙脱石、皂石、蒙脱土或其混合物。
稳定剂
在一个实施方案中，稳定剂选自，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在进一步的实施方案中，所选择的稳定剂改变制剂或组合物的疏水性(例如油，酸、蜡)，或改善制剂或组合物中各种组分的混合(例如，乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(具有高于室温的熔点的物质，如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)，和/或改善配方与包封材料的相容性(例如，油酸或蜡)。在另一个实施方案中，这些稳定剂中的一些用作溶剂/共溶剂(例如，乙醇)。在进一步的实施方案中，稳定剂以足以抑制活性药物成分的降解的量存在。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。
在一些实施方案中，稳定剂是二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅是悬浮液制剂中的稳定剂。在一些实施方案中，二氧化硅是抗结块剂(即防止形成团块的试剂)。在一些实施方案中，二氧化硅是稳定悬浮液制剂的抗结块剂(即防止形成团块的试剂)。在一些实施方案中，稳定剂是抗结块剂。
在一些实施方案中，稳定剂是卡波姆。在一些实施方案中，卡波姆是针对带正电荷的蛋白质的络合剂。在一些实施方案中，络合物中带正电荷的蛋白质具有降低的溶解度，因此从制剂中缓慢释放。
在一些实施方案中，稳定剂是络合剂。在一些实施方案中，稳定剂与治疗剂相互作用以形成络合物。在一些实施方案中，稳定剂是蛋白质络合剂。在一些实施方案中，蛋白质络合剂是具有与蛋白质治疗剂的电荷相反的电荷的聚合物。在一些实施方案中，聚合物是卡波姆或藻酸盐。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其降低蛋白质治疗剂的溶解度。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的持续释放。
在一些实施方案中，稳定剂是中性聚合物。中性聚合物的实例包括但不限于聚维酮、泊洛沙姆和HMPC。在一些实施方案中，中性聚合物形成聚合物基质，其包封治疗剂并提供治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，中性聚合物形成聚合物基质，其包封治疗剂并提供治疗剂的持续释放。
另外的有用的耳可接受的制剂或组合物包含一种或多种抗聚集添加剂，以通过降低蛋白质聚集速率提高耳用制剂或组合物的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于治疗剂或耳用药剂例如抗TNF抗体所暴露的条件的性质。例如，某些经历搅拌和热应力的制剂或组合物需要与经历冻干和重建的制剂不同的抗聚集添加剂。仅举例而言，有用的抗聚集添加剂包括尿素、氯化胍、简单氨基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖如烷基糖苷以及表面活性剂。
在需要的情况下，其他有用的制剂或组合物包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含巯基化合物和其他一般稳定剂。
其他有用的制剂或组合物包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物经以下的任一个时间段在化合物降解方面是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月。在其他的实施方案中，本文所述的制剂或组合物经至少约1周的时间段在化合物降解方面是稳定的。本文还描述了经至少约1个月的时间段在化合物降解方面稳定的制剂或组合物。
在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与本文先前所述的一种或多种药学上可接受的媒介物组合，使得该表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在关于稳定性的最佳pH下。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成的亲脂性试剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子型表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯，失水山梨醇脂肪酸酯(Spans)，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)以及其他吐温)，失水山梨醇酯，甘油酯(例如Myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))，聚乙二醇，鲸蜡醇，十六十八醇(cetostearylalcohol)，硬脂醇，聚山梨酯80，泊洛沙姆，泊洛沙胺，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、EL)及其他Cremophor，磺基琥珀酸酯，烷基硫酸酯(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯，如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125 CS)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700，抗坏血酸基-6-棕榈酸酯，硬脂胺，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯及其任何组合或混合物；c)阴离子型表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基、藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆汁盐及其任何组合或混合物；以及d)阳离子型表面活性剂，如季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。
在进一步的实施方案中，当一种或多种助表面活性剂在本发明的制剂或组合物中使用时，它们例如与药学上可接受的媒介物组合，并以例如在约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围内的量存在于最终制剂中。在一个实施方案中，所述表面活性剂具有0至20的HLB值。在其他的实施方案中，所述表面活性剂具有0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18的HLB值。
防腐剂
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物不含防腐剂。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物包含防腐剂。用于本文公开的制剂或组合物的合适的耳可接受的防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、低级烷基醇(例如，乙醇、丁醇等)、四元化合物(quarternary compound)、稳定的二氧化氯、汞制剂如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞、前述的混合物等。与本文公开的制剂一起使用的合适的防腐剂不具有耳毒性。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物不包含具有耳毒性的防腐剂。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物不包含苯扎氯铵或苄索氯铵。
在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物具有小于0.5EU/kg、小于0.4EU/kg或小于0.3EU/kg的内毒素水平。在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物每克具有少于约60个菌落形成单位(CFU)、具有少于约50个菌落形成单位、具有少于约40个菌落形成单位、具有少于约30个菌落形成单位的微生物剂。在某些实施方案中，本文所述的任何控制释放制剂或组合物基本不含致热原。
在进一步的实施方案中，仅举例而言，防腐剂是在本文提供的制剂或组合物内的抗微生物剂。在一个实施方案中，制剂或组合物包含防腐剂，仅举例而言，如对羟基苯甲酸甲酯。在另一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05％至约1.0％、约0.1％至约0.2％。在某些实施方案中，本文所述的任何耳相容性制剂中采用的防腐剂是抗氧化剂(如本文所述，例如，丁羟甲苯(BHT)等)。在某些实施方案中，抗氧化剂防腐剂对内耳环境无毒和/或无刺激性。
载体
在本文所述的制剂或组合物中使用的合适的载体包括但不限于任何药学上可接受的溶剂。例如，合适的溶剂包括聚亚烷基二醇，例如但不限于聚乙二醇(PEG)及其任何组合或混合物。在其他实施方案中，基质为药学上可接受的表面活性剂和溶剂的组合。
在一些实施方案中，其他赋形剂包括硬脂酰富马酸钠、二乙醇胺硫酸鲸蜡酯、异硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、壬氧基10(nonoxyl 10)、辛苯聚醇9、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇酯(失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇二油酸酯、失水山梨醇倍半异硬脂酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂、磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。
在进一步的实施方案中，载体是聚乙二醇。可获得具有不同分子量的不同级别的聚乙二醇。例如，聚乙二醇可作为PEG 200；PEG 300；PEG 400；PEG 540(共混物)；PEG 600；PEG 900；PEG 1000；PEG 1450；PEG 1540；PEG 2000；PEG 3000；PEG 3350；PEG 4000；PEG4600和PEG 8000获得。为了本公开内容的目的，考虑在制备本文所述的制剂中使用所有级别的聚乙二醇。在一些实施方案中，用于制备本文所述的制剂的聚乙二醇是PEG 300。
在其他的实施方案中，载体为聚山梨酯。聚山梨酯为非离子型表面活性剂失水山梨醇酯。在本发明中有用的聚山梨酯包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(吐温80)及其任何组合或混合物。在进一步的实施方案中，聚山梨酯80用作药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，活性药物成分的百分比在总药物制剂或组合物的重量或体积的约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％或更高百分比之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的制剂或组合物中的化合物的量以会在任何给定的化合物单位剂量中获得合适的剂量的方式进行制备。本文考虑了诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品保质期以及其他药理学考虑因素，并且本文提供了这样的药物制剂或组合物的制备。
悬浮剂
在一个实施方案中是药学上可接受的制剂或组合物中的活性药物成分，其中该制剂或组合物包含至少一种悬浮剂。
在一个实施方案中，至少一种细胞毒性剂被包含在药学上可接受的粘度增强的制剂或组合物中，其中该制剂或组合物进一步包含至少一种悬浮剂，其中该悬浮剂有助于赋予该制剂或组合物控制释放特性。在一些实施方案中，悬浮剂还用于增加耳可接受的细胞毒性剂制剂或组合物的粘度。
仅举例而言，悬浮剂包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，聚乙二醇，例如聚乙二醇的分子量为约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素乙酸硬脂酸酯，聚山梨酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶)，糖，纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。在一些实施方案中，有用的水性悬浮液还包含作为悬浮剂的一种或多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，以及水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。
在一些实施方案中，制剂或组合物包含赋形剂、其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂和盐。在一些实施方案中，赋形剂、载体、佐剂用于形成药学上可接受的制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物包含稳定剂。在另一个实施方案中，制剂或组合物包含增溶剂。在进一步的实施方案中，制剂或组合物包含消泡剂。在进一步的实施方案中，制剂或组合物包含抗氧化剂。在又一个实施方案中，制剂或组合物包含分散剂。在一个实施方案中，制剂或组合物包含表面活性剂。在又一个实施方案中，制剂或组合物包含润湿剂。
粘度增强剂
在一个实施方案中是不含或基本不含粘度增强剂的制剂或组合物。在一个实施方案中是包含至少一种活性药物成分和粘度剂的制剂或组合物。本文中还描述了不含或基本不含粘度增强剂的控制释放制剂或组合物。本文中还描述了包含治疗剂和粘度增强剂的控制释放制剂或组合物。在一些实施方案中，合适的粘度增强剂不包括泊洛沙姆。仅举例而言，合适的粘度增强剂包括增稠剂和悬浮剂。在一个实施方案中，粘度增强的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲液。在其他实施方案中，粘度增强的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲液。必要时，任选地使用氯化钠或其他张度剂来调节张度。
本文中描述了包含活性药物成分和增稠剂的制剂或组合物。仅举例而言，合适的增稠剂包括悬浮剂。在一个实施方案中，增稠的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲液。在一个实施方案中，增稠的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲液。
仅举例而言，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。其他在本文所述的药物组合物中使用的粘度剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、carbopol、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶(ceratonia)、角叉菜胶(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、茄替胶(Ghattigum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在特定的实施方案中，粘度增强赋形剂是甲基纤维素(MC)和CMC的组合。在另一个实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化的壳聚糖或壳多糖与藻酸盐的组合。壳多糖和藻酸盐与本文公开的CNS调节剂的组合充当控制释放制剂，从而限制CNS调节剂从该制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基化壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加本文所述的任何活性剂通过圆窗膜的渗透性。
在进一步的实施方案中，耳用制剂或组合物含有足以提供约10至1,000,000厘泊、约100至1,000,000厘泊、约500至1,000,000厘泊、约750至1,000,000厘泊、约1000至40,000厘泊、约2000至35,000厘泊、约3000至30,000厘泊、约4000至25,000厘泊、约5000至20,000厘泊，或约6000至15,000厘泊的粘度的粘度增强剂或粘度调节剂。
在进一步的实施方案中，耳用制剂或组合物含有足以提供约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP，或约2cP至约10cP的粘度的粘度增强剂或粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物的粘度为约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP。
在一些实施方案中，本文提供的耳用制剂或组合物的粘度通过本文所述的任何手段来测量。例如，在一些实施方案中，使用LVDV-II+CP锥板粘度计和Cone Spindle CPE-40来计算本文所述的制剂的粘度。在其他实施方案中，使用Brookfield(转子和杯)粘度计来计算本文所述的制剂或组合物的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温下测量本文提及的粘度范围。
耳可接受的渗透促进剂
在另一个实施方案中，制剂或组合物进一步包含一种或多种渗透促进剂。渗透促进剂的存在增强向生物膜中的渗透。渗透促进剂是促进共同施用的物质运输穿过生物膜的化学实体。渗透促进剂根据化学结构分组。离子型和非离子型表面活性剂，如月桂基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、聚乙二醇单月桂基醚-9、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚(PLE)、吐温80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯等，起到渗透促进剂的作用。胆汁盐(如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠、甘氨二氢夫西地酸钠等)、脂肪酸和衍生物(如油酸、羊脂酸、甘油单酯和甘油二酯、月桂酸、酰基胆碱、羊脂酸、酰基肉碱、癸酸钠等)，螯合剂(如EDTA、柠檬酸、水杨酸盐等)、亚砜(如二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜等)以及醇(如乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇等)也起到渗透促进剂的作用。此外，考虑美国专利号7,151,191、6,221,367和5,714,167(通过引用以此公开内容并入本文)中所述的肽样渗透促进剂作为另外的实施方案。这些渗透促进剂是氨基酸和肽衍生物，并且使得药物能够通过被动跨细胞扩散吸收而不影响膜或细胞间紧密连接的完整性。在一些实施方案中，渗透促进剂是透明质酸。
在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷和/或糖烷基酯的表面活性剂。如本文所用的，“烷基糖苷”意指包含与疏水性烷基连接的任何亲水性糖(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含通过酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫代糖苷键和/或酰脲键与疏水性烷基(例如，包含约6至约25个碳原子的烷基)连接的糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂为表面活性剂，其包含己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；庚基或辛基-1-硫代-α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；帕拉金糖或异麦芽胺(isomaltamine)通过酰胺键与烷基链连接的衍生物，以及异麦芽胺通过尿素与烷基链连接的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷为通过糖苷键与9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或其组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；以及壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷为十四烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷为具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷在纯水或水溶液中具有小于约1mM的临界胶束浓度(CMC)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷内的氧原子被硫原子取代。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷为β端基异构体。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β端基异构体。
在某些情况下，渗透促进剂为透明质酸酶。在某些情况下，透明质酸酶为人或牛透明质酸酶。在一些情况下，透明质酸酶为人透明质酸酶(例如，在人类精子中发现的透明质酸酶，PH20(Halozyme)、(Baxter International，Inc.))。在一些情况下，透明质酸酶为牛透明质酸酶(例如，牛睾丸透明质酸酶，(AmphastarPharmaceuticals)、(PrimaPharm，Inc)。在一些情况下，透明质酸酶为羊透明质酸酶，(ISTA Pharmaceuticals)。在某些情况下，本文所述的透明质酸酶为重组透明质酸酶。在一些情况下，本文所述的透明质酸酶为人源化重组透明质酸酶。在一些情况下，本文所述的透明质酸酶为聚乙二醇化透明质酸酶(例如，PEGPH20(Halozyme))。泡沫或涂剂
