KR20140121487A - 정신적 질환의 치료 용도를 위한 일로페리돈 대사물질 - Google Patents
정신적 질환의 치료 용도를 위한 일로페리돈 대사물질 Download PDFInfo
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Abstract
R-P88은 비전형적 정신적 약물 치료에 순응하는 질환의 치료를 위해 사용된다.
Description
본 출원은 2013년 3월 14일에 제출된 복수의 미국 가출원 (co-pending US Provisional Patent Application) 번호 61/610,664의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일로페리돈 (iloperidone)과 같은, 비전형적 정신적 약물 (atypical antipsychotic) 치료에 순응하는 질환의 치료분야에 해당한다.
일로페리돈 (1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 (1-[4-[3-[4-(6-flouro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl] ethanone)) 은 미국 출원 5,364,866에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 일로페리돈의 활성 대사 산물, 예를 들면 S-P88 ((S)-P-88-8891로 언급되기도 하는)은, 본 발명에서 유용하다. 예를 들면 WO2003020707 를 참조하라, 이는 본원에 참조로 포함된다. 몇 가지 경우에서, 예를 들면 WO2006039663 및 WO2003054226에서 개시된 바와 같은, 특정 유전자 타입을 갖는 환자에게 우선적으로 일로페리돈을 사용하는 것은 이로울 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
파납트® 일로페리돈 (Fanapt® iloperidone) 은 정신분열증의 급성 치료를 위해 미국에서 통상적으로 승인된다. 파납트® 정제의 권고 타겟 복용량은 12 내지 24 mg/day이며, b.i.d., 즉 하루에 두 번, 투여된다. 타겟 복용 범위는 매일 복용 조정에 의해 달성될 수 있으며, 환자에게 기립성 저혈압의 증상을 의식하게 한다. 파납트®의 알파 아드레닌성 블로킹 특성으로 인한 기립성 저혈압을 피하기 위하여 파납트®는 낮은 시작 복용량으로부터 천천히 적정 되어야만 한다. 하루에 두 번 6 내지 12 mg의 타겟 복용 범위에 도달하기 위한 증가는, 하루에 두 번 2 mg, 하루에 두 번 4 mg, 하루에 두 번 6 mg, 하루에 두 번 8 mg, 하루에 두 번 10 mg 및 하루에 두 번 12 mg 를 2, 3, 4, 5, 6, 및 7 일째에, 매일 복용 조정으로 이루어 질 수 있다. 최대 권장 복용량은 하루에 두 번 12mg (24mg/day) 이다.
본 발명은 비전형적 정신적 약물, 특히 일로페리돈 치료에 순응하는 질환의 치료에 관한 것이며, 이는 체내 R-P88의 약물동태학으로부터 유래되는 복용에 따라서 R-P88를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은, R-P88의 유효량을 하루에 한 번 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 일로페리돈 치료에 순응하는 질환으로 고통 겪는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, R-P88의 유효량을 하루에 두 번 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 일로페리돈 치료에 순응하는 질환으로 고통 겪는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 유효량은 하루에 두 번 3 내지 9 mg (총 6 내지 18mg/day)이다.
본 발명의 예시적인 측면은, 본원에 기술된 문제점들과 언급되지 않은 문제점들을 해결하도록 디자인되며, 이들은 숙련된 기술자들에 의해 인지될 수 있다.
인간 내 명백하게 일로페리돈에 의한 3 가지 주요한 대사 경로가 있다. 구체적으로, 일로페리돈은:
(1) S-P88로 변형되며, 두 변형체 모두 (a) 동적 평형 (P88 ⇔ 일로페리돈) 을 형성하면서, 일로페리돈으로 돌아가며, (b) CYP2D6 경로를 통해 제거되고 더 대사되며;
(2) CYP2D6 경로를 통해 P95로 대사되며, 이는 그러고 나서 제거되며;
(3) CYP3A4 경로를 통해 P89로 대사되며, 이는 그러고 나서 제거된다.
