JP2008524332A - 睡眠傷害のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に呼吸障害の薬理学的治療のための医薬組成物に、そして更に具体的には、睡眠時無呼吸(中枢性及び閉塞性)及び他の睡眠時呼吸障害の改善のためのセロトニン受容体調節活性を有する薬剤を含有する組成物に関する。
眠気の形で就業時間を通して継続し、それによってそれ自体が、実質的な経済的損失(例えば、数千のマンアワーの損失)又は雇用の安全係数(例えば、重機械の操作中の従業員の不注意さ)の顕在化となる結果を伴う、主として睡眠中に起こる呼吸傷害の別個の群の研究に、多くの努力が充てられている。睡眠時呼吸障害は、呼吸の反復性の減少(低呼吸)、呼吸の定期的休止(無呼吸)、或いは換気の連続的又は持続性の減少によって特徴づけられる。
呼吸障害の薬理学的治療のための経口的に投与可能な医薬組成物が提供される。更に具体的には、睡眠時無呼吸(中枢性及び閉塞性)及び他の睡眠時呼吸障害の緩和のためのセロトニン受容体アンタゴニストを含有する組成物が開発された。一つの好ましい組成物は、セロトニン受容体アンタゴニスト及びSSRIを含んでなる。一つの好ましいセロトニン受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。一つの好ましいSSRIは、フルオキセチンである。もう一つの態様は、セロトニン受容体アンタゴニスト及びSNRI、好ましくはオンダンセトロン及びミルナシプランを含んでなる。もう一つの態様は、セロトニン受容体アンタゴニスト及びセロトニン受容体アゴニストを含んでなる。いくつかの好ましい態様において、オンダンセトロンの放出は、薬物の血漿中濃度を治療的範囲内に12時間まで維持するために改変される。好ましくは、オンダンセトロンの製剤は、12時間までのオンダンセトロンの放出を与えることによって、比較的短い(3−5時間)オンダンセトロンの血漿中半減期を相殺する放出特性を与える。SSRI及びSNRI、又はセロトニン受容体アゴニストの放出は、睡眠の妨害を最小にするために、所望により遅延されてもよい。投与量単位及び説明書を含有するキットが提供される。更に呼吸障害の治療及び改善のための方法も、更に提供される。
第2の側面のこれらの組成物は、睡眠期間にわたる、第1の側面のセロトニン受容体アンタゴニストの放出特性を、前記のセロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、並びにセロトニン受容体アゴニストの治療的に有効な血液の血漿中濃度をいっしょに伴って提供する。この濃度は、このような活性剤が、比較的長い半減期を有する傾向があるために、睡眠中及び覚醒中の両方の治療の全期間にわたって維持することができる。
本発明は、睡眠時呼吸障害の予防又は改善のための医薬製剤に関し、製剤は、有効な投与量のセロトニン受容体アンタゴニストを、セロトニン受容体アゴニスト及び/又はSSRI及び/又はセロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)と共に含んでなる。製剤は、このような療法を必要とする患者への投与のために適している。組合せの成分は、単一のセロトニン受容体のサブタイプ又は一つより多いセロトニン受容体のサブタイプに方向づけることができる。
“遅延放出剤形”は、薬物(又は複数の薬物)を、投与後迅速に、以外の時点で放出するものである。
一般的に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒中或いは二つの混合物中の化学量論的量の適当な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる;一般的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適した塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltomore,MD,2000,p.704中に見出される。
例示的なセロトニン受容体アンタゴニストは、制約されるものではないが、遊離塩基の形態又は第四化合物の形態のザトセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、メスカリン、オキセトロン、ホモクロルシクリジン、ペルラピン、オンダンセトロン、ケタンセリン、ロキサピン、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、r(+)オンダンセトロン、シサピリド、ノルシサプリド、(+)シサプリド、(−)シサプリド、(+)ノルシサプリド、(−)ノルシサプリド、デスメチルオランザピン、2−ヒドロキシメチルオランザピン、1−(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシアミノエチル)−プロパ−2−エン−1−オン−O−(2−ジメチルア−ミノエチル)−オキシム、リスペリドン、シプロヘプタジン、クロザピン、メチセルジド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリン、シナンセリン(cnanserin)、LY−53,857、メテルゴリン、LY−278,584、メチオテピン、p−NPPL、NAN−190、ピペラジン、SB−206553、SDZ−205,557、3−トロパニル−インドール−3−カルボキシレート、3−トロパニル−インドール−3−カルボキシ−レートメチオジド、及び他のセロトニン受容体アンタゴニスト並びにその第四化合物の形態又はその医薬的に受容可能な塩を含む。好ましいセロトニン受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。