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂以耳可接受的涂剂的形式来分配。如本文所用的涂剂(也称为成膜剂)是由溶剂、单体或聚合物、活性剂及可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的溶液。在涂敷到组织后，溶剂蒸发而留下由单体或聚合物以及活性剂组成的薄涂层。该涂层保护活性剂并将其以固定化状态维持在涂敷部位。这减少了损失的活性剂的量而相应地增加递送至受试者的量。作为非限制性的实例，涂剂包括火棉胶(例如弹性火棉胶(Flexible Collodion)，USP)以及包含糖类硅氧烷共聚物和交联剂的溶液。火棉胶为含有火棉(一种硝化纤维素)的乙醚/乙醇溶液。在涂敷后，乙醚/乙醇溶液蒸发而留下火棉薄膜。对于包含糖类硅氧烷共聚物的溶液，在溶剂的蒸发引发糖类硅氧烷共聚物的交联后，糖类硅氧烷共聚物形成涂层。另外的与涂剂相关的公开内容参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，该文献以其全文并入于此。打算在此使用的涂剂是弹性的，使得它们不会干扰压力波通过耳的传播。此外，该涂剂以液体(即溶液、悬浮液或乳液)、半固体(即凝胶、泡沫、糊剂或胶冻剂)或气雾剂形式涂敷。
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂以控制释放泡沫的形式来分配。用于本文公开的组合物的合适的发泡载体的实例包括但不限于藻酸盐及其衍生物、羧甲基纤维素及其衍生物、胶原、多糖(包括，例如，葡聚糖、葡聚糖衍生物、果胶、淀粉、改性淀粉(如具有附加的羧基和/或羧酰胺基团和/或具有亲水性侧链的淀粉)、纤维素及其衍生物、琼脂及其衍生物(如用聚丙烯酰胺稳定的琼脂))、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸乙二醇酯、明胶、树胶(如黄原胶、瓜尔胶、梧桐胶、结冷胶、阿拉伯胶、黄蓍胶和刺槐豆胶)或其组合。同样合适的是上述载体的盐，例如，藻酸钠。该制剂任选地进一步包含促进泡沫形成的发泡剂，包括表面活性剂或外部推进剂。合适的发泡剂的实例包括溴棕三甲铵、卵磷脂、皂、硅酮等。可商购的表面活性剂如 也是合适的。
耳可接受的海绵状材料
在实施方案的范围内还考虑了在内耳或中耳中使用海绵状材料。在一些实施方案中，海绵状材料由透明质酸或其衍生物形成。用所需耳用治疗剂浸渍海绵状材料并将其置于中耳内，以便在中耳内或在与圆窗膜接触时提供耳用治疗剂的控制释放，从而提供耳用治疗剂向内耳中的控制释放。在一些实施方案中，海绵状材料是生物可降解的。环糊精制剂/组合物
在具体的实施方案中，制剂或组合物备选地包含环糊精。环糊精为含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别被称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。已发现环糊精在药物制剂或组合物中特别有用。环糊精具有增强水溶性的亲水性外部和形成空腔的疏水性内部。在水性环境中，其他分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水腔中以形成包合物。此外，环糊精还能够与不在疏水腔内部的分子发生其他类型的非键合相互作用。环糊精的每个吡喃葡萄糖单元均具有三个游离羟基，或在α-环糊精上具有18个羟基，在β-环糊精上具有21个羟基，而在γ-环糊精上具有24个羟基。这些羟基基团中的一个或多个与许多试剂中的任一种反应形成多种环糊精衍生物。一些更常见的环糊精衍生物是其羟丙基醚、磺酸酯和磺基烷基醚。以下示出了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构。
环糊精在药物制剂或组合物中的用途是本领域公知的，因为环糊精和环糊精衍生物常用于改善药物的溶解度。在许多溶解度提高的情况下都涉及包合物；然而，环糊精与不溶性化合物之间的其他相互作用也改善溶解度。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)可作为无致热原产品商购获得。它是易溶于水的非吸湿性白色粉末。HPβCD热稳定，并且在中性pH下不降解。因此，环糊精改善治疗剂在组合物或制剂中的溶解度。因此，在一些实施方案中，在本文所述制剂和组合物内包含环糊精以提高治疗剂或耳可接受的耳用药剂的溶解度。在其他实施方案中，环糊精另外用作本文所述制剂或组合物内的控制释放赋形剂。
优选使用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精。
在一些实施方案中，在本文公开的制剂或组合物和方法中使用的环糊精的浓度根据理化性质、药代动力学性质、副作用或不良事件、配制或组成考虑因素或与治疗剂或其盐或前药相关的其他因素而变化。在一些情况下，制剂或组合物中其他赋形剂的性质也是重要的。因此，在一些实施方案中，根据本文公开的制剂、组合物和方法使用的环糊精的浓度或量是变化的。
在某些实施方案中，组合物或制剂在必要时进一步包含合适的粘度剂作为分散剂，如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等。任选使用非离子型表面活性剂，如聚山梨酯80、聚山梨酯20、泰洛沙泊、Cremophor、HCO 40等。在某些实施方案中，制剂任选地含有合适的缓冲体系，如磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、tris等，并且任选地在本公开内容的制剂中使用pH调节剂，如氢氧化钠和盐酸。必要时，还使用氯化钠或其他张度剂来调节张度。
耳可接受的微球或纳米球
任选地将本文公开的耳用药剂和/或其他药剂并入增强或促进耳用药剂的局部递送的控制释放颗粒、脂质复合体、脂质体、纳米颗粒、微球、纳米胶囊或其他药剂内。在一些实施方案中，使用单一制剂或组合物，其中存在至少一种活性药物成分，而在其他实施方案中，使用包含两种或更多种不同制剂或组合物的混合物的药物制剂或组合物，其中存在至少一种活性药物成分。在某些实施方案中，制剂或组合物被一种或多种药剂交联以改变或改善制剂或组合物的性质。
微球已经在以下参考文献中描述，其通过引用并入本文：Luzzi,L.A.,J.Pharm.Psy.59:1367(1970)；美国专利号4,530,840；Lewis,D.H.,“Controlled Releaseof Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers”in BiodegradablePolymers as Drug Delivery Systems,Chasin,M.和Langer,R.编,Marcel Decker(1990)；美国专利号4,675,189；Beck等人,“Poly(lactic acid)and Poly(lactic acid-co-glycolic acid)Contraceptive Delivery Systems,”in Long Acting SteroidContraception,Mishell,D.R.编,Raven Press(1983)；美国专利号4,758,435；美国专利号3,773,919；美国专利号4,474,572；G.Johns等人,“Broad Applicability of aContinuous Formation Process,”Drug Delivery Technology vol.4(Jan./Feb.2004)，这些文献的每一篇均通过引用以此公开内容并入本文。被配制成微球的蛋白质治疗剂的实例包括：美国专利号6,458,387；美国专利号6,268,053；美国专利号6,090,925；美国专利号5,981,719；和美国专利号5,578,709，并通过引用以此公开内容并入本文。
微球通常具有球形形状，但不规则形状的微粒也是可能的。微球的大小是变化的，直径范围为亚微米至1000微米。优选地，亚微米至250微米直径的微球是期望的，从而允许采用标准规格针头通过注射施用。因此，通过产生大小在用于可注射制剂或组合物可接受的范围内的微球的任何方法来制备微球。采用用来施用液体制剂或组合物的标准规格针头完成注射。
聚合物基质材料的合适实例包括聚(羟基乙酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、前述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己烯(polydioxonene)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(羟基乙酸-己内酯)、聚二氧杂环己烯、聚酸酐、聚磷嗪以及包括白蛋白、酪蛋白和一些蜡(如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯等)在内的天然聚合物。在本文公开的方法中使用各种可商购的聚(丙交酯-共-乙交酯)材料(PLGA)。例如，聚(d,l-乳酸-共-羟基乙酸)可作为RESOMER RG503H从Boehringer-Ingelheim商购。该产品具有50％丙交酯和50％乙交酯的摩尔百分比组成。可获得在很宽的分子量范围以及乳酸与羟基乙酸比例范围内的这些共聚物。优选使用的聚合物是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。这种共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比优选在约95:5至约50:50的范围内。在其他实施方案中，具有聚乙二醇(PEG)的PLGA共聚物是用于本文公开的制剂的合适的聚合物基质。例如，PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物是生物可降解的基质，其提供所得制剂的高机械稳定性。使用PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物的制剂的机械稳定性在体外维持超过一个月。在一些实施方案中，PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物用于控制具有不同物理性质的细胞毒性剂的释放速率。特别地，在一些实施方案中，亲水性细胞毒性剂更快地释放，例如，24小时后药物释放约50％，剩余部分在约5天内释放，而疏水剂更慢地释放，例如，8周后释放约80％。
聚合物基质材料的分子量相当重要。分子量应当足够高，以便形成符合要求的聚合物涂层，即，聚合物应当是良好的成膜剂。通常，符合要求的分子量在5,000至500,000道尔顿的范围内。从分子量影响聚合物的生物降解速率的观点来看，聚合物的分子量也很重要。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应当在所有药物都从微粒释放之前保持完整并随后降解。药物还在聚合物赋形剂被生物腐蚀时从微粒释放。通过适当选择聚合物材料来制造微球制剂，使得所得到的微球展现出扩散释放性质和生物降解释放性质。这对于提供多相释放模式是有用的。
已知多种将化合物包封在微球中的方法。在这些方法中，通常使用搅拌器、搅拌机或其他动态混合技术使活性药物成分在含有壁成形材料的溶剂中分散或乳化。然后从微球去除溶剂，随后获得微球产品。
在一个实施方案中，通过将耳用药剂和/或其他药剂并入乙烯-乙酸乙烯酯共聚物基质中来制备控制释放制剂或组合物。(参见美国专利号6,083,534，其以此公开内容并入本文)。在另一个实施方案中，将耳用药剂并入聚(乳酸-羟基乙酸)或聚-L-乳酸微球中。在又一个实施方案中，将耳用药剂包封在藻酸盐微球中。(参见美国专利号6,036,978，其以此公开内容并入本文)。本文公开的制剂和方法中任选地使用用于包封耳用药剂或组合物的生物相容性基于甲基丙烯酸酯的聚合物。许多基于甲基丙烯酸酯的聚合物体系可商购的，如由Evonik销售的EUDRAGIT聚合物。甲基丙烯酸酯聚合物的一个有用方面在于可通过并入各种共聚物来改变制剂的性质。例如，当聚(丙烯酸)中的羧酸基团与粘蛋白形成氢键时，聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)微粒展现出增强的粘膜粘着性质(Park等人,Pharm.Res.(1987)4(6):457-464)。丙烯酸单体与甲基丙烯酸甲酯单体之间比例的变化用来调节共聚物的性质。基于甲基丙烯酸酯的微粒也已经用于蛋白治疗制剂中(Naha等人,Journal ofMicroencapsulation 04February,2008(在线出版))。在一个实施方案中，本文所述的粘度增强耳可接受的制剂包含耳用药剂微球，其中该微球由甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物形成。在另外的实施方案中，本文所述的粘度增强制剂包含耳用药剂微球，其中该微球体是粘膜粘着性的。其他控制释放系统(包括将聚合物材料或基质并入或沉积到含有耳用药剂的固体或中空球体上)也被明确考虑在本文公开的实施方案内。使用本文公开的教导、实例和原理来确定可用且耳用药剂活性未显著损失的控制释放系统类型。
药物制剂的常规微胶囊化过程的实例在美国专利号3,737,337中示出，该文献通过引用并入本文。使用包括(分散液制备中的)振动器和高速搅拌器等在内的常规混合器，将待包封或待嵌入的物质溶解或分散在聚合物的有机溶液(A相)中。再次使用常规混合器如高速混合器、振动混合器或甚至喷雾嘴来进行含有处于溶液或悬浮液中的核材料的(A)相在水相(B)中的分散，在这种情况下，微球的颗粒大小将不仅取决于(A)相的浓度，还取决于乳化物或微球的大小。采用使活性药物成分微胶囊化的常规技术，当通过搅拌、搅动、振动或一些其他动态混合技术混合通常相对较长的时间段而将含有活性剂和聚合物的溶剂在不混溶的溶液中乳化或分散时，微球形成。
美国专利号4,389,330和美国专利号4,530,840中也描述了用于构建微球的常规方法，这些文献通过引用并入本文。将期望的药剂溶解或分散在适当的溶剂中。以产生具有期望活性剂负载的产品的相对于活性成分的量向含有药剂的介质添加聚合物基质材料。任选地，微球产品的所有成分都一起在溶剂介质中共混。对药剂和聚合物基质材料合适的溶剂包括有机溶剂，如丙酮、卤代烃如氯仿、二氯甲烷等、芳烃化合物、卤代芳烃化合物、环醚、醇、乙酸乙酯等。
在一些实施方案中，将耳可接受的控制释放微球组合在耳可接受的粘度增加的控制释放制剂或组合物中。
与本文公开的耳可接受的治疗剂一起使用的合适的耳可接受的控制释放微球实例包括CHRONIJECTTM，一种基于PLGA的控制释放可注射药物递送系统。Chroniject微球可用于疏水性和亲水性耳用治疗剂，实现的释放持续时间从短至1周到长达1年。通过改变聚合物和/或工艺条件来实现微球的释放曲线，还可获得耳用治疗剂的初始释放或爆发释放(burst)。该制备工艺适用于无菌条件，从而允许所制备产品的直接治疗使用。美国专利号5,945,126、6,270,802和6,3361,798中描述了Chroniject制备工艺，这些专利中的每一个通过引用以此公开内容并入本文。
在一些实施方案中，在连续相处理介质中将溶剂中的成分混合物乳化；该连续相介质使得含有指定成分的微滴分散液在该连续相介质中形成。当然，连续相处理介质和有机溶剂必须是不混溶的，并且最常见的是水，但也使用非水性介质如二甲苯和甲苯和合成油以及天然油。通常，将表面活性剂添加至连续相处理介质，以防止微粒附聚并控制乳液中溶剂微滴的大小。优选的表面活性剂-分散介质组合是1wt.％至10wt.％聚乙烯醇在水中的混合物。通过机械搅拌所混合的材料来形成分散液。还通过将小滴的活性剂-壁成形材料溶液添加至连续相处理介质来形成乳液。乳液形成期间的温度不是特别关键，但在一些情况下，影响微球的大小和质量以及药物在连续相中的溶解度。期望连续相中的药剂尽可能少。此外，根据所采用的溶剂和连续相处理介质，温度不能太低，否则溶剂和处理介质将会固化，或者处理介质将会变得对实用目的而言过于粘稠，并且温度不能太高，否则处理介质将会蒸发，或者将无法保持液体处理介质。此外，介质的温度不能太高，以免不利地影响并入微球中的特定药剂的稳定性。因此，分散过程在维持稳定操作条件的任何温度下进行，优选的温度为约30℃至60℃，取决于所选择的药物和赋形剂。
在一些实施方案中，所形成的分散液是稳定的乳液，并且任选地在溶剂去除过程的第一步中将有机溶剂不混溶流体从该分散液中部分去除。通过常见技术如加热、施加减压或两者的组合容易地去除溶剂。用于从微滴中蒸发溶剂的温度并不关键，但不应高到使给定微粒的制备中所采用的药剂降解，也不应太高而使溶剂快速蒸发，从而引起壁成形材料的缺陷。通常，在第一溶剂去除步骤中去除5％至75％的溶剂。
在一些实施方案中，在第一阶段之后，通过任何方便的分离方法将溶剂不混溶流体介质中的分散微粒从流体介质中分离。因此，例如，从微球中倾析出流体或将微球悬浮液过滤。另外，根据需要使用分离技术的各种组合。
在一些实施方案中，在从连续相处理介质中分离微球之后，通过萃取去除微球中剩余的溶剂。在该步骤中，将微球悬浮于与第一步中所用的相同的具有或不具有表面活性剂的连续相处理介质或另一液体中。萃取介质将溶剂从微球中去除，但不溶解微球。在萃取期间，具有溶解溶剂的萃取介质被任选地去除并被新鲜萃取介质替换。这最好连续进行。显然，给定过程的萃取介质补充速率是在进行该过程时容易确定的变量，因此不必预先确定该速率的精确限制。在大部分溶剂已从微球去除之后，通过暴露于空气或通过其他常规干燥技术如真空干燥、干燥剂干燥等来干燥微球。该过程在包封药剂方面非常有效，因为获得了高达80wt.％，优选达到60wt.％的核负载。
在一些实施方案中，通过使用静态混合器来制备含有活性药剂的控制释放微球。静态或静止混合器由接收大量静态混合剂的导管或管组成。静态混合器以相对较短的导管长度和相对较短的时间段提供均质混合。采用静态混合器时，流体穿过该混合器，而不是混合器的一些部分如叶片穿过流体。
在一些实施方案中，使用静态混合器产生乳液。当使用静态混合器形成乳液时，若干个因素决定了乳液颗粒大小，包括待混合的各种溶液或相的密度和粘度、相的体积比、相之间的界面张力、静态混合器参数(导管直径；混合元件的长度；混合元件的数目)以及通过静态混合器的线速度。温度是变量，因为其影响密度、粘度和界面张力。控制变量为线速度、剪切速率和每单位长度静态混合器的压降。
在一些实施方案中，为了产生含有活性药剂的微球，将有机相和水相合并。有机相和水相大部分或基本上不混溶，并且水相构成乳液的连续相。有机相包含活性药剂以及壁成形聚合物或聚合物基质材料。在一些实施方案中，通过将活性药剂溶解于有机溶剂或其他合适的溶剂中，或通过形成含有活性剂的分散液或乳液来制备有机相。泵送有机相和水相，使得两个相同时流过静态混合器，从而形成包含微球的乳液，该微球含有被包封在聚合物基质材料中的活性药剂。将有机相和水相泵送穿过静态混合器进入大体积骤冷液体中，以萃取或去除有机溶剂。当微球在骤冷液体中洗涤或搅拌时，有机溶剂被从微球中去除。当微球在骤冷液体中洗涤之后，诸如通过筛子将其分离并干燥。
在一些实施方案中，任选地对用于包封活性剂的各种技术进行使用静态混合器制备微球的过程。在一些实施方案中，并未将该过程限于上文讨论的溶剂萃取技术，并且将其与其他包封技术一起使用。例如，在一些情况下，将该过程与相分离包封技术一起使用。为此，制备了包含悬浮或分散于聚合物溶液中的活性药剂的有机相。非溶剂第二相不含针对聚合物和活性剂的溶剂。优选的非溶剂第二相为硅油。将有机相和非溶剂相泵送穿过静态混合器进入非溶剂骤冷液体如庚烷中。将半固体颗粒骤冷，以进行完全的硬化和洗涤。微胶囊化过程还包括喷雾干燥、溶剂蒸发、蒸发和萃取的组合，以及熔体挤出。
在另一个实施方案中，微胶囊化过程涉及静态混合器与单一溶剂一起使用。美国申请序列号08/338,805中详细描述了该过程，该申请通过引用并入本文。一种替代过程涉及静态混合器与共溶剂一起使用。在该制备包含生物可降解聚合物粘合剂和活性药剂的生物可降解微球的过程中，包含至少两种基本上无毒的溶剂且不含卤代烃的共混物用于溶解药剂和聚合物。将含有所溶解的药剂和聚合物的溶剂共混物分散于水溶液中以形成液滴。然后将所得到的乳液添加至优选含有共混物中的至少一种溶剂的水性萃取介质，由此控制每种溶剂的萃取速率，届时形成含有药物活性剂的生物可降解微球。该过程的优势在于，由于一种溶剂在水中的溶解度基本上与另一种溶剂无关，并且溶剂选择增加(尤其是在采用特别难以萃取的溶剂时)，因此需要更少的萃取介质。
纳米颗粒是大小为约100nm或更小的材料结构。纳米颗粒在药物制剂中的一种用途是形成悬浮液，因为颗粒表面与溶剂的相互作用强到足以克服密度的差异。对纳米颗粒悬浮液进行灭菌，因为纳米颗粒小到足以经受灭菌过滤(U.S.6,139,870)。纳米颗粒包含至少一种在表面活性剂、磷脂或脂肪酸的溶液或水性分散液中乳化的疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物。任选地将活性药物成分与聚合物或共聚物一起引入纳米颗粒中。
本文还考虑充当控制释放结构以及用于渗透圆窗膜并到达内耳靶标的脂质纳米胶囊。参见Zou等人,J.Biomed.Materials Res.,在线公开(April 24,2008)。通过将1.028g癸酸甘油三酯和羊脂酸甘油三酯(LABRAFAC WL 1349；平均分子量512)、0.075g大豆卵磷脂(LIPOID S75-3；69％磷脂酰胆碱和其他磷脂)、0.846g表面活性剂(SOLUTOL HS15)，聚乙二醇660羟基硬脂酸酯与游离聚乙二醇660的混合物；0.089g NaCl和2.962g水进行乳化而形成脂质纳米胶囊。在室温下搅拌该混合物，以获得在水中的油状乳液。在磁力搅拌下以4℃/min的速率逐渐加热后，在接近70℃时应当出现短间隔的透明，并在85℃下获得反转相(水滴在油中)。然后以4℃/min的速率施加在85℃与60℃之间的三个循环的冷却和加热，并在温度接近0℃的冷水中进行快速稀释以产生纳米胶囊的悬浮液。为了包封内耳活性剂，在用冷水稀释之前添加药剂。
在一些情况下，还通过与内耳用活性剂的水性胶束溶液一起温育90分钟而将药剂插入脂质纳米胶囊中。然后每15分钟将悬浮液涡旋一次，随后在冰浴中骤冷1分钟。
举例而言，合适的表面活性剂为胆酸盐或牛磺胆酸盐。牛磺胆酸(由胆酸和牛磺酸形成的缀合物)是完全可代谢的磺酸表面活性剂。牛磺胆酸的类似物牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是天然存在的胆汁酸并且是牛磺酸和熊去氧胆酸(UDCA)的缀合物。其他天然存在的阴离子型表面活性剂(例如，硫酸半乳糖脑苷脂)、中性表面活性剂(例如，乳糖神经酰胺)或两性离子型表面活性剂(例如，鞘磷脂、磷脂酰胆碱、棕榈酰肉碱)也可用于制备纳米颗粒。