본 발명은 일로페리돈과 같은, 정신적 약물 치료에 순응하는 질환으로 고통 겪는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 R-P88을 경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
P88, 화학식명으로는, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄올 (1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanol) 및, 대체적으로(alternatively), 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올 (4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-α-methylbenzenemethanol)로 알려져 있다. 인간 내에서, P-88은 S-거울상 이성질체(S-enantiomeric) 형태로만 발견되며, 이는 다음의 구조를 갖는다:
하지만, P-88은 또한 이의 R 거울상 이성질체 형태로 합성될 수도 있으며, 이는 다음의 구조를 갖는다:
P88 및 이의 상기 S 와 R 형태들은 미국 출원 번호 7,977,356에 기술되어 있으며, 이는 전체적으로 설명되는 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
비록 R-P88은 인간 내에서 발견되지는 않지만, 중요 경로 내 S-P88 및 일로페리돈의 것과 유사하고, 그러므로 비전형적 정신적 약물로서 유용한, 관련 수용체(receptor)에 대한 수용체 결합 프로필을 갖는다.
인간 혈장 내, 생체 밖에서 (in vitro), R-P88은 S-P88보다 더 천천히 일로페리돈으로 되돌아가는 변형이 일어난다. 본 발명은, 비전형적 정신적 약물이 지시되는 상태의 치료에서, 일로페리돈 대신에 또는 라세믹 P88이나 S-P88 대신에, R-P88을 사용함으로써, 상기 예기치 못한 발견을 이용한다. 구체적으로, 24 mg/day의 최대 하루 복용으로 하루에 두 번 일로페리돈이 투여되는 반면, R-P88은 하루에 한 번, 또는 일로페리돈 (또는 S-P88)보다 낮은 복용로, 하루에 두 번, 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 예시적인 측면에서의 유효량은, 예를 들면 정신 분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애 (조증 및/또는 우울증), 우울증, 주우울증(major depression), 정신병적 에피소드, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 취약 X 증후군, 및 전반적 발달 장애와 같은, 정신적 질환으로 고통 겪는 인간에게 경구적으로 투여된다. 유효량은, 치료 진행 동안에, 정신 분열증과 같은, 정신적 질환, 또는 이들의 징후 또는 양극성 장애의 징후에 개선적이거나 예방적인 효과를 가질 것인, 유효량이다. 분량적으로, 유효량은, 예를 들면 환자, 치료되고 있는 증상이나 질환의 심각성, 및 투여 경로와 같은 것들에 의존하여 다양할 수 있다.
R-P88 또는 이의 염이나 용매의 실질적으로 투여되는 양을 포함하는 복용 프로토콜은, 예를 들면, 치료되어야 하는 상태, 투여의 선택된 경로, 연령, 체중, 및 개별적인 환자의 반응과 같은 것들을 포함하는 관련된 상황, 및 환자의 징후의 심각성을 고려하여 자격 있는 의료 전문가에 의해 결정될 것이라는 점은 이해될 것이다. 환자들은 물론, 예를 들면, 일로페리돈의 투여와 관련된 부작용들과 같은, 예를 들면 QT 연장증후군 (QT prolongation) 및 기립성 저혈압과 같은, 것들을 포함하는 가능성 있는 부작용에 대해 주시되어야 한다.
q.d.
복용 프로토콜
본 발명의 예시적인 구현예에서, 환자는, 예를 들면, 1 내지 24 mg/day, 6 내지 24 mg/day, 12 내지 24 mg/day, 6 내지 18 mg/day, 또는 6 내지 12 mg/day, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24 mg/day, 의 양으로 하루에 한 번(q.d.) R-P88 의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 삼킨다. 치료 초기에, 각각의 날에 투여되는 R-P88의 양은 최종 복용량, 즉 최대 복용에 도달할 때까지, 일로페리돈이 치료 초기에 적정되는 방법과 유사하게, 상승하도록 적정 될 수 있다. 예를 들면, 환자는 다음의 증분에 따라 적정된 R-P88를 하루에 한 번 투여받을 수 있다:
최대치, 즉, 최종, 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 1 mg, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 6 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 10 mg, 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 12 mg, 하루 한 번 16 mg, 하루 한 번 20 mg, 하루 한 번 24 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 12 mg.
본 발명의 다른 예시적인 q.d. 복용 프로토콜에서, 최종 복용량까지 상승 적정은 더 빠르게, 예를 들면 일로페리돈보다 더 빠르게, 이뤄질 수 있거나, 또는 상승 적정은, 첫 번째 투여에서 환자에게 최종 복용량으로 투여되는 것으로, 완전히 생략될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 예시적인 구현예에서, 단축된 상승 적정은 다음을 포함할 수 있다:
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 1, 2, 3 및 4일째에, 하루 한 번 1 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 및 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 1, 2, 및 3 일째에, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 6 mg, 및 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 1, 2, 3 및 4일째에, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 16 mg, 및 하루 한 번 24 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 1 및 2 일째에, 하루 한 번 8 mg, 및 하루 한 번 24 mg.
