JP2017061506A - 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物 - Google Patents

精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物 Download PDF

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ミハエル エイチ． ポリメロポウロス，
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Abstract

【課題】非定型抗精神病薬であるイロペリドン（１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン）のαアドレナリン遮断特性による起立性低血圧を避ける治療法の提供。【解決手段】下式に示すイロぺリドン代謝物のＲ−鏡像異性体（Ｒ−Ｐ８８）を１〜２４ｍｇの容量で１日に１回又は２回投与する治療法。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］ 本出願は、同時係属中の２０１２年３月１４日出願の米国特許
仮出願第６１／６１０，６６４号の利益を主張し、これを本明細書に組み込む。
［発明の分野］ 本発明は、イロペリドンなどの非定型抗精神病薬による治療の対象とな
る障害の治療の分野である。
［発明の背景］ イロペリドン（１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニ
ル］エタノン）は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，３６４，８６６号
に開示される。イロペリドンの活性代謝物、例えば、Ｓ−Ｐ８８（（Ｓ）−Ｐ−８８−８
８９１とも称される）は、本発明において有用である。例えば、参照により本明細書に組
み込まれる国際公開第２００３０２０７０７号を参照のこと。いくつかの場合において、
例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００６０３９６６３号及び国際
公開第２００３０５４２２６号に開示される通り、ある種の遺伝子型を有する患者におい
てイロペリドンを優先的に用いると有利となり得る。
ファナプト（Ｆａｎａｐｔ）（登録商標）イロペリドンは、現在、米国において統合失調
症の急性治療用に承認されている。ファナプト（登録商標）錠の推奨される目標投与量は
、１２〜２４ｍｇ／日であり、ｂ．ｉ．ｄ．、すなわち、１日２回投与される。１日投与
量の調整によって目標投薬範囲が得られ、起立性低血圧の症状について患者の注意を促す
。ファナプト（登録商標）は、そのαアドレナリン遮断特性による起立性低血圧を避ける
ために、低い開始用量からゆっくりと漸増しなければならない。ファナプト（登録商標）
錠についての推奨される開始用量は、１ｍｇであり、１日２回投与される。目標用量範囲
が１日２回６〜１２ｍｇになる増加は、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、及び
７日目に、１日投与量をそれぞれ１日２回２ｍｇ、１日２回４ｍｇ、１日２回６ｍｇ、１
日２回８ｍｇ、１日２回１０ｍｇ、及び１日２回１２ｍｇに調整することができる。最大
推奨用量は、１日２回１２ｍｇ（２４ｍｇ／日）である。
［発明の概要］ 本発明は、体内のＲ−Ｐ８８の薬物動態から求められる投薬によってＲ
−Ｐ８８を患者に投与するステップを含む非定型抗精神病薬、特に、イロペリドンによる
治療の対象となる障害の治療に関する。
特に例示的な実施形態では、本発明は、有効量のＲ−Ｐ８８を１日１回患者に内服させる
ステップを含む、イロペリドンによる治療の対象となる障害に罹患している患者を治療す
る方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、有効量のＲ−Ｐ８８を１日２回患者に内服させるステップ
を含み、有効量は、１日２回３〜９ｍｇ（総量６〜１８ｍｇ／日）である、イロペリドン
による治療の対象となる障害に罹患している患者を治療する方法を提供する。
本発明の例示的な態様は、本明細書において記載される課題及び論じられない他の課題を
解決するために設計され、これらは、当業者が見出すことが可能である。
［本発明の詳細な説明］ イロペリドンがヒトにおいて除去される３つの主な代謝経路が
ある。詳細には、イロペリドンは、（１）Ｓ−Ｐ８８に変換され、（ａ）再度変換されて
イロペリドンに戻り、動的平衡（Ｐ８８⇔イロペリドン）を作り出し、（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ
６経路を経て、さらに代謝され、排出される。（２）ＣＹＰ２Ｄ６経路を経てＰ９５に代
謝され、次いで、排出される。（３）ＣＹＰ３Ａ４経路を経てＰ８９に代謝され、次いで
、排出される。
本発明は、Ｒ−Ｐ８８を経口投与するステップを含む、イロペリドンなどの抗精神病薬に
よる治療の対象となる障害に罹患している患者を治療する方法に関する。
Ｐ８８は、その化学名により、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル
］エタノールとして、或いは、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベ
ンゼンメタノールとして知られている。ヒトでは、Ｐ−８８は、Ｓ−鏡像異性の形態での
み見出され、以下の構造を有する。
Figure 2017061506
しかしながら、Ｐ−８８は、そのＲ鏡像異性の形態に合成することもでき、次の構造を有
する。
Figure 2017061506
Ｐ８８並びにそのＳ及びＲの形態は、米国特許第７，９７７，３５６号に記載されており
、これを、完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込む。
Ｒ−Ｐ８８はヒトにおいて見出されていないが、Ｒ−Ｐ８８は、重要な方法でイロペリド