举例而言，磷脂选自天然的、合成的或半合成的磷脂；更具体地使用卵磷脂(磷脂酰胆碱)，诸如例如，纯化的蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂(卵磷脂E100、卵磷脂E80和phospholipons，例如phospholipons90)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰甘油磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和磷脂酸或其混合物。
举例而言，脂肪酸选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚油酸、α-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
合适的表面活性剂优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型和离子型表面活性剂。对于一些实施方案，两种或更多种表面改性剂组合使用。
表面活性剂的代表性实例包括氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨聚糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电荷的磷脂如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二辛基磺基琥珀酸酯(DOSS)；Tetronic 1508、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、Duponol P、Tritons X-200、Crodestas F-110、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、Crodestas SL-40.RTM.(Croda,Inc.)；以及SA9OHCO，其为C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫代葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷等。
这些表面活性剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并详细描述于由美国药学协会和英国药学学会联合出版的《Handbook of Pharmaceutical Excipients》(ThePharmaceutical Press，1986)中，该文献通过引用特别并入。
疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物选自生物相容性且生物可降解的聚合物，例如乳酸或羟基乙酸聚合物及其共聚物，或聚乳酸/聚氧乙烯(或聚氧丙烯)共聚物(优选分子量为1000至200000)、聚羟基丁酸聚合物、含有至少12个碳原子的脂肪酸的聚内酯，或聚酐。
在一个实施方案中，纳米颗粒适合与疏水性活性成分一起使用。在一些实施方案中，活性成分选自用于人类或兽医学的主要种类的药物。在一些实施方案中，活性成分选自在化妆品或农业食品工业或运动医学中使用的成分或选自诊断剂。举例而言，以非限制性方式，制药工业中感兴趣的有效成分选自抗风湿药、非甾体类抗炎药(例如，NSAID)、镇痛药、镇咳药和精神药物、类固醇、巴比妥酸盐、抗微生物剂、抗变态反应药、平喘药、解痉药、抗分泌剂以及心血管药、脑血管扩张药、脑和肝保护剂、胃肠道治疗剂、抗癌或抗病毒剂、维生素、避孕药、疫苗等。
通过溶剂蒸发技术从其中添加了包含活性成分以及疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物的不混溶有机相的磷脂和油酸盐的水性分散液或溶液获得纳米颗粒。将该混合物预乳化，然后使其经受均化并蒸发有机溶剂，以获得大小非常小的纳米颗粒的水性悬浮液。
采用多种方法来制造纳米颗粒。这些方法包括汽化方法，如自由喷射膨胀、激光汽化、电火花腐蚀(spark erosion)、电爆炸和化学气相沉积；涉及机械磨擦的物理方法(例如，“珍珠磨”技术，Elan Nanosystems)、超临界CO2，和溶剂置换后界面沉积。在一个实施方案中，使用溶剂置换方法。通过该方法产生的纳米颗粒的大小对有机溶剂中聚合物的浓度、混合速率和该过程中采用的表面活性剂敏感。连续流动混合器提供必要的湍流以确保较小的颗粒大小。用于制备纳米颗粒的一种类型的连续流动混合装置已有描述(Hansen等人,JPhys Chem 92,2189-96,1988)。在其他实施方案中，超声装置、流过均化器或超临界CO2装置用于制备纳米颗粒。
如果在直接合成时没有获得合适的纳米颗粒均一性，则使用尺寸排阻色谱法来产生高度均匀的含药物颗粒，该含药物颗粒不含在其制造中涉及的其他组分。使用尺寸排阻色谱(SEC)技术如凝胶过滤色谱法将颗粒结合的药物与游离的药物分离，或者选择合适大小范围的含药物的纳米颗粒。各种SEC介质，如Superdex 200、Superose 6和Sephacryl1000是可商购的，并且容易地被本领域技术人员用于混合物的基于大小的分级分离。此外，通过离心、膜过滤以及通过使用其他分子筛分装置、交联的凝胶/材料和膜来纯化纳米颗粒。
在一些实施方案中，脂质体或脂质颗粒也用来包封耳用药剂制剂或组合物。轻柔分散在水性介质中的磷脂形成多层囊泡，其中截留水性介质区域将脂质层隔开。这些对多层囊泡的超声处理或湍流搅动导致形成单层囊泡，该单层囊泡通常被称为脂质体，大小为约10-1000nm。这些脂质体作为药物载体具有许多优点。它们是生物惰性的、生物可降解的、无毒的和非抗原性的。脂质体以各种尺寸形成并且具有不同的组成和表面性质。此外，它们能够截留多种多样的小分子药物并在脂质体破裂部位处释放该药物。
用于本发明组合物的合适磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和脑苷脂，特别是可与本文的吡罗昔康一起溶于药学上可接受的无毒有机溶剂中的磷脂。优选的磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等，以及它们的混合物，尤其是卵磷脂，例如大豆卵磷脂。本制剂中使用的磷脂的量的范围为约10％至约30％，优选为约15％至约25％，并且特别是约20％。
亲脂性添加剂有利地用来选择性修改脂质体的特性。例如，这样的添加剂的实例包括硬脂胺、磷脂酸、生育酚、胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯和羊毛脂提取物。所使用的亲脂性添加剂的量的范围为0.5％至8％，优选为1.5％至4％，并且特别是约2％。通常，亲脂性添加剂的量与磷脂的量的比例范围为约1:8至约1:12，并且特别是约1:10。所述磷脂、亲脂性添加剂和活性成分吡罗昔康与溶解所述成分的药学上可接受的无毒有机溶剂体系联合使用。所述溶剂体系不仅必须完全溶解活性药物成分，而且必须允许配制稳定的单一双层脂质体。溶剂体系包含量为约8％至约30％的二甲基异山梨醇和四甘醇(三缩四乙二醇、四氢糠醇聚乙二醇醚)。在所述溶剂体系中，二甲基异山梨醇的量与四甘醇的量的比例范围为约2:1至约1:3，特别是约1:1至约1:2.5，并且优选为约1:2。因此，最终组合物中四甘醇的量在5％至20％，特别是5％至15％之间变化，并且优选为约10％。因此，最终组合物中二甲基异山梨醇的量的范围为3％至10％，特别是3％至7％，并且优选为约5％。
如后文所用的术语“有机组分”是指包含所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。
将活性药物成分溶解在有机组分中。使用微粒化形式的活性成分以促进其溶解是有利的。最终制剂中活性成分的量的范围为0.1％至5.0％。此外，将其他成分如抗氧化剂添加至有机组分。实例包括生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸油酸酯等。
在一些实施方案中，本发明制剂的水性组分主要包含水，并任选地含有各种添加剂，如电解质、缓冲体系、防腐剂等。合适的电解质包括金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，例如氯化钙、氯化钠、氯化钾，优选氯化钠。在一些情况下，电解质的浓度在很宽的范围内变化，并且取决于最终制剂中每种成分的性质和浓度，并且应足以稳定脂质体膜。在本发明的组合物中，氯化钠的量的范围为0.05％至0.2％。缓冲体系包含适当的量的酸如磷酸、琥珀酸或优选柠檬酸与碱，特别是氢氧化钠的混合物。所述缓冲体系应将制剂的pH维持在3至9，或者6至8或5至7的范围内。在一些实施方案中，在本发明组合物中用于防止其被微生物降解的防腐剂包含苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
任选地通过以下步骤制备脂质体制剂：(a)在器皿中将磷脂和有机溶剂体系加热至约60-80℃，溶解活性成分，然后添加任何另外的配制剂，并搅拌混合物直至获得完全溶解；(b)在第二器皿中将水溶液加热至90-95℃，并将防腐剂溶解在其中，使混合物冷却，然后添加剩余的辅助配制剂和剩余的水，并搅拌该混合物直至获得完全溶解；从而制备水性组分；(c)将有机相直接转移至水性组分中，同时采用高性能混合设备特别是高剪切混合器将组合物均化；以及(d)将增稠剂添加至所得混合物，同时进一步均化。优选地，将水性组分置于配备有均化器的合适器皿中，并且通过在有机组分注入期间产生大湍流来实现均化。采用对混合物施加高剪切力的任何混合手段或均化器。通常，采用速度能够达到约1,500rpm至20,000rpm，特别是约3,000rpm至约6,000rpm的混合器。适用于工艺步骤(d)的增稠剂是例如，黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物，优选纤维素衍生物。增稠剂的量取决于其他成分的性质和浓度，并且通常在约0.5％至1.5％的范围内，特别为约1.5％。为了防止所使用的材料在脂质体制剂制备期间降解，用惰性气体如氮气或氩气吹扫所有溶液以及在惰性气氛下进行所有步骤是有利的。通过上述方法制备的脂质体通常含有结合在脂质双层中的大部分活性成分，并且不需要将脂质体与未包封的材料分离。
耳可接受的脂质制剂/组合物
在一些实施方案中，药物递送制剂或组合物是基于脂质的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂质乳液(例如，微乳液和水包油乳液)、脂囊泡(例如，脂质体、胶束和传递体)或其组合。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂囊泡，其中脂囊泡是脂质体。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物，其中天然或合成的磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂，或其组合。磷脂任选地是盐化或脱盐的、氢化或部分氢化的、天然、合成或半合成的。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂是基于磷脂的制剂(例如，氢化或非氢化的磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(C8-C18)、磷脂酰乙醇胺(C8-C18)、磷脂酰甘油(C8-C18))，其中磷脂是phospholipon 90H(1,2-二酰基-SN-甘油-3-磷脂酰胆碱)、卵磷脂P123、类脂E80、Phospholipon和或其组合。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂(即，防止微生物大量生长和繁殖的组分)。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂，其中防腐剂是苄索铵盐(例如，苄索氯铵)、苯甲酸和/或苯扎胺盐(例如，苯扎氯胺)。如本文所用的，水溶性是指组分在水中具有约100μg/mL(0.01％)至约0.01mg/mL(0.1％)的溶解度。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含脂溶性抗氧化剂。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含维生素E。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含小于约2％w/w、小于约1.5％、小于约1.0％、小于约0.5％或小于约0.25％的粘度增强剂。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物在58°C下的粘度为至少约10,000厘泊、至少约20,000厘泊、至少约30,000厘泊、至少约40,000厘泊、至少约50,000厘泊、至少约60,000厘泊或至少约70,000厘泊，且不存在任何甲基纤维素或其他粘度增强剂。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含油醇以增强跨膜渗透。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含单独或组合的渗透促进剂(例如，低分子量醇(例如，乙醇、油醇)、烷基甲醇亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、脂肪胺(例如，油胺)、脂肪酸(例如，油酸、棕榈油酸、亚油酸、肉豆蔻酸)、葡糖酸(通过将C-1上的醛基基团氧化成羧基基团而衍生自葡萄糖的己糖酸)及其衍生物，如葡糖酸内酯(特别是葡糖酸-D-内酯，一种通过葡萄糖氧化产生的螯合剂)、氮酮和丙二醇。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的丙二醇或是与另一种促进剂(如油酸或乙醇)高达1:1的比例的单独的。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的葡糖酸内酯(例如，葡糖酸-D-内酯)，或与另一种促进剂(如油酸或乙醇)高达1:1的比例的葡糖酸内酯。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含约25％v/v或更少，最优选约2％至15％v/v的任何一种或多种化学渗透促进剂，不过具体的制剂或组合物将根据其中包含的赋形剂、防腐剂、水、pH调节剂等的存在和量而变化。
在一些实施方案中，将本文中负载有耳压调节剂的制备的脂质体与粘度剂、粘膜粘着剂或吸收渗透促进剂温和混合。例如，将负载到脂质体中的耳压调节剂与壳聚糖-甘油磷酸酯组合物混合。任选地增加或减小脂质体大小以调节控制释放颗粒的释放动力学。在另外的方面，通过如上所述改变脂质体的脂质组成来改变释放动力学。
本文所述的制剂或组合物以任何合适的形式施用。作为非限制性实例，制剂作为耳用滴剂、鼓室内注射剂、泡沫剂或耳用涂剂施用。制剂或组合物经由套管和/或注射、经由滴剂分配器、作为耳道中的喷雾剂或作为经由棉签棒的涂剂施用。
控制释放动力学
每种药物递送技术的目标均是在适当的时间将适量的药物递送到作用部位以获得治疗益处。通常，控制释放药物制剂在体内的释放部位和释放时间方面提供对药物释放的控制。如本文中所讨论的，控制释放是指除了仅立即释放之外的任何释放。在一些情况下，控制释放是延迟释放、延长释放、持续释放和/或脉冲释放(例如，延长释放和立即释放的组合)或其组合。控制释放提供了许多优点。第一，药剂的控制释放允许频率更低的给药，并由此使重复治疗最小化。第二，控制释放治疗导致更有效的药物利用并使较少的化合物留作残留物。第三，通过在病变部位处放置递送装置或制剂，控制释放提供了局部药物递送的可能性。此外，借助于单一剂量单位，控制释放为施用和释放两种或更多种不同的药物(各自具有独特的释放曲线)，或为相同药物以不同的速率释放或释放不同的持续时间提供了机会。
在特定的实施方案中，本文所述的制剂或组合物在病变部位提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有全身暴露。在另外的实施方案中，本文所述的制剂或组合物在病变部位提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有可检测到的全身暴露。
在某些实施方案中，制剂或组合物包含增加治疗剂释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含降低治疗剂释放速率的赋形剂。
制剂或组合物被设计成在所需的时间段内提供药物递送，包括长达数周的时间。因此，患者将不需要重复施用药物，或者以最小、较小或更小的频率施用药物。
递送至内耳的药物通常由口服、静脉内或肌内途径全身施用。然而针对内耳局部的病理学的全身施用使全身毒性和副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平药物而在内耳处发现相应较低水平的药物。
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物另外提供了治疗剂或耳用药剂从制剂或组合物中的立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种治疗剂或耳用药剂从制剂组合物中立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。该制剂或组合物的其他实施方案还包含增强本文包括的制剂的粘度的药剂。
立即或快速释放选项包括使用不同的粘度增强聚合物、多组分制剂或组合物，以及纳米球(或亚微米球)。此外，微球任选地涂覆有快速释放组分和控制释放组分。
在某些实施方案中，制剂或组合物提供至少一种活性药物成分的立即释放。制剂或组合物的另外的实施方案还包括增稠剂，其增稠本文包括的制剂或组合物。在其他实施方案中，增稠的包括脂质体制剂或组合物，其提供至少一种活性药物成分的立即释放。在某些其他实施方案中，制剂或组合物包括含有环糊精的制剂或组合物，其提供至少一种活性药物成分的立即释放。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括微球制剂或组合物，其提供至少一种活性药物成分的立即释放。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括纳米颗粒制剂或组合物，其提供至少一种活性药物成分的立即释放。
在其他或进一步的实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种治疗剂或耳用药剂的控制释放制剂或组合物。在某些实施方案中，至少一种耳用药剂从制剂或组合物中的扩散发生持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种耳用药剂从制剂或组合物中释放持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。
在其他实施方案中，制剂或组合物提供了治疗剂或耳用制剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在其他实施方案中，制剂或组合物含有0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在进一步的实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用药剂的立即释放和第二耳用药剂或其他治疗剂的延长释放。在其他实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种耳用药剂和至少一种治疗剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用药剂和第二治疗剂各自的0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。
在特定的实施方案中，制剂或组合物在病变部位提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而基本没有全身暴露。在另外的实施方案中，制剂或组合物在病变部位提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而基本没有可检测的全身暴露。在其他实施方案中，制剂或组合物在病变部位提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而没有或几乎没有可检测的全身暴露。
在一些情况下，在施用(例如，鼓室内注射)常规耳用制剂或组合物(例如，缓冲液中的DSP)后，个体外淋巴中的药物浓度将急剧上升(Cmax在约1-2小时)，然后逐渐降低到Cmin以下。在一些情况下，施用本文所述的耳用制剂或组合物降低了Cmax与Cmin的比例，并且提供了更大的曲线下面积(AUC)，具有基于Cmin的延长的PK谱。在某些情况下，本文所述的控制释放制剂或组合物延迟了到达Cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物浓度将保持在最小治疗浓度(即，Cmin)以上的时间。在一些情况下，由本文所述制剂或组合物提供的耳用药剂的控制释放允许以高于Cmin的浓度释放耳用药剂达至少1天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、3周、1个月或6个月的时间。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，一旦药物的药物暴露(例如，在外淋巴中的浓度)达到稳态，则外淋巴中的药物浓度就在治疗剂量或大约治疗剂量下保持延长的时间段(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、1个月或6个月)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物增加了耳结构(例如，内耳和/或内淋巴和/或外淋巴)中药物的生物利用度和/或稳态水平。
在一些情况下，在施用本文所述的控制释放耳用制剂或组合物(例如，包含抗炎剂(例如，抗TNF剂)的制剂)后，相对于一种或多种耳部受体(例如，皮质激素受体、NMDA受体、谷氨酸受体等或其任何组合)的结合常数的药物浓度与确定具有生物学意义的PK谱或治疗效果所需的活性剂最小浓度相关。在一些情况下，在施用本文所述的控制释放耳用制剂或组合物后，相对于两种受体(如仅举例而言，盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR))的结合常数的药物浓度与确定Cmin或最有生物学意义的PK谱相关。在一些情况下，例如，药物首先使第一受体(例如，GR)饱和，然后使第二受体(例如，MR)饱和，并且即使第一受体饱和而第二受体尚未饱和，也具有治疗益处。在一些情况下，第二受体饱和的药物浓度与Cmin大致相同。在一些这样的情况下，例如，当药物浓度降至低于第二受体的饱和水平和/或Cmin时，施用下一剂量。