二水和物としてのオンダンセトロン塩酸塩(HCl)、オンダンセトロンのラセミ型、そしてセロトニン5−HT3受容体型の選択的遮断剤。塩酸オンダンセトロン二水和物は、水及び通常の生理食塩水に可溶である白色ないしオフホワイト色の粉末である。化学的には、これは、(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オン、一塩酸、二水和物である。実験式は、C18H19N3O・HCl−2H2Oで、365.9の分子量である。
例示的なセロトニン受容体アゴニストは、制約されるものではないが、8−OH−DPAT、スマトリプタン、L694247(2−[5−[3−(4−メチルスルホニルアミノ)ベンジル−1−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−インドール−3−イル]エタンアミン)、ブスピロン、アルニチダン(alnitidan)、ザロスピロン、イプサピロン、ゲピロン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン(risatriptan)、311C90、アルファ−Me−5−HT、BW723C86(1−[5(2−チエニルメトキシ)−1H−3−インドリル[プロパン−2−ア−ミン塩酸塩)、及びMCPP(m−クロロフェニルピペラジン)を含む。セロトニン受容体アゴニストは、化学化合物それ自体及びその医薬的に受容可能な塩の一つによって定義される。好ましいセロトニン受容体アゴニストは、ブスピロン、ゾルミトリプタン、及びリザトリプタン(risatriptan)を含む。
例示的な選択的セロトニン再取込み阻害剤は、制約されるものではないが、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラム、ノルフルオキセチン、r(−)フルオキセチン、s(+)フルオキセチン、デメチルセルトラリン、デメチルシタロプラム、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドン、R−ヒドロキシネファゾドン、(−)ベンラファキシン、及び(+)ベンラファキシンを含む。選択的セロトニン再取込み阻害剤は、化学化合物それ自体及びその医薬的に受容可能な塩の一つによって定義される。好ましいSSRIは、フルオキセチン、パロキセチン、及びミルナシプランを含む。
塩酸フルオキセチンは、経口投与のための向神経剤である。これは、更に月経前不快気分障害の治療のためにも市販されている(サラフェム(登録商標)、塩酸フルオキセチン)。これは、(±)−N−メチル−3−フェニル−3−[((アルファ),(アルファ),(アルファ)−トリフルオロ−p−トリル)オキシ]プロピルアミン塩酸塩と命名され、そしてC17H18F3NO HClの実験式を有する。その分子量は、345.79である。塩酸フルオキセチンは、白色ないしオフホワイト色の結晶質の固体であり、14mg/mLの水中の溶解度を持つ。
5. セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤 例示的なSNPIは、ミルナシプラン、ベンラファキシン、デュロキセチンを含む。好ましいSNRIは、ミルナシプランである。
セロトニン受容体アンタゴニスト及びセロトニン受容体アゴニスト、又はセロトニン受容体アンタゴニスト及びSSRIの医薬的組合せは、補助的に、鎮痛剤、抗炎症性薬物、解熱剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗不安剤(anxiltyics)、鎮痛剤、催眠剤、統合失調症治療剤、気管支拡張剤、抗喘息剤、心血管系薬剤、副腎皮質ステロイド剤、ドーパミン系薬剤、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経刺激剤、覚醒剤、食欲低下剤、及び抗過眠症剤のような他の活性化合物と投与することができる。
7. 製剤
製剤は、安全及び有効であると考えられる物質から構成され、そして所望しない生物学的副作用又は希望しない相互作用を起こすことなく個体に投与することができる医薬的に受容可能な“担体”を使用して調製される。“担体”は、活性成分又は複数の活性成分以外の医薬製剤中に存在する全ての成分である。用語“担体”は、制約されるものではないが、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、及び被覆組成物を含む。
薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子中に存在する所望による医薬的に受容可能な賦形剤は、制約されるものではないが、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、及び界面活性剤を含む。更に“充填剤”とも呼ばれる希釈剤は、典型的には、錠剤の圧縮、又はビーズ及び顆粒の形成のために実際的な大きさが得られるように、固体の剤形の嵩を増加するために必要である。適した希釈剤は、制約されるものではないが、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及び粉末の糖を含む。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン性又は非イオン性表面活性剤であることができる。適したアニオン性界面活性剤は、制約されるものではないが、カルボン酸、スルホン酸及び硫酸イオンを含有するものを含む。アニオン性界面活性剤の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなナトリウム、カリウム、アンモニウムの長鎖アルキルスルホン酸塩及びアルキルアリールスルホン酸塩;ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、ビス−(2−エチルチオキシル)−スルホコハク酸ナトリウムのようなジアルキルスルホコハク酸ナトリウム;及びラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸塩を含む。カチオン性界面活性剤は、制約されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウムのような第四アンモニウム化合物、ポリオキシエチレン及びココナツアミンを含む。非イオン性界面活性剤の例は、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−4−オレエート、アシル化ソルビタン、アシル化スクロース、ラウリン酸PEG−150、モノラウリン酸PEG−400、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG−1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Poloxamer(登録商標)401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水素化獣脂アミドを含む。両性イオン性界面活性剤の例は、N−ドデシル−ベータ−アラニンナトリウム、N−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアムホアセテート、ラウリルベタイン及びラウリルスルホベタインを含む。
剤形の即時放出投与量単位−即ち、錠剤、複数の薬物を含有するビーズ、顆粒又は粒子、或いは被覆された核の剤形の外部層−は、治療的に有効な量の活性剤を、慣用的な医薬的賦形剤と共に含有する。即時放出投与単位は、被覆されていることができるか、又はできず、そして遅延放出投与単位若しくは複数の単位と混合することができるか(即時放出の薬物を含有する顆粒、粒子又はビーズ及び遅延放出の薬物を含有する顆粒又はビーズのカプセル化された混合物のように)、又はできない。即時放出錠剤(例えばカプセル中に組込まれるような)を調製するための好ましい方法は、薬物を含有する配合物、例えば直接配合、湿式顆粒化又は乾式顆粒化法を使用して調製された顆粒の配合物を圧縮することによる。即時放出錠剤は、更に圧縮ではなく、適した水溶性潤滑剤を含有する湿潤物質から出発して成形することもできる。然しながら、本明細書中の好ましい錠剤は、成形ではなく、圧縮を使用して製造される。即時放出の薬物を含有する配合物を形成するための好ましい方法は、薬物粒子を、一つ又はそれより多い希釈剤(又は充填剤)、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、着色剤等のような賦形剤と直接混合することである。直接配合に対する別の方法として、薬物を含有する配合物は、湿式顆粒化又は乾式顆粒化法を使用して調製することができる。活性剤を含有するビーズも、更に多くの慣用的な技術のいずれか一つによって、典型的には流体の分散から出発して調製することができる。例えば、薬物を含有するビーズを調製するための典型的な方法は、活性成分を、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、等のような慣用的な医薬的賦形剤と配合することを含む。混合物は、約20ないし60メッシュの大きさを有する糖の球(又はいわゆる“ノンパレイユ”)のようなビーズの核を被覆するために使用される。
7.1 遅延放出剤形
遅延放出製剤は、固体の剤形を、胃の酸性の雰囲気中で不溶性であり、そして小腸の中性の雰囲気中で可溶性であるポリマーのフィルムで被覆することによって造られる。
活性成分のパルス状放出は、第2の及び規定された時点におけるいずれもの更なるパルスを放出するために選択されたポリマーで、活性成分を被覆することによって達成することができる。本発明のこの態様は、活性成分の第1の放出(パルス)が、活性成分の第2のパルスの前の所望する遅延によって追随される剤形の投与を可能にする。ポリマーは、第2のパルスが選択された時間間隔で放出されるように選択される。時間間隔は、活性成分の所望する血漿中濃度の薬物動態に基づいて選択することができ、及び/又は第2のパルスの放出部位に基づいて選択することができる。
7.3 延長放出剤形
延長放出製剤は、一般的に拡散又は浸透圧系として、例えば“Remington−The science and practice of pharmacy”(20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2000)中に記載されているように調製される。拡散系は、典型的には二つの種類のデバイス、貯蔵器及びマトリックスからなり、そしてこれは、公知であり、そして当技術において説明されている。マトリックスデバイスは、一般的に薬物を、ゆっくりと溶解するポリマーの担体と共に錠剤の形態に圧縮することによって調製される。マトリックスデバイスの調製において使用される三つの主要な種類の物質は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、及び脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、制約されるものではないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、及びポリエチレンを含む。親水性ポリマーは、制約されるものではないが、メチル及びエチルセルロースのようなセルロース系ポリマー ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボポール934のようなヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド並びにこれらの混合物を含む。脂肪化合物は、制約されるものではないが、カルナウバワックス及びトリステアリン酸グリセリルのような各種のワックス、並びに水素化されたひまし油、又は水素化された植物油を含むワックス型物質、或いはこれらの混合物を含む。
薬物を含有する核及び遅延放出層間の分離層(密封被覆)は、製剤の所望による特徴である。分離層の機能は、必要な場合、遅延放出層の適用のための平滑な基礎を提供し、酸性及び/又は中性の条件に対する核の抵抗性を延長し、そして薬物及び遅延放出ポリマー間のいずれもの相互作用を阻害することによって安定性を改良することである。一般的に、密封被覆は、多層錠剤のいずれもの二つの層を分離するために使用することができる。
本発明の医薬組成物が、説明書を伴って包装されたキットが提供される。包装材料は、箱、ビン、ブリスター包装、トレー、又はカードであることができる。キットは、規定の投与を規定の時間に、例えば第1の投与を一日目に、第2のより高い投与を二日目に、第3のより高い投与を三日目に、等、維持量に達するまで摂取することを患者に指導する包装挿入物含むものである。好ましいキットは、オンダンセトロン及びフルオキセチン組成物を投与説明書と共に含んでなる。
当業者によって認識され、そして関連する教本及び文献中に記載されているものであるように、各種の薬物放出特性を提供する、薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒又は粒子の調製のために多くの方法が利用可能である。このような方法は、制約されるものではないが、次のこと:薬物又は薬物を含有する組成物を適当な被覆物質で被覆し、必ずしもではないが、典型的には、ポリマー物質を組込み、薬物粒子の大きさを増加し、薬物をマトリックス内に入れ、そして適した複合化剤と共に薬物の複合体を形成することを含む。
10. 呼吸障害の治療のための製剤の投与
製剤は、それを必要とするいずれもの患者に投与することができる。好ましい患者は、ヒトであるが、典型的には、イヌ、ネコ及びウマのような家畜を含むいずれもの哺乳動物も、更に治療することができる。
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例を参照することによって、更に理解されるものである。オンダンセトロン−フルオキセチンの組合せが、以下の実施例中に記載されているが、セロトニン受容体アンタゴニスト並びにセロトニン受容体アゴニスト、SSRI、及びSNRIからなる群から選択される一員を含んでなる各種の医薬組成物を、記載された製剤の一般的原理及び具体的な詳細を使用して構築することができることは理解されることである。
Symed Labs Ltd(インド)から入手のUSPのオンダンセトロンHCl二水和物を、即時放出(IR)オンダンセトロン錠剤を製造するために使用した。オンダンセトロンHCl二水和物は、Malvern Mastersizer 2000を使用して決定されるような、次の:10%の粒子は2.5ミクロンより小さく、50%の粒子が11.7ミクロンより小さく、そして90%の粒子が25.2ミクロンより小さい粒子大きさの分布を有していた。全ての粒子の%は、容量%で測定されている。
ロット#1のIRオンダンセトロン錠剤を、遅延放出(DR)オンダンセトロン錠剤を製造するために使用した。IR錠剤を、溶媒被覆技術を使用して、オイドラギットL100/S100配合物で被覆した。密封被覆をオイドラギット被覆の前に適用した。密封被覆及びオイドラギット被覆の組成を以下に与える。
実施例2に記載したオンダンセトロン遅延放出錠剤(20%の被覆重量増、ロット#2)を、単一投与の6患者交差のパイロット生体利用率研究において、実施例1に記載したIRオンダンセトロン錠剤(ロット#1)に対して、給餌状態下で試験した。それぞれの錠剤を、ヒトの被験者への投与の前に硬質ゼラチンカプセルに入れた。