ン及びＳ−Ｐ８８と類似している関連する受容体についての受容体結合プロファイルを有
し、したがって、非定型抗精神病薬として有用である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏのヒト血漿中で、Ｒ−Ｐ８８は、Ｓ−Ｐ８８よりもゆっくりと再度変換
されてイロペリドンに戻る。本発明は、非定型抗精神病薬が必要とされる状態の治療にお
いて、イロペリドンの代わりに又はラセミのＰ８８若しくはＳ−Ｐ８８の代わりに、Ｒ−
Ｐ８８を用いることによる、この予期せぬ知見を利用する。詳細には、イロペリドンが、
最大１日量２４ｍｇ／日で１日２回投与され、一方、Ｒ−Ｐ８８は、１日１回又はイロペ
リドン（若しくはＳ−Ｐ８８）よりも低用量で１日２回投与することができる。
したがって、本発明の例示的な態様では、有効量のＲ−Ｐ８８、又はその塩若しくは溶媒
和物は、精神障害、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害（躁病及び／又
はうつ病）、うつ病、大うつ病、精神病エピソード、自閉症、自閉症スペクトラム障害、
脆弱性Ｘ症候群、及び広汎性発達障害に罹患しているヒトに経口投与される。有効量は、
治療の経過中、統合失調症若しくはその症状、又は双極性障害などの精神障害に対する予
防的若しくは寛解的効果を有する量である。有効量は、定量的に、例えば、患者、治療対
象となる障害若しくは症状の重症度及び投与経路に応じて変わり得る。
実際に投与されるＲ−Ｐ８８又はその塩若しくは溶媒和物の量を含めた投薬プロトコール
が、例えば、治療しようとする条件、選ばれた投与経路、個別の患者の年齢、体重及び応
答、並びに患者の症状の重症度を含めた関連する状況に照らして、適格な医療従事者によ
って決定されることが理解されよう。患者は、もちろん、例えば、イロペリドンの投与に
伴う有害事象、例えば、ＱＴ延長及び起立性低血圧を含めた、あり得る有害事象について
モニターされるべきである。
ｑ．ｄ．投薬プロトコール 本発明の例示的な実施形態では、患者は、有効量のＲ−Ｐ８
８を含む医薬組成物を１日１回（ｑ．ｄ．）、例えば、１〜２４ｍｇ／日、６〜２４ｍｇ
／日、１２〜２４ｍｇ／日、６〜１８ｍｇ／日、又は６〜１２ｍｇ／日の量で、例えば、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２
２、又は２４ｍｇ／日の量で飲み下す。治療の開始時に、毎日投与されるＲ−Ｐ８８の量
は、イロペリドンを治療の開始後に漸増させる方法と同様に、最終用量、すなわち、最大
用量になるまで漸増させることができる。例えば、Ｒ−Ｐ８８を１日１回、以下の増加分
に従って、すなわち、 １日１回１ｍｇ、１日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回６
ｍｇ、１日１回８ｍｇ、１日１回１０ｍｇ、１日１回１２ｍｇ、最大、すなわち、最終用
量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ
、１日１回１２ｍｇ、１日１回１６ｍｇ、１日１回２０ｍｇ、１日１回２４ｍｇ、最大用
量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ
、１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで漸増させ、患者に投与すること
ができる。
本発明の他の例示的なｑ．ｄ．投薬プロトコールでは、最終用量までの漸増が、より迅速
に、例えば、イロペリドンの場合よりも迅速になされてもよく、初回投与時に最終用量を
患者に投与し、漸増をまったく省いてもよい。例えば、本発明の例示的な実施形態では、
漸増の短縮には、 １、２、３及び４日目に１日１回１ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回
８ｍｇ及び１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １、２及び３
日目に１日１回２ｍｇ、１日１回６ｍｇ及び１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日
になるまで、又は １、２、３及び４日目に１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ、１日１回
１６ｍｇ及び１日１回２４ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １及び２日
目に１日１回８ｍｇ及び１日１回２４ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまでが含まれ
得る。
したがって、ｑ．ｄ．投与に関する例示的な漸増スケジュールには、例えば、 １日目に
１ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、４日目に６
ｍｇ ｑ．ｄ．、５日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、６日目に１０ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに７日
目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に４ｍ
ｇ ｑ．ｄ．、３日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、４日目に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、５日目に１６
ｍｇ ｑ．ｄ．、６日目に２０ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに７日目及びそれ以降に２４ｍｇ
ｑ．ｄ．、又は １及び２日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．、３及び４日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、
５及び６日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに７日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、
１日目に１ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、並
びに４日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １及び２日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．
、３及び４日目に６ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに５日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、
又は １日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に１６ｍｇ ｑ．
ｄ．、並びに４日目及びそれ以降に２４ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １及び２日目に８ｍｇ
ｑ．ｄ．並びに３日目及びそれ以降に２４ｍｇ ｑ．ｄ．が含まれる。
ｂ．ｉ．ｄ．投薬プロトコール 本発明の例示的な実施形態では、患者は、有効量のＲ−
Ｐ８８を含む医薬組成物を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１〜２４ｍｇ／日、例えば、２〜
１８ｍｇ／日、例えば、６〜１８ｍｇ／日の量で、例えば、６ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、
１６ｍｇ／日、又は１８ｍｇ／日の量で飲み下す。かかる例示的な実施形態では、治療の
開始時に、毎日投与されるＲ−Ｐ８８の量は、最終用量になるまで漸増させることができ
る。例えば、Ｒ−Ｐ８８を１日１回、以下の増加分に従って、すなわち、 １日２回１ｍ
ｇ、１日２回２ｍｇ、及び１日２回３ｍｇ、最大用量が６ｍｇ／日になるまで、又は １
日２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、１日２回３ｍｇ、１日２回４ｍｇ、１日２回５ｍｇ及び
１日２回６ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回
２ｍｇ、１日２回４ｍｇ、１日２回６ｍｇ、１日２回８ｍｇ、最大用量が１６ｍｇ／日に
なるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、１日２回４ｍｇ、１日２回６ｍｇ、
１日２回８ｍｇ、１日２回１０ｍｇ、及び１日２回１２ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日に
なるまで、漸増させ、患者に投与することができる。
本発明の他の例示的なｂ．ｉ．ｄ．投薬プロトコールでは、最終用量までの漸増が、より
迅速に、例えば、イロペリドンの場合よりも迅速になされてもよく、初回投与時に最終用
量を患者に投与し、漸増をま
ったく省いてもよい。例えば、本発明の例示的な実施形態では、漸増の短縮には、 １、
２、３及び４日目に１日２回１ｍｇ、１日２回４ｍｇ及び１日２回６ｍｇ、最大用量が１
２ｍｇ／日になるまで、又は １及び２日目に１日２回２ｍｇ及び１日２回６ｍｇ、最大
用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １、２及び３日目に１日２回１ｍｇ、１日２回４
ｍｇ及び１日２回１２ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １、２及び３日
目の１日２回２ｍｇ、１日２回６ｍｇ及び１日２回１２ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日に
なるまでが含まれ得る。
したがって、ｂ．ｉ．ｄ．投与に関する例示的な漸増スケジュールには、例えば、 １日
目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目及びそれ以降に３ｍ
ｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．
、３日目に３ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４日目に４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、５日目に５ｍｇ ｂ
．ｉ．ｄ．、６日目及びそれ以降に６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ
．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目に４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４日目に６ｍ
ｇ ｂ．ｉ．ｄ．、５日目及びそれ以降に８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は １日目に１ｍｇ
ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目に４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４日目
に６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、５日目に８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６日目に１０ｍｇ ｂ．ｉ．
ｄ．、７日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．が含まれる。
医薬組成物及び投与 治療的又は予防的な使用について、Ｒ−Ｐ８８又はその塩若しくは
溶媒和物は、固体若しくは液体の薬学的に許容される担体、場合によっては、標準的な及
び従来の手法で使用する薬学的に許容される添加剤と共に、この（若しくはある）必須の
原薬としてのＲ−Ｐ８８を含む医薬組成物として普通は投与される。
本発明の実施に有用な医薬組成物には、経口投与のために適当な剤形が含まれる。したが
って、固体担体が用いられる場合、製剤を、粉末若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカ
プセル剤に入れ、又はトローチ剤又はロゼンジの形態で、錠剤化することができる。固体
担体は、結合剤、フィラー、錠剤化滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）
、崩壊剤、湿潤剤などの従来の添加剤を含有することができる。錠剤は、必要に応じて、
従来の手法によってフィルムコーティングされ得る。液体担体が使用される場合、製剤は
、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用の無菌のビヒクル、水性若しくは非水
性液体懸濁液の形態となってもよく、使用前に水又は他の適当なビヒクルにより再調製す
るための乾燥生成物となってもよい。液状の製剤は、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、（食用
油を含めた）非水性ビヒクル、保存剤、並びに矯味剤及び／又は着色剤などの従来の添加
物を含有することができる。
医薬組成物は、Ｒ−Ｐ８８の適切な量を含有する所望の調製に適切である従来の手法によ
って調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓ
ｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５年を参照のこと。
適当な担体及び賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカ
ント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルパラベン及びプロピルパラベン、タルク
、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などが含まれる。配合物は、滑沢化剤（ｌｕｂｒｉ
ｃａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存料、甘味剤又は矯味剤
をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に有効成分の即時、徐放
若しくは遅延放出を行うように配合することができる。
組成物は、単位剤形で配合することができる。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象及
び他の哺乳動物のための単位用量として適した、物理的に分かれた単位を意味し、それぞ
れの単位は、必要とされる医薬用担体と関連して、治療期間の経過にわたって所望の予防
若しくは治療効果をもたらすために算出された活物質の予め定められた量を含む。かかる
単位剤形は、本明細書又は特許請求の範囲に記載されている投薬プロトコールのいずれか
に従って、Ｒ−Ｐ８８を投与するために要するＲ−Ｐ８８の量で配合することができる。
例えば、患者を、Ｒ−Ｐ８８、６ｍｇ／日ｂ．ｉ．ｄ．で治療する場合、各単位剤形は、
Ｒ−Ｐ８８ ６ｍｇを含むことができ、患者は、朝方に１単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ
ｆｏｒｍ）及び午後若しくは夕方に１単位剤形服用するはずである。或いは、患者をＲ
−Ｐ８８、１２ｍｇ／日ｂ．ｉ．ｄ．で治療する場合、各単位剤形は、Ｒ−Ｐ８８ ６ｍ
ｇを含むことができ、患者は、朝方に２単位剤形及び午後若しくは夕方に２単位剤形服用
するはずである。
特に、イロペリドン又はイロペリドン誘導体の濃度の増加に伴った、補正された心電図の
ＱＴ（ＱＴｃ）間隔の延長をなくす又は最小限にすることを目的に行われるイロペリドン
の投与のための方法は、国際公開第２００６／０３９６６３号、国際公開第２００８／１
２１８９９号、国際公開第２００９／０３６０５６号、国際公開第２００９／０３６１０
０号、国際公開第２０１０／１１７９３１号、国際公開第２０１０／１１７９３７号、国
際公開第２０１０／１１７９４１号、国際公開第２０１０／１１７９４３号、及び国際公
開第２０１０／１３２８６６号に記載されており、そのすべてを参照により本明細書に組
み込む。かかる方法は、本発明の方法に従って投与されるＲ−Ｐ８８に適用することもで
きる。
したがって、本発明には、上記に全般的に及び詳細に記載した投与レジメントに従って、
非定型抗精神病薬による治療の対象となる障害の治療のためのＲ−Ｐ８８、並びにＲ−Ｐ
８８を含む医薬組成物が含まれる。
合成 Ｒ−Ｐ８８は、米国特許第７，９７７，３５６号に開示される方法などの公知の方
法によって合成することができる。その中で開示される通り、Ｒ−Ｐ８８は、式ＩＩＩを
有するイロペリドンの立体特異的な還元によって
Figure 2017061506
 式ＩＶの光学活性なボラン複合体で
Figure 2017061506
 合成することができる。
反応は、従来の方法に従って実施することができる。反応混合物を生じさせ、したがって
、得られた化合物を精製することは、公知の手法に従って実施することができる。
酸付加塩は、公知の方式で遊離塩基から生成することができ、その逆もあり得る。本発明
に従って用いるための適当な酸付加塩には、例えば、塩酸塩が含まれる。
出発原料として用いられるボラン複合体は、公知の手法に従って、式Ｖａ及びＶｂの対応
する化合物から生成することができる。
Figure 2017061506