将立即释放、延迟释放和/或延长释放耳用组合物或制剂的组合与其他药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其他组分组合。这样，根据所使用的耳用药剂、所需的稠度或粘度或者所选的递送模式，相应地将本文公开的实施方案的替代方面与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。
在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物的药代动力学通过将该制剂注射至试验动物(举例而言，包括豚鼠、毛丝鼠或大鼠)的圆窗膜上或附近来确定。在确定的时间段(例如，对于经1周或2周的时间测试制剂或组合物的药代动力学，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和14天的时间段)，对试验动物施以安乐死并取下内耳，并检测耳用制剂的存在。根据需要，测量其他器官中的耳用药剂的水平。此外，通过从试验动物抽取血液样品来测量耳用药剂的全身水平。为了确定该制剂或组合物是否妨碍听力，任选地测试试验动物的听力。
或者，提供内耳(从试验动物取下)并测量耳用药剂的迁移。作为另一备选方案，提供圆窗膜的体外模型并测量耳用药剂的迁移。
保留时间
在一些实施方案中，所述制剂或组合物在耳中的保留时间为约5分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约4小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约12天、约14天、约18天、约21天、约25天、约30天、约45天、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约1年。在一些实施方案中，所述制剂或组合物在耳中的保留时间为至少5分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少4小时、至少6小时、至少12小时、至少18小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少10天、至少12天、至少14天、至少18天、至少21天、至少25天、至少30天、至少45天、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月或至少1年。
在一些实施方案中，所述耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，该耳是中耳。在一些实施方案中，该耳是内耳。在一些实施方案中，该耳是外耳。在一些实施方案中，该外耳是外耳道、鼓膜的外表面或其组合。
耳部施用模式
在一些实施方案中，将本文所述的耳用制剂或组合物施用到耳道内或耳前庭中。例如，进入前庭和耳蜗装置通过包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带在内的中耳和通过耳囊/颞骨进行。在一些实施方案中，耳部施用本文所述的制剂或组合物避免了与活性剂的全身施用相关的毒性(例如，肝毒性、心脏毒性、胃肠道副作用和肾毒性)。在一些情况下，耳中的局部施用允许活性剂在不存在活性剂的全身积累的情况下到达靶器官(例如，内耳)。在一些情况下，对耳的局部施用为活性剂提供更高的治疗指数，否则其将具有剂量限制性全身毒性。
本文提供了针对改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物的治疗模式。递送至内耳的药物已经由口服、静脉内或肌内途径全身施用。然而针对内耳局部的病理学的全身施用使全身毒性和不良副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平的药物，而在内耳处发现相应较低水平的药物。
本文提供了包括经由鼓室内注射将所述耳用制剂或组合物施用在圆窗膜上或附近的方法。在一些实施方案中，本文公开的组合物通过经由耳廓后切口和手术操作进入圆窗或蜗窗嵴区域内或附近而施用在圆窗或蜗窗嵴上或附近。或者，本文所述的制剂或组合物经由注射器和针头施加，其中该针头通过鼓膜插入并被引导至圆窗或蜗窗嵴区域。在一些实施方案中，然后本文所述的制剂或组合物沉积在圆窗或蜗窗嵴上或附近，以用于局部治疗。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入到患者中的微导管施加，而在进一步的实施方案中，本文公开的组合物经由泵装置施用在圆窗膜上或附近。在更进一步的实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加在圆窗膜处或附近。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓室中。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓膜上。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在耳道上或耳道中。本文所述的制剂或组合物及其施用模式也适用于直接滴注或灌注内耳区室的方法。因此，本文所述的制剂或组合物用于手术程序，作为非限制性实例，包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、内淋巴球囊切开术等。
鼓室内注射
在一些实施方案中，使用手术显微镜来使鼓膜可视化。在一些实施方案中，通过任何合适的方法(例如，使用苯酚、利多卡因(lidocaine)和赛洛卡因(xylocaine))麻醉鼓膜。在一些实施方案中，使鼓膜的前-上和后-下象限麻醉。
在一些实施方案中，在鼓膜中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，在鼓膜的前-上象限中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，用针头(例如，25号针头)进行穿刺。在一些实施方案中，用激光(例如，CO2激光)进行穿刺。在一个实施方案中，递送系统是注射器和针头装置，其能够刺穿鼓膜并直接到达内耳的圆窗膜或蜗窗嵴。
在一个实施方案中，针头是用于即时递送制剂的皮下注射针头。皮下注射针头是单次使用针头或一次性针头。在一些实施方案中，使用注射器递送如本文公开的含有药学上可接受的耳用药剂的组合物，其中该注射器具有压配式(鲁尔(Luer))或旋紧张式(鲁尔锁(Luer-lock))接头。在一个实施方案中，该注射器是皮下注射器。在另一个实施方案中，该注射器由塑料或玻璃制成。在又一个实施方案中，该皮下注射器是单次性使用的注射器。在进一步的实施方案中，该玻璃注射器能够进行灭菌。在进一步的实施方案中，通过高压灭菌器进行灭菌。在另一个实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前制剂储存于其中。在其他实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前如本文公开的药学上可接受的耳用制剂或组合物储存于其中，这方便地允许与合适的药学上可接受的缓冲液混合。在其他实施方案中，注射器可含有其他赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合，以使其中所含的抗微生物剂或其他药物化合物稳定或稳定地储存。
在一些实施方案中，所述注射器包含圆柱形注射器主体，其中该主体被区室化，使得每个区室能够储存耳可接受的耳用制剂的至少一种组分。在进一步的实施方案中，具有区室化的主体的注射器允许组分在注射至中耳或内耳之前混合。在其他实施方案中，递送系统包括多个注射器，所述多个注射器中的每个注射器均含有该制剂的至少一种组分，使得各组分在注射之前预混合或在注射后混合。在进一步的实施方案中，本文公开的注射器包含至少一个储室，其中所述至少一个储室包含耳用药剂或药学上可接受的缓冲液或粘度增强剂或其组合。可商购的注射装置任选地以其最简形式使用，作为具有注射筒、带有针头的针头组装体、带有柱塞杆的柱塞以及固持凸缘的即用型塑料注射器，以进行鼓室内注射。
在一些实施方案中，使用针头来递送本文所述的制剂或组合物。在一些实施方案中，针头穿刺鼓膜的后-下象限。在一些实施方案中，该针头是标准规格针头。在一些实施方案中，该针头是细规格针头。在一些实施方案中，该针头比18号针头更粗。在另一个实施方案中，针头规格为约18号到约30号。在一些实施方案中，针头规格为约20号到约30号。在一些实施方案中，针头规格为约25号到约30号。在一些实施方案中，针头规格为约18号、约19号、约20号、约21号、约22号、约23号、约24号、约25号、约26号、约27号、约28号、约29号或约30号。在进一步的实施方案中，该针头是25号针头。根据本文公开的组合物或制剂的稠度或粘度，注射器或皮下注射针头的规格水平相应地变化。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物是液体并且经由细规格针头或套管(例如，22号针头、25号针头或套管)施用，从而使在施用时对鼓膜的损害最小化。本文所述的制剂或组合物以最低程度的不适施用于患者。
在一些实施方案中，使用耳内窥镜(例如，直径约1.7mm)来使圆窗膜可视化。在一些实施方案中，去除对圆窗膜的任何障碍物(例如，假圆窗膜、脂肪塞、纤维组织)。
在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。在一些实施方案中，将0.1cc至0.5cc的本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。
在一些实施方案中，使鼓膜穿刺自发地愈合。在一些实施方案中，纸贴片鼓膜成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，鼓室成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，建议个体避免饮水。在一些实施方案中，将浸泡在凡士林中的棉球用作水和其他环境因素的屏障。
其他递送途径
在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物局部施用至外耳，如外耳道、鼓膜的外表面或其组合。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物不通过鼓膜施用。
在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物施用至内耳。在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物经由镫骨足板中的切口施用至内耳。在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物经由耳蜗造口术施用至耳蜗。在一些实施方案中，将本文公开的制剂或组合物施用至前庭器官(例如，半规管或前庭)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由注射器和针头施加。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入到患者中的微导管施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由泵装置施用。在进一步的实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由假体、耳蜗植入物、恒定输液泵或条芯施用。
在一些实施方案中，递送装置是被设计用于将治疗剂施用至中耳和/或内耳的设备。仅举例而言：GYRUS Medical GmbH提供了用来观察圆窗龛并将药物递送至此处的微耳镜；Arenberg已在美国专利号5,421,818、5,474,529和5,476,446(每一个均通过引用以此公开内容并入本文)中描述了用于将流体递送至内耳结构的医学治疗装置。美国专利申请号08/874,208(通过引用以此公开内容并入本文)描述了用于植入流体输送导管以将治疗剂递送至内耳的手术方法。美国专利申请公开2007/0167918(通过引用以此公开内容并入本文)还描述了用于鼓室内流体取样和药物施用的组合的耳部抽吸器和药物分配器。
剂量
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是控制释放制剂，并且与目前的护理标准相比以降低的给药频率施用。在某些情况下，当经由鼓室内注射施用耳用制剂或组合物时，降低的施用频率减轻了在经历中耳和/或内耳疾病、病症或病况的治疗的个体中由多次鼓室内注射引起的不适。在某些情况下，降低的鼓室内注射的施用频率降低了对耳鼓膜永久性损伤(例如，穿孔)的风险。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物提供了活性剂释放到内耳环境中的恒定、持续、延长或脉冲速率，从而避免在耳部病症的治疗中药物暴露的任何可变性。
施用含有本文所述的化合物的制剂或组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将制剂或组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病、病症或病况的症状的量施用至已经患有疾病、病况或病症的患者。对于该用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
对应于这样的量的给定药剂的量将取决于诸如具体化合物、疾病状况及其严重程度等因素而变化，但是仍根据围绕该病例的具体情况(包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的受试者或宿主)以本领域已知的方式常规确定，所述具体情况。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常将会在每次施用0.02-50mg的范围内，优选每次施用1-15mg。在一些实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分开的剂量提供。
施用频率
在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，长期地进行化合物的施用，即，持续延长的时间段(包括贯穿患者的整个生命期)，以便改善或控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状况确实得到改善的情况下，根据医生的判断，继续给予化合物的施用；或者，将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天与1年之间不等，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的病况发生改善，则必要时施用维持剂量。随后，将施用的剂量或频率或两者作为症状的函数降低至保持疾病、病症或病况改善的水平。然而，在一些实施方案中，患者在有任何症状复发时，需要长期间歇性治疗。
在一些实施方案中，初始施用特定的制剂，随后施用不同的制剂或活性药物成分。
耳部手术和植入物
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物与植入物(例如，耳蜗植入物)联合使用(例如，植入、短期使用、长期使用或移除)。如本文所用的，植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。在一些情况下，植入物与经历听力损失的患者联合使用。在一些情况下，听力损失在出生时出现。在一些情况下，听力损失与导致伴随耳蜗结构快速闭塞和深度听力损失的骨新生和/或神经损伤的病况如AIED、细菌性脑膜炎等相关。
在一些情况下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞移植物。在一些情况下，植入物是具有放置在耳后的外部部分和手术放置在皮肤下方的第二部分的小型电子装置，该小型电子装置有助于为深度耳聋或严重听力困难的人提供声音感。举例而言，这样的耳蜗医疗装置植入物绕过耳朵的损伤部分并直接刺激听觉神经。在一些情况下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些情况下，耳蜗植入物用于两只耳朵的耳聋。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置与耳干预(例如，鼓室内注射、镫骨切除术、医疗装置植入或基于细胞的移植)的联合施用延迟或防止对耳部结构的附带损伤，例如由外部耳干预(例如，在耳中安装外部装置和/或细胞)引起的刺激、细胞损伤、细胞死亡、骨新生和/或进一步的神经元变性。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置与植入物的联合施用使得与单独植入物相比更有效地恢复听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置的施用减少由潜在病况(例如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳病(AIED))引起的耳蜗结构的损伤，从而允许成功的耳蜗装置植入。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植的联合施用减少或防止与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植相关的细胞损伤和/或死亡(例如，耳感觉毛细胞死亡和/或损伤)。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置(例如，包含生长因子的组合物或装置)与耳蜗植入物或干细胞移植物的联合施用具有营养作用(例如，促进细胞的健康生长和/或植入物或移植物区域中组织的愈合)。在一些实施方案中，营养作用在耳部手术期间或鼓室内注射程序期间是期望的。在一些实施方案中，营养作用在医疗装置安装之后或在细胞移植之后是期望的。在一些这样的实施方案中，经由直接耳蜗注射、通过耳蜗造口术(chochleostomy)或经由在圆窗上来沉积施用本文所述的制剂或组合物或装置。
在一些实施方案中，抗炎或免疫抑制剂制剂或组合物(例如，包含免疫抑制剂如皮质类固醇的制剂或组合物)的施用减少与耳部手术、医疗装置或细胞移植物的植入相关的炎症和/或感染。在一些情况下，用本文所述的制剂灌注手术区域减少或消除手术后和/或植入后的并发症(例如，炎症、毛细胞损伤、神经元变性、骨新生等)。在一些情况下，用本文所述的制剂或组合物灌注手术区域减少手术后或植入后的恢复时间。在一些实施方案中，在植入耳中之前用本文所述的制剂或组合物涂覆医疗装置。
在一方面，本文所述的制剂或组合物及其施用模式适用于直接灌注内耳区室的方法。因此，本文所述的制剂或组合物与耳干预组合是有用的。在一些实施方案中，耳干预是植入程序(例如，在耳蜗中植入听力装置)。在一些实施方案中，耳干预是手术程序，作为非限制性实例，包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术、鼓膜造孔术等。在一些实施方案中，在耳干预之前、耳干预期间或耳干预之后或其组合，用本文所述的制剂或组合物灌注内耳区室。
在一些实施方案中，当灌注与耳干预组合进行时，制剂或组合物为立即释放组合物。在一些这样的实施方案中，本文所述的立即释放制剂基本不含延长释放组分。
试剂盒和其他制品
本发明还提供了用于预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或病症的症状的试剂盒。此类试剂盒通常将包含一种或多种如本文公开的药学上可接受的组合物以及试剂盒的使用说明。本发明还考虑一种或多种制剂或组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、缓和、减轻或改善患有、疑似患有内耳病症或处于发生内耳病症的风险下的哺乳动物(如人)的疾病、功能障碍或病症的症状。
在一些实施方案中，本文公开的试剂盒包含穿透鼓膜和/或圆窗的针头。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒进一步包含具有渗透促进剂(例如，烷基糖苷和/或糖烷基酯)的水凝胶。
在一些实施方案中，试剂盒包含载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器如小瓶、管等等，每个容器包括一种将在本文所述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品含有包装材料。本文中提出了用于包装药物产品的包装材料。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适于所选制剂和预期施用模式和治疗的任何包装材料。考虑将本文提供的化合物和制剂或组合物的多种制剂或组合物作为多种针对将从治疗剂向内耳的延长释放施用获益的任何疾病、病症或病况的治疗。
在一些实施方案中，试剂盒通常将包含一个或多个附加容器，每个均具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述制剂或组合物的一种或多种不同的材料(如任选地为浓缩的形式的试剂和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一套说明书。
在进一步的实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在进一步的实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附于、模塑于或刻蚀于容器自身中时，标签位于容器上；当标签存在于同样容纳容器的器皿或载体内时(例如，作为包装插页)，标签与容器相关联。在其他实施方案中，标签用于说明针对特定的治疗应用要使用的内容物。在又一个实施方案中，标签还说明该内容物例如在本文所述的方法中的使用指导。
在某些实施方案中，药物制剂或组合物存在于含有一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中，该单位剂型含有本文提供的化合物。在另一个实施方案中，包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在进一步的实施方案中，包装或分配器装置伴随有施用说明。在进一步的实施方案中，包装或分配器还伴随有与容器关联的、由管控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物用于人类或兽医施用的形式的机构批准。在另一个实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药物管理局针对处方药批准的标签，或批准的产品插页。在又一个实施方案中，还制备了配制在相容的药物载体中的、含有本文提供的化合物的组合物，该组合物放置在合适的容器中并贴有针对指示病况的治疗的标签。
实施例
实施例A1
开发TrkC.T1的选择性抑制剂
设计了特异性靶向TrkC.T1 mRNA的独特3'序列的短发夹RNA(shRNA)。将靶向TrkC.T1的shRNA序列或加扰对照克隆到pLKO.1慢病毒shRNA表达载体中。将pLKO.1加扰和pLKO.1TrkC-T1慢病毒进行纯化，并通过感染HEK293-TrkC.T1或HEK293-TrkC-FL(用TrkC.T1或TrkC-FL cDNA转染的细胞)进行测试。采用PLKO.1TrkC.T1感染减少了TrkC.T1 mRNA而不影响TrkC-FL mRNA，而采用对照病毒PLKO.1加扰感染对TrkC.T1或TrkC-FL mRNA都没有影响。通过研究相同细胞的裂解物中的蛋白质表达来验证数据。在多个实验中，培养物中TrkC.T1蛋白表达降低了～80％至97％。为了评估TrkC.T1的减少是否具有生物学影响，将TNF-α的产生用作TrkC.T1活性的功能性终点。
实施例A2
表3示出了shRNA序列。
表3
表4示出了全长和截短的TrkC和TrkB同种型的序列。
表4
表5示出了miRNA序列。
表5
实施例1-中链甘油三酯制剂-地塞米松
MCT中的地塞米松
如下制备6％地塞米松(0.4um)无菌制剂。通过温和混合将热灭菌的地塞米松粉末分散于无菌过滤的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。然后将悬浮液用微流化器(Microfluidizer)均匀化以将颗粒大小减小至0.4um。然后，将0.05％或2％热灭菌的SiO2粉末添加到悬浮液中。充分混合后，形成均匀的悬浮液。将地塞米松悬浮于MCT中以达到60mg/ml(6.0％)的浓度。
如下制备6％地塞米松(5um)无菌制剂。通过温和混合将热灭菌的地塞米松粉末分散于无菌过滤的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。然后，将0.05％或2％热灭菌的SiO2粉末添加到悬浮液中。充分混合后，形成均匀的悬浮液。将地塞米松悬浮于MCT中以达到60mg/ml(6.0％)的浓度。
如下制备6％地塞米松(5um)高压灭菌制剂。通过温和混合将地塞米松粉末分散于MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。然后，将0.05％或2％SiO2粉末添加到悬浮液中。充分混合后，形成均匀的悬浮液。然后在给药前将悬浮液高压灭菌(121C，20min)。将地塞米松悬浮于MCT中以达到60mg/ml(6.0％)的浓度。
药代动力学
根据实施例6中描述的方法测定地塞米松制剂的药代动力学。
分析方法
使用高压液相色谱(HPLC)结合质谱检测(MS)进行地塞米松浓度的测定。使用乙酸乙酯/乙腈(2/3，v/v)通过液-液萃取提取样品，然后涡旋并离心。收集上清液并蒸发至干，然后用含有0.1％甲酸的乙腈/水(30/70，v/v)重构。通过反相HPLC(1200系列，Agilent)使用Phenomenex Synergi Polar-RP 100A柱(50x2.0mm，2.5μm)以0.6ml/min的流速分析样品，分析时间为2.5分钟。使用梯度方法：流动相A由在0.2:100(甲酸:水，v/v)水中的2mM甲酸铵组成，流动相B由在0.2:5:95(甲酸:水:乙腈，v/v/v)中的2mM甲酸铵组成。梯度初始由30％B组成，在1.25min时步进至95％B，然后回到30％B以重新平衡柱。地塞米松-d4用作内标(IS)。使用装备有Turbo IonSpray源的AB Sciex API 5500三重四极杆MS进行质谱分析。以正MRM模式获得ESI质谱，其中地塞米松的质量转变为m/z 393.20至m/z 373.30，地塞米松-d4的质量转变为m/z 397.10至377.10m/z。使用Analyst 1.5(Applied Biosystems)确定地塞米松的峰面积。通过使用线性回归分析(1/浓度2)拟合分析物/内标(IS)的峰面积比和标准浓度来获得校正曲线。然后使用来源于校正曲线的方程，使用从软件Analyst 1.5(Applied Biosytems)获得的峰面积比来内插样品地塞米松浓度。
图4A、图4B和图4C示出了分别施用6％地塞米松(0.4um)无菌MCT、6％地塞米松(5um)无菌MCT和6％地塞米松(5um)高压灭菌MCT制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。
实施例2-中链甘油三酯制剂-加环利定
MCT中的加环利定
如下制备MCT-0.3％或3％GYC制剂。将0.3％或3％的加环利定(GYC)溶解于MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。通过0.2um过滤器将溶液过滤。将加环利定溶解于MCT中以达到在3mg/ml(0.3％)至30mg/ml(3％)范围内的浓度。
如下制备MCT-3％GYC HCl制剂。通过摇动将3％加环利定HCL(GYC HCl)分散于无菌过滤的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。将加环利定HCl悬浮于MCT中以达到30mg/ml(3％)的浓度。
药代动力学
根据实施例6中描述的方法测定加环利定制剂的药代动力学。
分析方法
通过蛋白质沉淀提取样品，然后涡旋并离心。收集上清液并用2倍的水稀释。通过反相HPLC(1200系列，Agilent)使用Water Acquity UPLC BEH C18柱(2.1x50mm，1.7μm)以0.8mL/min的流速分析样品，并且柱温为55℃，分析时间为4.5分钟。使用梯度方法：流动相A由95％水:5％乙腈:0.1％甲酸(v/v/v)组成，流动相B由50％乙腈:50％甲醇:0.1％甲酸(v/v/v)组成。梯度初始由50％B组成，在2.30min时步进至95％B，然后回到50％B以重新平衡柱。
卡马西平用作外消旋体的内标(I.S.)。使用装备有Turbo IonSpray源的AB SciexAPI 5500 Triple Quad MS进行质谱分析。以正MRM模式获得ESI质谱，加环利定的质量转变为m/z 264.300至m/z 86.000，卡马西平的质量转变为m/z 237.100至m/z 194.100。使用Analyst 1.5(Applied Biosystems)测定GCY的峰面积。通过使用线性回归分析(1/浓度2)拟合分析物/内标(IS)的峰面积比和标准浓度来获得校正曲线。然后使用来源于校正曲线的方程，使用从软件获得的峰面积比来内插样品GCY浓度。
图5A示出了施用0.3％加环利定MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图5B示出了施用3％加环利定MCT制剂和3％加环利定HCL MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。
实施例3-中链甘油三酯制剂-加环利定
MCT中的加环利定游离碱
称量适量的加环利定游离碱并添加到目标量的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。将制剂混合直到观察到完全溶解。通过0.22um过滤器过滤进行所配制溶液的灭菌，并将过滤的溶液装入小瓶中。
含有SiO2的MCT中的加环利定盐酸盐/PVP
将加环利定盐酸盐和PVP(1:4w/w比)溶解于水中。通过0.22um过滤器过滤进行所配制溶液的灭菌，并将过滤的溶液转入小瓶中。将小瓶中的溶液冷冻干燥并将得到的冻干饼分散到适量的无菌过滤的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。通过珠子爆破减小混合物中的颗粒大小。将目标量的二氧化硅(3％)添加到悬浮液中并混合至均匀。
含有SiO2的MCT中的加环利定双羟萘酸盐
将加环利定双羟萘酸盐分散到适量的无菌过滤的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV))中。通过珠子爆破减小混合物中的颗粒大小。将目标量的二氧化硅(3％)添加到悬浮液中并混合至均匀。
根据实施例6中描述的方法测定加环利定制剂的药代动力学。
分析方法
通过蛋白质沉淀提取样品，然后涡旋并离心。收集上清液并用2倍的水稀释。通过反相HPLC(1200系列，Agilent)使用Water Acquity UPLC BEH C18柱(2.1x50mm，1.7μm)以0.8mL/min的流速分析样品，并且柱温为55℃，分析时间为4.5分钟。使用梯度方法：流动相A由95％水:5％乙腈:0.1％甲酸(v/v/v)组成，流动相B由50％乙腈:50％甲醇:0.1％甲酸(v/v/v)组成。梯度初始由50％B组成，在2.30min时步进至95％B，然后回到50％B以重新平衡柱。
卡马西平用作外消旋体的内标(I.S.)。使用装备有Turbo IonSpray源的AB SciexAPI 5500 Triple Quad MS进行质谱分析。以正MRM模式获得ESI质谱，加环利定的质量转变为m/z 264.300至m/z 86.000，卡马西平的质量转变为m/z 237.100至m/z 194.100。使用Analyst 1.5(Applied Biosystems)测定GCY的峰面积。通过使用线性回归分析(1/浓度2)拟合分析物/内标(IS)的峰面积比和标准浓度来获得校正曲线。然后使用来源于校正曲线的方程，使用从软件获得的峰面积比来内插样品GCY浓度。
图6示出了施用0.16％加环利定游离碱MCT制剂、0.5％加环利定游离碱MCT制剂和1.5％加环利定游离碱MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图7示出了施用MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定HCl/PVP和MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定双羟萘酸盐后外淋巴中的加环利定的浓度。
实施例4-中链甘油三酯制剂-人IgG
MCT中的人IgG
如下制备MCT/SiO2(0.5％或3％)制剂。通过球磨将含有IgG的冻干饼分散到MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中作为悬浮液，然后将0.5％或3％的SiO2颗粒添加到上述悬浮液中。通过摇动充分混合后，获得均匀的悬浮液。最终悬浮液中的人IgG浓度为10mg/ml(1.0％)。
如下制备MCT/PVP(2％、4％或10％)/SiO2(0.5％或3％)制剂。将含有IgG的冻干饼以0.2％、0.25％或0.5％的IgG浓度溶解于水中。然后，将PVP添加到IgG溶液中并以0.5％或2％PVP浓度溶解，使得IgG与PVP的比例(重量/重量)为1:2、1:4或1:10。然后将IgG/PVP溶液冻干，并且通过球磨将冻干饼分散到MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中作为悬浮液。将0.5％或3％的SiO2颗粒添加到上述悬浮液中。通过摇动充分混合后，获得均匀的悬浮液。最终悬浮液中的人IgG浓度为10mg/ml(1.0％)。
如下制备MCT/卡波姆(1％或2％)/SiO2(0.5％或3％)制剂。将含有IgG的冻干饼以0.05％IgG浓度溶解于水中。然后，将卡波姆添加到IgG溶液中并以0.05％或0.1％的卡波姆浓度溶解，使得IgG与卡波姆的比例(重量/重量)为1:1或1:2。然后将IgG/卡波姆溶液冻干，并且通过球磨将冻干饼分散到MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中作为悬浮液。将0.5％或3％的SiO2颗粒添加到上述悬浮液中。通过摇动充分混合后，获得均匀的悬浮液。最终悬浮液中的人IgG浓度为10mg/ml(1.0％)。
如下制备MCT/P407(4％或10％)/SiO2(0.5％或3％)制剂。将含有IgG的冻干饼以0.5％或1％的IgG浓度溶解于水中。然后，将P407添加到IgG溶液中并以2％或10％的P407浓度溶解，使得IgG与PVP的比例(重量/重量)为1:4或1:10。然后将IgG/P407溶液冻干，并且通过球磨将冻干饼分散到MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中作为悬浮液。将0.5％或3％的SiO2颗粒添加到上述悬浮液中。通过摇动充分混合后，获得均匀的悬浮液。最终悬浮液中的人IgG浓度为10mg/ml(1.0％)。
药代动力学
根据实施例6中描述的方法测定人IgG制剂的药代动力学。
分析方法
使用可商购的ELISA试剂盒测定外淋巴样品中IgG的浓度。
图8A示出了施用IgG MCT/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图8B示出了施用IgG MCT/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图9A示出了施用IgG MCT/PVP/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图9B示出了施用IgG MCT/PVP/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图10A示出了施用IgG MCT/卡波姆/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图10B示出了施用IgG MCT/卡波姆/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
图11A示出了施用IgG MCT/P407/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图11B示出了施用IgG MCT/P407/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。
实施例5-中链甘油三酯制剂-地塞米松
含有和不含SiO2的MCT中的地塞米松
称量适量的地塞米松并添加到目标量的MCT(CRODAMOL，GTCC-LQ-(MV)，PhEur)中。使用高能球磨法将地塞米松的颗粒大小减小至约0.2um(D50)。然后添加MCT使制剂达到其最终体积，或在将适量的SiO2添加到制剂中后使用MCT使制剂达到最终体积。然后将制剂混合至均匀并将得到的悬浮液装入小瓶中。
药代动力学
根据实施例6中描述的方法测定地塞米松制剂的药代动力学。
分析方法
用于该实验的分析方法与实施例1中描述的方法相同。
图12示出了分别施用6％地塞米松(0.2um)MCT、6％地塞米松(0.2um)MCT/0.05％SiO2和6％地塞米松(0.2um)MCT/2％SiO2制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。
实施例6–中链甘油三酯制剂的药代动力学
将重200-300g的大约12-16周龄的雌性大鼠(Charles River)用作受试者(每组N＝4)。在任何程序之前，使用甲苯噻嗪(10mg/kg)和氯胺酮(90mg/kg)的组合经由腹膜内途径将动物麻醉长达1小时。如果需要，腹膜内施用为原剂量十分之一的术中加强剂。
鼓室内注射-将每个动物定位，使得头部以一定角度倾斜，以有利于向圆窗龛注射。简言之，在用手术显微镜可视化的情况下，使用25G(规格)11/2针头将20μl的制剂通过鼓膜注射到右上方象限。使用灌注泵以2μL/sec的速率递送制剂。通过将动物以卧位放置而保持与圆窗膜接触30分钟。在程序期间和直到恢复之前，将动物置于温度受控的(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，然后将其送回到饲养室。
外淋巴取样程序-将麻醉的大鼠的耳后皮肤剃毛并用聚维酮碘消毒。然后在耳后形成切口，并小心地使肌肉从大疱上缩回。用牙钻通过大疱钻出孔，使得中耳暴露且可进入。将耳蜗和圆窗膜在立体手术显微镜下可视化。用小棉球清洗大疱的底转(basal turn)。通过邻近圆窗的耳蜗(耳蜗囊)的骨壳手工钻出唯一的微孔。然后采用插入到耳蜗鼓阶中的微毛细管收集2μL体积的外淋巴。将外淋巴样品添加至含有18μL乙腈/水(50/50，v/v)的小瓶中，在-80℃下储存直至分析。
实施方案
实施方案1：一种耳用药物制剂，其包含：
a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及
b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；
其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。
实施方案2：根据实施方案1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供在耳中的足够的保留时间的量存在。
实施方案3：根据实施方案1或2所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供所述治疗剂的持续释放的量存在。
实施方案4：根据实施方案1-3中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送所述制剂的量存在。
实施方案5：根据实施方案1-4中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。
实施方案6：根据实施方案5所述的耳用药物制剂，其中每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含6至12个碳原子。
实施方案7：根据实施方案5所述的耳用药物制剂，其中每种中链脂肪酸独立地在碳链中包含8至12个碳原子。
实施方案8：根据实施方案5所述的耳用药物制剂，其中所述中链脂肪酸是饱和的中链脂肪酸、不饱和的中链脂肪酸或其组合。
实施方案9：根据实施方案5所述的耳用药物制剂，其中所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。
实施方案10：根据实施方案1-4中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其组合。
实施方案11：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案12：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约55％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案13：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约60％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案14：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约65％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案15：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约70％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案16：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约75％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案17：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约80％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案18：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约85％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案19：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约90％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案20：根据实施方案1-10中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约95％至约99.99％重量的甘油三酯。
实施方案21：根据实施方案1-20中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂进一步包含至少一种粘度调节剂。
实施方案22：根据实施方案1-21中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述至少一种粘度调节剂选自二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆及其组合。
实施方案23：根据实施方案22所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅。
实施方案24：根据实施方案22所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。
实施方案25：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。
实施方案26：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约15％重量的聚维酮。
实施方案27：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的聚维酮。
