MXPA02001198A

MXPA02001198A - Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad.

Info

Publication number: MXPA02001198A
Application number: MXPA02001198A
Authority: MX
Inventors: Harry Ralph Howard Jr
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2002-09-18
Also published as: US20020107244A1; EP1230921A1; US20040029972A1; BR0200246A; CA2369789A1; JP2002275097A

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento de depresion o ansiedad en un mamifero, incluido un ser humano, mediante adminisacion al mamifero de un antagonista 'del receptor 5-HT3 en combinacion con un agente antidepresivo SRI que produce mejora en la funcion sexual y/o disminucion en los efectos secundarios gastrointestinales; tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un antagonista del receptor 5-HT3 y un agente antidepresivo.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN PARA DEPRESIÓN Y ANSIEDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de depresión con mejora en la función sexual y/o disminución de efectos secundarios gastrointestinales en un mamífero, incluido el ser humano, mediante administración al mamífero de un antagonista del receptor 5-HT3 en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI). También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antagonista del receptor 5-HT3 y un inhibidor de la reabsorción de serotonina SRI. La depresión grave se caracteriza por sentimientos de intensa tristeza y desesperación, lentitud mental y pérdida de concentración, pesimismo, agitación y pérdida de autoestima. También ocurren cambios físicos, especialmente en la depresión profunda o "melancólica". Estos cambios incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o a veces sobrealimentación), energía y libido disminuidas, e interrupción de los ritmos circadianos normales de actividad, temperatura corporal y muchas funciones endocrinas. Los inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) proporcionan actualmente eficacia en el tratamiento del trastorno depresivo profundo (MDD) y generalmente son percibidos por psiquiatras y médicos de atención primaria como eficaces, bien tolerados y fáciles de administrar. Sin embargo, están asociados con aspectos indeseables, tales como alta incidencia de disfunción sexual, comienzo retardado de la acción y un nivel de falta de respuesta que, según se estima, llega a ser del 30% (véase M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psvchiatrv. 1994, 55, 406-413 y R.T. Segraves, Journal of Clinical Psvchiatrv. 1992, 10(2), 4-10). Hay evidencias preclínicas y clínicas que indican que la disfunción sexual asociada con la terapia con SSRI se puede reducir mediante el uso de inhibidores de la reabsorción de monoamina SRI e inhibidores de la reabsorción de dopamina (DRI), tales como bupropion (véase A. K. Ashton, Journal of Clinical Psvchiatrv. 1998, 59(3), 112-115). Más aún, la combinación de SRI y DRI puede apresurar el comienzo de acción además de ofrecer alivio a pacientes refractarios, posiblemente a través de un mecanismo sinérgico (véase R. D. Marshall et. al., Journal of Psvchopharmacoloav. 1995, 9(3), 284-286) y resultan beneficiosos en el tratamiento del abuso de drogas y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) según Barrickman et. al., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psvcholoav. 1995, 34(5) 649 y Shekim et. al., Journal of Nervous and Mental Disease. 1989, 177(5), 296.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de ansiedad o depresión, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad como inhibidor de la reabsorción de serotonina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor 5-HT3 o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente, con mejora en la disfunción sexual y/o disminución de los efectos secundarios gastrointestinales. Esta ¡nvención se refiere también a un método de tratamiento de depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antidepresiva eficaz de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) que presenta actividad como agente antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor 5- HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos 'a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz W: en el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente, con mejora en la función sexual y/o disminución de los efectos secundarios gastrointestinales. Esta invención se refiere también a un método de tratamiento de depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) ir 5 un compuesto inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) que presenta actividad como agente antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la combinación de 10 los dos agentes eficaz en el tratamiento, respectivamente, de ansiedad o depresión con mejora en la función sexual y/o disminución de los efectos secundarios gastrointestinales. Se apreciará que cuando se utiliza un método de combinación de la presente invención, como se acaba de citar, tanto el agonista del 15 receptor 5-HT3 como el agente antidepresivo SRI se administrarán a un paciente dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, pueden administrarse simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas orales de dosificación 20 convencionales que se toman simultáneamente. El término combinación, utilizado más arriba, se refiere también al caso en que los compuestos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se administran J *£A*J K H| ( ¡mfjafcA... ,^,.^,^.., a t, ,^_ .^-.^^^...jA.^.^.^afe^A*.^..,., .... ^JL ?A?Ú secuencialmente. Por lo tanto, a título de ejemplo, el agente antidepresivo SRI se puede administrar en forma de comprimido y luego, dentro de un período de tiempo razonable, se puede administrar el antagonista del receptor 5-HT3 ya sea como forma de dosificación oral, tal como un comprimido, o como forma de dosificación oral de disolución rápida. Por "formulación oral de disolución rápida" se entiende una forma de administración oral que, cuando se coloca en la lengua del paciente, se disuelve en unos segundos. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor 5-HT3 y un antidepresivo SRI son útiles para el tratamiento de depresión con mejora en la función sexual y/o disminución de los efectos secundarios gastrointestinales. Como se utiliza aquí, el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos graves monoepisódicos o recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; depresión melancólica, que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar precoz por la mañana, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo trastorno bipolar 1 , trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del humor abarcados dentro del término "depresión" incluyen el trastorno distímico con comienzo rápido o tardío, con o sin aspectos atípicos; demencia de tipo Alzheimer, con comienzo rápido o tardío, con humor deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos inducidos por consumo de alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno psicoafectivo del tipo deprimido, y trastorno de adaptación con humor deprimido. Las composiciones de la presente ¡nvención son especialmente útiles para el tratamiento de depresión cuando está generalmente indicado el uso de un agente antidepresivo. Mediante el uso de una combinación de un antagonista del receptor 5-HT3 y un agente antidepresivo SRI, de acuerdo con la presente invención, es posible tratar la depresión en pacientes para los cuales la terapia convencional con antidepresivos puede no ser totalmente satisfactoria o cuando originan disfución sexual o efectos secundarios gastrointestinales. Ejemplos de inhibidores de la reabsorción de serotonina (SRI) que se pueden utilizar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenílico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo naftiío, el oxígeno etéreo de la estructura 1 y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C,-C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar lh ¿,h*J*1,| f fBift ' •- -*"*--" - — >-- • ~~*^^*~**~*««»* *^<**.+--- -J*^»-. -*.* opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se seleccione entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en sitios disponibles para la unión con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C,-C6); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C C4)-amino, di-[alquil (CrC4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (CrC4), donde R5 es hidrógeno o alquilo y SO~-alquilo donde p es cero, uno o dos; y con la condición de que: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 puede formar un anillo; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) R3 y R4 son ambos hidrógeno; (ii) R1 y R2 se seleccionan, [|j .J j.lA.,J..A <IMh. -. . j,., ^- . . ^...........I. . . .. j^ ajjfcltf . ^*iF independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,-C4), y (iii) el anillo B está mono-o disustituido con uno o dos grupos halo, respectivamente; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de 5 los compuestos de fórmula I también se pueden utilizar en los métodos y en la composición farmacéutica de esta invención. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, 10 ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di- p-toluiltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa distinta, el término "halo", como se utiliza aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. 15 A menos que se indique otra cosa distinta, el término "alquilo", como se utiliza aquí, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o enfermedad al que se aplica 20 dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno, o a prevenirlo. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere al acto de tratar, entendiendo por "tratar" lo definido inmediatamente antes.

Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden presentarse en diferentes configuraciones enantiómeras. Todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras están incluidos en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención. Las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención también se refieren a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de fijación tanto en animales como en seres humanos. "Drogodependencia", como se utiliza aquí, significa un ansia o deseo anormal de una droga, o adicción a la misma. Tales drogas se administran generalmente al individuo afectado por cualquiera de los diversos medios de administración, incluidos medios orales, parenterales, nasales o por inhalación. Ejemplos de drogodependencias tratables por los métodos de la presente invención son las dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiazepinas (p.ej., valium (marca comercial)). "Tratar una drogodependencia", como se utiliza aquí, significa reducir o aliviar dicha dependencia.

Las realizaciones preferidas de fórmula 1 incluyen los siguientes compuestos de la fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables: [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorobencil]dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; l2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-trifluorometilbencil]dimet¡lamina; N-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-dimetilaminometilfenil]acetamida; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]etil}dimetilamine; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]metilamina; [4-Cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)bencil]mefilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]etil}metilamina; {1-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metoxibenc¡l]met¡lamina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; y {-[2-(4-Clorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina. [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilbencil]dimetilamina; [4-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)bencil]metil amine; [5-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)bencil-metilamine; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4,5-dimetoxibencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-metoxibencil]dimetilamina; [4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil]benzonitrilo; íttri é &4A\ ti*í— *¿* [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]metilamina; 3-(3,4-Diclorofenox¡)-4-metilaminometilbenzonitrilo; (+ )-{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; (-)-{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]etil}metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-trifluorometilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; (+/-)-2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]pirrolidina; (-)-2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]pirrolidina; (+)-2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]pirrolidina; y 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-N-metilpirrolidina. Otras realizaciones de fórmula I incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 -metiletiljmetilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 -metiletil}dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluoro-4-metoxibencil]metilamina; [5-Fluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)bencil]dimetilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-isopropilbencil]metilamina; {1-[2-(4-Clorofenoxi)-5-trifluorometilfenil]etil}metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]metilamina; ?ini ? HInf^tAA-^--j*'AiartBfc- J--ii*A-' -» • .^ *k- .?-.^^..^.^,-?¡.*.." {1-[5-Cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)fenil]propil}metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfenilbencil]met¡lamina; {1-[2-(3,4-D¡clorotenoxi)-5-metilsulfanilfenil]etil)metilamina; {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanilfenil]-1 -metiletil} metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanilbencil]dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinilbencil]dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfonilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfonilbencil]dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)bencil]metilamina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]piperidina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-metilpiperidina; 3-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metilmorfolina; 2-{2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 ,2-dimetilpiperidina; {1-[2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluorofenil]ciclopropil}dimetilamina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 ,5-dimetilpirrolidina; 3-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metiltiomorfolina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]ciclopentil}metilamina; {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)fenil]etil} metilamina; y [4-cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metanosulfonilbencil]metilamina.