別のDRオンダンセトロン錠剤を、更にオイドラギットL100で更に富化したオイドラギット被覆組成物により、実施例2に記載したように製造することができた。好ましいオイドラギットの組合せは、75−100(重量/重量)%のオイドラギットL100及び25−0%のオイドラギットS100を含有する。本発明において使用するために適したポリマー配合物の具体的な例は、80(重量/重量)%のオイドラギットL100及び20(重量/重量)%のオイドラギットS100;90(重量/重量)%のオイドラギットL100及び10(重量/重量)%のオイドラギットS100;並びに95(重量/重量)%のオイドラギットL100及び5(重量/重量)%のオイドラギットS100を含有する混合物である。
別のDRオンダンセトロン錠剤を、オイドラギットL100又はオイドラギットL100−55のいずれかを含有するオイドラギット被覆組成物により、実施例2に記載したように製造することができた。この実施例において、オイドラギットL100又はオイドラギットL100−55のいずれか一つのポリマーのみが遅延放出ポリマー層を形成するために使用されるために、製造過程は単純化された。
オンダンセトロンの即時放出錠剤を、慣用的な湿式顆粒化法を使用して調製した。それぞれの錠剤は、24mgのオンダンセトロンに相当するオンダンセトロンHCl二水和物を含有していた。製剤の賦形剤は、微結晶セルロース、結合剤としてのPVK30、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムである。
この実施例において、図1に示したものと同様な形態の錠剤を以下のように構築した。実施例2の、4−6に記載した遅延放出オンダンセトロン錠剤を、オンダンセトロンを含有する層で更に被覆した。このような錠剤は、患者に投与された場合、オンダンセトロンの二つのパルスを所望する吸収部位において提供する。第1のパルスは胃で放出され、そして第2のパルスは腸で放出される。第1と第2のパルスのオンダンセトロンの比は、約5/95ないし約95/5(重量/重量)、好ましくは約20/80ないし約80/20(重量/重量)、そして最も好ましくは約30/70ないし約70/30(重量/重量)の範囲である。オンダンセトロンの全投与量は、約1ないし100mg間である。好ましい態様において、オンダンセトロンの全投与量は、1ないし24mgである。所望により、オンダンセトロンの多層錠剤を腸溶性ポリマーで更に被覆してもよい。
この実施例において、実施例2の、4−6に記載した遅延放出オンダンセトロン錠剤を、実施例1に記載した即時放出オンダンセトロン錠剤と組合わせた。このようなカプセルは、患者に投与された場合、オンダンセトロンの二つのパルスを所望する吸収部位において提供する。第1のパルスは胃で放出され、そして第2のパルスは腸で放出される。第1と第2のパルスのオンダンセトロンの比は、約5/95ないし約95/5(重量/重量)、好ましくは約20/80ないし約80/20(重量/重量)、そして最も好ましくは約30/70ないし約70/30(重量/重量)の範囲である。オンダンセトロンの全投与量は、約1ないし100mg間である。好ましい態様において、オンダンセトロンの全投与量は、1ないし24mgである。
Natco Pharma Ltd(インド)から入手のUSPのオンダンセトロンHCl二水和物を、即時放出(IR)オンダンセトロン−フルオキセチン錠剤を製造するために使用した。錠剤製造の前に、オンダンセトロンHCl二水和物を次の:10%の粒子は1.7ミクロンより小さく、50%の粒子は8.6ミクロンより小さく、そして90%の粒子は32.2ミクロンより小さい粒子の大きさに粉砕した。Divis Pharmaceuticals(インド)から入手のフルオキセチンHClを、受領したままで使用し、そして次の:10%の粒子は1.9ミクロンより小さく、50%の粒子は8.4ミクロンより小さく、そして90%の粒子は31.9ミクロンより小さい粒子の大きさの分布を有していた。
ロット#4のIRオンダンセトロン−フルオキセチン錠剤を、遅延放出(DR)オンダンセトロン−フルオキセチン錠剤を製造するために使用した。IR錠剤を、溶媒被覆技術を使用して、オイドラギットL100/S100配合物で被覆した。密封被覆をオイドラギット被覆の前に適用した。密封被覆及びオイドラギット被覆の組成を以下に与える。
この実施例において、別の遅延放出オンダンセトロン−フルオキセチン製剤を、実施例10に記載したように、オイドラギットL100で富化されたオイドラギット被覆組成物により構築した。好ましいオイドラギットの組合せは、75−95(重量/重量)%のオイドラギットL100及び25−5%のオイドラギットS100を含有する。本発明において使用するために適したポリマー配合物の具体的な例は、80(重量/重量)%のオイドラギットL100及び20(重量/重量)%のオイドラギットS100;90(重量/重量)%のオイドラギットL100及び10(重量/重量)%のオイドラギットS100;並びに95(重量/重量)%のオイドラギットL100及び5(重量/重量)%のオイドラギットS100を含有する混合物である。
この実施例において、別の遅延放出オンダンセトロン−フルオキセチン製剤を、オイドラギットL100又はオイドラギットL100−55のいずれかを含有するオイドラギット被覆組成物により、実施例10に記載したように構築することができた。この実施例において、オイドラギットL100又はオイドラギットL100−55のいずれか一つのポリマーのみが、遅延放出ポリマー層を形成するために使用されるために、製造過程は単純化された。