따라서, q.d. 투여를 위한 예시적인 적정 스케쥴은, 예를 들면 다음을 포함한다:
1일째 1 mg q.d., 2일째 2 mg q.d., 3일째 4 mg q.d., 4일째 6 mg q.d., 5일째 8 mg q.d., 6일째 10 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 2 mg q.d., 2일째 4 mg q.d., 3일째 8 mg q.d., 4일째 12 mg q.d., 5일째 16 mg q.d., 6일째 20 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 24 mg q.d., 또는
1 및 2일째 2 mg q.d., 3 및 4일째 4 mg q.d., 5 및 6일째 8 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 12 mg q.d.,
1일째 1 mg q.d., 2일째 4 mg q.d., 3일째 8 mg q.d., 및 4일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1 및 2 일째 2 mg q.d., 3 및 4 일째 6 mg q.d., 및 5일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 4 mg q.d., 2일째 8 mg q.d., 3일째 16 mg q.d., 및 4일째와 그 이후부터 24 mg q.d., 또는
1 및 2 일째 8 mg q.d., 및 3일째와 그 이후부터 24 mg q.d..
b.i.d.
복용 프로토콜
본 발명의 예시적인 구현예에서, 환자는, 1 내지 24 mg/day, 예를 들면, 2 내지 18 mg/day, 예를 들면, 6 내지 18 mg/day, 예를 들면, 6 mg/day, 12 mg/day, 16 mg/day, 또는 18 mg/day, 의 양으로 하루에 두 번 (b.i.d.) R-P88 의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 삼킨다. 상기 예시적인 구현예에서, 치료 초기에, 각각의 날에 투여되는 R-P88의 양은 최종 복용량에 도달할 때까지, 상승하도록 적정 될 수 있다. 예를 들면, 환자는 다음의 증분에 따라 적정된 R-P88를 하루에 한 번 투여받을 수 있다 (For example, a patient can be administered R-P88 once per day titrated in accordance with the following increments):
최대 복용량 6 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 및 하루 두 번 3 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 3 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 5 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 16 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 6 mg, 하루 두 번 8 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 6 mg, 하루 두 번 8 mg, 하루 두 번 10 mg, 및 하루 두 번 12 mg.
본 발명의 다른 예시적인 b.i.d. 복용 프로토콜에서, 최종 복용량까지 상승 적정은 더 빠르게, 예를 들면 일로페리돈보다 더 빠르게, 이뤄질 수 있거나, 또는 상승 적정은, 첫 번째 투여에서 환자에게 최종 복용량으로 투여되는 것으로, 완전히 생략될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 예시적인 구현예에서, 단축된 상승 적정은 다음을 포함할 수 있다:
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 1, 2, 3 및 4일째에, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 4 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 1 및 2 일째에, 하루 두 번 2 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 1, 2 및 3일째에, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 4 mg, 및 하루 두 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 1, 2 및 3일째에, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 6 mg, 및 하루 두 번 12 mg.
따라서, b.i.d. 투여를 위한 예시적인 적정 스케쥴은, 예를 들면, 다음을 포함한다:
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째와 그 이후에는 3 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 3 mg b.i.d., 4일째 4 mg b.i.d., 5일째 5 mg b.i.d., 6일째와 그 이후에는 6 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 4 mg b.i.d., 4일째 6 mg b.i.d., 5일째와 그 이후에는 8 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 4 mg b.i.d., 4일째 6 mg b.i.d., 5일째 8 mg b.i.d., 6일째 10 mg b.i.d., 7일째와 그 이후에는 12 mg b.i.d..
약제학적 조성물 & 투여
치료적 또는 예방적 용도를 위해, R-P88 또는 이의 염이나 용매는, 고형 또는 액상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 임의적으로, 표준적이고 종래의 기법을 수행하는 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 상기 (또는 어느) 필수적인 유효 약제학적 성분으로 R-P88을 포함하는 약제학적 조성물로 일반적으로 투여된다.