 式Ｖａ及びＶｂの出発原料は、公知である。
本試験のねらいは、ＮＡＤ及びＮＡＤＰの存在下でヒト肝臓Ｓ９画分において、（Ｒ）−
Ｐ８８及び（Ｓ）−Ｐ８８のイロペリドンへの潜在的な変換を評価することであった。「
ＩｎＶｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ（Ｒ）−Ｐ８８ ａｎｄ（Ｓ）−Ｐ８８
ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｓ９ Ｆｒａｃｔｉｏｎ、」（「Ｆｉｎａｌ Ｒｅｐｏ
ｒｔ」）という表題をつけた、本試験から得られた最終報告の複写を添付する。
（Ｒ）−Ｐ８８及び（Ｓ）−Ｐ８８の３種類の濃度（１、１０及び１００μＭ）を、ＮＡ
Ｄ及びＮＡＤＰの存在下で、ヒト肝臓Ｓ９画分でインキュベートした。初速度条件下で、
（Ｒ）−Ｐ８８及び（Ｓ）−Ｐ８８（１〜１００μＭ）の１３種類の濃度を、ヒト肝臓Ｓ
９画分でインキュベートして、イロペリドンを形成するためのミカエリス−メンテン（Ｍ
ｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）酵素速度定数、Ｋｍ及びＶｍａｘを決定した。
得られたデータから、Ｓ−Ｐ８８が、Ｒ−Ｐ８８よりもずっと迅速にイロペリドンに変換
されることが示された。いくつかの基質濃度で、イロペリドンへのＲ−Ｐ８８変換の速度
は、Ｓ−Ｐ８８のイロペリドンへの変換の２倍以上であった。統計的に有意であったデー
タを、以下の表に示す。
Figure 2017061506
さらに、実験の結果には、（Ｒ）−Ｐ８８のイロペリドンへの変換が、わずかにＳ字型の
ダイレクトプロット及び「かぎ」型のイーディー−ホフステー（Ｅａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔ
ｅｅ）プロットを示し、アロステリックな相互作用を示唆することが含まれる。
これに対して、（Ｓ）−Ｐ８８のイロペリドンへの変換は、（Ｓ）−Ｐ８８の代謝に寄与
する２つの酵素、正常な飽和反応速度論の１つの高親和性酵素及び線形酵素反応速度論（
不飽和）の１つの低親和性酵素を示唆する２相性の飽和酵素モデルに最も当てはまる。
さらに、Ｒ−Ｐ８８のイロペリドンへのよりゆっくりとした変換は、Ｐ９５の形成を低下
させることが予想され、Ｐ９５は、以下の構造及び化学名
Figure 2017061506
 ４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）−１−
ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ−安息香酸を有し、イロペリドンの初回投与
後の起立性低血圧のエピソードに関与しているとされている。
Ｒ−Ｐ８８は、薬学的に許容される塩を形成することができる。Ｒ−Ｐ８８はまた、参照
により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７０１９７５９５号に記載され
ているものなど、例えば、エタノール部分中のヒドロキシ基による脂肪酸エステル、及び
薬学的に許容されるその塩を形成することもできる。本発明は、Ｒ−Ｐ８８の代わりに若
しくはＲ−Ｐ８８に加えて、かかる塩、エステル又はエステルの塩の使用を含む。
本発明の様々な態様の前述の説明は、例証及び説明の目的のために示されている。これは
、網羅的ではなく、開示された詳細な形態に本発明を限定するものではなく、多くの修正
及び変形が可能であることは明らかである。当業者に明らかとなり得るかかる修正及び変
形は、添付の特許請求の範囲によって定義される通り本発明の範囲内に含まれるものとす
る。

Claims (17)

  1. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＲ−Ｐ８８のエステル若
    しくはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日１回患者に内服させるステップを
    含む、精神障害に罹患している患者を治療する方法。
  2. 障害が、イロペリドンによる治療の対象となる障害である、請求項１に記載の方法。
  3. 障害が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、（躁病及び／又はうつ病）、うつ
    病、大うつ病、精神病エピソード、自閉症、自閉症スペクトラム障害、脆弱性Ｘ症候群、
    及び広汎性発達障害のうちの１つ又は複数である、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若しくはかか
    るエステルの薬学的に許容される塩が、１〜２４ｍｇの用量で１日１回経口投与される、
    請求項１、２又は３に記載の方法。
  5. Ｒ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若しくはかか
    るエステルの薬学的に許容される塩が、１２〜２４ｍｇの用量で１日１回経口投与される
    、請求項１、２又は３に記載の方法。
  6. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若し
    くはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日１回最終用量まで、以下の増加分に
    従って、すなわち、
    １日１回１ｍｇ、１日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回６ｍｇ、１日１回８ｍｇ
    、１日１回１０ｍｇ、１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １
    日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ、１日１回１２ｍｇ、１日１回１６ｍｇ
    、１日１回２０ｍｇ、１日１回２４ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １
    日１回２ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ、１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍ
    ｇ／日になるまで、又は １日１回１ｍｇ、１日１回４ｍｇ、１日１回８ｍｇ、及び１日
    １回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日１回２ｍｇ、１日１回６
    ｍｇ、及び１日１回１２ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日１回４ｍ
    ｇ、１日１回８ｍｇ、１日１回１６ｍｇ、及び１日１回２４ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／
    日になるまで、又は １日１回８ｍｇ及び１日１回２４ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日に
    なるまで漸増させ、患者に内服させるステップを含む、請求項１、２、３、４又は５に記
    載の方法。
  7. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若し
    くはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日１回最終用量まで、以下の投薬スケ
    ジュールに従って、すなわち、 １日目に１ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．
    、３日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、４日目に６ｍｇ ｑ．ｄ．、５日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、
    ６日目に１０ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに７日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、又は
    １日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、４
    日目に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、５日目に１６ｍｇ ｑ．ｄ．、６日目に２０ｍｇ ｑ．ｄ．
    、並びに７日目及びそれ以降に２４ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １日目に２ｍｇ ｑ．ｄ．、
    ３日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、５日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに７日目及びそれ以降に１
    ２ｍｇ ｑ．ｄ．、 １日目に１ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に
    ８ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに４日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １日目に２
    ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に６ｍｇ ｑ．ｄ．、並びに５日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｑ
    ．ｄ．、又は １日目に４ｍｇ ｑ．ｄ．、２日目に８ｍｇ ｑ．ｄ．、３日目に１６ｍ
    ｇ ｑ．ｄ．、並びに４日目及びそれ以降に２４ｍｇ ｑ．ｄ．、又は １日目に８ｍｇ
    ｑ．ｄ．並びに３日目及びそれ以降に２４ｍｇ ｑ．ｄ．に漸増させ、患者に内服させ
    るステップを含む、請求項１、２、３、４又は５に記載の方法。
  8. Ｒ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若しくはかか
    るエステルの薬学的に許容される塩が、漸増されずに経口投与される、請求項１、２、３
    、４又は５に記載の方法。
  9. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若し
    くはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日２回患者に内服させるステップを含
    む、精神障害に罹患している患者を治療する方法。
  10. 障害が、イロペリドンによる治療の対象となる障害である、請求項９に記載の方法。
  11. 有効量が、 １〜２４ｍｇ／日１日２回投与（すなわち、０．５〜１２ｍｇｂ．ｉ．ｄ．
    ）、 ２〜１８ｍｇ／日１日２回投与（すなわち、１〜９ｍｇｂ．ｉ．ｄ．）、 ２〜１
    ２ｍｇ／日１日２回投与（すなわち、１〜６ｍｇｂ．ｉ．ｄ．）、 ２〜１０ｍｇ／日１
    日２回投与（すなわち、１〜５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．）から選択される、請求項９又は１０に
    記載の方法。
  12. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若し
    くはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日２回、以下の増加分に従って、すな
    わち、 １日２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、及び１日２回３ｍｇ、最大用量が６ｍｇ／日
    になるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、１日２回３ｍｇ、１日２回４ｍｇ
    、１日２回５ｍｇ及び１日２回６ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日
    ２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、１日２回４ｍｇ、１日２回６ｍｇ、１日２回８ｍｇ、最大
    用量が１６ｍｇ／日になるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回２ｍｇ、１日２回４ｍ
    ｇ、１日２回６ｍｇ、１日２回８ｍｇ、１日２回１０ｍｇ、及び１日２回１２ｍｇ、最大
    用量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回４ｍｇ、及び１日２回
    ６ｍｇ、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日２回２ｍｇ及び１日２回６ｍｇ
    、最大用量が１２ｍｇ／日になるまで、又は １日２回１ｍｇ、１日２回４ｍｇ、及び１
    日２回１２ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまで、又は １日２回２ｍｇ、１日２回
    ６ｍｇ、及び１日２回１２ｍｇ、最大用量が２４ｍｇ／日になるまで漸増させ、患者に内
    服させるステップを含む、請求項９、１０、又は１１に記載の方法。
  13. 有効量のＲ−Ｐ８８、若しくは薬学的に許容されるその塩又はＲ−Ｐ８８のエステル若し
    くはかかるエステルの薬学的に許容される塩を、１日２回、以下の投薬スケジュールに従
    って、すなわち、 １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３
    日目及びそれ以降に３ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目
    に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目に３ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４日目に４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ
    ．、５日目に５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６日目及びそれ以降に６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は
    １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目に４ｍｇ ｂ．
    ｉ．ｄ．、４日目に６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、５日目及びそれ以降に８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．
    又は １日目に１ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２日目に２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３日目に４ｍｇ
    ｂ．ｉ．ｄ．、４日目に６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、５日目に８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６日
    目に１０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、７日目及びそれ以降に１２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．に漸増させ
    、患者に内服させるステップを含む、請求項９、１０、１１又は１２に記載の方法。
  14. Ｒ−Ｐ８８若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＲ−Ｐ８８のエステル若しくはＲ−
    Ｐ８８のエステルの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成
    物。
  15. それぞれが、前述した投薬プロトコールのいずれかに従ってＲ−Ｐ８８を投与するために
    要するＲ−Ｐ８８の量を含有する単位剤形として配合される、請求項１４に記載の医薬組
    成物。
  16. 非定型抗精神病薬による治療の対象となる障害の治療における使用のための、Ｒ−Ｐ８８
    若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそのエステル若しくはそのエステルの薬学的に
    許容される塩、又はＲ−Ｐ８８若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそのエステル若
    しくはそのエステルの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  17. 非定型抗精神病薬による治療の対象となる障害の治療において使用するための医薬品の製
    造における使用のための、Ｒ−Ｐ８８若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそのエス
    テル若しくはそのエステルの薬学的に許容される塩。
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