Otras realizaciones de esta invención se refieren al compuesto de la fórmula I en la que m es cero, n es uno, R3 y R4 son hidrógeno, X es cloro, bromo, yodo o metilo, R1 es hidrógeno y R2 es metilo. Otros ejemplos de inhibidores de la reabsorción de serotonina SRI que se pueden utilizar en el método y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenilico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxigeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; fafc»».* Al ,**«*. n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C^C , alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno el que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se ^ ^^^l^g^ :______¡¿___ a ...! >|M*M. ^¿ii selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (G,- cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo (p.ej., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1 ,2,4- oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol e indol) o heterociclo (p.ej., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se define más adelante y pueden estar sustituidos adicionalmente con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil (C^C -amino, d¡-[alqu¡l(C C4)]-am¡no, NR5(C=0)-alquilo (CrC4), S02NR5R6 y SO2alquilo (C,-Cß), donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C,-C4)- U?Vti???**. ?ki^. ^.ikml?, *r»JMu it ?m? amino, di-[alquil (C1-C4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (C C4), SO2NR5R6 y SOp- alquilo (C C6), donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C|-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C,-C4); y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad en la inhibición de la reabsorción de serotonina, dopamina y norepinef riña. . En una realización, el anillo 8 es fenilo, no reemplazado por un grupo naftilo. En otra realización, el anillo fenílico B en los compuestos de fórmula II está reemplazado por un grupo naftilo. En una realización preferida, cuando B es fenilo, cada Y es hidrógeno o halo. En una realización más preferida, m es 1 ó 2, y cada Y es cloro. En otra realización, los compuestos de fórmula II, o sus sales farmacéutica- mente aceptables, son como se han descrito anteriormente, pero en ellos X se selecciona entre furano, tiofeno, pirrol y 1 ,2,3-triazol, y X puede estar sustituido adicionalmente. En otra realización, los compuestos de fórmula II o sus sales son como se han descrito anteriormente, pero en ellos cada Z se selecciona entre hidrógeno y halo. Preferiblemente, Z es hidrógeno.

En una realización adicional, los compuestos de fórmula II o sus sales son como se han descrito anteriormente, donde R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,-C4) no sustituido. Preferiblemente, uno o ambos de R3 y R4 son hidrógeno. En una realización adicional de fórmula II o sus sales, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) no sustituido. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2es alquilo (C C4). Más preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo. Los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención se refieren también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa distinta, el término "halo", como se utiliza aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. -- ti?klkLA A menos que se indique otra cosa distinta, el término "alquilo", como se utiliza aquí, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos. Cuando se hace referencia a SOp-alquilo (C C6) y p es dos, esto indica una sulfona, en otras palabras, S(=O)2-alquilo (C C6). El término "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o enfermedad a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere al acto de tratar, entendiendo por "tratar" lo definido inmediatamente antes. Cuando se hace referencia aquí a un trastorno o enfermedad que se puede tratar inhibiendo la reabsorción de serotonina, dopamina o norepinefrina, esto significa que el trastorno o enfermedad tiene como factor contributivo la neurotransmisión mediada por al menos uno de serotonina, dopamina o norepinefrina. El trastorno o enfermedad puede tener como factor contributivo uno, dos o los tres tipos anteriormente mencionados de neurotransmisión. Por otro lado, un factor o factores distintos de la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina, puede también contnbuir al trastorno o enfermedad. Los trastornos y enfermedades a los que puede contribuir ia neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepínefrina pueden ser determinados por los expertos en la ¡ ÉüiÉi^fÜálIriHrita H? ???i^ »- - -it-m M ?ri?1i?iaii*?mrinl?r«? ti[~"-— ** - técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, la adición y el abuso de drogas, la depresión y las fobias. Los compuestos de fórmula II pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden presentarse en diferentes configuraciones enantiómeras. La invención ¡ncluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula II, así como mezclas racémicas y otras de los mismos. Los compuestos de fórmula II también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula II, pero se distinguen por el hecho .de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l, 125l. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta ¡nvención. Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplos, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármaco y/o substrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H, y de carbono-14, ¡j .^i. ^i.. ^,. es decir 1 C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo período de semi- duración in vivo más largo o necesidades de dosificación menor y, por lo tanto, puede ser preferida en ciertas circunstancias. "Drogodependencia", como se utiliza aquí, significa un ansia o deseo anormal de una droga, o adición a la misma. Tales drogas se administran generalmente al individuo afectado por cualquiera de los diversos medios de administración, incluidos medios orales, .parenterales, nasales o por inhalación. Ejemplos de drogodependencias tratables por los métodos de la presente invención son las dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiazepinas (p.ej., valium (marca comercial)) "Tratar una drogodependencia", como se utiliza aquí, significa reducir o aliviar dicha dependencia. Realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II incluyen los siguientes compuestos de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables: [4-(3,4-Diclorofenoxi)bifenil-3-ilmetil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-3-¡lbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]metilam¡na; N-[4'-(3,4-Diclorofenoxi)-3'-met¡laminometilbifenil-3-il]acetamida; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]metilamina; [4-(3,4-D¡clorofenox¡)-4'-fluorobifenil-3-ilmet¡l]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Díclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]metilamina; 1-[4-(3,4-Diclorofenoxil-3-metilaminometilfenill-1 H-pirazol-3-ilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]metilamina; [3-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]metilamina; ^-(S^-DiclorofenoxiH'-metilbifenil-S-ilmetiljmetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]met¡lamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)bencil]metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)fenil]etil} metilamina; 4-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-2-metilpirimidina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-(1 -metil-1 H-pirrol-3-il)bencil]dimetilamina; [5-(1-metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina; [5-lmidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina; 1 ,5,5-trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)feniil]imidazolidin-2,4-diona; 1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin- 2,4-diona; 3-[3-Met¡laminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2,4-diona; 3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazol¡din-2,4-diona; 3-[3-Met¡laminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazolidin-2-diona; 3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2-diona; 1-Metil-3-[3-metilam¡nometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2-diona; 1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tetrahidro-pirimidin-2-diona; 1 -[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-3-metilimidazo-lidin-2-ona; 3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminomet¡lfenil]tiazolidin-2-ona; 3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]oxazolidin-2-ona; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)benc¡l]metilamina; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)bencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)bencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)bencil]metilamina; Ifeátl ..; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,4]tiad¡azol-3-il)bencil] metilamina; [2-(3,4-Díclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)bencil] metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]oxadiazol-4-ilbencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il)bencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetilisoxazol-5-il)bencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)bencil]metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilbencil]metil-amina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1 ,2,4]triazol-1-¡l)bencil]metil-amina; ^^-ClorofenoxiJ-d-ÍS.d-dimetil-tl ^^jtriazol-l-i bencillmetil-amina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil]dimetilamina; [2-(4-Clorofenox¡)-5-[1 ,2,4]triazol-1 -ilbencil]metil-amina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)bencil]dimetilamina; {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil]etil}-dimetilamina.

^ Las clases adecuadas de antagonistas del receptor 5-HT3 que se pueden utilizar en las composiciones y métodos de esta invención incluyen los siguientes compuestos: Alosetron (2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metll-1 H-imidazol-4-il)metil]-1 H-pirido[4,3-b]indol-1 -ona); Bemesetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido endo-3,5- diclorobenzoico); Cilansetron (5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1 H-imidazol-1 - ¡l)met¡l-4H-pir¡do[3,2, 1 -jk]carbazol-11-(8H)-ona); Dolasetron (éster (2a, 6a, 8a, 9aß)-octahidro-3-oxo-2,6-metano- 2H-quinazolin-8-ílico de ácido 1H-indol-3-carboxílico); Granisetron (endo-1 -metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)-1 H-indazol-3- carboxamida); Indisetron (endo-N-(3,9-dimetil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il)-1 H-indazol-3- carboxamida); Itasetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-l H-bencimidazol- -carboxamida); Lerisetron (1-(fenilmetil)-2-(1 -piperazinil)- 1 H-bencimidazol); Ondansetron (1 ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]-4H- carbazol-4-ona); Palonosetron ([S-(R,R)]-2-(1-azabiciclo-2.2.2]oct-3-il)- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-benz[de]isoquinolin-1 -ona); t'i' l't"*^*ii"" • .>^Aj^Jt¡t^^-.'^ja^"-.--A--i^^ ^,jgA^.^^>»Jt»^^^jj^^aj^taiMaat *«»^ Ramosetron ((R)-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-(4,5>6I7-tetrahidro-1 H- bencimidazol-5-il)metanona); Tropisetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido 1 H-indol-3- carboxílico); Zatosetron (endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8- azabiciclo-[3.2.1 ]oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida); E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2. 1]oct-3-il)-2- [(1 -metil-2-butinil)oxi]benzamida); e YM-114 ((R)-2,3-dihidro-[(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5- il)carbonil-1 H-indol).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes referencias aluden a nuevos derivados de éter biarílico útiles como inhibidores de la reabsorción de monoamina que presentan actividad como un inhibidor de la reabsorción de serotonina y que se pueden utilizar, en combinación con antagonistas del receptor 5-HT3, en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, y a métodos para preparar los mismos: Solicitud de Patente PCT N° PCT/IBOO/01373, presentada el 27 de Septiembre de 2000 y Solicitud de Patente PCT N° PCT/IBOO/00108, presentada el 2 de Febrero de 2000. La Patente de Estados Unidos N° 4.018.830, expedida el 19 de Abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activos como antiarrítmicos. El documento de patente WO 97/17325, fecha de publicación internacional 15 de Mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2- (ariltio)bencilamina que influyen selectivamente en el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos. La Patente de Estados Unidos 5.190.965, expedida el 2 de Marzo de 1993, y la Patente de Estados Unidos 5.430.063, expedida el 4 de Julio de 1995, se refieren a derivados fenoxifenilicos que tienen utilidad en el tratamiento de la depresión. La Patente de Estados Unidos 4.161.529, expedida el 17 de Julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que tienen actividad anticolesterémica e hipolipémica. La Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos N° 60/121313, presentada el 23 de Febrero de 1999, se refiere a éteres biarílicos que tienen actividad en la inhibición de la reabsorción tanto de serotonina como de dopamina. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan aquí íntegramente por referencia. Los antidepresivos SRI de la fórmula I se pueden preparar como se describe en la siguiente solicitud de patente, que se ha mencionado anteriormente, y se incorpora aquí íntegramente por referencia: Solicitud de Patente PCT N° PCT/IBOO/01373, presentada el 27 de Septiembre de 2000.