본 발명의 실행에 유용한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절한 복용량 형태를 포함한다. 따라서, 고형 담체가 사용된다면, 제조는, 분말 또는 펠렛 형태로 단단한 젤라틴 캡슐에 위치되거나, 또는 트로키(troche) 또는 로젠즈(lozenge) 형태로, 정제화될 수 있다. 상기 고형 담체는, 고착 제재 (binding agents), 필러 (fillers), 정제 윤활제 (tableting lubricants), 정제분해물질 (disintegrants), 습윤제 (wetting agents) 및 이와 유사한 것들과 같은, 종래의 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는, 원한다면, 종래 기법에 의해 코팅된 필름일 수 있다. 만약 액상 담체가 적용된다면, 제조는 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐, 주사를 위한 살균 수단 (sterile vehicle for injection), 수성이거나 비-수성의 액상 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 다른 적합한 수단이나 물을 갖는 재구성 (reconstitution)을 위한 마른 생산품 (dry product)일 수 있다. 액상 제조는, 향료 및/또는 착색제뿐만 아니라 현탁 제재, 에멀젼화 제재, 습윤제, 비-수성 수단 (식용 오일을 포함하는), 보존제와 같은, 종래의 첨가제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은, R-P88의 적합한 양을 함유하는 바람직한 조제법에 적합한 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985를 참조하라.
적절한 담체 및 희석제의 일부 예시들은, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트 (alginates), 트라가칸트 (tragacanth), 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필 하이드로벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate) 및 광유를 포함한다. 제형들은 (formulations), 윤활제 (lubricating agents), 습윤제, 에멀젼화와 현탁화 제재, 보존제, 감미료 또는 향료를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물들은 환자에 대한 투여 이후에 유효 성분의 빠른, 지속적인, 또는 지연된 방출을 제공하도록 제재화될 수 있다.
조성물은 유닛 복용 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "유닛 복용 형태"는 인간 대상 및 다른 포유류에 대한 1회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 유닛들을 언급하며, 각각의 유닛은 요구되는 약제학적 담체와 관련하여, 치료 기간의 진행에 원하는 예방적인 또는 치료적인 효과를 제공하도록 계산되어 미리 정해진 유효 물질의 양을 포함한다. 이러한 유닛 복용 형태는, 본 명세서 또는 청구범위에 기술된 어느 복용 프로토콜과 관련하여, R-P88을 투여하는데 요구되는 R-P88의 양으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 만약 환자가 6 mg/day b.i.d., R-P88로 치료받는다면, 각각의 유닛 복용 형태는 R-P88의 6mg을 포함할 수 있고, 환자는 아침에 한 개 그리고 오후 또는 저녁에 한 개, 유닛 복용 형태를 섭취할 것이다. 또는, 만약 환자가 12 mg/day b.i.d., R-P88로 치료받는다면, 각각의 유닛 복용 형태는 R-P88의 6mg을 포함할 수 있고, 환자는 아침에 두 개 그리고 오후 또는 저녁에 두 개, 유닛 복용 형태를 섭취할 것이다.
앞서 지시된 일로페리돈의 투여 방법들, 그 중에서도 특히 (inter alia), 일로페리돈 또는 일로페리돈 유도체들의 증가된 농도와 관련된 교정 심전도 QT (QTc : corrected electrocardiographic QT)의 연장을 최소화하거나 제거하는 방법들은 WO 2006/039663, WO 2008/121899, WO 2009/036056, WO 2009/036100, WO 2010/117931, WO 2010/117937, WO 2010/117941, WO 2010/117943, 및 WO2010/132866에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 이러한 방법들은 또한 본 발명의 방법에 따른 R-P88 투여에 적용될 수 있다.
따라서 본 발명은, 위에 일반적이고 상세하게 기술된 복용 연대(dosing regiments)에 따른 비전형적 정신적 약물 치료에 순응하는 질환의 치료를 위한, R-P88을 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 R-P88을 포함한다.
합성
R-P88은, 미국 특허 제7,977,356호에 기술된 바와 같은, 알려진 방법들에 의해 합성될 수 있다. 개시된 바와 같이, R-P88은 일로페리돈의 입체특이적 환원에 의해 합성될 수 있으며, 이는 화학식 Ⅲ를 갖는다:
화학식 Ⅳ의 광학활성 보레인 복합체 (optically active borane complex) 를 갖는:
반응들은 종래의 방법에 따라 영향 받을 수 있다. 상기 반응 혼합물을 가공하는 것 및 이렇게 수득된 화합물의 정제는, 알려진 공정들에 따라 수행될 수 있다(Working up the reaction mixtures and purification of the compounds thus obtained may be carried out in accordance with known procedures).