フルオキセチンの迅速に崩壊する錠剤を、慣用的な湿式顆粒化法を使用して調製した。それぞれの錠剤は、11.17mgの塩酸フルオキセチンを含有し、これは10mgのフルオキセチンに相当する。錠剤の平均重量は200mgである。決定された物理的パラメーターは、次のとおりである:直径8mm、厚さ3.7−3.8mm、破砕性0.5%より小さい。製剤の賦形剤は、微結晶セルロース(87.9重量/重量%)、結合剤としてのPVPK30(2.5重量/重量%)、超崩壊剤としてのクロスポビドン(3重量/重量%)、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム(1重量/重量%)である。錠剤の崩壊時間は、水及びpH6.8のリン酸緩衝液中で1分より短い。
フルオキセチンの即時放出錠剤を、慣用的な湿式顆粒化法を使用して調製した。れぞれの錠剤は、11.17mgの塩酸フルオキセチンを含有し、これは10mgのフルオキセチンに相当する。錠剤の平均重量は80mgである。製剤の賦形剤は、微結晶セルロース、結合剤としてのPVPK30、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムである。
この実施例において、図1に示した形態の錠剤を、次のように構築する。錠剤の核は、即時放出剤形の製造のために当技術において普通に使用される医薬成分といっしょに混合されるオンダンセトロン及びフルオキセチンの組合せを含んでなる(実施例10参照)。所望により、錠剤の核は、フルオキセチンのみを含有する一つの層、及びオンダンセトロンのみを含有するもう一つの層を持つ二層錠剤であってもよい。所望により、当技術において普通に使用される、崩壊剤又は超崩壊剤(更に容易に分散又は溶解されるより小さい粒子への固体の塊りの崩壊を促進するために使用される)、分散剤又は懸濁剤(製剤中の小さい粒子の分散を維持することの援助)、及び溶解向上剤(成分間の分子力を変化して、溶質の溶媒中への溶解を促進する)が、組成物に加えられる。錠剤の核は、遅延放出ポリマー又はポリマーの配合物で被覆される。好ましいポリマーは、オイドラギットL100−55、オイドラギットL100、オイドラギットS100及びこれらの混合物を含み、ここにおいてオイドラギットL100とオイドラギットS100の比は、約3−8時間における第2のパルスを達成するために、約95/5ないし約5/95(重量/重量)である。好ましいオイドラギットL100とオイドラギットS100の比は、約60/40ないし約10/90(重量/重量)、そして最も好ましいものは、約40/60ないし約20/80(重量/重量)である(実施例8及び9参照)。オイドラギットL100−55、オイドラギットL100、又はオイドラギットS100のような個々のポリマーを、これらをいっしょに配合せずに使用することが得策であることができる(実施例10参照)。
この実施例において、図2に示す形態の錠剤が以下のように構築される。オンダンセトロンを含んでなる核は、遅延放出ポリマー又はポリマーの配合物で被覆され、そして次いでオンダンセトロン及びフルオキセチンで更に被覆される。パルス状放出オンダンセトロン錠剤及び即時放出フルオキセチン錠剤が、一つのカプセル中に組合された形態のカプセルを、図4に示す。実施例15に記載された組成物の詳細を、この剤形に適用することができることは理解されることである。
この実施例において、フルオキセチンで被覆された延長放出オンダンセトロン錠剤、又は一つの層が延長放出オンダンセトロンであり、そしてもう一つの層が即時放出フルオキセチンである二層錠剤のいずれかを含んでなる、本発明の錠剤が構築される。所望により、第1の層がフルオキセチンの即時放出を提供し、第2の層がオンダンセトロンの即時放出を提供し、そして第3の層がオンダンセトロンの延長放出を提供する三層錠剤を形成することができる。この形態のカプセルを図3に示す。実施例13中に記載した組成物の詳細を、この投与剤形に適用することができる。
この実施例において、図3に示した形態のカプセルが調製される。オンダンセトロンの延長放出錠剤は、所望によりオンダンセトロンを含んでなる被覆によって囲まれていてもよい。フルオキセチン錠剤は、ポリマーの被覆によって囲まれた核からなる。錠剤被覆のために使用されるポリマー組成物を変化することによって、フルオキセチンの放出の時点を変更することができることは理解されることである。カプセルは、所望により、胃の酸性の雰囲気中で薬物が放出されないこととなる腸溶性ポリマーで更に被覆されていてもよい。
本発明の製剤は、それを必要とする患者に投与される。特に、実施例1−18のいずれかに記載の製剤は、患者に投与される。患者は、発生頻度の減少又は睡眠時無呼吸の強度の減少、或いは症状の完全な停止を実感する。
Claims (38)
- アンタゴニストの放出が4時間を超える継続した期間にわたる、患者の血液血漿中の治療的に有効な濃度のアンタゴニストを提供する、セロトニン受容体アンタゴニストの修飾された放出を提供するための経口的に投与可能な医薬組成物。
- 期間が、組成物の投与から6ないし14時間の間に延長される期間を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記期間が、組成物の投与から7ないし12時間の間に延長される、請求項1に記載の組成物。
- 前記期間が、組成物の投与から8ないし10時間の間に延長される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の投与の0ないし2時間に開始され、そして前記組成物の投与から6ないし14時間の間まで延長される、連続した期間に対して治療的に有効な濃度を提供する、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与の15分ないし1.5時間に開始され、そして前記組成物の投与から7ないし12時間の間まで延長される、連続した期間にわたって治療的に有効な濃度を提供する、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与の15分ないし1.5時間に開始され、そして前記組成物の投与から8ないし10時間の間まで延長される、連続した期間にわたって治療的に有効な濃度を提供する、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、6時間より小さい血漿中の半減期を有する、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、3ないし5時間の血漿中の半減期を有する、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、オンダンセトロン(ondansatron)である、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、2回又はそれより多いパルスで放出される、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物を含んでなる医薬製剤。
- アンタゴニストの第1のパルスが、経口投与の30分以内に放出され、そして第2のパルスが、投与の1時間ないし4時間の間に放出される、請求項11に記載の組成物を含んでなる医薬製剤。
- 前記アンタゴニストがオンダンセトロンであり、そしてオンダンセトロンの第1のパルスが、投与の30分以内に放出され、そしてオンダンセトロンの第2のパルスが、投与の1ないし3時間の間に放出される、請求項11に記載の組成物を含んでなる医薬製剤。
- 更に一つ又はそれより多いSSRI、SNRI及びセロトニン受容体アゴニストの投与を含んでなる、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物を含んでなる医薬製剤。
- 更にフルオキセチン、パロキセチン、ミルナシプラン、セルトラリン、シタロプラム、エシタロプラム、及びフルボキサミンからなる群から選択されるSSRIを含んでなる、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物を含んでなる医薬製剤。
- 前記SSRIが、フルオキセチンである、請求項15に記載の製剤。
- 更にSNRIを含んでなる、請求項14のいずれか一つに記載の医薬製剤。
- 前記SNRIが、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプランからなる群から選択される一員である、請求項17に記載の製剤。
- 前記セロトニン受容体アンタゴニストがオンダンセトロンであり、そしてSNRIがミルナシプランである、請求項17に記載の製剤。
- オンダンセトロンの即時放出を提供する、先のいずれか1項に記載の製剤。
- オンダンセトロンの延長放出を提供する、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 約1200ng/mlより低いCmaxによって特徴づけられるオンダンセトロンの血液血漿中濃度を提供する、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 約800ng/mlより低いCm.によって特徴づけられるオンダンセトロンの血液血漿中濃度を提供する、請求項22に記載の製剤。
- 約400ng/mlより低いCmによって特徴づけられるオンダンセトロンの血液血漿中濃度を提供する、請求項22に記載の製剤。
- 更に、鎮痛剤、抗炎症性薬物、解熱剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗不安剤(anxiltyics)、鎮痛剤、催眠剤、統合失調症治療剤、気管支拡張剤、抗喘息剤、心血管系薬剤、副腎皮質ステロイド剤、ドーパミン系薬剤、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経刺激剤、覚醒剤、食欲低下剤、及び抗過眠症剤からなる群から選択される少なくとも一つの他の活性化合物を含んでなる、先のいずれか1項に記載の製剤。
- アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン(adomexetine)、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アムロジピン(amolodipine)、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド(chiordiazepoxide)、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルヒネ、デキサメタゾン、デキサナビノール、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルヒネ、ジメタクリン、ジヴァルプロエキス(divalproxex)、リザトリプタン(dizatriptan)、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナム酸、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ゲピロン、イチョウビロバ(bilboa)、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンA、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタンセリン(ketaserin)、ケトプロフェン、ケトロラック、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバマート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メサドン、メサドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル(modafonil)、モリンドン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロナチン(neurontin)、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン、オキサプロジン(oxaprazin)、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルホン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロプラノロール(propanolol)、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキセチン(reboxitine)、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサラート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベナジン(tetrabenozine)、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン(tiasipirone)、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンE、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン並びにこれらの異性体、塩、及び組合せからなる群から選択される化合物を含んでなる、請求項25に記載の製剤。
- 前記アンタゴニストが、個々のオンダンセトロンの鏡像異性体又は医薬的に受容可能なその塩の、治療的に同等な投与量の形態であるオンダンセトロンである、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記アンタゴニストが、オンダンセトロンの鏡像異性体又は医薬的に受容可能なその塩の混合物の、治療的に同等な投与量の形態であるオンダンセトロンである、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記アンタゴニストのオンダンセトロンが、オンダンセトロン又は医薬的に受容可能なその塩の活性な代謝産物の治療的に同等な投与量の形態である、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 腸溶性被覆を含んでなる、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 投与可能なオンダンセトロンの単位投与量が、1ないし100mgである、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 投与可能なオンダンセトロンの単位投与量が、4ないし40mgである、先のいずれか1項に記載の製剤。
- 4ないし40mgのオンダンセトロン及び2ないし20mgのフルオキセチンを含んでなる、請求項1に記載の製剤。
- 投与量の増大を可能にするために、異なった投与量単位のアンタゴニストを含んでなる、請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の組成物を含んでなるキット。
- 前記アンタゴニストがオンダンセトロン(ondansatron)である、請求項33に記載のキット。
- 製剤を一日一回就寝前に摂取することに対する説明書を含んでなる、請求項33に記載のキット。
- 先のいずれか1項に記載の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、睡眠時呼吸障害を改善する方法。
- 前記睡眠時呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、早産児の無呼吸、先天性中枢性低換気症候群、肥満性低換気症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、チェーンストークス呼吸、及び鼾からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
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