实施方案28：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约7％重量的聚维酮。
实施方案29：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约5％重量的聚维酮。
实施方案30：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约3％重量的聚维酮。
实施方案31：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约2％重量的聚维酮。
实施方案32：根据实施方案24所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约1％重量的聚维酮。
实施方案33：根据实施方案22所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。
实施方案34：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。
实施方案35：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约15％重量的卡波姆。
实施方案36：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的卡波姆。
实施方案37：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约7％重量的卡波姆。
实施方案38：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约5％重量的卡波姆。
实施方案39：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约3％重量的卡波姆。
实施方案40：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约2％重量的卡波姆。
实施方案41：根据实施方案33所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约1％重量的卡波姆。
实施方案42：根据实施方案22所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。
实施方案43：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。
实施方案44：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约15％重量的泊洛沙姆。
实施方案45：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的泊洛沙姆。
实施方案46：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约7％重量的泊洛沙姆。
实施方案47：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约5％重量的泊洛沙姆。
实施方案48：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约3％重量的泊洛沙姆。
实施方案49：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约2％重量的泊洛沙姆。
实施方案50：根据实施方案42所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约1％重量的泊洛沙姆。
实施方案51：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。
实施方案52：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约7％重量的二氧化硅。
实施方案53：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约5％重量的二氧化硅。
实施方案54：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约3％重量的二氧化硅。
实施方案55：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约2％重量的二氧化硅。
实施方案56：根据实施方案22-50中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约1％重量的二氧化硅。
实施方案57：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约10,000cP的粘度。
实施方案58：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约5,000cP的粘度。
实施方案59：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约1,000cP的粘度。
实施方案60：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约500cP的粘度。
实施方案61：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约250cP的粘度。
实施方案62：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约100cP的粘度。
实施方案63：根据实施方案1-56中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约50cP的粘度。
实施方案64：根据实施方案1-63中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂是免疫调节剂、耳压调节剂、皮质类固醇、抗微生物剂、耳神经营养因子、截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂、非天然TrkB或Trk C激动剂或WNT调节剂。
实施方案65：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述免疫调节剂是抗TNF剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、IKK抑制剂、白介素抑制剂、TNF-a转换酶(TACE)抑制剂或toll样受体抑制剂。
实施方案66：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述耳压调节剂是水通道蛋白调节剂、雌激素相关受体β调节剂、间隙连接蛋白调节剂、NMDA受体拮抗剂、渗透性利尿剂、孕酮受体调节剂、前列腺素调节剂或加压素受体调节剂。
实施方案67：根据实施方案66所述的耳用药物制剂，其中所述NMDA受体拮抗剂是1-氨基金刚烷、右美沙芬、右啡烷、伊博格碱、氯胺酮、艾氯胺酮(AM-101)、一氧化二氮、苯环己哌啶、利鲁唑、替来他明、美金刚胺、地佐环平、阿替加奈、remacimide、7-氯犬尿酸、DCKA(5,7-二氯犬尿喹啉酸)、犬尿喹啉酸、1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、APV(R-2-氨基-5-膦酰基戊酸)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基-)-色满-4,7-二醇；或(1R*,2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯；或加环利定(1-[(1R,2S)-2-甲基-1-噻吩-2-基环己基]哌啶)。
实施方案68：根据实施方案64-67中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂是皮质类固醇、抗微生物剂或NMDA受体拮抗剂。
实施方案69：根据实施方案68所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂是地塞米松、环丙沙星或加环利定。
实施方案70：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)及其组合。
实施方案71：根据实施方案70所述的耳用药物制剂，其中所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3及其组合。
实施方案72：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂是包含与选自SEQ ID NO:1-5的核酸序列100％序列同一性的核酸聚合物。
实施方案73：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述非天然TrkC激动剂是选自2B7、A5、6.1.2、6.4.1、2345、2349、2.5.1、2344、2248、2250、2253和2256的抗体。
实施方案74：根据实施方案64所述的耳用药物制剂，其中所述非天然TrkB激动剂是选自1D7、TAM-163、7F5、11E1、17D11、19E12、36D1、38B8、37D12、19H8(1)、1F8、23B8、18H6和29D7的抗体。
实施方案75：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案76：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案77：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案78：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约7％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案79：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案80：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约3％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案81：根据权利要求1-74中任一项所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约2％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案82：根据实施方案1-74中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
实施方案83：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少1天。
实施方案84：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少2天。
实施方案85：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少3天。
实施方案86：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少4天。
实施方案87：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少5天。
实施方案88：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少6天。
实施方案89：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少7天。
实施方案90：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少14天。
实施方案91：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少1天。
实施方案92：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少2天。
实施方案93：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少3天。
实施方案94：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少4天。
实施方案95：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少5天。
实施方案96：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少6天。
实施方案97：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少7天。
实施方案98：根据实施方案1-82中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少14天。
实施方案99：根据实施方案1-98中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂是增稠的液体组合物。
实施方案100：根据实施方案1-99中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂是耳可接受的制剂。
实施方案101：根据实施方案1-100中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是多颗粒。
实施方案102：根据实施方案1-101中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本上为微粒化颗粒的形式。
实施方案103：根据实施方案1-101中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本上为纳米级颗粒的形式。
实施方案104：根据实施方案1-100中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本溶解于所述耳用药物制剂中。
实施方案105：根据实施方案1-104中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂不含或基本不含水、C1-C6醇或C1-C6二醇、C1-C4醇或C1-C4二醇或其任意组合。
实施方案106：根据实施方案1-105中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂不含或基本不含水。
实施方案107：根据实施方案1-105中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂不含或基本不含C1-C6醇或C1-C6二醇。
实施方案108：根据实施方案1-105中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂不含或基本不含C1-C4醇或C1-C4二醇。
实施方案109：根据实施方案1-108中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯、海绵状材料及其组合的药物递送装置。
实施方案110：根据实施方案1-109中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含抗氧化剂。
实施方案111：根据实施方案1-110中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含粘膜粘附赋形剂。
实施方案112：根据实施方案1-111中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含渗透促进剂。
实施方案113：根据实施方案1-112中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含防腐剂。
实施方案114：根据实施方案1-113中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含螯合剂。
实施方案115：根据实施方案1-114中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含抗微生物剂。
实施方案116：根据实施方案1-115中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含增加所述治疗剂的释放速率的赋形剂。
实施方案117：根据实施方案1-115中任一实施方案所述的耳用药物制剂，进一步包含降低所述治疗剂的释放速率的赋形剂。
实施方案118：根据实施方案1-117中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述耳用制剂提供治疗有效量的治疗剂。
实施方案119：根据实施方案1-118中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述注射进入外耳。
实施方案120：根据实施方案1-118中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述注射进入中耳。
实施方案121：根据实施方案1-118中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述注射进入内耳。
实施方案122：根据实施方案2-121中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述在耳中的足够的保留时间是对于外耳而言的。
实施方案123：根据实施方案2-121中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述在耳中的足够的保留时间是对于中耳而言的。
实施方案124：根据实施方案2-121中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述在耳中的足够的保留时间是对于内耳而言的。
实施方案125：根据实施方案3-124中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂的持续释放是在外耳中。
实施方案126：根据实施方案3-124中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂的持续释放是在中耳中。
实施方案127：根据实施方案3-124中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂的持续释放是在内耳中。
实施方案128：根据实施方案1-127中任一实施方案所述的耳用药物制剂，其用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或病况。
实施方案129：根据实施方案128所述的耳用药物制剂，其中所述耳部疾病或病况为耵聍分泌过多或与耳部疾病或病况相关的耵聍分泌过多、耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失、梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失(老年性耳聋)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎或微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病、耳蜗植入物性能改善或其组合。
实施方案130：根据实施方案129所述的耳用药物制剂，其中所述耳部疾病或病况为耵聍分泌过多或与耳部疾病或病况相关的耵聍分泌过多。
实施方案131：根据实施方案129所述的耳用药物制剂，其中所述耳部疾病或病况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失或其组合。
实施方案132：根据实施方案129所述的耳用药物制剂，其中所述耳部疾病或病况为梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失(老年性耳聋)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎、微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病或耳蜗植入物性能改善。
实施方案133：一种治疗有需要的受试者的耳部疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案1-132中任一实施方案所述的耳用药物制剂。
虽然本文已示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但这些实施方案仅以示例的方式提供。可任选地采用本文所述的实施方案的各种替代方案。意在以下述权利要求限定本公开内容的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
序列表
<110> 奥德纳米有限公司
<120> 甘油三酯耳用制剂及其用途
<130> 37173-767.601
<140>
<141>
<150> 62/356,300
<151> 2016-06-29
<160> 120
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> DNA
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<220>
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寡核苷酸
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<400> 8
cctaaggtta agtcgccctc g 21
<210> 9
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
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Leu Leu Gly Ser Val Trp Leu Asp Tyr Val Gly Ser Val Leu Ala Cys
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Pro Ala Asn Cys Val Cys Ser Lys Thr Glu Ile Asn Cys Arg Arg Pro
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Asp Asp Gly Asn Leu Phe Pro Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ser Gly Asn
50 55 60
Ser Asn Gly Asn Ala Ser Ile Asn Ile Thr Asp Ile Ser Arg Asn Ile
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<213> 智人
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Glu Glu Gly Lys Ser Ile Thr Leu Ser Cys Ser Val Ala Gly Asp Pro
210 215 220
Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His Met
225 230 235 240
Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile Ser
245 250 255
Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu Val
260 265 270
Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro Thr
275 280 285
Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile Pro
290 295 300
Phe Thr Val Lys Gly Asn Pro Lys Pro Ala Leu Gln Trp Phe Tyr Asn
305 310 315 320
Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His Val
325 330 335
Thr Asn His Thr Glu Tyr His Gly Cys Leu Gln Leu Asp Asn Pro Thr
340 345 350
His Met Asn Asn Gly Asp Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Glu Tyr Gly
355 360 365
Lys Asp Glu Lys Gln Ile Ser Ala His Phe Met Gly Trp Pro Gly Ile
370 375 380
Asp Asp Gly Ala Asn Pro Asn Tyr Pro Asp Val Ile Tyr Glu Asp Tyr
385 390 395 400
Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn Glu
405 410 415
Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu Ser
420 425 430
Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu Leu
435 440 445
Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly Met
450 455 460
Lys Gly Pro Ala Ser Val Ile Ser Asn Asp Asp Asp Ser Ala Ser Pro
465 470 475 480
Leu His His Ile Ser Asn Gly Ser Asn Thr Pro Ser Ser Ser Glu Gly
485 490 495
Gly Pro Asp Ala Val Ile Ile Gly Met Thr Lys Ile Pro Val Ile Glu
500 505 510
Asn Pro Gln Tyr Phe Gly Ile Thr Asn Ser Gln Leu Lys Pro Asp Thr
515 520 525
Phe Val Gln His Ile Lys Arg His Asn Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu
530 535 540
Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu
545 550 555 560
Cys Pro Glu Gln Asp Lys Ile Leu Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Asp
565 570 575
Ala Ser Asp Asn Ala Arg Lys Asp Phe His Arg Glu Ala Glu Leu Leu
580 585 590
Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Val
595 600 605
Glu Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp
610 615 620
Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Val Leu Met Ala
625 630 635 640
Glu Gly Asn Pro Pro Thr Glu Leu Thr Gln Ser Gln Met Leu His Ile
645 650 655
Ala Gln Gln Ile Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser Gln His Phe
660 665 670
Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Leu
675 680 685
Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val Tyr Ser Thr
690 695 700
Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp Met
705 710 715 720
Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp Val
725 730 735
Trp Ser Leu Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys Gln
740 745 750
Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Asn Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr Gln
755 760 765
Gly Arg Val Leu Gln Arg Pro Arg Thr Cys Pro Gln Glu Val Tyr Glu
770 775 780
Leu Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro His Met Arg Lys Asn Ile
785 790 795 800
Lys Gly Ile His Thr Leu Leu Gln Asn Leu Ala Lys Ala Ser Pro Val
805 810 815
Tyr Leu Asp Ile Leu Gly
820
<210> 12
<211> 477
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Met Ser Ser Trp Ile Arg Trp His Gly Pro Ala Met Ala Arg Leu Trp
1 5 10 15
Gly Phe Cys Trp Leu Val Val Gly Phe Trp Arg Ala Ala Phe Ala Cys
20 25 30
Pro Thr Ser Cys Lys Cys Ser Ala Ser Arg Ile Trp Cys Ser Asp Pro
35 40 45
Ser Pro Gly Ile Val Ala Phe Pro Arg Leu Glu Pro Asn Ser Val Asp
50 55 60
Pro Glu Asn Ile Thr Glu Ile Phe Ile Ala Asn Gln Lys Arg Leu Glu
65 70 75 80
Ile Ile Asn Glu Asp Asp Val Glu Ala Tyr Val Gly Leu Arg Asn Leu
85 90 95
Thr Ile Val Asp Ser Gly Leu Lys Phe Val Ala His Lys Ala Phe Leu
100 105 110
Lys Asn Ser Asn Leu Gln His Ile Asn Phe Thr Arg Asn Lys Leu Thr
115 120 125
Ser Leu Ser Arg Lys His Phe Arg His Leu Asp Leu Ser Glu Leu Ile
130 135 140
Leu Val Gly Asn Pro Phe Thr Cys Ser Cys Asp Ile Met Trp Ile Lys
145 150 155 160
Thr Leu Gln Glu Ala Lys Ser Ser Pro Asp Thr Gln Asp Leu Tyr Cys
165 170 175
Leu Asn Glu Ser Ser Lys Asn Ile Pro Leu Ala Asn Leu Gln Ile Pro
180 185 190
Asn Cys Gly Leu Pro Ser Ala Asn Leu Ala Ala Pro Asn Leu Thr Val
195 200 205
Glu Glu Gly Lys Ser Ile Thr Leu Ser Cys Ser Val Ala Gly Asp Pro
210 215 220
Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His Met
225 230 235 240
Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile Ser
245 250 255
Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu Val
260 265 270
Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro Thr
275 280 285
Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile Pro
290 295 300
Phe Thr Val Lys Gly Asn Pro Lys Pro Ala Leu Gln Trp Phe Tyr Asn
305 310 315 320
Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His Val
325 330 335
Thr Asn His Thr Glu Tyr His Gly Cys Leu Gln Leu Asp Asn Pro Thr
340 345 350
His Met Asn Asn Gly Asp Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Glu Tyr Gly
355 360 365
Lys Asp Glu Lys Gln Ile Ser Ala His Phe Met Gly Trp Pro Gly Ile
370 375 380
Asp Asp Gly Ala Asn Pro Asn Tyr Pro Asp Val Ile Tyr Glu Asp Tyr
385 390 395 400
Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn Glu
405 410 415
Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu Ser
420 425 430
Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu Leu
435 440 445
Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly Met
450 455 460
Lys Gly Phe Val Leu Phe His Lys Ile Pro Leu Asp Gly
465 470 475
<210> 13
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 13
cuauacaacc uacugccuuc cc 22
<210> 14
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 14
ugagguagua gguugugugg uu 22
<210> 15
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 15
uggaauguaa agaaguaugu au 22
<210> 16
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 16
acauacuucu uuauaugccc au 22
<210> 17
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 17
auaaagcuag auaaccgaaa gu 22
<210> 18
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 18
ucuuugguua ucuagcugua uga 23
<210> 19
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 19
caaauucgua ucuaggggaa ua 22
<210> 20
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 20
uacccuguag auccgaauuu gug 23
<210> 21
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 21
caggccauau ugugcugccu ca 22
<210> 22
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 22
uagcagcaca uaaugguuug ug 22
<210> 23
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 23
ccaguauuaa cugugcugcu ga 22
<210> 24
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 24
ccaauauuac ugugcugcuu ua 22
<210> 25
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 25
uagcagcacg uaaauauugg cg 22
<210> 26
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 26
acugcaguga aggcacuugu ag 22
<210> 27
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 27
caaagugcuu acagugcagg uag 23
<210> 28
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 28
acugcccuaa gugcuccuuc ugg 23
<210> 29
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 29
uaaggugcau cuagugcaga uag 23
<210> 30
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 30
acugcauuau gagcacuuaa ag 22
<210> 31
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 31
uaaagugcuu auagugcagg uag 23
<210> 32
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 32
uggcucaguu cagcaggaac ag 22
<210> 33
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 33
ugccuacuga gcugauauca gu 22
<210> 34
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 34
ugccuacuga gcugaaacac ag 22
<210> 35
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 35
cuuucagucg gauguuuaca gc 22
<210> 36
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 36
uguaaacauc cuugacugga ag 22
<210> 37
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 37
acugcugagc uagcacuucc cg 22
<210> 38
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 38
caaagugcug uucgugcagg uag 23
<210> 39
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 39
agcagcauug uacagggcua uga 23
<210> 40
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 40
agcuucuuua cagugcugcc uug 23
<210> 41
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 41
ucauagcccu guacaaugcu gcu 23
<210> 42
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 42
cugcaaugua agcacuucuu ac 22
<210> 43
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 43
aaaagugcuu acagugcagg uag 23
<210> 44
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 44
ccgcacugug gguacuugcu gc 22
<210> 45
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 45
uaaagugcug acagugcaga u 21
<210> 46
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 46
agcagcauug uacagggcua uca 23
<210> 47
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 47
acaggugagg uucuugggag cc 22
<210> 48
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 48
ucccugagac ccuuuaaccu guga 24
<210> 49
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 49
acggguuagg cucuugggag cu 22
<210> 50
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 50
ucacaaguca ggcucuuggg ac 22
<210> 51
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 51
ucccugagac ccuaacuugu ga 22
<210> 52
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 52
ucacagugaa ccggucucuu u 21
<210> 53
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 53
cggggccgua gcacugucug aga 23
<210> 54
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 54
gggggccgau acacuguacg aga 23
<210> 55
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 55
uuuggucccc uucaaccagc ug 22
<210> 56
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 56
agcugguaaa auggaaccaa au 22
<210> 57
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 57
uuuggucccc uucaaccagc ua 22
<210> 58
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 58
uaacacuguc ugguaaagau gg 22
<210> 59
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 59
caucuuccag uacaguguug ga 22
<210> 60
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 60
agggagggac gggggcugug c 21
<210> 61
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 61
ucuggcuccg ugucuucacu ccc 23
<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 62
ugguucuaga cuugccaacu a 21
<210> 63
<211> 24
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 63
uuuggcaaug guagaacuca cacu 24
<210> 64
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 64
cucccacaug caggguuugc a 21
<210> 65
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 65
caucccuugc augguggagg g 21
<210> 66
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 66
gguccagagg ggagauaggu uc 22
<210> 67
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 67
uaacacuguc ugguaacgau gu 22
<210> 68
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 68
caucuuaccg gacagugcug ga 22
<210> 69
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 69
uaauacugcc ugguaaugau ga 22
<210> 70
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 70
caucuuacug ggcagcauug ga 22
<210> 71
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 71
gcugggaagg caaagggacg u 21
<210> 72
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 72
uucccuuugu cauccuaugc cu 22
<210> 73
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 73
uggaauguaa ggaagugugu gg 22
<210> 74
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 74
agcuacauug ucugcugggu uuc 23
<210> 75
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 75
accuggcaua caauguagau uu 22
<210> 76
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 76
gaggguuggg uggaggcucu cc 22
<210> 77
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 77
agggcccccc cucaauccug u 21
<210> 78
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 78
cgcauccccu agggcauugg ugu 23
<210> 79
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 79
ccucugggcc cuuccuccag 20
<210> 80
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 80
gcaaagcaca cggccugcag aga 23
<210> 81
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 81
gccccugggc cuauccuaga a 21
<210> 82
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 82
cuagguaugg ucccagggau cc 22
<210> 83
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 83
uccgucucag uuacuuuaua gc 22
<210> 84
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 84
uuauaaagca augagacuga uu 22
<210> 85
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 85
gcccugaacg aggggucugg ag 22
<210> 86
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 86
gcugacuccu aguccagggc uc 22
<210> 87
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 87
cuuaucagau uguauuguaa uu 22
<210> 88
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 88
uuauaauaca accugauaag ug 22
<210> 89
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 89
cuuagcaggu uguauuauca uu 22
<210> 90
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 90
auauaauaca accugcuaag ug 22
<210> 91
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 91
cacuuagcag guuguauuau au 22
<210> 92
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 92
auaauacaac cugcuaagug cu 22
<210> 93
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 93
auuccuagaa auuguucaua 20
<210> 94
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 94
acuucaccug guccacuagc cgu 23
<210> 95
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 95
uggucgacca guuggaaagu aau 23
<210> 96
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 96
acuggacuua gggucagaag gc 22
<210> 97
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 97
uggcagugua uuguuagcug gu 22
<210> 98
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 98
cagccacaac uacccugcca cu 22
<210> 99
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 99
aggcagugua uuguuagcug gc 22
<210> 100
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 100
uugcuaguug cacuccucuc ugu 23
<210> 101
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 101
uaggcagugu auugcuagcg gcugu 25
<210> 102
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 102
gucauacacg gcucuccucu cu 22
<210> 103
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 103
ugauugguac gucugugggu ag 22
<210> 104
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 104
uacugcagac aguggcaauc a 21
<210> 105
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 105
uacugcagac guggcaauca ug 22
<210> 106
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 106
agacuuccca uuugaaggug gc 22
<210> 107
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 107
gacuauagaa cuuucccccu ca 22
<210> 108
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 108
agggggaaag uucuauaguc c 21
<210> 109
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 109
uggaggagaa ggaaggugau g 21
<210> 110
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 110
Glu Ser Thr Asp Asn Phe Ile Leu Phe Asp Glu Val Ser Pro Thr Pro
1 5 10 15
Pro Ile
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> R或W
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> I、L、R或M
<400> 111
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Xaa Xaa His
1 5 10
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> A、T、S或G
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> K或E
<400> 112
Glu Ile Tyr Pro Ser Asn Xaa Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Xaa
1 5 10 15
Ser
<210> 113
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> T或S
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> R、Q、K、S或Y
<400> 113
Lys Tyr Tyr Tyr Gly Asn Xaa Xaa Arg Ser Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 114
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 115
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 115
Glu Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 116
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 116
Lys Tyr Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Arg Ser Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 117
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Thr Val Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Ala Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 118
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 118
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Arg Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Ser Asn Ala Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Tyr Tyr Tyr Gly Asn Thr Arg Arg Ser Trp Tyr Phe Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg
210 215 220
Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 119
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> N-末端Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> L-氮杂环丁烷-2-羰基-Tyr
<220>
<223> C-末端NH2
<400> 119
Phe Glu Trp Thr Pro Gly Trp Tyr Gln Tyr Ala Leu Pro Leu
1 5 10
<210> 120
<211> 10
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> “未知”的描述：BRN3结合位点序列
<400> 120
atgaattaat 10

Claims (30)

1.一种耳用药物制剂，其包含：
a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及
b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；
其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。
2.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供在耳中的足够的保留时间的量存在。
3.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供所述治疗剂的持续释放的量存在。
4.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送所述制剂的量存在。
5.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。
6.根据权利要求5所述的耳用药物制剂，其中所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。
7.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。
8.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂进一步包含至少一种粘度调节剂。
9.根据权利要求8所述的耳用药物制剂，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。
10.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅。
11.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。
12.根据权利要求11所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。
13.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。
14.根据权利要求13所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。
15.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。
16.根据权利要求15所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。
17.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。
18.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP至约10,000cP的粘度。
19.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂是免疫调节剂、耳压调节剂、皮质类固醇、抗微生物剂、耳神经营养因子、截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂、非天然TrkB或Trk C激动剂或WNT调节剂。
20.根据权利要求19所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂是地塞米松、环丙沙星或加环利定。
21.根据权利要求19所述的耳用药物制剂，其中所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)及其组合。
22.根据权利要求21所述的耳用药物制剂，其中所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3及其组合。
23.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
24.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述制剂在耳中的保留时间为至少1天。
25.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少1天。
26.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂不含或基本不含水、C1-C6醇或C1-C6二醇、C1-C4醇或C1-C4二醇或其任意组合。
27.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，进一步包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯、海绵状材料及其组合的药物递送装置。
28.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或病况。
29.根据权利要求28所述的耳用药物制剂，其中所述耳部疾病或病况为耵聍分泌过多或与耳部疾病或病况相关的耵聍分泌过多、耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失、梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失(老年性耳聋)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎或微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病、耳蜗植入物性能改善或其组合。
30.一种治疗有需要的受试者的耳部疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1所述的耳用药物制剂。
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