산성 첨가 염들은 잘 알려진 방식으로 프리 염기들(the free bases)로부터 생산될 수 있으며 그 반대도 될 수 있다. 본 발명에 따른 용도를 위한 적합한 산 첨가 염들은, 예를 들면 염산염 (hydrochloride)를 포함한다.
시작 물질로 사용된 보레인 복합체는, 잘 알려진 공정에 따라서, 화학식 Ⅴa 및 Ⅴb의 상응하는 화합물로부터 생산될 수 있다.
화학식 Ⅴa 및 Ⅴb의 시작 물질은 알려져 있다.
실시예
본 연구의 목적은, NAD 및 NADP가 존재하는, 인간 간(liver) S9 분획 내에서, (R)-P88 및 (S)-P88의 일로페리돈으로의 변환 가능성을 계산하는 것이었다. "인간 간 S9 분획 내 (R)-P88 및 (S)-P88의 체외 대사과정 (InVitro Metabolism of (R)-P88 and (S)-P88 in Human Liver S9 Fraction)," ("마지막 보고서")라는 제목의, 본 연구로부터 마지막 보고서의 사본은, 첨부되어 있다.
(R)-P88 및 (S)-P88 (1, 10 및 100 μM)의 3 가지 농도는, NAD 및 NADP가 존재하는 인간 간 S9 분획과 함께 배양되었다. 초기 속도 상태하에서, (R)-P88 및 (S)-P88 (1 내지 100 μM)의 13 가지 농도들은 일로페리돈 형성에 대한, 미카엘리스-멘텐 효소 동역학 상수 (Michaelis-Menten enzyme kinetic constants), Km 및 Vmax를 결정하기 위해, 인간 간 S9 분획과 함께 배양되었다.
결과적인 데이터는 S-P88은 R-P88이 하는 것보다 매우 더 빠르게 일로페리돈으로 변환하는 것을 나타내었다. 일부 기질 농도에서, R-P88의 일로페리돈으로 변환하는 속도는 S-P88이 일로페리돈으로 변환하는 속도의 두 배 이상이었다. 통계학적으로 중요한, 상기 데이터는 아래 표에 나타낸다.
게다가, 실험 결과는, (R)-P88 의 일로페리돈으로의 변환이, 알로스테릭 작용 (allosteric interactions)을 연상하는 "후크"-형 이디-호프스티 플롯 ("hook"-shaped Eadie-Hofstee plot) 및 약간 S-형 직접적 플롯 (slightly S-shaped direct plot)을 나타내는 것을 포함한다.
대조적으로, (S)-P88 의 일로페리돈으로의 변환은, (S)-P88의 대사에 기여하는 2 개의 효소, 일반 포화 동역학 (saturation kinetics) 을 갖는 고-친화성 효소 하나 및 선형 (비-포화성) 효소 동역학을 갖는 낮은-친화성 효소 하나, 를 연상하는, 2 상의 포화 효소 모델 (biphasic saturation enzyme model) 에 가장 적합하다.
게다가, R-P88의 일로페리돈으로의 더 느린 변환은 결과적으로 감소된 P95의 형성이 예상되며, 이는 다음의 구조 및 화학명을 갖는다:
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-벤조익산, 그리고 이는, 일로페리돈의 초기 투여에 이어서 기립성 저혈압 에피소드와 관련된다.
