JP2002275097A - うつ病のための多剤併用治療 - Google Patents

うつ病のための多剤併用治療

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JP2002275097A
JP2002275097A JP2002020186A JP2002020186A JP2002275097A JP 2002275097 A JP2002275097 A JP 2002275097A JP 2002020186 A JP2002020186 A JP 2002020186A JP 2002020186 A JP2002020186 A JP 2002020186A JP 2002275097 A JP2002275097 A JP 2002275097A
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Harry Ralph Howard Jr
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、セロトニン選択性再取りこみ阻害剤（ＳＲＩ
ｓ）と５−ＨＴ３受容体アンタゴニストからなる組み合
わせの、人を含む哺乳類におけるうつ病または不安を治
療する医薬用途に関する。本願発明の組み合わせを用い
る治療によれば、うつ病または不安を治療中の患者は、
性的機能が改善され、および／または胃腸での副作用が
減少される。特に本願は薬学的に許容することのできる
担体、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびＳＲＩ抗
うつ薬を含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）と組み合わせ
て５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することによ
る、哺乳類における性的機能の改善および／または胃腸
での副作用の減少を伴いながらうつ病を治療する方法に
関する。また、薬学的に許容することのできる担体、５
−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびセロトニン再取り
込み阻害剤（ＳＲＩ）を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】重症型
うつ病は、強度の悲嘆および絶望、精神遅滞および集中
力の欠如、悲観的心配事、激越、および自己否定の感情
により特徴付けられる。身体的変化も、特に、重症型ま
たは゛メランコリック゛うつ病において起こる。これらと
しては、不眠症または睡眠過剰症、食欲不振および体重
減少（または時には過食）、減少したエネルギーおよび
リビドー、ならびに活動、体温、および多くの内分泌性
機能の正常な概日周期の崩壊が挙げられる。
【０００３】セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳ
ＲＩｓ）は、広く、重症型抑うつ性疾患（ＭＤＤ）の治
療に有効性を提供しており、一般に精神科医および一次
医療医により効果的で充分許容することができ容易に投
与できると理解されている。しかしながら、高頻度の性
機能不全、作用の遅れた開始および３０％もの高さであ
ると推定される無反応の水準のような望ましくない特徴
と関係がある（Ｍ．Ｊ．ギトリン(M. J. Gitlin), Jour
nal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413およ
びＲ．Ｔ．セグレイブス(R. T. Segraves), Journal of
Clinical Psychiatry, 1992, 10 (2), 4-10参照）。臨
床前および臨床的証拠は、ＳＳＲＩ治療と関係した性的
機能不全は、モノアミン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）お
よびドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）、例えば
ブプロピオンの使用を介して軽減することができること
を示している（Ａ．Ｋ．アシュトン(A. K. Ashton), Jo
urnal of Clinical Psychiatry, 1998, 59 (3), 112-11
5参照）。更に、ＳＲＩおよびＤＲＩの組み合わせは、
おそらく相乗的メカニズムを介して作用の開始を早め、
その上難治性の患者に安心感を与え（Ｒ．Ｄ．マーシャ
ル(R. D. Marshall)等, Journal of Psychopharmacolog
y, 1995, 9 (3), 284-286参照）、そしてバリックマン
(Barrickman)等, Journal of the American Academy of
Child and Adolescent Psychology, 1995, 34 (5), 64
9およびシェキム(Shekim)等, Journalof Nervous and M
ental Disease, 1989, 177 (5), 296によれば、物質乱
用および注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の治療に有益
であることを証明することができる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）セロト
ニン再取り込み阻害剤としての活性を示す化合物または
薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）５−ＨＴ
３受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容することの
できるその塩；および（ｃ）薬学的に許容することので
きる担体を含む、不安又はうつ病の治療のための医薬組
成物｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それ
ぞれ、組成物を、性的機能の改善および／または胃腸で
の副作用の減少を伴いながら不安またはうつ病を治療す
るのに効果的にならしめる量で存在する｝に関する。
【０００５】また、本発明は、（ａ）抗うつ薬としての
活性を示すセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）化合
物または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容す
ることのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容する
ことのできる担体を含む、抗うつに効果的な量の医薬組
成物｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それ
ぞれ、組成物を、性的機能の改善および／または胃腸で
の副作用の減少を伴いながら不安またはうつ病を治療す
るのに効果的にならしめる量で存在する｝を、哺乳類に
投与することを含む、この哺乳類におけるうつ病を治療
する方法に関する。
【０００６】また、本発明は、（ａ）抗うつ薬としての
活性を示すセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）化合
物または薬学的に許容することのできるその塩；および
（ｂ）５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまたは薬学的に
許容することのできるその塩｛ここで、上記の活性物質
゛ａ゛および゛ｂ゛は、それぞれ、これらの２種の薬物の組
み合わせを、性的機能の改善および／または胃腸での副
作用の減少を伴いながら不安またはうつ病を治療するの
に効果的にならしめる量で存在する｝を、哺乳類に投与
することを含む、この哺乳類におけるうつ病を治療する
方法に関する。
【０００７】すぐ上記で述べた本発明の多剤併用法を用
いる場合、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびＳＲ
Ｉ抗うつ薬の両者を、合理的な時間内に患者に投与すべ
きことは、理解されるであろう。本化合物は、同じ薬学
的に許容することのできる担体中にあってもよく、従っ
て、同時に投与される。それらは、同時に服用する従来
の経口剤形のような別々の製薬担体中にあってもよい。
上記で用いた用語多剤併用とは、化合物が別々の剤形で
提供され連続して投与される場合も指す。従って、例と
しては、ＳＲＩ抗うつ薬を、錠剤として投与しても良
く、次いで、合理的な時間内に５−ＨＴ３受容体アンタ
ゴニストを、錠剤のような経口剤形または素早く溶解す
る経口剤形のいずれかとして投与してもよい。゛素早く
溶解する経口処方物゛とは、患者の舌にのせた場合、約
数秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０００８】５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびＳ
ＲＩ抗うつ薬を含有する本発明の組成物は、性的機能の
改善および／または胃腸での副作用の減少を伴いながら
うつ病の治療に有用である。本明細書で用いる場合、用
語゛うつ病゛には、抑うつ性疾患、例えば、単一エピソー
ドまたは周期性重症型抑うつ性疾患、および気分変調障
害、抑うつ性神経症、および神経性うつ病；食欲不振、
体重減少、不眠症および早朝覚醒を含むメランコリック
うつ病、および精神運動遅滞；増加した食欲、睡眠過剰
症、精神運動性激越または焦燥感、不安および恐怖症を
含む非定型うつ病、季節的情動障害、または両極性障害
もしくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ
障害ならびに循環気質障害が含まれる。
【０００９】用語゛うつ病゛の中に包含される他の気分障
害としては、早期または晩期発症の非定型特徴を伴う又
は伴わない気分変調障害；早期または晩期発症のうつ気
分を伴うアルツハイマー型の痴呆；うつ気分、アルコー
ル、アンフェタミン類、コカイン、幻覚発現薬、吸入
剤、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠
薬、抗不安薬および他の物質により誘導される障害を伴
う血管痴呆；うつ型の分裂情動性障害；ならびにうつ気
分を伴う適応障害が挙げられる。
【００１０】本発明の組成物は、抗うつ薬の使用が、通
常、処方されるうつ病の治療に特に有用である。本発明
による５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびＳＲＩ抗
うつ薬の多剤併用薬の使用により、従来の抗うつ薬治療
が完全には成功していないかもしれない患者における、
または性的機能不全もしくは胃腸での副作用が優勢であ
る場合のうつ病を治療することが可能である。
【００１１】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害物質（ＳＲＩ）の
例は、次の一般式の化合物および薬学的に許容すること
のできるその塩である
【化５】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
よりそれぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
合、構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およ
びＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基環部分
の隣接する環炭素原子に結合し、そして、この隣接する
環炭素原子のいずれも、このナフチル基の縮合部位の環
炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２および３か
ら独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ
２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、
Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個もしく
は２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した環を
形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原子
は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、この環
は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立
に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位
で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水素お
よび１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、また
は、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と共
に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここで、
この環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか
ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結
合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２および
Ｒ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結合し
ている炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含めて1
個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和
した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテ
ロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、
この環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか
ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結
合部位で任意に置換されても良く；各Ｘおよび各Ｙは、
水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
ード）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素
原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ
５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ
５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、お
よびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、
０、１または２である｝から独立に選ばれるが；但し、
（ｉ）Ｒ３およびＲ４が、両者とも水素であり、（ｉ
ｉ）Ｒ１およびＲ２が、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立に選ばれ、そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それ
ぞれ、１個または２個のハロ基で一−または二置換され
る場合、（ａ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣ
Ｒ３の内たった一つが、環を形成することができ；そし
て（ｂ）少なくとも１個のＸは、水素以外でなければな
らない］。
【００１２】一般式Ｉの化合物の薬学的に許容すること
のできる酸付加塩も、本発明の方法および医薬組成物に
用いることができる。一般式Ｉの化合物の薬学的に許容
することのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００１３】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００１４】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００１５】本明細書で用いる用語゛治療゛は、このよう
な言葉が当てはまる疾患もしくは症状、又はこのような
症状もしくは疾患の一つ以上の症候の予防、又はそれら
の進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用いる用
語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されている治
療する行為を指す。
【００１６】一般式Ｉの化合物は、光学的中心を有して
もよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在するこ
とができる。一般式Ｉのこのような化合物の全ての鏡像
異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体並びに
そのラセミおよび他の混合物が、本発明の医薬組成物お
よび方法に含まれる。
【００１７】本発明の医薬組成物および方法は、また、
一般式Ｉの化合物の全ての放射線標識形態に関する。一
般式Ｉの好ましい放射線標識した化合物は、放射線標識
が、 ３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび
１２５Ｉから選ばれるものである。このような放射線標
識化合物は、動物およびヒトの両者における代謝薬物動
態研究および結合測定の調査および診断道具として有用
である。
【００１８】本明細書で用いる゛化学物質依存゛は、薬物
に対する異常な欲求もしくは欲望、または嗜癖を意味す
る。このような薬物は、通常、経口、非経口、経鼻また
は吸入を含む種々の投与手段のいずれかにより個々に影
響を及ぼすように投与される。本発明の方法により治療
可能な化学物質依存の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾ
ジアゼピン類（例えば、バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（商
標））に対する依存である。本明細書で用いる゛化学物
質依存を治療する゛とは、このような依存を軽減または
緩和することを意味する。
【００１９】一般式Ｉの好ましい態様には、一般式Ｉの
以下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのでき
る塩が含まれる：［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−フルオロベンジル］−ジメチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベン
ジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチ
ルアミン；Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−３−ジメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミ
ド；１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］−エチル｝−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジ
ル］−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチル
アミン；［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−ベンジル］−メチルアミン；｛１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−エチル｝−メチルアミン；｛１−［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）フェニル｝−エチル｝−メチル
アミン；｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ル］エチル｝−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベ
ンジル］−メチルアミン；および｛１−［２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−メチルベンジル］−ジメチルアミン；［４−
ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジ
ル］−メチルアミン；［５−ブロモ−２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメトキ
シベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ジメチルア
ミン；４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−ベンゾニトリル；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル］−メ
チルアミン；３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４
−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；（＋）−｛１
−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；（−）−｛１
−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−
５−フルオロベンジル］−メチルアミン；［２−（３−
クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベン
ジル］−メチルアミン；（＋／−）−２−［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−
ピロリジン；（−）−２−［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（＋）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−ピロリジン；および２−［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−Ｎ−メチルピロリジン。
【００２０】一般式Ｉの別の態様には、以下の化合物及
びそれらの薬学的に許容することのできる塩が含まれ
る：｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−メチルア
ミン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−ジメチ
ルアミン；［４−クロロ−２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−４−
メトキシベンジル］−メチルアミン；［４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）
−フェニル］−ジメチルアミン；［５−フルオロ−２−
（４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）−ベンジ
ル］−ジメチルアミン；［２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−イソプロピルベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフル
オロメチルフェニル］−エチル｝−メチルアミン；［２
−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジ
ル］−メチルアミン；｛１−［５−クロロ−２（３，４
−ジクロロフェノキシ）フェニル］−プロピル｝−メチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メチルスルファニル−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メ
チルスルファニル−フェニル］−エチル｝−メチルアミ
ン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メチルスルファニル−フェニル］−１−メチルエチ
ル｝−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−メチルスルファニル−ベンジル］−ジメチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メタンスルフィニル−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルフィニル−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベ
ンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−ジメ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−メチ
ルアミン；２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−ピペリジン；２−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−１−メチル−ピペリジン；３−［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−４−
メチル−モルホリン；２−［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，２−ジメチ
ル−ピペリジン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−シクロプロピル｝
−ジメチルアミン；２−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，５−ジメチル
−ピロリジン；３−［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−フルオロフェニル］−４−メチル−チオモル
ホリン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−シクロペンチル｝−メチル
アミン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−エ
チル｝−メチルアミン；および［４−クロロ−２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニ
ル−ベンジル］−メチルアミン。
【００２１】本発明の別の態様は、ｍが０であり、ｎが
１であり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘが、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはメチルであり、Ｒ１が水素で
あり、そしてＲ２がメチルである、一般式Ｉの化合物に
関する。
【００２２】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の別
の例は、下記一般式の化合物および薬学的に許容するこ
とのできるその塩である
【化６】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
余地それぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
合、一般式ＩＩのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４お
よびＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基環部
分の隣接する環炭素原子に結合し、そして、これらの隣
接する環炭素原子のいずれも、このナフチル基の縮合部
位の環炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２およ
び３から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、およ
び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、ま
たは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と
共に、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個
もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和し
た環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ
原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、こ
の環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから
独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合
部位で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水
素および１個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素
と共に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここ
で、この環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
な結合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２お
よびＲ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結
合している炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含め
て1個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の
飽和した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二の
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そし
て、この環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
な結合部位で任意に置換されても良く；各Ｘは、下記で
明確にされる、フェニル、ヘテロアリール（例えば、フ
ラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チア
ジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−
トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノ
キサリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイ
ミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチア
ゾールおよびインドール）または複素環（例えば、イミ
ダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン）基から独立に選ばれ、そ
して、水素、ハロ（即ち、フッ素、塩素、臭素、沃
素）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても
良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原
子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素お
よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、そし
て、ｐは、０、１または２である｝により更に置換され
ても良く；各Ｙは、水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨード）、1個から３個のフッ素原子
で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1
個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、そして、ｐは、０、
１または２である｝から独立に選ばれ；そして各Ｚは、
水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
ード）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシから独立に選ばれる］。一般式ＩＩの化合物
及びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、セロ
トニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込
みを阻害する活性を有する。
【００２３】一態様において、環Ｂはフェニルであり、
ナフチル基で置換されない。別の態様において、一般式
ＩＩの化合物内のフェニル環Ｂは、ナフチル基で置換さ
れる。
【００２４】好ましい態様において、環Ｂがフェニルで
ある場合、各Ｙは、水素またはハロである。更に好まし
い態様において、ｍは１または２であり、各Ｙは塩素で
ある。
【００２５】別の態様において、一般式ＩＩの化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩は、Ｘが、フ
ラン、チオフェン、ピロール、および１，２，３−トリ
アゾールから選ばれ、Ｘが更に置換されても良いことを
除けば、上記で説明されている。
【００２６】別の態様において、一般式ＩＩの化合物又
はその塩は、各Ｚが、水素およびハロから選ばれること
を除けば、上記で説明されている。好ましくは、Ｚは水
素である。
【００２７】更なる態様において、一般式ＩＩの化合物
又はその塩は、上記で説明されているが、ここで、Ｒ３
およびＲ４は、水素および未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立に選ばれる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４
の一方または両方が、水素である。
【００２８】更なる態様における、Ｒ１およびＲ２が、
水素および未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
選ばれる、一般式ＩＩの化合物又はその塩。好ましく
は、Ｒ １およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ
２の他方が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。更に好まし
くは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１および
Ｒ２の他方がメチルである。
【００２９】また、本発明の方法および医薬組成物は、
一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容することのできる酸
付加塩に関する。一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００３０】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００３１】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００３２】ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに言及しｐ
が２であるならば、これは、スルホン、言い換えるとＳ
（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを意味する。
【００３３】本明細書で用いる用語゛治療゛は、このよう
な言葉が当てはまる疾患もしくは症状、又はこのような
症状もしくは疾患の一つ以上の症候の予防、又はそれら
の進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用いる用
語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されている治
療する行為を指す。
【００３４】ここで、セロトニン、ドーパミン、または
ノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより治
療することのできる疾患または症状について述べるなら
ば、これは、疾患または症状が、セロトニン、ドーパミ
ン、またはノルエピネフリンの内少なくとも一つが仲介
する神経伝達を原因因子として有することを意味する。
疾患または症状は、神経伝達の前述の型の一つ、二つま
たは三つ全部を原因因子として有することができる。更
に、セロトニン、ドーパミン、またはノルエピネフリン
が仲介する神経伝達以外の因子も、疾患または症状の一
因となり得る。セロトニン、ドーパミン、またはノルエ
ピネフリンが仲介する神経伝達が原因となる疾患および
症状は、当業者等により確認でき、それらとしては、例
えば、嗜癖および物質乱用、うつ病ならびに恐怖症が挙
げられるが、それらに限定される訳ではない。
【００３５】一般式ＩＩの化合物は、光学的中心を有し
てもよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在する
ことができる。本発明は、一般式ＩＩのこのような化合
物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立
体異性体並びにそのラセミおよび他の混合物を含む。
【００３６】一般式ＩＩの化合物は、また、1個以上の
原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数
と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換
されているという事実を除いては一般式ＩＩで述べたも
のと同一である同位体標識した化合物を含む。本発明の
化合物に組み込まれることのできる同位体の例として
は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび
１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ
素、沃素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同
位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本
発明の化合物及びこの化合物の薬学的に許容することの
できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標
識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同
位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質
組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、
３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製
の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテ
リウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換
は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有
利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した
必要量を得ることができ、従って、ある状況では好まし
いかもしれない。
【００３７】本明細書で用いる゛化学物質依存゛は、薬物
に対する異常な欲求もしくは欲望、または嗜癖を意味す
る。このような薬物は、通常、経口、非経口、経鼻また
は吸入を含む種々の投与手段のいずれかにより個々に影
響を及ぼすように投与される。本発明の方法により治療
可能な化学物質依存の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾ
ジアゼピン類（例えば、バリウム（商標））に対する依
存である。本明細書で用いる゛化学物質依存を治療する゛
とは、このような依存を軽減または緩和することを意味
する。
【００３８】一般式ＩＩの化合物の好ましい態様には、
一般式ＩＩの以下の化合物及びそれらの薬学的に許容す
ることのできる塩が含まれる：［４−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−メチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−チオフェン−３−イルベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェ
ン−３−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−４−フラン−２−イルベン
ジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フラン−２−イルベンジル］−メチルア
ミン；Ｎ−［４´−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
３´−メチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル］−
アセトアミド；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−チオフェン−２−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４´−フ
ルオロ−ビフェニル−３−イルメチル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
［１，２，３］トリアゾール−１−イルベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルベンジル］
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−ピリジン−２−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリ
ジン−３−イルベンジル］−メチルアミン；１−［４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメ
チルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン
−４−イルベンジル］−メチルアミン；［３−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−メチルアミン；［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−４´−メチル−ビフェニル−３−イルメチル］
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−４−チオフェン−２−イルベンジル］−メチルア
ミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピ
リミジン−２−イルベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−４
−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４
−イル）−ベンジル］−メチルアミン；｛１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルピ
リミジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル
アミン；４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル］
−２−メチルピリミジン；［２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）
−ベンジル］−ジメチルアミン；［５−（１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（ナフタレン−２−
イルオキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン；［５−イ
ミダゾール−１−イル−２−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−ベンジル］−ジメチルアミン；１，５，５−ト
リメチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフ
タレン−２−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン；１−メチル−３−［３−メチルア
ミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フ
ェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；３−［３
−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−フェニル］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジン−２，４
−ジオン；３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフ
タレン−２−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジ
ン−２−オン；３−［３−メチルアミノメチル−４−
（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−チアゾ
リジン−２−オン；１−メチル−３−［３−メチルアミ
ノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェ
ニル］−イミダゾリジン−２−オン；１−メチル−３−
［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イ
ルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−オン；１−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−３−メチルアミノメチル−フェニル］−３−メチル−
テトラヒドロピリミジン−２−オン；１−［４−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−
フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；３
−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチル
アミノメチル−フェニル］−チアゾリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−オキサゾリジン−２−オ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２
−メチルチアゾール−４−イル）−ベンジル］−メチル
アミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（２−メチルオキサゾール−４−イル）−ベンジル］−
メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−（２，５−ジメチルチアゾール−４
−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−［１，
２，４］チアジアゾール−３−イル）−ベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−［１，２，３］
オキサジアゾール−４−イル−ベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５
−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）
−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルオキサゾール
−５−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメ
チルチアゾール−５−イル）−ベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
［１，２，４］トリアゾール−１−イルベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−
イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（４−クロ
ロフェノキシ）−５−（３，５−ジメチル−［１，２，
４］トリアゾール−１−イル）−ベンジル］−メチルア
ミン；［２−（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾ
ール−１−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（４
−クロロフェノキシ）−５−（５−メチルテトラゾール
−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；［２−
（４−クロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリア
ゾール−４−イルベンジル］−ジメチルアミン；［２−
（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ジメチルアミ
ン；および｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル］−エチル｝−メチルアミン。
【００３９】本発明の組成物および方法に用いることの
できる５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの適切な系とし
ては、以下の化合物が挙げられる：アロセトロン（２，
３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１
Ｈ−ピリド［４，３ｂ］−インドール−１−オン）；ベ
メセトロン（エンド−３，５−ジクロロ安息香酸，８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−
イルエステル）；シランセトロン（５，６，９，１０−
テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１
−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン）；ドラセ
トロン（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，（２α，
６α，８α，９αβ）−オクタヒドロ−３−オキソ−
２，６−メタノ−２Ｈ−キナゾリン−８−イルエステ
ル）；グラニセトロン（エンド−１−メチル−Ｎ−（９
−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）；
インジセトロン（エンド−Ｎ−（３，９−ジメチル−
３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イ
ル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）；イ
タセトロン（エンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カ
ルボキサミド）；レリセトロン（１−（フェニルメチ
ル）−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール）；オンダンセトロン（１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−
４−オン）；パロノセトロン（［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−２
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イ
ル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［デ］イソ−キノリン−１−オン）；ラモセト
ロン（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−イル）メタノン）；トロピセトロ
ン（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルエス
テル）；ザトセトロン（エンド−５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−７−
ベンゾフランカルボキサミド）；Ｅ−３６２０（［３
（Ｓ）−エンド］−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３
−イル）−２−［（１−メチル−２−ブチニル）オキ
シ］ベンズアミド）；およびＹＭ−１１４（（Ｒ）−
２，３−ジヒドロ−１−［（４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニ
ル］−１Ｈ−インドール）。
【００４０】以下の参考文献は、セロトニン再取り込み
阻害剤としての活性を示し本発明の医薬組成物および方
法に５−ＨＴ３受容体アンタゴニストと組み合わせて用
いることのできるモノアミン再取り込み阻害剤として有
用な新規なビアリールエーテル誘導体並びにそれを調製
する方法に言及している：２０００年９月２７日に出願
されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／０１３７３お
よび２０００年２月２日に出願されたＰＣＴ出願番号Ｐ
ＣＴ／ＩＢ００／００１０８。１９９７年４月１９日に
発行された米国特許第４，０１８，８３０号は、抗不整
脈薬として活性であるフェニルチオアラルキルアミン類
および２−フェニルチオベンジルアミン類に言及してい
る。
【００４１】国際公開日が１９９７年５月１５日である
ＷＯ９７／１７３２５は、中枢神経系のセロトニン輸送
に選択的に影響し抗うつ薬として有用であるＮ，Ｎ−ジ
メチル−２−（アリールチオ）ベンジルアミンの誘導体
に言及している。
【００４２】１９９３年３月２日に発行された米国特許
第５，１９０，９６５号および１９９５年７月４日に発
行された米国特許第５，４３０，０６３号は、うつ病の
治療に有用性があるフェノキシフェニル誘導体に言及し
ている。
【００４３】１９７９年７月１７日に発行された米国特
許第４，１６１，５２９号は、抗コレステロール血症薬
および低脂血薬活性を有するピロリジン誘導体に言及し
ている。
【００４４】１９９９年２月２３日に出願された米国仮
出願第６０／１２１３１３号は、セロトニンおよびドー
パミンの両方の再取り込み阻害活性を有するビアリール
エーテル類に言及している。前述の特許および特許出願
物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。
【００４５】一般式ＩのＳＲＩ抗うつ薬は、上記で言及
し参照により本明細書にその全体を含めた以下の特許出
願物：２０００年９月２７日に出願されたＰＣＴ出願番
号ＰＣＴ／ＩＢ００／０１３７３に述べられた通りに調
製することができる。一般式ＩＩのＳＲＩ抗うつ薬は、
上記で言及し参照により本明細書にその全体を含めた以
下の特許出願物：２０００年２月２日に出願されたＰＣ
Ｔ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０８に述べられた
通りに調製することができる。
【００４６】本発明の医薬組成物および方法にＳＲＩ抗
うつ薬と共に用いることのできる５−ＨＴ３受容体アン
タゴニストは、以下の参考文献に述べられている化合物
および薬学的に許容することのできる塩である：２／２
８／９０に公開されたＥＰ０３５６０９８Ａ１に開示さ
れているアロセトロン（２，３，４，５−テトラヒドロ
−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］−
インドール−１−オン）；１９８８年１２月２２日に付
与されたＥＰ−０６７，７７０のベメセトロン（エンド
−３，５−ジクロロ安息香酸，８−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクチ−３−イルエステル）；１
９９７年９月２日に発行された米国特許第５，６６３，
３４３号シランセトロン（５，６，９，１０−テトラヒ
ドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］
カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン）；１９９０年３月
６日に発行されたドラセトロン（１Ｈ−インドール−３
−カルボン酸，（２ａ，６ａ，８ａ，９ａｂ）−オクタ
ヒドロ−３−オキソ−２，６−メタノ−２Ｈ−キナゾリ
ン−８−イルエステル）；１９８６年１１月１１日に付
与されたＥＰ０２００４４４Ｂ１グラニセトロン（エン
ド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド）；１９９７年１０月１日に付与
されたＥＰ−４６９，４４９インジセトロン（エンド−
Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド）；１９９４年５月１５日に付与
されたＥＰ−３０９，４２３イタセトロン（エンド−
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２−オキソ−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド）；１９
９９年８月２５日に付与されたＥＰ−５１２，９３９レ
リセトロン（１−（フェニルメチル）−２−（１−ピペ
ラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）；１９８６年
１１月１７日に発行された米国特許第４，６９５，５７
８号オンダンセトロン（１，２，３，９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オ
ン）；１９９５年７月５日に付与されたＥＰ−４３０，
１９０パロノセトロン（［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−２−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル）−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［デ］イソ−キノリン−１−オン）；１９９６年１０
月２３日に付与されたＥＰ−３８１，４２２ラモセトロ
ン（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−イル）メタノン）；１９８４年１月
１９日に公開されたＷＯ８４／００１６６に開示されて
いるトロピセトロン（１Ｈ−インドール−３−カルボン
酸，８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
チ−３−イルエステル）；１９９０年５月１日に発行さ
れた米国特許第４，９２１，９８２号ザトセトロン（エ
ンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクチ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド）；１９９８年７月２９日に付与されたＥＰ−５５
４，７９４ Ｅ−３６２０（［３（Ｓ）−エンド］−４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−２−［（１
−メチル−２−ブチニル）オキシ］ベンズアミド）；１
９９６年１０月２３日に付与されたＥＰ−３８１，４２
２ ＹＭ−１１４（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−
［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドー
ル）および１９９９年１１月２５日にＷＯ９９／５９５
９３に公開された５−ＨＴ３受容体アゴニスト。前述の
全ての特許および特許出願物は、参照によりそれらの全
体を本明細書に含めるものとする。
【００４７】
【発明の実施の形態】本発明は、５−ＨＴ３受容体アン
タゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容す
ることのできるこれらの塩を、同じ医薬組成物の一部と
して共に投与する、不安又はうつ病を治療する方法、並
びにこれら２種の活性物質を、多剤併用療法の恩恵を得
られるように設計された適切な薬剤投与計画の一部とし
て別々に投与する方法の両方に関する。適切な薬剤投与
計画、投与する各薬物の量、および各活性物質の特定の
投与間隔は、治療される対象者および症状の重篤度に依
存する。通常、本発明の方法の実施には、５−ＨＴ３受
容体アンタゴニストを、１回または分割量で１日当たり
約０．０５から約１５００ｍｇの範囲の量で、好ましく
は約５から約２００ｍｇ／日でヒト成人に投与する。本
化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり
１回から４回、特に好ましくは１日当たり２回、そして
最も好ましくは１日１回の投与計画で投与することがで
きる。ＳＲＩ抗うつ薬に好適な投薬水準は、１日当たり
約０．５から１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約
２．５から１０００ｍｇ、そして特に好ましくは１日当
たり約２．５から５００ｍｇである。本化合物は、１日
当たり６回まで、好ましくは１日当たり１回から４回、
特に好ましくは１日当たり２回、そして最も好ましくは
１日１回の投与計画で投与することができる。それでも
尚、治療する動物の種及びその個々のこの医薬に対する
応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこのような
投与が実施される期間および間隔に依存して変動が生じ
るかもしれない。或る場合には、前述の範囲の下限を下
回る用量水準が、非常に適切であるかもしれないし、一
方、別の場合には、更により大きい用量を、有害な副作
用を起こすことなく用いることができるが、但し、この
ようなより大きい用量は、１日を通じた投与の初めにい
くつかの小さい量に分割する。
【００４８】本発明の医薬組成物および方法に用いる５
−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、それらの薬学的に許容
することのできる塩、ならびにＳＲＩ抗うつ薬及びそれ
らの薬学的に許容することのできる塩は、以後、゛治療
薬゛とも称する。本治療薬は、経口または非経口経路の
いずれかを経て投与することができる。５−ＨＴ３受容
体アンタゴニストとＳＲＩ抗うつ薬の両方、または一方
もしくは両方の治療薬の薬学的に許容することのできる
塩を含有する組成物は、通常、投与する各活性物質の総
量が上記の指針内に入るように１回または分割量で毎日
経口的に又は非経口的に投与する。
【００４９】本治療薬は、前に示したいくつかの経路の
いずれかにより、単独で又は薬学的に許容することので
きる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することが
でき、このような投与は、1回または複数回量で行うこ
とができる。更に詳しくは、本発明の治療薬は、種々の
異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプ
セル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troche
s）、ハードキャンディー剤、坐剤、水性懸濁剤、注射
用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬
学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせ
ることができる。このような担体としては、固形希釈剤
または賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機
溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切
に甘味および／または着香することができる。通常、本
発明の治療薬は、別々に（即ち、同じ医薬組成物中では
なく）投与する場合、このような剤形中に約５．０重量
％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５０】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これ
に関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤
または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化
剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせるこ
とができる。
【００５１】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の治療
薬の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であ
れば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに
等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目
的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮
下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての
液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容
易に達成される。
【００５２】上述したように、５−ＨＴ３受容体アンタ
ゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬は、本発明により、単一
の医薬組成物に、または選択的に、同時、別々もしくは
連続用途のための個別の医薬組成物に処方することがで
きる。
【００５３】好ましくは、５−ＨＴ３受容体アンタゴニ
ストおよびＳＲＩ抗うつ薬の両方を含有する本発明によ
る組成物、並びにこれらの活性物質の内の一種のみを供
給するのに用いられる医薬組成物は、経口、非経口また
は経直腸投与のための単位剤形、例えば、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤もしくは懸濁剤、また
は坐剤、吸入もしくは吹き入れにより、または経皮パッ
チ剤もしくは頬面窩洞吸収オブラート剤により投与され
る。
【００５４】錠剤のような固形組成物を調製するために
は、製薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、
ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類の
ような従来の錠剤化成分、および他の製薬希釈剤、例え
ば、水と主要な有効成分とを混合して、本発明の化合物
または無毒の薬学的に許容することのできるその塩の均
質な混合物を含有する固形の処方前組成物を形成する。
これらの処方前組成物が均質であるという場合、組成物
を、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく効果的
な単位剤形中に容易に細分することができるように、有
効成分が組成物中に均等にくまなく分散していることを
意味する。この固形処方前組成物を、次いで、組成物に
含まれる代表的には０．０５から約５００ｍｇの各治療
薬を含有する上述の型の単位剤形に細分する。組成物の
錠剤または丸剤は、被覆することができるし、または別
の方法で持続作用の有利性が得られる剤形を提供するよ
うに混合することができる。例えば、錠剤または丸剤
は、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことが
でき、後者は、前者をおおう封入形態であってもよい。
二つの成分は、胃での崩壊に耐えるのに役立ち内側の成
分が無傷で十二指腸に入るか又は遅延放出を可能にする
腸溶層により分かれることができる。種々の物質を、こ
のような腸溶層または被覆剤に用いることができ、この
ような物質としては、多数の重合酸ならびに重合酸とセ
ラックアセチルアルコールおよび酢酸セルロースのよう
な物質との混合物が挙げられる。
【００５５】本発明の新規な組成物を経口的または注射
による投与のため混合することのできる液状形態として
は、水性液剤、適切に着香したシロップ剤、水性または
油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落
花生油またはダイズ油のような食用油を含有する着香乳
剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬賦形剤が挙
げられる。水性懸濁剤に適した分散または懸濁化剤とし
ては、トラガカント、アラビアゴムのような合成および
天然ゴム、アルギニン酸塩、デキストラン、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００５６】注射による５−ＨＴ３受容体アンタゴニス
トまたは他の治療薬の投与にとって好ましい組成物とし
ては、表面活性剤（または湿潤剤もしくは表面活性剤）
と共同して又は乳剤の形態で（油中水型または水中油型
乳剤として）治療薬を含むものが挙げられる。
【００５７】適切な表面活性剤としては、特に、ポリオ
キシエチレンソルビタン類（例えば、ツィーン(Tween)
（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他
のソルビタン類（例えば、スパン(Span)（商標）２０、
４０、６０、８０または８５）のような非イオン性物質
が挙げられる。表面活性剤を有する組成物は、便宜的に
は、０．０５から５％の表面活性剤、好ましくは０．１
から２．５％を含む。必要であれば、他の成分、例え
ば、マンニトールまたは他の薬学的に許容することので
きる賦形剤を加えることができることは、当然のことで
ある。
【００５８】適切な乳剤は、イントラリピッド(Intrali
pid)（商標）、リポシン(Liposyn)（商標）、インフォ
ニュトロール(Infonutrol)（商標）、リポファンジン(L
ipofundin)（商標）およびリピフィサン(Lipiphysan)
（商標）のような商業的に入手可能な脂肪乳剤を用いて
調製することができる。本治療薬は、予め混合したエマ
ルジョン組成物に溶解しても良いし、または、油（例え
ば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロ
コシ油またはアーモンド油）ならびに燐脂質（例えば、
卵燐脂質、ダイズ燐脂質またはダイズレシチン）と水と
を混合することにより形成されたエマルジョンに溶解し
てもどちらでもよい。エマルジョンの張性を調整するた
めに他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコース
を加えることができることは、当然のことである。適切
な乳剤は、代表的には、２０％までの油、例えば、５か
ら２０％を含有する。脂肪エマルジョンは、好ましく
は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍ
の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲のｐＨを有
する。
【００５９】吸入または吹き入れ用組成物としては、薬
学的に許容することのできる水性または有機溶媒又はそ
の混合物の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられ
る。液状または固形組成物は、上記で示したような適切
な薬学的に許容することのできる医薬品添加物を含有す
ることができる。好ましくは、本組成物は、局所的また
は全身的作用を求めて経口または経鼻呼吸経路により投
与する。好ましくは滅菌した薬学的に許容することので
きる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧す
ることができる。噴霧化液剤は、噴霧装置から直接吸っ
てもよいし、または噴霧装置を、マスク、テントまたは
断続的陽圧呼吸機に取り付けても良い。液剤、懸濁剤、
または散剤組成物は、好ましくは経口的に又は経鼻的
に、適切な様式で処方物を供給する装置から投与するこ
とができる。
【００６０】本発明の組成物は、また、従来の技術を用
いた経皮パッチ剤の形態での投与のために提供されても
良い。本組成物は、また、例えば、吸収オブラート剤を
用い頬面窩洞を通じて投与することができる。
【００６１】本発明は、更に、５−ＨＴ３受容体アンタ
ゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬、または薬学的に許容す
ることのできるこれらの塩を含む医薬組成物の調製法を
提供し、この方法は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト
およびＳＲＩ抗うつ薬（又はこれらの治療薬の一方もし
くは両方の薬学的に許容することのできる塩）を薬学的
に許容することのできる担体または医薬品添加物と組み
合わせることを含む。
【００６２】うつ病または不安の治療における用途に必
要とされる５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびＳＲ
Ｉ抗うつ薬の量が、選択した特定の化合物または組成物
と共に変化するだけでなく、投与経路、治療される症状
の性質、ならびに患者の年齢および状態と共にも変化
し、最終的には患者の医師または薬剤師の裁量下にある
ことは当然のことである。
【００６３】個々のモノアミン再取り込み部位での本発
明に用いるＳＲＩ化合物のインビトロ活性は、Ｓ．スナ
イダー(S. Snyder)等, (Molecular Pharmacology, 197
1, 7,66 −80)、Ｄ．Ｔ．ウォング(D. T. Wong)等, (Bi
ochemical Pharmacology, 1973, 22, 311 − 322)、
Ｈ．Ｆ．ブラッドフォード(H. F. Bradford)(Journal o
fNeurochemistry, 1969, 16, 675 − 684)およびＤ．
Ｊ．Ｋ．バルフォー(D. J.K. Balfour) (European Jour
nal of Pharmacology, 1973, 23, 19 − 26)により述べ
られたものから改変した以下の手法により、ラットのシ
ナプトソームまたは、ヒトのセロトニン、ドーパミンま
たはノルエピネフリン輸送体でトランスフェクションし
たＨＥＫ−２９３細胞を用いて測定することができる。
【００６４】シナプトソーム：雄性スプラギュドーリー
(Sprague Dawley)ラットを断頭し、脳を素早く取り出
す。皮質、海馬および線状体を切り出し、氷冷ショ糖バ
ッファーに｛バッファーは、１ｍｇ／ｍｌのグルコー
ス、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
を含有する３２０ｍＭのショ糖を用いて調製しトリス
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基
でｐＨ７．４に調整する｝２０ｍｌのバッファーに１グ
ラムになるように入れた。組織は、ポッターズ(Potter
s)ホモゲナイザーを用い３５０ｒｐｍでフッ素樹脂（テ
フロン：Teflon（商標））製乳棒を備えたガラスの均質
化チューブ内で均質化する。ホモジネートを、４℃で１
０００ｘｇで１０分間遠心分離する。その結果できた上
澄を、４℃で１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離す
る。最終ペレットを、１０％未満の取り込みが得られる
適切な容量のショ糖バッファーに再懸濁する。
【００６５】細胞調製物：ヒトのセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドーパミン（Ｄ
Ａ）輸送体でトランスフェクションしたＨＥＫ−２９３
細胞を、選択圧のため、１０％透析ＦＢＳ（ウシ胎児血
清、ライフテクノロジーズ社(Life Technologies In
c)、メディカルセンター道路９８００、ガイザースバー
グ(Gaithersburg)、ＭＤより入手、カタログ番号２６３
００−０５３）、２ｍＭのＬ−グルタミンならびに５−
ＨＴおよびＮＥ輸送体には２５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１８
またはＤＡ輸送体には２ｕｇ／ｍｌピューロマイシンを
追加したＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地、ラ
イフテクノロジーズ社、カタログ番号１１９９５−０６
５）で生育させる。細胞を、ギブコ(Gibco)の三つ組み
フラスコで生育させ、燐酸緩衝生理食塩水（ライフテク
ノロジーズ社、カタログ番号１４１９０−１３６）で回
収し、１０％未満の取り込みを得るのに適した量に希釈
する。
【００６６】神経伝達物質取り込み測定：取り込み測定
は、５０ｕＬの溶媒、阻害剤または、５−ＨＴ、ＮＥも
しくはＤＡ測定非特異的取り込みには、それぞれ、１０
ｕＭのセルトラリン、デシプラミンもしくはノミフェン
シンをいれたガラスのチューブ内で行う。各チューブに
は、１００ｕＭのパルジリンおよびグルコース（１ｍｇ
／ｍｌ）を含有する改良クレブス溶液で調製した４００
ｕＬの［３Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ
（１０ｎＭ最終）または［３Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）
が、入っている。チューブを氷上に置き、５０ｕＬのシ
ナプトソームまたは細胞を各チューブに加える。次い
で、チューブを、３７℃で７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）ま
たは１０分間（ＮＥ）インキュベートする。インキュベ
ーションを、９６−ウェルのブランデル(Brandel)セル
ハーベスターを用いた濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によ
り終了させ、フィルターを、改良クレブスバッファーで
洗浄し、ワラク(Wallac)モデル１２１４またはワラクベ
ータプレートモデル１２０５シンチレーションカウンタ
ーのいずれかを用いてカウントする。
【００６７】本発明の化合物のインビボセロトニン再取
り込み阻害活性および作用の力価の測定は、Ｒ．Ｗ．フ
ュラー(R. W. Fuller)、Ｈ．Ｄ．スノディ(H. D. Snodd
y)およびＭ．Ｌ．コーエン(M. L. Cohen), Neuropharma
cology 23: 539 − 544 (1984)を改良した手法により、
ラットにおける（＋／−）−パラ−クロロアンフェタミ
ン（ＰＣＡ）により誘導される前頭皮質内のセロトニン
の枯渇を遮断する本化合物の能力を測定することにより
成し遂げることができる。
【００６８】通常、それぞれ１６０−２３０ｇの体重が
ある雄性の白色スプラギュ−ドーリーラットを、対照
（賦形剤）または試験群のいずれかに割り当てる。試験
化合物を、所定量で皮下的に（ｓｃ）投与する場合、５
ｍｇ／ｋｇのパラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）を
共投与する。薬物投与の３時間後、動物を断頭により屠
殺し、前頭皮質を取り出し、パラフィルムで包み、ドラ
イアイスで冷凍する（−７８℃）。経口的に薬物投与
（ｐｏ）する場合、ラットを、実験前夜から断食させ、
次いで、ＰＣＡ（５ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）の投与３０分前
に所定量で試験化合物で処理する。３時間後、動物を屠
殺し、組織を上記のように取り出す。
【００６９】セロトニン（５−ＨＴ）水準を測定するた
めに、冷凍した組織をエッペンドルフの遠心チューブ内
の０．５ｍＬの移動相中でブランソン(Branson)音波発
生器で均質化する。試料を、次いで、ソルバール(Sorva
l)ＲＣ５Ｃ遠心分離機内のソルバールＳＨ−ＭＴロータ
ー内で１１０００ｒｐｍで２０分間遠沈する。このよう
にして得た上澄を、ＨＰＬＣバイアルにピペットで移し
入れ、５−ＨＴ水準を、ＨＰＬＣ−ＥＣ上で測定する。
【００７０】結果の解釈は、次の通りである：各実験
は、１組みの賦形剤処理動物および１組みのＰＣＡのみ
の動物を有する。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値を、賦形
剤動物の平均５−ＨＴ値から差し引く。これは、応答の
シグナルまたはウィンドウである。各試験群の平均５−
ＨＴ値を測定し、ＰＣＡ群の平均をそれから差し引き、
そして、ウィンドウにより除した量が、その用量でのＰ
ＣＡ作用からのパーセント保護である。ＩＤ５０を報告
するために、パーセント保護値を貫いて数学的に線を引
き、５０パーセント水準を算定する。
【００７１】一般式ＩおよびＩＩの標記化合物の全て
を、セロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリン
再取り込み阻害についてインビトロで測定した処、全て
が、セロトニン再取り込み阻害については約２５０ｎＭ
以下、ドーパミン再取り込み阻害については約１０００
ｎＭ以下、およびノルエピネフリン再取り込み阻害につ
いては約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有した。
【００７２】単一または別々の医薬組成物のいずれかと
して組み合わせて投与する場合、５−ＨＴ３受容体アン
タゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬は、所望の効果の発露
と一致する比率で供する。詳しくは、５−ＨＴ３受容体
アンタゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬の重量比は、適切
には０．００１対１から１０００対１、特に０．０１対
１から１００対１である。
【００７３】本明細書で用いる場合、用語゛哺乳類゛に
は、ウシ、ヒツジ、およびブタのような経済的に重要な
動物、特に肉を産するもの、ならびに家庭用動物（例え
ば、ネコおよびイヌ）、スポーツ用動物（例えば、ウ
マ）、動物園の動物、およびヒトが含まれ、後者が好ま
しい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/439 Ａ６１Ｋ 31/439 31/497 31/497 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 NA06 ZA021 ZA022 ZA121 ZA122 ZC422 4C086 AA01 BC38 BC39 BC46 BC50 CB05 CB09 CB15 CB16 GA07 MA03 MA05 MA10 NA05 NA06 ZA02 ZA12 ZC42 4C206 AA01 FA11 KA01 MA03 MA05 MA17 NA05 NA06 ZA02 ZA12 ZC42

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類におけるうつ病の治療のための医
    薬組成物であって、（ａ）それぞれ、ＳＲＩ（セロトニ
    ン再取り込み阻害剤）抗うつ薬としての活性を示す化合
    物または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）
    ５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容す
    ることのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容する
    ことのできる担体を含み、上記の活性物質゛ａ゛および゛
    ｂ゛が、それぞれ、組成物を、性的機能の改善および／
    または胃腸での副作用の減少を伴いながら不安またはう
    つ病を治療するのに効果的にならしめる量で存在する、
    前記医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式Ｉの化合物及びそれらの
    薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請求項
    １に記載の医薬組成物： 【化１】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
    よりそれぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
    フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
    合、構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およ
    びＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、当該ナフチル基環
    部分の隣接する環炭素原子に結合し、そして、当該隣接
    する環炭素原子のいずれも、当該ナフチル基の縮合部位
    の環炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２および
    ３から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１
    −Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および
    （Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、また
    は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共
    に、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個も
    しくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した
    環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原
    子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、当該
    環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独
    立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部
    位で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水素
    および１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても
    良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、ま
    たは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と
    共に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここ
    で、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２お
    よびＲ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結
    合している炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含め
    て1個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の
    飽和した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二の
    ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そし
    て、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；各Ｘおよび各Ｙ
    は、水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまた
    はヨード）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換さ
    れても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフ
    ッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アル
    コキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、
    ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ
    ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、お
    よびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、
    ０、１または２である｝から独立に選ばれるが；但し、
    （ｉ）Ｒ３およびＲ４が、両者とも水素であり、（ｉ
    ｉ）Ｒ１およびＲ２が、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キルから独立に選ばれ、そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それ
    ぞれ、１個または２個のハロ基で一−または二置換され
    る場合、（ａ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣ
    Ｒ３の内たった一つが、環を形成することができ；そし
    て（ｂ）少なくとも１個のＸは、水素以外でなければな
    らない］。
  3. 【請求項３】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、下記で定義される通りの一般式
    ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容することのでき
    る塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物： 【化２】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
    よりそれぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
    フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
    合、一般式ＩＩのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４お
    よびＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、当該ナフチル基
    環部分の隣接する環炭素原子に結合し、そして、当該隣
    接する環炭素原子のいずれも、当該ナフチル基の縮合部
    位の環炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２およ
    び３から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、およ
    び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、ま
    たは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と
    共に、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個
    もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和し
    た環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ
    原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、当
    該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから
    独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合
    部位で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水
    素および１個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
    も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素
    と共に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここ
    で、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２お
    よびＲ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結
    合している炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含め
    て1個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の
    飽和した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二の
    ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そし
    て、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；各Ｘは、フェニ
    ル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選ばれ、こ
    こで、各Ｘは、水素、ハロ、1個から３個のフッ素原子
    で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1
    個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
    １−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒド
    ロキシ、カルボニル、（Ｃ １−Ｃ４）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および
    ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ
    ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
    ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝により更
    に置換されても良く；各Ｙは、水素、ハロ、1個から３
    個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−
    Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子で任意に置
    換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−
    ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯ
    ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ ５およびＲ
    ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
    ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝から独立
    に選ばれ；そして各Ｚは、水素、ハロ、1個から３個の
    フッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）ア
    ルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選
    ばれる］。
  4. 【請求項４】 ５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまたは
    薬学的に許容することのできるその塩が、以下から選ば
    れる、請求項１に記載の医薬組成物：アロセトロン
    （２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
    ［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
    ル］−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］−インドール−１−オ
    ン）；ベメセトロン（エンド−３，５−ジクロロ安息香
    酸，８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
    チ−３−イルエステル）；シランセトロン（５，６，
    ９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド
    ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オ
    ン）；ドラセトロン（１Ｈ−インドール−３−カルボン
    酸，（２ａ，６ａ，８ａ，９ａｂ）−オクタヒドロ−３
    −オキソ−２，６−メタノ−２Ｈ−キナゾリン−８−イ
    ルエステル）；グラニセトロン（エンド−１−メチル−
    Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
    ミド）；インジセトロン（エンド−Ｎ−（３，９−ジメ
    チル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−７
    −イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
    ド）；イタセトロン（エンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
    （８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
    −３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −１−カルボキサミド）；レリセトロン（１−（フェニ
    ルメチル）−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾ
    イミダゾール）；オンダンセトロン（１，２，３，９−
    テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾ
    ール−４−オン）；パロノセトロン（［Ｓ−（Ｒ，
    Ｒ）］−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    −３−イル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
    ロ−１Ｈ−ベンゾ［デ］イソ−キノリン−１−オン）；
    ラモセトロン（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−インドー
    ル−３−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノン）；トロ
    ピセトロン（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，８−
    メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−
    イルエステル）；ザトセトロン（エンド−５−クロロ−
    ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチ
    ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
    ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド）；Ｅ−３６２
    ０（［３（Ｓ）−エンド］−４−アミノ−５−クロロ−
    Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クチ−３−イル）−２−［（１−メチル−２−ブチニ
    ル）オキシ］ベンズアミド）；およびＹＭ−１１４
    （（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−［（４，５，６，７
    −テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イ
    ル）カルボニル］−１Ｈ−インドール）。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    当該組成物中のＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩の量が、約０．０５ｍｇから約１５
    ００ｍｇであり、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまた
    は薬学的に許容することのできるその塩の量が、約０．
    ５ｍｇから約１５００ｍｇである、前記医薬組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳類におけるうつ病を治療する方法で
    あって、当該哺乳類に（ａ）ＳＲＩ抗うつ薬としての活
    性を示す化合物または薬学的に許容することのできるそ
    の塩；および（ｂ）５−ＨＴ３受容体アンタゴニストま
    たは薬学的に許容することのできるその塩（ここで、上
    記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それぞれ、これら二つ
    の物質の組み合わせが、性的機能の改善および／または
    胃腸での副作用の減少を伴いながら不安またはうつ病を
    治療するのに効果的にならしめる量で存在する）を投与
    することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式Ｉの化合物または薬学的
    に許容することのできるその塩から選ばれる、請求項６
    に記載の方法： 【化３】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
    よりそれぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
    フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
    合、構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およ
    びＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、当該ナフチル基環
    部分の隣接する環炭素原子に結合し、そして、当該隣接
    する環炭素原子のいずれも、当該ナフチル基の縮合部位
    の環炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２および
    ３から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１
    −Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および
    （Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、また
    は、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共
    に、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個も
    しくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した
    環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原
    子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、当該
    環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独
    立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部
    位で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水素
    および１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても
    良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、ま
    たは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と
    共に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここ
    で、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２お
    よびＲ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結
    合している炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含め
    て1個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の
    飽和した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二の
    ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そし
    て、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；各Ｘおよび各Ｙ
    は、水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまた
    はヨード）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換さ
    れても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフ
    ッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アル
    コキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、
    ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ
    ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、お
    よびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、
    ０、１または２である｝から独立に選ばれるが；但し、
    （ｉ）Ｒ３およびＲ４が、両者とも水素であり、（ｉ
    ｉ）Ｒ１およびＲ２が、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アル
    キルから独立に選ばれ、そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それ
    ぞれ、１個または２個のハロ基で一−または二置換され
    る場合、（ａ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣ
    Ｒ３の内たった一つが、環を形成することができ；そし
    て（ｂ）少なくとも１個のＸは、水素以外でなければな
    らない］。
  8. 【請求項８】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式ＩＩの化合物または薬学
    的に許容することのできるその塩から選ばれる、請求項
    ６に記載の方法： 【化４】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、場合に
    よりそれぞれ独立に、ナフチル基により置き換えられ、
    フェニル環Ａがナフチル基により置き換わっている場
    合、構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およ
    びＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、当該ナフチル基の
    環部分の隣接する環炭素原子に結合し、そして、当該隣
    接する環炭素原子のいずれも、当該ナフチル基の縮合部
    位の環炭素原子に隣接せず；ｎおよびｍは、１、２およ
    び３から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、およ
    び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立に選ばれるか、ま
    たは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と
    共に、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素を含めて１個
    もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和し
    た環を形成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ
    原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、当
    該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから
    独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合
    部位で任意に置換されても良く；Ｒ３およびＲ４は、水
    素および１個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
    も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素
    と共に４から８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここ
    で、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；または、Ｒ２お
    よびＲ３は、Ｒ２が結合している窒素および、Ｒ３が結
    合している炭素と共に、Ｒ２が結合している窒素を含め
    て1個もしくは２個のヘテロ原子を有する４から８員の
    飽和した環を形成し、ここで、存在するとしたら第二の
    ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そし
    て、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能
    な結合部位で任意に置換されても良く；各Ｘは、フェニ
    ル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選ばれ、こ
    こで、各Ｘは、水素、ハロ、1個から３個のフッ素原子
    で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1
    個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
    １−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒド
    ロキシ、カルボニル、（Ｃ １−Ｃ４）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および
    ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ
    ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
    ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝により更
    に置換されても良く；各Ｙは、水素、ハロ、1個から３
    個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−
    Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子で任意に置
    換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−
    ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯ
    ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ ５およびＲ
    ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
    ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝から独立
    に選ばれ；そして各Ｚは、水素、ハロ、1個から３個の
    フッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）ア
    ルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれ
    る］。
  9. 【請求項９】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩、および５−ＨＴ３受容体アンタゴ
    ニストまたは薬学的に許容することのできるその塩が、
    同じ剤形の一部として投与される、請求項６に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 ５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまた
    は薬学的に許容することのできるその塩が、１日当たり
    約０．０５ｍｇから１日当たり約１５００ｍｇの量で投
    与され、抗うつ薬または薬学的に許容することのできる
    その塩が、１日当たり約０．０５ｍｇから１日当たり約
    １５００ｍｇの量で投与される、請求項６に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 ５−ＨＴ３受容体アンタゴニストまた
    は薬学的に許容することのできるその塩が、以下から選
    ばれる、請求項６に記載の方法：アロセトロン（２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−
    メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１
    Ｈ−ピリド［４，３ｂ］−インドール−１−オン）；ベ
    メセトロン（エンド−３，５−ジクロロ安息香酸，８−
    メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−
    イルエステル）；シランセトロン（５，６，９，１０−
    テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１
    −ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン）；ドラセ
    トロン（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，（２ａ，
    ６ａ，８ａ，９ａｂ）−オクタヒドロ−３−オキソ−
    ２，６−メタノ−２Ｈ−キナゾリン−８−イルエステ
    ル）；グラニセトロン（エンド−１−メチル−Ｎ−（９
    −メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
    イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）；
    インジセトロン（エンド−Ｎ−（３，９−ジメチル−
    ３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イ
    ル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）；イ
    タセトロン（エンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メ
    チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イ
    ル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カ
    ルボキサミド）；レリセトロン（１−（フェニルメチ
    ル）−２−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール）；オンダンセトロン（１，２，３，９−テトラ
    ヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−
    ４−オン）；パロノセトロン（［Ｓ−（Ｒ，Ｒ）］−２
    −（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イ
    ル）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
    −ベンゾ［デ］イソ−キノリン−１−オン）；ラモセト
    ロン（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
    イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
    ゾイミダゾール−５−イル）メタノン）；トロピセトロ
    ン（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，８−メチル−
    ８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イルエス
    テル）；ザトセトロン（エンド−５−クロロ−２，３−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−
    アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）−７−
    ベンゾフランカルボキサミド）；Ｅ−３６２０（［３
    （Ｓ）−エンド］−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
    −メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチ−３
    −イル）−２−［（１−メチル−２−ブチニル）オキ
    シ］ベンズアミド）；およびＹＭ−１１４（（Ｒ）−
    ２，３−ジヒドロ−１−［（４，５，６，７−テトラヒ
    ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニ
    ル］−１Ｈ−インドール）。
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