Los antidepresivos SRI de Fórmula II se pueden preparar como se describe en la siguiente solicitud de patente, que se ha mencionado anteriormente y se incorpora aquí íntegramente por referencia: Solicitud de Patente PCT N° PCT/IBOO/00108, presentada el 2 de Febrero de 2000. Los antagonistas del receptor 5-HT3 que se pueden utilizar, junto con un agente antidepresivo SRI en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención son los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritos en las siguientes referencias: Alosetron (2,3,4, 5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1H-imidazol-4- ¡l)metil]-1H-imidazol-4-il)metil]-1H-piridof4,3-b]indol-1-ona) descrito en el documento de patente EP 0356098 Al, publicada el 28/2/90; Bemesetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido endo-3,5-diclorobenzoico) descrito en el documento de patente EP 067.770, concedida el 22 de Diciembre de 1988; Cilansetron (5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1- il)metil}-4H- p¡rido[3,2,1-jk]carbazol-11-(8H)-ona) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 5.663.343, expedida el 2 de Septiembre de 1987; Dolasetron (éster (2a,6a,8a,9ab)-octahidro-3-oxo-2,6-metano- 2H-quinazolin-8-ílico de ácido 1 H-indol-3-carboxílico) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 4.906.755, expedida el 6 de Marzo de 1990; Granisetron (endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3 carboxamida) descrito en el documento de patente EP 0200444 B1 , concedida el 11 de Noviembre de 1986; Indisetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azaiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-l H-bencimidazol-1 -carboxamida) descrito en el documento de patente EPO 469.449, concedida el 1 de Octubre de 1997; Itasetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-l H-bencimidzol-1 -carboxamida) descrito en el documento de patente EPO 309.423, concedida el 15 de Mayo de 1994; Lerisetron (1-(fenilmetil)-2-(1-piperazinil)-1 H-bencimidazol) descrito en el documento de patente EPO 512.939, concedida el 25 de Agosto de 1999; Ondansetron (1 ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 4.695.578, expedida el 1 7 de Noviembre de 1986; Palonosetron ([S-(R,R)]-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benz[de]isoquinolin-1-ona) descrito en el documento de patente EPO 430.190, concedida el 5 de Julio de 1995; Ramosetron ((R)-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-ilimetanona) descrito en el documento de patente EPO 381.422, concedida el 23 de Octubre de 1996; Tropisetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílíco de ácido 1 H-indol-3-carboxílico) descrito en el documento de patente WO 84/00/66, publicada el 19 de Enero de 1984; Zatosetron (endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[3.2.1]oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 4.921.982, expedida el 1 de Mayo de 1990; E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-[(1-metil-2-butinil)oxi]benzamida) descrito en el documento de patente EPO 554.794, concedida el 29 de Julio de 1998; YM-114 ((R)-2,3-dihidro-1 -[(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol- 5-il)carbonil-1 H-indoI) documento de patente EPO 381.422, concedida el 23 de Octubre de 1996, y los agonistas del receptor 5-HT3 publicados en el documento de patente WO 99/59593, de 25 de Noviembre de 1999. Todas las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan aquí íntegramente por referencia. Esta invención se refiere tanto a métodos para tratar ansiedad o depresión en los que el antagonista del receptor 5-HT3 y el agente antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran juntos, formando parte de la misma composición farmacéutica, como a los métodos en los que estos dos agentes activos se administran separadamente formando parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán del individuo que se esté tratando, el emetógeno y la gravedad de la enfermedad. Generalmente, cuando se llevan a cabo los métodos de esta invención, el antagonista del receptor 5-HT3 se administrará a un ser humano adulto en una cantidad comprendida dentro del intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.500 mg al día, en dosis únicas o fraccionadas, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día. Los compuestos se pueden administrar según una pauta de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día. Un nivel de dosificación adecuado para el agente antidepresivo SRI es aproximadamente 0.5 a 1.500 mg al día, preferiblemente aproximadamente 2.5 a 1.000 mg al día, y especialmente aproximadamente 2.5 a 500 mg al día. Los compuestos se pueden administrar según una pauta de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día. No obstante, pueden existir variaciones dependiendo de la especie del animal que se esté tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosificaciones todavía más grandes sin causar ningún efecto secundario nocivo, con la condición de que tales dosis más grandes primero sean divididas en varias dosis más pequeñas para la administración a lo largo del día. Los antagonistas del receptor 5-HT3, sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos SRI y sus sales farmacéuticamente aceptables que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención se denominan también aquí sucesivamente "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos se pueden administrar vía cualquiera de las rutas oral o parenteral. Las composiciones que contienen tanto un antagonista del receptor 5-HT3 como un agente antidepresivo SRI, o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos agentes terapéuticos, generalmente se administrarán por vía oral o parenteral diariamente, en dosis únicas o fraccionadas, de modo que la cantidad total de cada agente activo administrado caiga dentro de las normas anteriores Los agentes terapéuticos se pueden administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y tal administración puede efectuarse en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran separadamente (es decir, no en la misma composición farmacéutica) están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes, tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato sódico y talco para fines de formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes endulzantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de ellos. Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un agente terapéutico, ya sea en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberán tamponarse adecuadamente si es necesario y primero debe hacerse isotónico el diluyente líquido. Esta soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las. soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Como se ha indicado anteriormente, el antagonista del receptor 5-HT3 y el agente antidepresivo o ansiolítico SRI se pueden formular en una sola composición farmacéutica o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención que contienen tanto un antagonista del receptor 5-HT3 como un agente antidepresivo SRI, así como las composiciones farmacéuticas utilizadas para administrar uno de estos agentes activos, están en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración por parches transdérmicos o por sellos absorbibles en la cavidad bucal. Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p.ej., ingredientes convencionales para comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p.ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable y no tóxica del mismo. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en las formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, típicamente, de 0.05 a aproximadamente 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Los comprimidos o las pildoras de la composición se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de una envolvente sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para impedir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardada su liberación. Se pueden utilizar una gama de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, materiales tales que incluyen diversos ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales como laca, acetil-alcohol y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soya, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados paras suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas para la administración de un antagonista del receptor 5-HT3 u otro agente terapéutico por inyección incluyen las que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o surfactante) o en forma de una emulsión (como un emulsión de agua en aceite o de aceite en agua). Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, agentes no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (p.ej., Tween®, 20, 40, 60, 80 ú 85) y otros sorbitanos (p.ej., Span® 20, 40, 60, 80 ú 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán convenientemente entre 0,05 y 5% de agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0.1 y 2.5%. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptable, si es necesario. Se pueden preparar emulsiones adecuadas utilizando emulsiones de grasas disponibles en el mercado, tales como Intralipid®, Lipsoyn®, Infonutril®, Lipofundin® y Lipiphysan®. El agente terapéutico puede disolverse, ya sea en una composición de emulsión previamente mezclada, o en un aceite (p.ej., aceite de soya, aceite de alazor, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras), y formarse una emulsión tras mezclarla con un fosfolípido (p.ej., fosfolípidos de huevos, fosfolípidos de soya o lecitina de soya) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Típicamente, las emulsiones adecuadas contendrán hasta 20% de aceite, por ejemplo entre 5 y 20%. La emulsión grasa *d.k ml.lt *L? mtktá x£ t. preferiblemente comprenderá gotitas de grasa entre 0.1 y 1.0 pm, particularmente 0.1 y 0.5 µm, y tiene un pH en el intervalo de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de ellos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables y adecuados como se ha mencionado anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables y preferiblemente estériles se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inspiradas directamente a partir del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede incorporarse a una mascarilla facial, una tienda de nebulización o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones en solución, suspensión o polvo, preferiblemente oral o nasalmente, a partir de dispositivos que liberan la formulación de forma apropiada. Las composiciones de la presente invención también se pueden presentar para administración en forma de parches transdérmicos utilizando tecnología convencional. Las composiciones también se pueden administrar a través de la cavidad bucal utilizando, por ejemplo, sellos absorbibles.

ItAaÉ- **" ••^*^ t£. J-iA¿^Aá¿ite¿«te^ La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor 5-HT3 y un agente antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, cuyo procedimiento comprende poner en asociación un antagonista del receptor 5-HT3 y el agente antidepresivo SRI (o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos de estos agentes terapéuticos) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que la cantidad del antagonista del receptor 5-HT3 y del agente antidepresivo SRI que se necesita para uso en el tratamiento de depresión o ansiedad variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares que se elijan sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la enfermedad que se esté tratando, y la edad y el estado general del paciente, y finalmente será el médico de atención primaria o el farmacéutico el que la determine. La actividad in vitro de los compuestos SRI utilizados en esta invención en los sitios de reabsorción de monoamina individuales se puede determinar utilizando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina, dopamina o norepinefrina humana, de acuerdo con el procedimiento siguiente, que es una adaptación de los procedimientos por 5. Snyder et al., (Molecular Pharmacoloov. 1971 , 7, 66-80), D.T. Wong et al., (Biochemical Pharmacoloav. 1973, 22, 311-322), H. F. -?*t?&_._A -J-6?A ? ^.JUMJ^-S- Bradford (Journal of Neurochemistrv. 1969, 16, 765-684) y D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacoloqy, 1973, 23, 19-26). Sinaptosomas: Se decapitan ratas machos Sprague-Dawley y rápidamente se extirpan los cerebros. Se diseccionan el córtex, el hipocampo y el cuerpo estriado y se ponen en un tampón de sacarosa enfriado con hielo, 1 gramo en 20 ml de tampón (el tampón se prepara utilizando sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.1 mM ajustado a pH 7.4 con tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) como base). Los tejidos se homogeneizan en un tubo homogeneizador de vidrio con una mano de Teflon® a 350 rpm utilizando un homogeneizador Potters. El material homogeneizado se centrifuga a 1.000 g durante 10 min a 4°C. El sobrenadante resultante se vuelve a centrifugar a 17.000 g durante 20 min a 4°C. El sedimiento final se resuspende en volumen apropiado de tampón de sacarosa que produjo menos de un 10% de absorción. Preparación de las células: Células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina (5-HT), norepinefrina (l\IE) o dopamina (DA) humana se hacen crecer en DMEM (medio Eagle, con la modificación de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center DR., Gaithserburg, MD, no. de catálogo 11995-065) enriquecido con 10% de FBS dializado (suero bovino fetal, de Life Technologies, no. de catálogo 26300-053), L-glutamina 2 mM y 250 µg/ml de G418 para el transportador de 5-HT y NE o 2 µg/ml de puromicina para el transportador de DA, para presión de selección. t.a.. ??-ttt—t—.. . . fat, Las células se hacen crecer en matraces triples Gibco, se cosechan con solución salina tamponada con fosfato (Life Technologies, no. de catálogo 14190-136) y se diluye a una cantidad apropiada para dar menos de 10% de absorción. Ensayo de absorción del neurotransmisor: Los ensayos de absorción se realizan en tubos de vidrio que contienen 50 µl de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o nomifensina 10 µM para la absorción no específica de los ensayos con 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada contiene 400 µl de [3HJ5-HT (concentración final 5 nM), [3H]NE (concentración final 10 nM) o [3H]DA (concentración final 5 nM) preparados en solución Krebs modificada que contiene pargilina 100 µM y glucosa (1 mg/ml). Los tubos se ponen sobre hielo y se añaden 50 µl de sinaptosomas o células a cada tubo. Después los tubos se incuban a 37°C durante 7 min (5-HT, DA) o 10 min (NF). La incubación se termina por filtración (filtros GF/B), utilizando una cosechadora de células Brandel de 96 pocilios, los filtros se lavan con tampón Krebs modificado y se cuenta utilizando un contador de centelleo Wallac modelo 1214 o Wallac Beta Píate modelo 1205. La determinación de la actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina in vivo y de la potencia de acción para los compuestos de la presente invención se puede efectuar midiendo la capacidad del compuesto para bloquear el agotamiento de serotonina en el córtex anterior inducido por (+/-)-paracloroanfetamina (PCA) en la rata, de acuerdo con un procedimiento que es una adaptación del procedimiento de R. W. Fuller, H. D. Snoddy y M. L. Cohén en Neuro-harmacolociv 23: 539-544 (1984). Generalmente, cierto número de ratas Sprague-Dawley blancas, que pesan entre 160 y 230 g cada una, se distribuyen, ya sea al grupo control (vehículo), o a los grupos de ensayo. Cuando el compuesto de ensayo se administra subcutáneamente (se) a una dosis dada, éste se coadministra con 5 mg/kg de paracloroanfetamina (PCA). Tres horas después de la dosificación, los animales son sacrificados por decapitación y se retiran los córtex anteriores, se envuelven en parafina y se congelan en hielo seco (-78°C). Cuando se dosifican oralmente (po), las ratas se mantienen en ayunas la noche antes del experimento y después se tratan con el compuesto de ensayo a una dosis administrada 30 minutos antes de la administración de la PCA (5 mg/kg, se). Después de tres horas, los animales son sacrificados y los tejidos se retiran como antes. Para determinar los niveles de serotonina (5-HT), los tejidos congelados se homogeneizan con un sonicador Branson en 0,5 ml de fase móvil en tubos de centrífuga Eppendorf. Después las muestras se centrifugan a 1.100 rpm durante veinte minutos en un rotor Sorval SH-MT en una centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido se pipetea en viales HPLC y los niveles de 5-HT se miden en HPLC-EC. La interpretación de los resultados es la siguiente: cada experimento tiene un conjunto de animales tratados con vehículo y un conjunto de animales tratados sólo con PCA. El valor medio para 5-HT de los animales PCA se resta del valor medio para 5-HT de los animales tratados con vehículo. Esta es la señal o ventana de la respuesta. Se determina el valor medio para 5-HT de cada grupo de ensayo, se resta la media del grupo PCA del primer valor indicado, y esa cantidad se divide por la ventana y nos da la protección porcentual contra el efecto PCA para esa dosis. Para dar a conocer una D150, se traza matemáticamente una línea a lo largo de los valores de protección porcentual y se calcula el nivel para el 50%. Todos los compuestos del título de fórmula 1 y II se ensayaron in vitro para la inhibición de la reabsorción de serotonina, dopamina y norepinefrina, y todos tenían valores de Cl50 aproximadamente menores o iguales que 250 nM para la inhibición de la reabsorción de serotonina, aproximadamente menores o iguales que 1.000 nM para la inhibición de la reabsorción de dopamina y aproximadamente menores o iguales que 1.000 nM para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina. Cuando se administran en combinación, ya sea como una sola composición farmacéutica o como composiciones farmacéuticas separadas, el antagonista del receptor 5-HT3 y un agente antidepresivo SRI, se presentan en una relación que es concordante con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso del antagonista del receptor 5-HT3 y el agente antidepresivo SRI estará adecuadamente entre 0.001 a 1 y 1.000 a 1 , y especialmente entre 0.01 a 1 y 100 a 1.

Tal como se utiliza aquí, el término "mamífero" incluye animales de interés económico, tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente aquellos que producen carne, así como animales domésticos (p.ej., gatos y perros), animales de deporte (p.ej., caballos), animales de zoológico, y seres humanos, siendo estos últimos los preferidos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad como agente antidepresivo SRI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz en el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente, con mejora en la función sexual y/o disminución de efectos secundarios gastrointestinales.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el antidepresivo SRI o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenílico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo naftiío, el oxígeno etéreo de la estructura 1 y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C,-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C,- C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se seleccione entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en sitios disponibles para la unión con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C^C^-amino, di-[alquil (C,-C4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (C,-C4), donde R5 es hidrógeno o alquilo (C Cg), y SO~-alquilo donde p es cero, uno o dos; y con la condición de que: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 puede formar un anillo; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) R3 y R4 son ambos hidrógeno; (¡i) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (CJ-C4), y (iii) el anillo B está mono-o disustituido con uno o dos grupos halo, respectivamente; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antidepresivo SRI o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre los compuestos de fórmula II, que se definen a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenilico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxigeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C,-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno el que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (CJ,-C6); cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo (p.ej., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1 ,2,4- oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol e indol) o heterociclo (p.ej., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se define más adelante y pueden estar sustituidos adicionalmente con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C.-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, 5 hidroxi, carbonilo, alquil (CrC4)-amino, di-[alquil(C1-C4)]-amino, NR5(C=0)- alquilo (C C4), S02NR5R6 y S02alquilo (Cj-Cg), donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C C6), y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a 10 tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres *" átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C C4)-amino, di-[alquil (G,-C4)]-* amino, NR5(C=O)-alquilo (C C4), SO2NR5R6 y SOp-alquilo (C C6), donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C Cg), y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona, independientemente, entre 15 hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor 5- 20 HT3 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: Alosetron (2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-1 H-imidazol-4- il)metil]-1H-piridof4,3-b]indol-1-ona) Bemesetron (éster 8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido endo-3,5-diclorobenzoico); Cilansetron (5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil}-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11-(8H)-ona) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 5.663.343, Dolasetron (éster (2a,6a,8a,9ab)-octahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-quinazolin-8-ílico de ácido 1 H-indol-3-carboxílico), Granisetron (endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1 H-indazol-3 carboxamida), Indisetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azaiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-1 H-bencimidazol-1 -carboxamida), Itasetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-3-¡l)-2-oxo-1 H-bencimidzol-1 -carboxamida), Lerisetron (1-(fenilmetil)-2-(1-piperazinil)-1 H-bencimidazol), Ondansetron (1 ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol- 1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona) , Palonosetron ([S-(R,R)]-2-(1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-benz[de]isoquinolin-1-ona), Ramosetron ((R)-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-ilimetanona), Tropisetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido 1 H-indol-3-carboxílico), Zatosetron (endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[3.2.1]oct-3-il)-7-benzofurancarboxamida), E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-[(1 -metil-2-butinil)oxi]benzamida), YM-114 ((R)-2,3-dihidro-1 -[(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-il)carbonil-1H-indol).