R-P88은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이는, 예를 들면 에탄올 모이어티 (ethanolic moiety) 내 하이드록시 기를 통한, 지방산 에스테르, 및 본원에 참조로 포함된, US20070197595 내에서 기술된 바와 같은, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들 또한 형성할 수 있다. 이러한 발명은 R-P88에 부가하거나 대신하는, 상기 염, 에스테르, 또는 에스테르의 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면들의 앞서 언급한 설명은 예시와 설명을 위해 제시되었다. 기재된 정확한 형식에 본 발명을 제한하거나 엄격하게 하는 의도는 아니며, 명백하게는, 많은 수정 및 변형이 가능하다. 이러한 수정 및 변형은 첨부하는 청구범위에 의해 정의되는 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되며 이는 해당 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
Claims (17)
- R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 하루에 한 번 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환으로 고통 겪는 환자를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 질환은 일로페리돈 치료에 순응하는(amenable to treatment with iloperidone) 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 질환은, 정신 분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애 (조증 및 / 또는 우울증), 우울증, 주우울증(major depression), 정신병적 에피소드, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 취약 X 증후군, 및 전반적 발달 장애 중 하나 이상인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하루에 한 번 1 내지 24 mg 복용량으로 경구 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하루에 한 번 12 내지 24 mg 복용량으로 경구 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 다음의 증분에 따라 최종 복용량으로 적정되어 하루에 한 번, 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 1 mg, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 6 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 10 mg, 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 12 mg, 하루 한 번 16 mg, 하루 한 번 20 mg, 하루 한 번 24 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 1 mg, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 및 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 2 mg, 하루 한 번 6 mg, 및 하루 한 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 4 mg, 하루 한 번 8 mg, 하루 한 번 16 mg, 및 하루 한 번 24 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 한 번 8 mg, 및 하루 한 번 24 mg.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 다음의 복용 스케쥴에 따라 최종 복용량으로 적정되어 하루에 한 번, 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:
1일째 1 mg q.d., 2일째 2 mg q.d., 3일째 4 mg q.d., 4일째 6 mg q.d., 5일째 8 mg q.d., 6일째 10 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 2 mg q.d., 2일째 4 mg q.d., 3일째 8 mg q.d., 4일째 12 mg q.d., 5일째 16 mg q.d., 6일째 20 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 24 mg q.d., 또는
1일째 2 mg q.d., 3일째 4 mg q.d., 5일째 8 mg q.d., 및 7일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 1 mg q.d., 2일째 4 mg q.d., 3일째 8 mg q.d., 및 4일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 2 mg q.d., 3일째 6 mg q.d., 및 5일째와 그 이후부터 12 mg q.d., 또는
1일째 4 mg q.d., 2일째 8 mg q.d., 3일째 16 mg q.d., 및 4일째와 그 이후부터 24 mg q.d., 또는
1일째 8 mg q.d., 및 3일째와 그 이후부터 24 mg q.d..
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적정 없이 경구 투여되는 것인, 방법.
- R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 하루에 두 번 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환으로 고통 겪는 환자를 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 질환은 일로페리돈 치료에 순응하는 것인, 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 유효량은,
하루에 두 번 투여되는 1 내지 24 mg/day (즉, 0.5 내지 12 mg b.i.d.).
하루에 두 번 투여되는 2 내지 18 mg/day (즉, 1 내지 9 mg b.i.d.).
하루에 두 번 투여되는 2 내지 12 mg/day (즉, 1 내지 6 mg b.i.d.).
하루에 두 번 투여되는 2 내지 10 mg/day (즉, 1 내지 5 mg b.i.d.)로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 다음의 증분에 따라 적정되어 하루에 두 번, 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:
최대 복용량 6 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 및 하루 두 번 3 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 3 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 5 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 16 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 6 mg, 하루 두 번 8 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 4 mg, 하루 두 번 6 mg, 하루 두 번 8 mg, 하루 두 번 10 mg, 및 하루 두 번 12 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 4 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 12 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 2 mg, 및 하루 두 번 6 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 1 mg, 하루 두 번 4 mg, 및 하루 두 번 12 mg, 또는
최대 복용량 24 mg/day에 도달하도록, 하루 두 번 2 mg, 하루 두 번 6 mg, 및 하루 두 번 12 mg.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 다음의 스케쥴에 따라 적정되어 하루에 두 번, 환자에게 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째와 그 이후에는 3 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 3 mg b.i.d., 4일째 4 mg b.i.d., 5일째 5 mg b.i.d., 6일째와 그 이후에는 6 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 4 mg b.i.d., 4일째 6 mg b.i.d., 5일째와 그 이후에는 8 mg b.i.d., 또는
1일째 1 mg b.i.d., 2일째 2 mg b.i.d., 3일째 4 mg b.i.d., 4일째 6 mg b.i.d., 5일째 8 mg b.i.d., 6일째 10 mg b.i.d., 7일째와 그 이후에는 12 mg b.i.d..
- R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서,
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 복용 프로토콜에 따라, R-P88을 투여하기 위하여 요구되는 R-P88의 양을 각각 포함하는 유닛 복용 형태(unit dosage forms)로 제형화된, 약제학적 조성물.
- 비전형적 정신적 약물(atypical antipsychotic) 치료에 순응하는 질환의 치료용, R-P88 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 R-P88, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 비전형적 정신적 약물(atypical antipsychotic) 치료에 순응하는 질환의 치료에 사용하기 위한 약물 제조용, R-P88 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 에스테르 또는 상기 에스테르의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment |