ES2773711T3 - Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos - Google Patents

Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos Download PDF

Info

Publication number
ES2773711T3
ES2773711T3 ES18152636T ES18152636T ES2773711T3 ES 2773711 T3 ES2773711 T3 ES 2773711T3 ES 18152636 T ES18152636 T ES 18152636T ES 18152636 T ES18152636 T ES 18152636T ES 2773711 T3 ES2773711 T3 ES 2773711T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
day
pharmaceutically acceptable
ester
acceptable salt
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18152636T
Other languages
English (en)
Inventor
Deepak Phadke
Curt D Wolfgang
Mihael H Polymeropoulos
John Joseph Feeney
Gunther Birznieks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48407766&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2773711(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vanda Pharmaceuticals Inc filed Critical Vanda Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2773711T3 publication Critical patent/ES2773711T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una cantidad eficaz de (R)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol (RP88), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, en el que el RP88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster de R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, se administra oralmente a un paciente una vez por día a una dosis de 1-24 mg por día en el que el trastorno psiquiátrico se selecciona de un grupo que consiste en: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, síndrome de X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo.

Description

DESCRIPCIÓN
Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo del tratamiento de trastornos susceptibles al tratamiento con un antipsicótico atípico tal como iloperidona.
Antecedentes de la invención
La iloperidona (1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona) se describe en la patente US 5.364.866, que se incorpora aquí como referencia. Los metabolitos activos de iloperidona, por ejemplo S-P88 (también denominado como (S)-P-88-8891), son útiles en la presente invención. Véase, por ejemplo, el documento WO2003020707. En algunos casos, puede ser ventajoso usar iloperidona preferentemente en pacientes con ciertos genotipos, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2006039663 y en el documento WO2003054226.
La iloperidona Fanapt® está actualmente aprobada en los Estados Unidos de América para el tratamiento agudo de la esquizofrenia. La dosis diana recomendada de comprimidos de Fanapt® es 12 a 24 mg/día, administrada b.i.d., es decir, dos veces al día. El intervalo de dosificación diana se logra mediante ajustes de dosis diarias, alertando a los pacientes frente a los síntomas de la hipotensión ortostática. Fanapt® se debe ajustar lentamente desde una dosis baja de partida para evitar la hipotensión ortostática debido a sus propiedades bloqueantes de receptores alfaadrenérgicos. La dosis de partida recomendada para comprimidos de Fanapt® es 1 mg, tomado dos veces al día. Los incrementos para alcanzar el intervalo de dosis diana de 6-12 mg dos veces al día se pueden hacer con ajustes de dosis diarias hasta 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, 10 mg dos veces al día, y 12 mg dos veces al día, en los días 2, 3, 4, 5, 6, y 7, respectivamente. La dosis máxima recomendada es 12 mg dos veces al día (24 mg/día).
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de (R)1-[4-[3[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil[propoxi]-3-metoxifenil]etanol(R-P88), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso según la reivindicación 1 o 6.
El tratamiento de trastornos que son susceptibles al tratamiento con un antipsicótico atípico, en particular iloperidona, puede comprender administrar al paciente R-P88 según una dosificación que se obtiene a partir de la farmacocinética de R-P88 en el cuerpo.
Un método para tratar un paciente que sufre un trastorno susceptible al tratamiento con iloperidona puede comprender administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88 una vez por día.
Un método para tratar un paciente que sufre un trastorno susceptible al tratamiento con iloperidona puede comprender administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88 dos veces por día, en el que la cantidad eficaz es 3 a 9 mg dos veces al día (en total 6 a 18 mg/día).
Los aspectos ilustrativos de la presente invención se diseñan para resolver los problemas descritos aquí y otros problemas no discutidos, que pueden ser descubiertos por un experto.