5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterzada además porque la cantidad del agente antidepresivo SRI, o su sal farmacéuticamente aceptable en dicha Í- ..?ttttiiaíkZ- tfS. composición, es de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1.500 mg y la cantidad del antagonista del receptor 5-HT3 o su sal farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.500 mg.

6. El uso de un compuesto de: (a) un compuesto que presenta actividad como agente antidepresivo SRI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con (b) un antagonista del receptor 5-HT3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar depresión en un mamífero en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición de los dos agentes eficaz en el tratamiento, respectivamente, de ansiedad o depresión con mejora en la función sexual y/o disminución de efectos secundarios gastrointestinales.

7. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el antidepresivo SRI o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre los compuestos de la fórmula I: en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenílico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, « ... i^anj» cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo naftiío, el oxígeno etéreo de la estructura 1 y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C,-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C,- C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C,- C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se seleccione entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en sitios disponibles para la unión con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C.,-C4)-am¡no, di-[alquil (C,-C4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (C C4), donde R5 es hidrógeno o alquilo (C,-Cg), y SO~-alquilo donde p es cero, uno o dos; y con la condición de que: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 puede formar un anillo; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) R3 y R4 son ambos hidrógeno; (ii) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C^C , y (iii) el anillo B está mono-o disustituido con uno o dos grupos halo, respectivamente; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente antidepresivo SRI o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre los compuestos de fórmula II: en la que cada uno del anillo fenílico A y el anillo fenilico B, independientemente, pueden reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que, cuando el anillo fenílico A está reemplazado por un grupo, naftilo, el oxigeno etéreo de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR R2, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es a su vez adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes l?.A?.i<.i***ft.. * - <-.?.y.j ..»A ». j^fc^.tt^MJÉMa^aiAMtea>*B|tí?ilHÉ f seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado, de cuatro a ocho miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, incluido el nitrógeno el que está unido R2, donde el segundo heteroátomo, cuando está presente, se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido, en sitios disponibles para la unión, con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C C6); cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo (p.ej., furano, tiofeno, pirrol, tiazol, ¡sotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1 ,2,4- oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol e indol) o heterociclo (p.ej., imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se define más adelante y pueden estar sustituidos adicionalmente con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil (C C4)-amino, di-[alquil(CrC4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (CrC4), S02NR5R6 y SO2alquilo (C C6), donde R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C,-C6), y p es cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C^C opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C C4)-amino, di-[alquil (C,-C4)]-amino, NR5(C=0)-alquilo (C,-C4), S02NR5R6 y SOp-alquilo (CrC6), donde R5 y . R6 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (CJ-C6), y p es cero, uno o dos; y cada Z se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C,-C4); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente antidepresivo SRI, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el antagonista del receptor 5-HT3 o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran formando parte de la misma forma de dosificación.

10. El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento se provee de aproximadamente 0.05 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día del antagonista del receptor 5-HT3 o su sal tÜaMÉ-Aj*-**»** .. . an-t..^.^ ^..„... , ¿?.-J.«.¿AaA.g?.k. .ÍÁ>At .. . ...J.AjJ. .. - ^«tt^^, sÜáj jj,j farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.05 mg al día a aproximadamente 1.500 mg al día del antidepresivo, o su sal farmacéuticamente aceptable.

11. El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde antagonista del receptor 5-HT3 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: Alosetron (2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-1 H-imidazo.-4-il)metil]-1 H-piridof4,3-b]indol-1 -ona), Bemesetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido endo-3,5-diclorobenzoico); Cilansetron (5,6,9, 10-tetrahidro-10-[(2-metil-1 H-imidazol-1-il)metil}-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11-(8H)-ona) descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 5.663.343, Dolasetron (éster (2a,6a,8a,9ab)-octahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-quinazolin-8-ílico de ácido 1 H-indol-3-carboxílico), Granisetron (endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1 H-indazol-3 carboxamida), Indisetron (endo-2,3-d¡hidro-N-(8-metil-8-azaiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-1 H-bencimidazol-1 -carboxamida), Itasetron (endo-2,3-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-oxo-1 H-bencimidzol-1 -carboxamida), Lerisetron (1-(fenilmetil)-2-(1-piperazinil)-1 H-bencimidazol), Ondansetron (1 ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol- 1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona) , Palonosetron ([S-(R,R)]-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-benz[de]isoquinolin-1-ona), Ramosetron ((R)-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-ilimetanona), Tropisetron (éster 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido 1 H-indol-3-carboxílico), Zatosetron , ^¿ki-i .. (endo-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[3.2.1]oct-3-il)-7- benzofurancarboxamida), E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-[(1-metil-2-butinil)oxi]benzamida), YM-114 ((R)-2,3- dihidro-1 -[(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-il)carbonil-1 H-indol).