Descripción detallada de la invención
Hay tres rutas metabólicas principales mediante las cuales se elimina la iloperidona en seres humanos. Específicamente, la iloperidona:
(1) se convierte en S-P88, que tanto (a) se convierte nuevamente en iloperidona, creando un equilibrio dinámico (P88 o iloperidona), como (b) se metaboliza adicionalmente y se elimina vía la ruta de CYP2D6; (2) se metaboliza vía la ruta de CYP2D6 en P95, que entonces se elimina;
(3) se metaboliza vía la ruta CYP3A4 en P89, que entonces se elimina.
Un método para tratar un paciente que sufre un trastorno que es susceptible al tratamiento con un antipsicótico, tal como iloperidona, puede comprender administrar oralmente R-P88.
P88, por su nombre químico, es conocido como 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol y, como alternativa, como 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi--metilbencenometanol. En seres humanos, P-88 se encuentra solamente en la forma enantiomérica S, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
Aunque R-P88 no se encuentra en seres humanos, tiene un perfil de unión al receptor para receptores relevantes que es similar al de iloperidona y S-P88 en vías importantes, y por lo tanto es útil como un antipsicótico atípico. En plasma humano, in vitro, R-P88 se convierte nuevamente en iloperidona de forma más lenta que lo que lo hace S-P88. Esta invención aprovecha este hallazgo inesperado usando R-P88 en lugar de iloperidona, o en lugar de P88 racémico o S-P88, en el tratamiento de afecciones para las cuales está indicado un antipsicótico atípico. Específicamente, mientras que iloperidona se administra dos veces por día a una dosis diaria máxima de 24 mg/día, R-P88 se puede administrar una vez por día o, en menores dosis que iloperidona (o S-P88), dos veces por día. Según la invención, se administra oralmente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal o solvato del mismo, a un ser humano que sufre un trastorno psiquiátrico, por ejemplo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, síndrome de X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo. Una cantidad eficaz es una cantidad que, durante el curso de terapia, tendrá un efecto preventivo o de mejora sobre un trastorno psiquiátrico, tal como esquizofrenia, o un síntoma del mismo, o de un trastorno bipolar. Una cantidad eficaz, cuantitativamente, puede variar dependiendo, por ejemplo, del paciente, de la gravedad del trastorno o síntoma que se esté tratando.
Se entenderá que el protocolo de dosificación que incluye la cantidad de R-P88, o sal o solvato del mismo, administrada actualmente se determinará mediante un profesional de la salud cualificado, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen, por ejemplo, la afección a tratar, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente. Por supuesto, los pacientes deberían ser monitorizados en busca de posibles sucesos adversos, incluyendo, por ejemplo, aquellos sucesos adversos asociados con la administración de iloperidona, por ejemplo prolongación de Qt e hipotensión ortostática.
Protocolos de dosificación q.d.
En una realización ilustrativa de la invención, el paciente traga una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de R-P88 una vez por día (q.d.), por ejemplo en una cantidad de 1 a 24 mg/día, 6 a 24 mg/día, 12 a 24 mg/día, 6 a 18 mg/día, o 6 a 12 mg/día, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 mg/día. Al inicio del tratamiento, la cantidad de R-P88 administrada cada día se puede ajustar al alza hasta que se alcanza una dosis final, es decir, una dosis máxima, similar a la manera en la que la iloperidona se ajusta al iniciar el tratamiento. Por ejemplo, a un paciente se le puede administrar R-P88 una vez por día, ajustado según los siguientes incrementos:
1 mg una vez al día, 2 mg una vez al día, 4 mg una vez al día, 6 mg una vez al día, 8 mg una vez al día, 10 mg una vez al día, 12 mg una vez al día, hasta alcanzar una dosis máxima, es decir, final, de 12 mg/día, o 2 mg una vez al día, 4 mg una vez al día, 8 mg una vez al día, 12 mg una vez al día, 16 mg una vez al día, 20 mg una vez al día, 24 mg una vez al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, o
2 mg una vez al día, 4 mg una vez al día, 8 mg una vez al día, 12 mg una vez al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día.
En otros protocolos de dosificación q.d. ilustrativos de la invención, el ajuste ascendente hasta una dosis final se puede hacer más rápidamente, por ejemplo más rápidamente que para la iloperidona, o el ajuste ascendente se puede omitir totalmente, administrándose una dosis final a un paciente en la primera administración. Por ejemplo, en una realización ilustrativa de la invención, un ajuste ascendente abreviado puede incluir:
1 mg una vez al día, 4 mg una vez al día, 8 mg una vez al día, y 12 mg una vez al día, en los días 1,2, 3, y 4 hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
2 mg una vez al día, 6 mg una vez al día, y 12 mg una vez al día, en los días 1, 2, y 3 hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
4 mg una vez al día, 8 mg una vez al día, 16 mg una vez al día, y 24 mg una vez al día, en los días 1,2, 3, y 4 hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, o
8 mg una vez al día y 24 mg una vez al día, en los días 1 y 2 hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día. De este modo, los calendarios de ajuste ilustrativos para la administración q.d. incluyen, por ejemplo:
1 mg q.d. en el día 1, 2 mg q.d. en el día 2, 4 mg q.d. en el día 3, 6 mg q.d. en el día 4, 8 mg q.d. en el día 5, 10 mg q.d. en el día 6, y 12 mg q.d. en el día 7, y sucesivamente, o
2 mg q.d. en el día 1,4 mg q.d. en el día 2, 8 mg q.d. en el día 3, 12 mg q.d. en el día 4, 16 mg q.d. en el día 5, 20 mg q.d. en el día 6, y 24 mg q.d. en el día 7, y sucesivamente, o
2 mg q.d. en los días 1 y 2, 4 mg q.d. en los días 3 y 4, 8 mg q.d. en los días 5 y 6, y 12 mg q.d. en el día 7, y sucesivamente,
1 mg q.d. en el día 1,4 mg q.d. en el día 2, 8 mg q.d. en el día 3, y 12 mg q.d. en el día 4, y sucesivamente, o 2 mg q.d. en los días 1 y 2, 6 mg q.d. en los días 3 y 4, y 12 mg q.d. en el día 5, y sucesivamente, o 4 mg q.d. en el día 1, 8 mg q.d. en el día 2, 16 mg q.d. en el día 3, y 24 mg q.d. en el día 4, y sucesivamente, 0
8 mg q.d. en los días 1 y 2 y 24 mg q.d. en el día 3, y sucesivamente.
Protocolos de dosificación b.i.d.
En una realización ilustrativa de la invención, el paciente traga una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de R-P88 dos veces por día (b.i.d.) en una cantidad de 1 a 24 mg/día, por ejemplo 2 a 18 mg/día, por ejemplo 6 a 18 mg/día, por ejemplo 6 mg/día, 12 mg/día, 16 mg/día, o 18 mg/día. En tal realización, al comienzo del tratamiento, la cantidad de R-P88 administrada cada día se puede ajustar ascendentemente hasta que se alcanza una dosis final. Por ejemplo, R-P88 se puede administrar a un paciente dos veces por día, ajustada según los siguientes incrementos:
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, y 3 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 6 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 3 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 16 mg/día.
En otros protocolos de dosificación b.i.d. ilustrativos de la invención el ajuste ascendente hasta una dosis final se puede realizar más rápidamente, por ejemplo más rápidamente que para iloperidona, o el ajuste ascendente se puede omitir totalmente, con una dosis final administrada a un paciente en la primera administración. Por ejemplo, en una realización ilustrativa de la invención, un ajuste ascendente abreviado puede incluir:
1 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, y 6 mg dos veces al día, en los días 1, 2, 3, y 4, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
2 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día, en los días 1 y 2, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día.
De este modo, los calendarios de ajuste ilustrativos para la administración b.i.d. incluyen, por ejemplo:
1 mg b.i.d. en el día 1,2 mg b.i.d. en el día 2, 3 mg b.i.d. en el día 3, y sucesivamente, o
1 mg b.i.d. en el día 1, 2 mg b.i.d. en el día 2, 3 mg b.i.d. en el día 3, 4 mg b.i.d. en el día 4, 5 mg b.i.d. en el día 5, 6 mg b.i.d. en el día 6, y sucesivamente, o
1 mg b.i.d. en el día 1, 2 mg b.i.d. en el día 2, 4 mg b.i.d. en el día 3, 6 mg b.i.d. en el día 4, 8 mg b.i.d. en el día 5, y sucesivamente, o
1 mg b.i.d. en el día 1, 2 mg b.i.d. en el día 2, 4 mg b.i.d. en el día 3, 6 mg b.i.d. en el día 4, 8 mg b.i.d. en el día 5, 10 mg b.i.d. en el día 6, 12 mg b.i.d. en el día 7, y sucesivamente.
Composiciones farmacéuticas y administración
Para uso terapéutico o profiláctico, R-P88, o una sal o solvato del mismo, normalmente se administrará como una composición farmacéutica que comprende R-P88 como el (o un) ingrediente farmacéutico activo esencial, con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con excipientes farmacéuticamente aceptables, empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de esta invención incluyen formas de dosificación adecuadas para la administración oral. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede convertir en un comprimido, se puede colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pelete, o en forma de un trocisco o pastilla. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes formadores de comprimidos, disgregantes, agentes humectantes, y similares. Si se desea, el comprimido se puede revestir con película mediante técnicas convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, una suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservantes, así como agentes saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante técnicas convencionales apropiadas a la preparación deseada que contiene cantidades apropiadas de R-P88. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17a edición, 1985.
Algunos ejemplos de vehículos y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo tras la administración al paciente.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria. La expresión “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el transcurso de un período de tratamiento, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Tal forma de dosificación unitaria se puede formular con una cantidad de R-P88 requerida para administrar R-P88 según cualquiera de los protocolos de dosificación descritos en esta memoria descriptiva o en las reivindicaciones. Por ejemplo, si un paciente está siendo tratado con R-P88, 6 mg/día b.i.d., cada forma de dosificación unitaria puede comprender 3 mg de R-P88, y el paciente tomaría una forma de dosis unitaria en la mañana y una en la tarde o en la noche. O, si un paciente está siendo tratado con R-P88, 12 mg/día b.i.d., cada forma de dosificación unitaria puede comprender 6 mg de R-P88, y el paciente tomaría dos formas de dosificación unitaria en la mañana y dos en la tarde o en la noche.
Los métodos para la administración de iloperidona, dirigidos a, entre otros, eliminar o minimizar la prolongación de un intervalo QT electrocardiográfico corregido (QTc) asociada con mayores concentraciones de iloperidona o derivados de iloperidona, se describen en los documentos WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943, y WO2010132866. Tales métodos también se pueden aplicar a R-P88.
De este modo, la invención incluye R-P88, así como una composición farmacéutica que comprende R-P88, para el tratamiento de trastornos que son susceptibles al tratamiento con un antipsicótico atípico según los regímenes de dosificación descritos general y específicamente antes.
Síntesis
R-P88 se puede sintetizar mediante métodos conocidos, tales como los descritos en la patente US n° 7.977.356. Como se describe allí, R-P88 se puede sintetizar mediante la reducción estereoespecífica de iloperidona, que tiene la fórmula III:
Figure imgf000005_0001
con un complejo de borano ópticamente activo de fórmula IV:
Figure imgf000006_0001
Las reacciones se pueden efectuar según métodos convencionales. El tratamiento de las mezclas de reacción, y la purificación de los compuestos así obtenidos, se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácidos se pueden producir a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácidos adecuadas para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro. Los complejos de borano usados como materiales de partida se pueden producir a partir de los compuestos correspondientes de fórmulas Va y Vb, según procedimientos conocidos.
Figure imgf000006_0002
Los materiales de partida de las fórmulas Va y Vb son conocidos.
Ejemplo
El objeto de este estudio fue evaluar la conversión potencial de (R)-P88 y (S)-P88 en iloperidona en la fracción S9 de hígado humano en presencia de NAD y NADP. Se adjunta una copia del informe final de este estudio, titulada “Metabolismo in vitro de (R)-P88 y (S)-P88 en la fracción S9 de hígado humano” (“Informe Final”).
Se incubaron tres concentraciones de (R)-P88 y (S)-P88 (1, 10 y 100 mM) con fracciones S9 de hígado humano en presencia de NAD y NADP. En condiciones de velocidad inicial, se incubaron 13 concentraciones de (R)-P88 y (S)-P88 (1 a 100 mM) con fracciones S9 de hígado humano para determinar las constantes cinéticas enzimáticas de Michaelis-Menten, Km y Vmax, para la formación de iloperidona.
Los datos resultantes mostraron que S-P88 se convirtió de forma significativa más rápidamente en iloperidona que lo que lo hizo R-P88. En algunas concentraciones de sustrato, la velocidad de conversión de R-P88 en iloperidona fue más del doble que la de S-P88 en iloperidona. En la siguiente tabla se muestran los datos, que fueron estadísticamente significativos.
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0002
Además, los resultados de los experimentos incluyen que la conversión de (R)-P88 en iloperidona mostró una gráfica directa con forma ligeramente de S y una gráfica de Eadie-Hofstee con forma de “gancho”, que sugiere interacciones alostéricas.
Por el contrario, la conversión de (S)-P88 en iloperidona se ajustó mejor a un modelo de enzima de saturación bifásica, sugiriendo que dos enzimas contribuyen al metabolismo de (S)-P88, una enzima de alta afinidad con cinética de saturación normal, y una enzima de baja afinidad con cinética enzimática lineal (no saturante).
Además, se espera que la conversión más lenta de R-P88 en iloperidona dé como resultado una menor formación de P95, que tiene la siguiente estructura y nombre químico:
Figure imgf000007_0001
ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico, y que se ha visto implicado en episodios de hipotensión ortostática tras la administración inicial de iloperidona.
R-P88 puede formar sales farmacéuticamente aceptables. También puede formar ésteres de ácidos grasos, por ejemplo vía el grupo hidroxi en el resto etanólico, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en el documento US20070197595. Esta invención comprende el uso de tales sales, ésteres, o sales de ésteres, en lugar de, o además de, R-P88.
La descripción anterior de diversos aspectos de la invención se ha presentado con fines ilustrativos y descriptivos. No pretende ser exhaustiva o limitar la invención a la forma precisa descrita, y obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones. Tales modificaciones y variaciones, que pueden ser manifiestas para una persona experta en la técnica, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones que se acompañan.
Se proporcionan los siguientes aspectos:
Aspecto 1. Un método para tratar a un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, que comprende administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, una vez por día.
Aspecto 2. El método del aspecto 1, en el que el trastorno es aquel que es susceptible de tratamiento con iloperidona.
Aspecto 3. El método del aspecto 1, en el que el trastorno es uno o más de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno del espectro autista, síndrome X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo.
Aspecto 4. El método del aspecto 1, 2 o 3, en el que el R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el éster de R-P88 o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, se administra por vía oral a una dosis de 1 a 24 mg una vez por día.
Aspecto 5. El método del aspecto 1, 2 o 3, en el que el R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el éster de R-P88 o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, se administra por vía oral a una dosis de 12 a 24 mg una vez por día.
Aspecto 6. El método de aspecto 1, 2, 3, 4 o 5, que comprende administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, una vez por día ajustado hasta la dosis final según los siguientes incrementos:
1 mg una vez por día, 2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 6 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 10 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, 16 mg una vez por día, 20 mg una vez por día, 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día o
2 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día o
1 mg una vez por día, 4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, y 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
2 mg una vez por día, 6 mg una vez por día, y 12 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
4 mg una vez por día, 8 mg una vez por día, 16 mg una vez por día, y 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, u
8 mg una vez por día y 24 mg una vez por día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día.
Aspecto 7. El método del aspecto 1, 2, 3, 4 o 5, que comprende administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, una vez al día titulada a la dosis final según el siguiente calendario de dosificación:
1 mg al día en el día 1, 2 mg al día en el día 2, 4 mg al día en el día 3,
Figure imgf000008_0001
ía en el día 5, 10 mg al día en el día 6, y 12 mg al día en el día 7 y siguientes, o
2 mg al día en el día 1,4 mg al día en el día 2, 8 mg al día en el día 3, 12 mg al día en el día 4, 16 mg al día en el día 5, 20 mg al día en el día 6, y 24 mg al día en el día 7 y siguientes, o
2 mg al día en el día 1,4 mg al día en el día 3, 8 mg al día en el día 5, y 12 mg al día en el día 7 y siguientes,
1 mg al día en el día 1,4 mg al día en el día 2, 8 mg al día en el día 3, y 12 mg al día en el día 4 y siguientes, o 2 mg al día en el día 1,6 mg al día en el día 3, y 12 mg al día en el día 5 y siguientes, o
4 mg al día en el día 1,8 mg al día en el día 2, 16 mg al día en el día 3, y 24 mg al día en el día 4 y siguientes, u
8 mg al día en el día 1 y 24 mg al día en el día 3 y siguientes.
Aspecto 8. El método del aspecto 1, 2, 3, 4 o 5, en el que el R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el éster de R-P88 o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, se administra por vía oral sin titulación.
Aspecto 9. Un método para tratar a un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, que comprende administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, dos veces por día.
Aspecto 10. El método del aspecto 9, en el que el trastorno es aquel que es susceptible de tratamiento con iloperidona.
Aspecto 11. El método de aspecto 9 o 10, en el que la cantidad eficaz se selecciona de:
1 a 24 mg/día administrados dos veces por día (es decir, 0,5 a 12 mg b.i.d.).
2 a 18 mg/día administrados dos veces por día (es decir, 1
Figure imgf000008_0002
9 mg b.i.d.).
2 a 12 mg/día administrados dos veces por día (es decir, 1
Figure imgf000008_0003
6 mg b.i.d.).
2 a 10 mg/día administrados dos veces por día (es decir, 1 a 5 mg b.i.d.,
Aspecto 12. El método de aspecto de aspecto 9, 10 o 11 que comprende administrar intermente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, dos veces por día ajustada según los siguientes incrementos:
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, y 3 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 6 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 3 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 16 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, 10 mg dos veces al día, y 12 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día. 1 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, y 6 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
2 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día, hasta alcanzar una dosis máxima de 12 mg/día, o
1 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, y 12 mg dos veces al día, en los días 1, 2, y 3, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día, o
2 mg dos veces al día, 6 mg dos veces al día, y 12 mg dos veces al día, en los días 1, 2, y 3, hasta alcanzar una dosis máxima de 24 mg/día.
Aspecto 13. El método de aspecto 9, 10, 11 o 12, que comprende administrar internamente al paciente una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, dos veces por día ajustada según el siguiente calendario:
1 mg b.i.d. en el día 1,2 mg b.i.d. en el día 2, 3 mg b.i.d. en el día 3, y sucesivamente o
1 mg b.i.d. en el día 1, 2 mg b.i.d. en el día 2, 3 mg b.i.d. en el día 3, 4 mg b.i.d. en el día 4, 5 mg b.i.d. en el día 5, 6 mg b.i.d. en el día 6, y sucesivamente o
1 mg b.i.d. en el día 1, 2 mg b.i.d. en el día 2, 4 mg b.i.d. en el día 3, 6 mg b.i.d. en el día 4, 8 mg b.i.d. en el día 5, y sucesivamente o
1 mg b.i.d. en el día 1,2 mg b.i.d. en el día 2, 4 mg b.i.d. en el día 3, 6 mg b.i.d. en el día 4, 8 mg b.i.d. en el día 5, 10 mg b.i.d. en el día 6, 12 mg b.i.d. en el día 7, y sucesivamente.
Aspecto 14. Una composición farmacéutica que comprende R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de R-P88, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Aspecto 15. La composición farmacéutica del aspecto 14 formulada en formas de dosificación unitarias que contienen, cada una, una cantidad de R-P88 requerida para administrar R-P88 según cualquiera de los protocolos de dosificación descritos aquí anteriormente.
Aspecto 16. R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo, o una composición farmacéutica que comprende R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno susceptible de tratamiento con un antipsicótico atípico. Aspecto 17. R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster del mismo, para usor en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno susceptible de tratamiento con un antipsicótico atípico.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad eficaz de (R)-1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol (R-P88), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, en el que el R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster de R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, se administra oralmente a un paciente una vez por día a una dosis de 1-24 mg por día en el que el trastorno psiquiátrico se selecciona de un grupo que consiste en: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, síndrome de X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo.
2. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 1, en el que la dosis es 6-24 mg por día.
3. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 1, en el que la dosis es 6-18 mg por día.
4. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 1, en el que la dosis es 12-24 mg por día.
5. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia.
6. Una cantidad eficaz de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, para uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno psiquiátrico, en el que el R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el éster de R-P88, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal éster, se administra oralmente a un paciente dos veces por día a una dosis de 2-18 mg por día y en el que el trastorno psiquiátrico se selecciona de un grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar (manía y/o depresión), depresión, depresión mayor, episodios psicóticos, autismo, trastorno de espectro de autismo, síndrome de X frágil, y trastorno generalizado del desarrollo.
7. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 6, en el que la dosis es 6-18 mg/día.
8. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 6, en el que la dosis es 6 mg por día.
9. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 6, en el que la dosis es 12 mg por día.
10. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 6, en el que la dosis es 18 mg por día.
11. Una cantidad eficaz de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, para uso según con la reivindicación 6, en el que el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia.
12. Una composición farmacéutica que comprende R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de R-P88, o una sal farmacéuticamente aceptable de un éster de R-P88, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica se formula en formas de dosificación unitaria que contienen cada una una cantidad de R-P88 requerida para administrar R-P88 según cualquiera de la reivindicaciones 1-11.
ES18152636T 2012-03-14 2013-03-14 Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos Active ES2773711T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261610664P 2012-03-14 2012-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2773711T3 true ES2773711T3 (es) 2020-07-14

Family

ID=48407766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13721817.8T Active ES2677474T3 (es) 2012-03-14 2013-03-14 Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos
ES18152636T Active ES2773711T3 (es) 2012-03-14 2013-03-14 Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13721817.8T Active ES2677474T3 (es) 2012-03-14 2013-03-14 Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos

Country Status (17)

Country Link
US (3) US10874659B2 (es)
EP (2) EP3345603B1 (es)
JP (5) JP2015510893A (es)
KR (2) KR20170008327A (es)
CN (2) CN104203240A (es)
AU (2) AU2013232014B2 (es)
BR (1) BR112014022687A8 (es)
CA (1) CA2865845C (es)
CL (1) CL2014002430A1 (es)
CO (1) CO7091183A2 (es)
ES (2) ES2677474T3 (es)
IL (1) IL234412B (es)
IN (1) IN2014DN08495A (es)
MX (1) MX2014010989A (es)
RU (1) RU2651710C2 (es)
WO (1) WO2013138602A1 (es)
ZA (1) ZA201406369B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6885649B2 (ja) 2015-02-17 2021-06-16 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 統合失調症の治療のためのイロペリドン
US11214827B2 (en) * 2018-08-30 2022-01-04 Vanda Pharmaceuticals Inc. Genetic markers for enhancing efficacy of antipsychotic treatment with iloperidone

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
EP1425272B1 (en) 2001-08-31 2011-08-03 Novartis AG Optical isomers of an iloperidone metabolite
ES2364037T3 (es) 2001-12-10 2011-08-23 Novartis Ag Métodos de tratamiento de psicosis y esquizofrenia basados en polimorfismos del gen del cntf.
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
GB0322994D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2479290B1 (en) 2004-09-30 2020-08-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods for the administration of iloperidone
US20100063093A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
JP2009538331A (ja) * 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抑うつ障害のための治療
ES2542967T3 (es) 2007-03-29 2015-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método de predecir una predisposición a la prolongación de QT
EP2198049A1 (en) 2007-09-10 2010-06-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic treatment based on snp genotype
US8652776B2 (en) 2007-09-10 2014-02-18 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of QT prolongation based on SNP genotype
US9072742B2 (en) 2009-04-06 2015-07-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to QT prolongation
EP3354753B1 (en) 2009-04-06 2020-02-12 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment based on polymorphisms of the kcnq1 gene
JP5881598B2 (ja) 2009-04-06 2016-03-09 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃｃ２遺伝子の配列又はその産物に基づいてｑｔ延長に対する素因を予測する方法
US9074255B2 (en) 2009-04-06 2015-07-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to QT prolongation
US9057104B2 (en) 2009-05-15 2015-06-16 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Antipsychotic treatment based on DRD2 or ANKK1 SNP genotype

Also Published As

Publication number Publication date
CN104203240A (zh) 2014-12-10
MX2014010989A (es) 2015-03-10
AU2016203591B2 (en) 2018-03-08
AU2013232014B2 (en) 2016-06-16
ES2677474T3 (es) 2018-08-02
JP2021001221A (ja) 2021-01-07
JP7151029B2 (ja) 2022-10-12
AU2016203591A1 (en) 2016-06-16
US20210015809A1 (en) 2021-01-21
IN2014DN08495A (es) 2015-05-08
CL2014002430A1 (es) 2015-04-17
CN108938632A (zh) 2018-12-07
US20240016791A1 (en) 2024-01-18
JP2018203774A (ja) 2018-12-27
US20150045390A1 (en) 2015-02-12
BR112014022687A2 (pt) 2017-06-20
JP2017061506A (ja) 2017-03-30
CA2865845A1 (en) 2013-09-19
BR112014022687A8 (pt) 2021-07-06
JP2023022243A (ja) 2023-02-14
EP2825167A1 (en) 2015-01-21
JP2015510893A (ja) 2015-04-13
IL234412B (en) 2018-04-30
EP3345603B1 (en) 2019-12-18
KR20140121487A (ko) 2014-10-15
RU2651710C2 (ru) 2018-04-23
RU2014141112A (ru) 2016-05-10
EP3345603A1 (en) 2018-07-11
KR20170008327A (ko) 2017-01-23
AU2013232014A1 (en) 2014-09-18
WO2013138602A1 (en) 2013-09-19
CO7091183A2 (es) 2014-10-21
ZA201406369B (en) 2023-10-25
US10874659B2 (en) 2020-12-29
CA2865845C (en) 2020-02-18
EP2825167B1 (en) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011146032A (ru) Соединения-агонисты рецептора 5-ht4 для лечения расстройств познавательной способности
TW200418460A (en) Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
JP2018065829A (ja) シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法
JP2023022243A (ja) 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物
JP7208139B2 (ja) 双極性障害の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
JPS61286326A (ja) パ−キンソン病治療薬
JP2012502105A5 (es)
JP2009501205A (ja) 精神病治療用組成物
JP4366533B2 (ja) 睡眠障害の治療剤
RU2774970C2 (ru) Применение карбаматных соединений для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства
BR112020011586A2 (pt) 3(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3h)-ona, sais farmaceuticamente aceitáveis, tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, composição farmacêutica, formas de dosagem e uso
JP2018035086A (ja) 低活動膀胱の予防及び／又は治療薬
AU2018367733A1 (en) Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia
RU2007147374A (ru) 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(4-R-ФЕНИЛ)-ЭТИЛ]-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ - ЛЕКАРСТВЕННАЯ СУБСТАНЦИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИЙ