PT1745786E

PT1745786E - Compostos neuroprotetores e composições farmacêuticas que os compreendem

Info

Publication number: PT1745786E
Application number: PT62911672T
Authority: PT
Inventors: Marie-Emmanuelle Le Guern; Bernard Hublot; Laurence Berthon-Cedille; Marc Verleye; Jean-Marie Gillardin; Philippe Girard
Original assignee: Biocodex
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2014-04-04
Also published as: FR2888748B1; US8338410B2; US20070167446A1; EP1745786A1; ES2455499T3; FR2888748A1; DK1745786T3; EP1745786B1

Description

ΡΕ1745786 1

DESCRIÇÃO

"COMPOSTOS NEUROPROTETORES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM" A presente invenção relaciona-se com a utilização de compostos neuroprotetores no tratamento das deteriorações neuronais relacionadas com as patologias do sistema nervoso. A deterioração, incluindo a morte, neuronal desempenha um papel vital em praticamente todas as patologias que envolvem uma degeneração neuronal aguda ou crónica. Acredita-se que numerosos moduladores neuroquimicos intervêm na ocorrência de lesões do sistema nervoso. Por exemplo, na epilepsia, a neurotransmissão com excesso de glutamato, a alteração da inibição relacionadas com GABA e as alterações no equilíbrio ácido-base podem causar uma série de eventos que conduzem às alterações neuronais e à morte celular. Várias vias bioquímicas que levam à morte neuronal foram elucidadas nos últimos anos. Um dos casos mais documentados envolve a excitotoxicidade do glutamato. Este aminoácido neurotransmissor é libertado excessivamente no caso por exemplo de isquemia, o que faz com que, através de ativação excessiva dos seus recetores neuronais, origina um 2 ΡΕ1745786 influxo de iões cálcio para o interior dos neurónios e conduz à morte celular por necrose ou apoptose.

Por definição, a neuroprotecção é uma atividade que tem por consequência a conservação, a recuperação, a cura ou a regeneração do sistema nervoso, das suas células, da sua estrutura e da sua função (Vajda et al. (2002) J Clin Neurosci. 9:4-8). A neuroprotecção atua em particular, como indicado na Figura 9, nos processos que conduzem à morte neuronal.

Os mecanismos presumidos de morte neuronal, que são tanto complexos como variados, tais como tensão oxidativa, disfunção mitocondrial, agregação proteica, apoptose e inflamação (Youdim et al. (2005) TIPS 26:27-35) sugerem que os tratamentos neuroprotetores atuam a vários níveis quer neurologicamente e bioquimicamente (Youdim MB et ai. (2005) J. Neural. Transm. 112:519-537) (Sellal et al. (2005) Therapie, 60:89-107).

Assim, no contexto do tratamento de acidentes vasculares cerebrais isquémicos, demonstrou-se que muitos agentes que inibem alguns estágios no processo de morte neuronal, tais como antagonistas de glutamato, agentes anti-inflamatórios, agentes moduladores dos canais iónicos, agentes anti-radicais livres, ou novamente antagonistas de GABA, possuem uma ação neuroprotetora em animais.

No entanto, os numerosos ensaios clínicos que 3 ΡΕ1745786 foram realizados até à data não conseguiram confirmar o potencial destes compostos como agentes neuroprotetores em seres humanos.

Um objetivo da presente invenção é portanto providenciar composições farmacêuticas que possuam eficácia neuroprotetora superior àquela das composições já conhecidas . 0 pedido de patente DE 34 39 055 indica que a etifoxina apresentará efeitos ansioliticos e anticonvul-sivos, isto é, o perfil de um fármaco antiepilético com um componente tranquilizante. Este pedido também indica que a etifoxina potenciará, num modelo animal, os efeitos anti-epiléticos e ansioliticos do clobazam. O resumo do artigo de Kruse & Kuch (1985) Arznei-mittel-Forschung/ Drug Research 35:133-135 indica que a etifoxina apresenta efeitos anticonvulsivos em murganhos. O artigo de Doongaji et al. (1976) Journal of Postgraduate Medicine 22:37-43 indica, entretanto, que a etafénoxina seria útil para o tratamento de sintomas psíquicos e somáticos de ansiedade acompanhada por depressão. A presente invenção resulta em particular da descoberta pelos inventores de que a etifoxina e a desetil-etifoxina têm uma ação neuroprotetora in vitro e in vivo em animais. 4 ΡΕ1745786 A invenção é definida pelas reivindicações 1 a 19 adiante. A presente invenção refere-se assim à utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) seguinte:

em que: - a representa 0 ou 1; - b representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - c representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - d é 0 ou 1 ; - X representa um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, desde que quando X representar um átomo de oxigénio então d tem o valor 0 e quando X representa um átomo de nitrogénio então d tem o valor 1; - Ri, R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, em particular selecionado a partir de F, Cl, Br, ou I, um grupo hidroxilo, ou um grupo alcoxi de 1 ou 2 átomos de carbono; - R5 e Rç, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo arilo de 6 átomos de carbono em que o anel aromático é eventualmente substituído por um 5 ΡΕ1745786 ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos hidroxilo, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, trifluorometilo ou nitro; - R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - Rg representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NRgRio, R9 e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono, na condição de que quando Rs representa um átomo de oxigénio então a tem o valor 1, b representa uma ligação simples e c representa uma ligação dupla e quando Rs representa um grupo -NR9R10, então a tem o valor 0, b representa uma ligação dupla e c representa uma ligação simples; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento que possui atividade neuroprotetora destinado a tratar deteriorações neuronais.

Designa-se por "atividade neuroprotetora" uma ação que tem por consequência a preservação, a recuperação, a cicatrização ou a regeneração do sistema nervoso, das suas células, da sua estrutura e da sua função (Vajda et al. (2002) J Clin Neurosci 9:4-8).

Designa-se por "deteriorações neuronais" as lesões microscópicas das células observadas em diferentes patologias neurológicas. Estas lesões poderão ser em 6 ΡΕ1745786 particular de tipo isquémico, atrófico, de perda neuronal, inclusões intracitoplásmicas ou intranucleares, degenerescência neurofibrilar ou grânulo-vacuolar.

Por exemplo, as lesões neuronais observadas na doença de Alzheimer associam uma degenerescência neurofi-brilar a uma perda de sinapses no hipocampo e nas regiões adjacentes do lobo temporal, os focos intracorticais de prolongamentos neuronais que estão espessadas tanto axo-nalmente como dendriticamente (neurites) e degeneração grânulo-vacuolar. As lesões isquémicas observadas durante os acidentes vasculares cerebrais isquémicos associam um núcleo escuro e um citoplasma altamente basófilo e retraído. As doenças neurodegenerativas são acompanhadas por lesões de tipo atrofia neuronal com despovoamento de áreas características da doença (Augustinack et ai. (2002); Acta Neuropathol. 103:26-35) - (Harrison - Arnett Blackwell Ed 1995) - (Cambier - Masson Ed 2000) .

Numa concretização particular da utilização tal como definida acima, as deteriorações neuronais estão relacionadas com as condições selecionadas na lista que compreende: - epilepsia, - acidentes vasculares cerebrais, isquémicos ou hemorrágicos, - doenças neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth ou a Doença de Friedreich, 7 ΡΕ1745786 - facomatoses, em particular as neurofibromatoses, - neuropatias, tais como neuropatias carenciais em particular alcoólicas, neuropatias tóxicas ou medicamentosas, em particular de vincristina, neuropatias associadas a uma patologia metabólica, tal como a diabetes, neuropatias associadas a um processo inflamatório, em particular a sindrome de Guillain-Barré, neuropatias infeciosas, em particular a zona, e neuropatias induzidas por radiação, - polineuropatia paraneoplásica, - esclerose múltipla, - esclerose lateral amiotrófica, - esquizofrenia, - depressão, - tumores cerebrais, - doença de Parkinson, e - demências, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a demência vascular. A síntese dos compostos de fórmula (I) acima definidos podem ser facilmente implementada com base nos ensinamentos da patente de invenção francesa n° 1 571 287.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção serão evidentes para o perito na arte, em particular são preferidos os sais de cloridrato dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.

Tal como é entendido aqui, a presente invenção relaciona-se também com o uso conforme definido acima das formas opticamente ativas do composto de fórmula (I), tais ΡΕ1745786 como os seguintes enantiómeros (desde que R5 e R6 sejam diferentes): R, <f>, R, (ψ, Rv iN· Γί ^N^R, R. A ^R. R, *4 1 X Rs ^4 Rj ou as suas misturas, em particular a sua mistura racémica.

Numa concretização particular, a invenção relaciona-se com o uso conforme definido acima de um composto de fórmula (VIII) seguinte: ÍH)a

(VIII) em que: - a representa 0 ou 1; - b representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - c representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - d representa 0 ou 1; - X representa um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, na condição de que quando X representa um átomo de oxigénio, d tem o valor 0 e quando X representa um átomo de nitrogénio então d tem o valor 1; - Rn e R12 idênticos ou diferentes representam -H ou -OH; - R13 representa -H ou -CH2-CH3; 9 ΡΕ1745786 - R14 representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH2 ou -NH-CH2-CH3, com a condição de que quando R14 representa um átomo de oxigénio, então a tem o valor 1, b representa uma ligação simples e c representa uma ligação dupla e em que quando R44 representa um grupo -NH2 ou -NH-CH2-CH3, então a tem o valor 0, b representa uma ligação dupla e c representa uma ligação simples. A presente invenção também se relaciona com o uso conforme definido acima das formas opticamente ativas do composto de fórmula (VIII), tais como os enantiómeros seguintes: (ψ* <H)a

ou suas misturas, em particular a sua mistura racémica.

Numa concretização particular, a invenção relaciona-se com o uso conforme definido acima de um composto de fórmula (II) seguinte:

em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rõ, R9 e Rio são como definidos acima. ΡΕ1745786 10 conforme composto tiómeros A presente invenção também se relaciona com o uso definido acima, das formas opticamente ativas do de fórmula (II), tais como os seguintes enan-(desde que R5 e Rê sejam diferentes):

ou suas : relaciona compostos

isturas, em particular a sua mistura racémica.

Numa outra concretização particular, a invenção -se com a utilização tal como definida acima dos de fórmulas (III) e (IV) seguintes: ; HCl (III)

11 ΡΕ1745786 0 composto de fórmula (III) é a etifoxina, ou cloridrato de 6-cloro-2-etilamino-4-metil_4-fenil-4H-[3,1] benzoxazina. 0 composto de fórmula (IV), a desetil-etifoxina ou 2-amino-6-cloro-4-metil-4-fenil-4H-[3,1]benzoxazina, é um metabolito da etifoxina. A presente invenção também se relaciona com o uso, conforme definido acima, das formas opticamente ativas do composto de fórmula (III), tais como os enantiómeros seguintes:

ou suas misturas, em particular a sua mistura racémica, especialmente na forma de cloridrato, bem como a utilização, tal como definido acima, das formas opticamente ativas do composto de fórmula (IV), tal como os enantiómeros seguintes:

ou suas misturas, em particular a sua mistura racémica. 12 ΡΕ1745786

Numa outra concretização, a invenção relaciona-se com o uso conforme definido acima, de um composto de fórmula (V) seguinte:

em que Ri, R2, R3, R5, R6> e R7 são tal como definido acima. A presente invenção também se relaciona com a utilização, tal como definido acima, das formas opticamente ativas do composto de fórmula (V) , tais como os seguintes enantiómeros (desde que R5 e R6 sejam diferentes):

ou suas misturas, em particular a sua mistura racémica.

Numa outra concretização particular, a invenção relaciona-se com o uso conforme definido acima, de compostos de fórmulas (VI) e (VII) seguintes: 13 ΡΕ1745786

(VI)

Os compostos de fórmula (VI) (6-Cloro-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona) e (VII) (6-cloro-3-etil-7-hidroxi-4-metil_4-fenil-3,4-di-hi-dro-lH-quinazolin-2-ona) são metabolitos da etifoxina. A presente invenção também se relaciona com o uso, tal como definido acima, das formas opticamente ativas do composto de fórmula (VI), tais como os enantiómeros seguintes:

ou suas misturas, em particular a mistura racémica, bem como a utilização, tal como definido acima, das formas 14 ΡΕ1745786 opticamente ativas do composto de fórmula (VII), tais como os enantiómeros seguintes:

ou suas misturas, em particular a sua mistura racémica.

Numa concretização particular da invenção, o medicamento definido acima é adequado para administração a um indivíduo em necessidade deste de uma dose unitária de cerca de 50 mg a cerca de 1500 mg, especialmente cerca 150 a 200 mg do composto tal como definido acima.

Numa outra concretização particular da invenção, o medicamento definido acima é adequado para administração a um indivíduo em necessidade deste de uma dose de cerca de 50 mg/dia a cerca de 1500 mg/dia, em particular cerca de 150 mg/dia a cerca de 200 mg/dia do composto tal como definido acima.

De acordo com uma concretização preferida da invenção, o medicamento definido acima é adequado para administração por via oral.

De acordo com uma outra concretização preferida da invenção, o medicamento definido acima apresenta-se na forma de um pó, de comprimidos, de cápsulas ou de saquetas. 15 ΡΕ1745786

Numa forma de realização particular da invenção, o composto definido acima é combinado com pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das patologias definidas acima. A presente invenção refere-se também a produtos que contenham: - pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis , e - pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das patologias selecionadas a partir da lista que compreende: - epilepsia, - acidentes vasculares cerebrais, isquémicos ou hemorrágicos, - doenças neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth ou a Doença de Friedreich, facomatoses, em particular as neurofibroma-toses, - neuropatias, tais como neuropatias carenciais em particular alcoólicas, neuropatias tóxicas ou medicamentosas, em particular de vincristina, neuropatias associadas a uma patologia metabólica, tal como a diabetes, neuropatias associadas a um processo inflamatório, em particular a sindrome de Guillain-Barré, neuropatias infeciosas, em particular a zona, e neuropatias induzidas por radiação, 16 ΡΕ1745786 - polineuropatia paraneoplásica, - esclerose múltipla, - esclerose lateral amiotrófica, - esquizofrenia, - depressão, - tumores cerebrais, - doença de Parkinson, e - demências, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a demência vascular. como produto de combinação para uma utilização separada, simultânea ou sequencial no tempo para a prevenção ou o tratamento de deteriorações neuronais relacionadas com estas patoloqias.

Numa concretização preferida da invenção, o composto adicional definido acima é selecionado a partir da lista que compreende: - um antiepiléptico, em particular: • Ácido valpróico, • Barbitúricos, • Carbamazepina, • Etosuximida, • Gabapentina, • Lamotrigina, • Stiripentol, • Tiagabina, • Vigabatrina, 17 ΡΕ1745786 - um antiparkinsoniano, em particular: • dopaminérgico, tal como: -> Levodopa associada ao inibidor da dopadescar-boxilase, -► Agonistas de dopaminérgicos, • anticolinérgico, tal como: -► Biperideno, -► Tri-hexifenidilo, -► Tropatepina, • um inibidor de monoamina oxidase B (IMAO-B), • um inibidor da catecol-O-metil-transferase (COMT), - um composto para o tratamento da doença de Alzheimer, em particular: • um anti-colinesterásico, tal como: -* Donepezil, ->· Galantamina, -► Rivastigmina, • um antagonista dos recetores de NMDA, tal como: -► Memantina, - um composto para o tratamento dos AVC (acidentes vasculares cerebrais) isquémicos em fase aguda em (Alteplase) e das suas sequelas (Di-hidroergocristina Piracetam), em particular de acordo com o tipo de AVC: 18 ΡΕ1745786 -► Heparina,

Aspirina, -+ Nicardipina. - um composto para o tratamento da esclerose múltipla, em particular: • Interferao β, • Acetato de Glatirâmero • Mitoxantrona, um composto para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica, em particular: • Riluzol, - um composto para o tratamento do síndroma de Guillain-Barré, em particular: • Imunoglobulinas humanas de tipo G, • Tegelina, - um composto para o tratamento das hemorragias cerebrais, em particular: • Nimodipina, - um antidepressivo, em particular: ΡΕ1745786 19 um imipramínico, tal como: -► Anafranil, -► Clomipramina, -► Amoxapina, -► Amitriptilina, • um inibidor seletivo da recaptura da serotonina, como: -► Fluoxetina, -► Paroxetina, -► Citalopram, -► Fluvoxamina, tal • um inibidor seletivo da recaptura da serotonina ç norepinefrina, tal como: -► Venlafaxina -► Mirtazapina -► Tianeptina, - um composto destinado ao tratamento da esquizofrenia, particular: • um psicotrópico, tal como: da em

Olanzapina, Risperidona, Clozapina, 20 ΡΕ1745786 • um neuroléptico, tal como: -► Haloperidol, -► Pipotiazina, um composto para o tratamento de tumores cerebrais, incluindo um agente quimioterapêutico, - um composto para o tratamento da neuropatia diabética, em particular um composto destinado à correção de patologia metabólica (insulina), - um composto para o tratamento de polineurite alcoólica, em particular a vitamina Bl.

Com vantagem, o composto de fórmula geral (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são utilizados como aditivos para aumentar os efeitos de compostos destinados ao tratamento de patologias definidas acima, tal como os compostos adicionais definidos acima.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 A Figura 1 representa os efeitos de concentrações crescentes da etifoxina (em abcissas, μΜ) sobre a densidade da marcação dos prolongamentos neuriticos (em ordenadas, percentagem de superfície marcada) na ausência (controlo) ou na presença de glutamato (2 ou 10 mM) após 6 horas de incubação. Cada coluna representa a média ± desvio padrão à 21 ΡΕ1745786 média (8 medições por grupo) . FGF representa o fator de crescimento. 0 sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em comparação com seus respetivos controlos (dose 0) e o sinal de cardinal (#) representa p <0,05 por comparação com os controles (sem glutamato).

Figura 2 A Figura 2 representa os efeitos de concentrações crescentes de etifoxina (em abcissas, μΜ) sobre a densidade da marcação dos prolongamentos neuriticos (em ordenadas, percentagem de superfície marcada) na ausência (controlo) ou na presença de glutamato (2 ou 10 mM) após 24 horas de incubação. Cada coluna representa a média ± desvio padrão da média (8 medições por grupo). FGF representa o fator de crescimento. O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em comparação com seus controles respetivos (dose 0) e o sinal de cardinal (#) representa p <0,05 por comparação com os controles (sem glutamato).

Figura 3 A Figura 3 representa os efeitos de concentrações crescentes de desetil-etifoxina (em abcissas, μΜ) sobre a densidade da marcação dos prolongamentos neuriticos (em ordenadas, percentagem de superfície marcada) na ausência (controlo) ou na presença de glutamato (2 ou 10 mM) após 6 horas de incubação. Cada coluna representa a média ± desvio padrão da média (8 medições por grupo). FGF representa o fator de crescimento. 0 sinal de asterisco (*) representa p 22 ΡΕ1745786 <0,05 em comparação com seus respetivos controlos (dose 0) e o sinal de cardinal (#) representa p <0,05 por comparação com os controles (sem glutamato).

Figura 4A e Figura 4B

As Figuras 4A e 4B mostram os efeitos de concentrações crescentes de etifoxina (em abcissas, mg/kg) administradas por via intraperitoneal (Figura 4A) ou por via oral (figura 4B) no tempo de sobrevivência (em ordenadas, em segundos, média ± desvio padrão da média) de murganhos submetidos a uma hipoxia hipobárica induzida por uma diminuição da pressão atmosférica a 160 mmHg (9 ou 10 animais por grupo). O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em relação aos controles respetivos no teste estatístico ANOVA.

Figura 5A e Figura 5B

As Figuras 5A e 5B representam os efeitos de concentrações crescentes de etifoxina (em abcissas, mg/kg) administradas por via intraperitoneal (Figura 5A) ou por via oral (figura 5B) no tempo de sobrevivência (em ordenadas, em segundos, média ± desvio padrão da média) de murganhos submetidos a uma hipoxia histotóxica induzida por uma administração intraperitoneal de 15 mg/kg de cianeto de potássio (9 a 19 animais por grupo) . O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em relação aos controles respetivos, no teste estatístico ANOVA. 23 ΡΕ1745786

Figura 6A e Figura 6B

As Figuras 6A e 6B representam os efeitos de concentrações crescentes de etifoxina (em abcissas, mg/kg) administradas por via intraperitoneal (Figura 6A) ou por via oral (Figura 6B) no tempo de sobrevivência (em ordenadas, em segundos, média ± desvio padrão da média) de murganhos submetidos a uma hipoxia histotóxica induzida por uma administração intravenosa de 4 mg/kg de cianeto de potássio (9 ou 10 animais por grupo). O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em relação aos controles respetivos, no teste estatístico ANOVA.

A Figura 7A e Figura 7B

As Figuras 7A e 7B representam os efeitos de concentrações crescentes de desetil-etifoxina (em abcissas, mg/kg) administradas por via intraperitoneal (figura 7A) ou por via oral (figura 7B) no tempo de sobrevivência (em ordenadas, em segundos, média ± desvio padrão da média) de murganhos submetidos a hipoxia hipobárica induzida por uma diminuição da pressão atmosférica até 160 mmHg (10 a 20 animais por grupo). O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em relação aos controles respetivos, no teste estatístico ANOVA.

Figura 8A e Figura 8B

As Figuras 8A e 8B representam os efeitos de concentrações crescentes de desetil-etifoxina (em abcissas, 24 ΡΕ1745786 mg/kg) administradas por via intraperitoneal (Figura 8A) ou por via oral (Figura 8B) no tempo de sobrevivência (em ordenadas, em segundos, média ± desvio padrão da média) de murganhos submetidos a hipoxia histotóxica induzida por administração intravenosa de 4 mg/kg de cianeto de potássio (10 animais por grupo). O sinal de asterisco (*) representa p <0,05 em relação aos controles respetivos, no teste estatístico ANOVA.

Figura 9 A Figura 9 representa o impacto dos tratamentos da doença de Parkinson; adaptado Fénélon (2005) Rev. Prat. 714-716.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

Avaliação dos efeitos neuroprotetores da etifoxina em culturas mistas de neurónios corticais e astrócitos de ratos na presença de um excesso de glutamato 0 principio do estudo foi avaliar a sobrevivência de neurónios corticais de co-cultivadas com os astrócitos após a aplicação de um excesso de glutamato neurotóxico.

Com efeito, a excitotoxicidade do glutamato é responsável por (a ativação excessiva de recetores neuronais) envolvido na morte neuronal subsequente em 25 ΡΕ1745786 diversos distúrbios, incluindo acidente vascular cerebral, convulsões ou certas doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Huntington ou esclerose lateral amiotrófica. A sobrevivência neuronal é quantificada pelo tamanho da densidade da rede de neuritica marcada por anticorpos anti-neurofilamento na ausência ou na presença de glutamato. 1. Materiais e métodos 1.1. Culturas celulares

Tipo celular:

Meio de cultura:

Meio de sobrevivência:

Cultura inicial de neurónios corticais de embriões de ratos de 14 dias e cultura inicial de astrócitos corticais de ratos recém-nascidos. DMEM-Ham F12 (Invitrogen 21331020) B27 a 2% (invitrogen 17504044) L-glutamina 2 mM (Invitrogen 25030024) Penicilina 50 UI/mL - Estreptomicina 50 yg/mL (Invitrogen 15070063)

Fator de Crescimento de Nervo 10 ng/mL (NGF, Invitrogen 13290.010) MEM (Invitrogen 21090022) L-glutamina 2 mM (Invitrogen 25030024) Penicilina 50 UI/mL - Estreptomicina 50 yg/mL (Invitrogen 15070063)

Suplemento N2 (Invitrogen 17502-048) 26 ΡΕ1745786 1.2 Pré-citotoxicidade

Placas: Tempos Cultura: Células/poços: Gama de produto: Replicados: Células de contacto/produto: Parâmetros de avaliação: MTT: 96 poços 8 dias neurónios corticais + astrócitos desde 100 μΜ e em seguida uma razão de 3 3 48 horas observação microscópica e hidrólise MTT. brometo de 3-(4,5-dimetiltiozol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. 1.3 Tratamento e análise da rede de prolongamentos marcados com um anticorpo anti-neurofilamento

Os neurónios corticais foram obtidos a partir do córtex de embriões de rato de 14 dias e cultivados em meio de cultura em placas de 96 poços num forno a 37 °C e 5% de CO2 com humidade saturada. Após 2 dias de cultura, os astrócitos obtidos a partir do córtex de ratos recém-nascidos foram semeados nos poços (numa proporção de 1 astrócito para 4 neurónios) . Após 10 dias de cultura, os neurónios maduros sintetizaram os neurofilamentos (proteína de estrutura específica dos neurónios maduros); em adição, 27 ΡΕ1745786 estes neurónios expressaram recetores funcionais para o glutamato nas suas superfícies e poderiam consequentemente ser intoxicados.

No 12° dia de cultura, o meio foi substituído com meio de sobrevivência com ou sem etifoxina a 3 concentrações e os neurónios foram ou não intoxicados glutamato (Sigma G1501) a uma concentração de 2 mM e de 10 mM. Cada condição de cultura foi aplicada a 4 poços. As culturas foram incubadas durante 2 períodos (6 e 24 horas).

Foi realizado um controlo positivo em meio de cultura de sobrevivência que contém o Fator de Crescimento de Nervo (NGF, 10 ng/mL) e o Fator de Crescimento de Fi-broblasto básico (FGFb, 5 ng/mL) e as células foram intoxicadas nas mesmas condições.

Após os dois períodos de incubação (6 e 24 h), as camadas celulares foram fixadas e marcadas com um anticorpo monoclonal anti-neurofilamentos de 68 e 200 kD (DAKO M0762) e em seguida reveladas por um conjugado de anticorpos de cabra anti- imunoglobulina de rato Alexia flúor 488 (Interchim A-11029) . Foram realizados controlos sem anticorpo primário. Todos os controles foram negativos (sem marcação não específica). Após lavagens exaustivas em PBS, as preparações foram observadas em epifluorescência (microscópio Nikon Diaphot 300).

Para cada poço de cultura (4 poços por condição 28 ΡΕ1745786 experimental), foram realizadas 2 imagens com a ajuda de uma câmara Nikon DXM 1 200F controlada por um suporte lógico LUCIA 6.0.

Todas as imagens foram efetuadas nas mesmas condições e com configurações da câmara idênticas.

As análises da densidade das redes de prolongamentos marcados com os anticorpos anti-neurofilamentos foram realizadas com a ajuda do suporte lógico LUCIA 6.0. Um primeiro processamento das imagens permitiu aumentar a intensidade da marcação específica dos prolongamentos. As zonas de marcação positiva foram tornadas binárias e foi analisada a percentagem de marcação por imagem (superfície marcada/superfície total analisada). 1.4. Produto estudado A etifoxina (cloridrato de 2-cloro-6-etilamino-4-metil-4-fenil-4H-[3,1]benzoxazina) é dissolvida numa concentração de 100 mM em DMSO e em seguida diluída sucessivamente no meio de cultura (concentração de DMSO ^ 0,1%, v/v).

Etifoxina ; HC! 29 ΡΕ1745786 1.5. Expressão e análise estatística dos resultados

Os resultados (valores médios ± erro padrão da média (SEM) são expressos como uma percentagem de marcação por campos de microscópio (n = 8 medições/condições de cultura). Foi utilizada a análise de variância de 2 fatores (Etifoxina e glutamato), seguida pelo teste de comparações múltiplas de Student Newman-Keuls para a comparação estatística dos resultados.

Os resultados obtidos com o controle positivo (FGF) foram comparados com os controles com a ajuda do teste t de Student ou Mann e Whitney como adequado. 0 limite de significância foi fixado em p <0,05 (suporte lógico SigmaStat - V3.1, SPSS inc.). 2. Resultados 2.1 Citotoxicidade da etifoxina

Foi realizada uma primeira experiência (teste convencional utilizado para medir a taxa de sobrevivência celular), a fim de se estudar a citotoxicidade da etifoxina em relação à presença de neurónios corticais na presença de astrócitos em cultura e de se determinar deste modo a concentração máxima não tóxica da etifoxina. 30 ΡΕ1745786 A análise visual realizada ao microscópio após 48 horas de incubação mostra uma mortalidade neuronal à concentração de 33 e 100 μΜ de etifoxina enquanto que a mortalidade dos astrócitos é observada à concentração de 100 μΜ. As concentrações de etifoxina selecionadas para o estudo propriamente dito são 1, 3 e 10 μΜ. 2.2 Efeitos da etifoxina na densidade de neurofilamentos na presença de glutamato após 6 h de incubação (Figura 1)

No meio de cultura de controlo (sem glutamato), a etifoxina aumentou de forma dependente da dose a densidade dos neurofilamentos marcados com um efeito estatisticamente significativo à dose de 10 μΜ.

O glutamato nas concentrações de 2 e 10 mM reduziu de forma estatisticamente significativa a densidade dos neurofilamentos. A etifoxina nas concentrações de 3 e 10 μΜ, e o FGF opuseram-se de maneira estatisticamente significativa à diminuição da densidade de neurofilamentos induzida pelo glutamato. 2.3 Efeitos da etifoxina sobre a densidade de neuro-filamentos na presença de glutamato após 24 h (Figura 2)

No meio de cultura de controlo, como anterior- mente, a etifoxina aumenta de modo estatisticamente signi- 31 ΡΕ1745786 ficativo a densidade de neurofilamentos na dose de 10 μΜ. As concentrações de 1 e 3 μΜ não têm efeito. O glutamato, às concentrações de 2 e 10 mM reduziu de maneira importante a marcação dos neurofila-mentos que se aproxima de 0. A etifoxina à concentração de 10 μΜ e o FGF opuseram-se de maneira estatisticamente significativa aos efeitos de glutamato 2 mM.

Os resultados mostram que em primeiro lugar a etifoxina exerce um efeito sobre o crescimento neuronal ou efeito neurotrófico tal como evidenciado pelo aumento da densidade das redes de neurofilamentos na cultura de controlo após 6 e 24 h de incubação.

Por outro lado, também colocam em evidência um efeito neuroprotetor da etifoxina após a intoxicação por glutamato. Com efeito, a etifoxina, tal como os fatores de crescimento, contraria a redução das redes de neurofilamentos induzida por um excesso de glutamato. EXEMPLO 2

Avaliação dos efeitos neuroprotetores da desetil-etifoxina nas culturas mistas de neurónios corticais e astrócitos de ratos na presença de excesso de glutamato 32 ΡΕ1745786 A metodologia do Exemplo 1 foi aplicada a um metabolito ativo da etifoxina, nomeadamente à desetil-eti-foxina (2-amino-6-cloro-4-metil-4-fenil-4H-[3,1]benzoxazi-na) , que foi dissolvido a uma concentração de 100 mM em DMSO e depois diluído em sucessivamente no meio de cultura (concentração de DMSO < 0,1%, v/v).

Citotoxicidade da desetil-etifoxina A análise visual realizada ao microscópio após 48 horas de incubação mostra uma mortalidade neuronal à concentração de 33 e 100 μΜ de desetil-etifoxina enquanto que a mortalidade dos astrócitos é observada à concentração de 100 μΜ. As concentrações de desetil-etifoxina selecionadas para o estudo propriamente dito foram de 1, 3 e 10 μΜ.

Efeitos de desetil-etifoxina na densidade de neurofila-mentos na presença de glutamato após 6 horas de incubação (Figura 3)

No meio de cultura de controlo (sem glutamato), a desetil-etifoxina aumenta de maneira estatisticamente 33 ΡΕ1745786 significativa a densidade neurofilamentos marcados à dose de 10 μΜ. O glutamato à concentração do 2 mM reduziu de maneira estatisticamente significativa a densidade de neurofilamentos. Apenas a concentração de 10 μΜ de desetil-etifoxina se opõe ao efeito do glutamato. Em contrário, a desetil-etifoxina em concentrações de 1, 3a 10 μΜ, opõe-se de modo estatisticamente significativo à diminuição da densidade de neurofilamentos marcados induzida por 10 μΜ de glutamato. EXEMPLO 3

Efeito protetor da etifoxina em 3 modelos de hipóxia em murganhos e ratos

Muitos estados patológicos, tais como os ataques epiléticos ou os acidentes vasculares cerebrais, resultam numa hipóxia, local ou generalizada, dos tecidos nervosos, que conduzem à sua destruição, parcial ou total, nomeadamente à morte neuronal. Em animais colocados em estado de hipóxia grave, a destruição do tecido do nervo conduz rapidamente à morte do animal. Os efeitos da etifoxina no tempo de sobrevivência de murganhos ou de ratos colocados em situação de hipóxia foram então estudados para se avaliar a sua eficácia neuroprotetora. 34 ΡΕ1745786 1. Material e métodos 1.1 Hipóxia hipobárica em murganhos

Animais São utilizados murganhos machos NMRI de Janvier, com um peso entre 25 e 30 gramas após uma aclimatação de pelo menos 7 dias ao biotério (t = 22 ° ± 2 ° C, humidade de 50 ± 20%; alimentação UAR "A04" SAFE (Augy, França) e água da torneira ad libitum; ciclo circadiano de 12 horas (luz das 7 às 19 horas).

Protocolo

Os murganhos sem jejum são distribuídos aleatoriamente em lotes de 10. O protocolo Nakaniski et al. (1973) Life

Sciences, 13, 467-474 é adaptado para executar o modelo.

Cada murganho é colocado num exsicador (recinto hermético) no qual a pressão atmosférica é reduzida de 760 até 160 mm Hg com a ajuda de uma trompa de água. Esta depressão é realizada num minuto e causa a morte nos animais de controlo, em aproximadamente 1 minuto.

Em seguida é registado o tempo de sobrevivência 35 ΡΕ1745786 do animal que corresponde à diferença entre o tempo de ocorrência da morte do murganho, avaliado por paragem respiratória, menos o tempo necessário para a indução de hipóxia.

Os produtos a serem estudados são administrados por via intraperitoneal (i.p.) (0,1 mL/10 g) 30 minutos antes da indução de hipóxia hipobárica ou por via oral (0,1 mL/10 g p.o.) 1 hora antes da hipóxia. 1.2 Hipóxia por KCN (i.p.) em murganhos

Animais São utilizados murganhos machos CDl de Charles River, com peso entre 20 e 25 gramas após uma aclimatação de pelo menos 7 dias ao biotério (t = 22 ° ± 2 °C, humidade de 50 ± 20%, RSUs alimentação "A04"; ciclo circadiano de 12 horas (luz das 7 às 19 horas).

Protocolo

Os murganhos sem jejum são distribuídos aleatoriamente em lotes de 10.

Cada murganho recebeu por via intraperitoneal (i.p.) (0,1 mL/10 g) uma solução extemporânea de cianeto de potássio (KCN), em NaCl a 0,9% (1,5 mg/mL) . Isto 36 ΡΕ1745786 corresponde a uma dose de 15 mg/kg de KCN, que causa a morte nos animais de controlo, em poucos minutos.

Regista-se o tempo de ocorrência da morte de cada murganho, avaliada por paragem cardíaca.

Os produtos a serem estudados são administrados por via intraperitoneal (i.p.) (0,1 mL/10 g) , 30 minutos antes da injeção de KCN, ou por via oral (0,1 mL/10 g p.o.) 1 hora antes de KCN. 1.3 Hipóxia por KCN (i.v.) no rato

Animais

Foram usados ratos machos Wistar de Janvier, com peso entre 180 e 200 gramas após uma aclimatação de pelo menos 7 dias ao biotério (t = 22 ° ± 2 °C, humidade de 50 ± 20%; alimentação UAR "A04" SAFE (Augy, França); ciclo circadiano de 12 horas (luz das 7 às 19 horas).

Protocolo

Os ratos sem jejum são distribuídos aleatoriamente em lotes de 10. O protocolo é adaptado a partir de Lamar et al. (1988) Drug Develop. Res., 14, 297-304. 37 ΡΕ1745786

Cada rato recebeu por via intravenosa (i.v.) (0,1 mL/100 g), uma solução extemporânea de cianeto de potássio (KCN) , em NaCl a 0,9% (4 mg/mL) . Isto corresponde a uma dose de 4 mg/kg de KCN, que causa a morte nos animais de controlo em poucos minutos.

Regista-se o tempo de ocorrência de morte para cada rato, avaliada por paragem cardíaca.

Os produtos a serem estudados são administrados por via intraperitoneal (i.p.) (0,5 mL/100 g) , 30 minutos antes da injeção de KCN, ou por via oral (0,5 mL/100 g p.o.) 1 hora antes de KCN. 1.4 Produtos O cloridrato etifoxina é dissolvido em Tween 80 a 1%. 0 cianeto de potássio (Merck) é dissolvido em NaCl a 0, 9%. 1.5 Estatísticas O teste estatístico utilizado é uma análise de variância de um fator para determinar os grupos tratados que diferem do grupo de controlo que recebe o veículo, com um limiar de 5%. 38 ΡΕ1745786 2. Resultados 2.1 Hipóxia hipobárica em murganhos A indução de depressão para se obter uma hipóxia hipobárica resultou na morte em 40 até 60 segundos em murganhos sem tratamento ou que receberam o veiculo liquido . A etifoxina aumenta de maneira significativa o tempo de aparecimento de morte a partir de 30 mg/kg i.p. ou p.o. (Tabela 1 e Figuras 4A-4B).

Tabela 1: Efeitos da etifoxina sobre o tempo de sobrevivência em hipóxia hipobárica induzida por uma diminuição da pressão atmosférica até 160 mm Hg em murganhos (n número dos animais, m média, sem desvio padrão da média).

Vias Doses (mg/Kg) n Tarpos de sobrevivência em segundos (m ± sem) Percentagens de variação Teste estatístico ÍKM. i.p. 0 20 57,5 ± 2,0 3 10 64,5 ± 3,4 + 12 ns 10 19 66,1 ±3,0 + 15 ns 30 19 81,8 ±4,6 + 42 p < 0,05 50 10 138,5 ± 23,3 + 141 p < 0,05 75 10 132,0 ± 21,6 + 130 p < 0,05 p.o. 0 20 55,5 ± 2,3 30 10 81,5 ± 4,5 + 47 p < 0,05 100 20 95,3 ±5,6 + 72 p < 0,05 200 10 99,5 ± 2,7 + 79 p < 0,05 308 20 115,5 ±8,6 + 108 p < 0,05 39 ΡΕ1745786 2.2 Hipóxia por KCN (i.p.) em murganhos A administração de 15 mg/kg i.p. de KCN resultou na morte em 90 até 120 segundos em murganhos sem tratamento ou que receberam o veiculo liquido. A etifoxina aumenta de maneira significativa o tempo de aparecimento de morte a partir de 50 mg/Kg i.p., mas não altera significativamente o tempo de sobrevivência por via oral (Tabela 2 e Figuras 5A-5B).

Tabela 2: Efeitos da etifoxina sobre o tempo de sobrevivência em hipóxia histotóxica induzida por cianeto de potássio (15 mg/Kg i.p.) em murganhos (n número de animais, m média, sem desvio padrão da média).

Vias Doses n Tfenpos de sobrevivência em segundos (m ± sem) Percentagens de variação Teste estatístico MSCVA i.p. 0 19 106 ± 9 3 19 122 ± 7 + 15 ns 10 20 113 ± 5 + 7 ns 30 18 129 ± 11 + 22 ns i.p. 0 19 91 ± 4 30 16 108 ± 4 + 19 ns 50 18 124 ± 8 + 36 p < 0,05 75 17 133 ± 6 + 46 p < 0,05 p.o. 0 9 108 ± 11 100 9 94 ± 6 - 13 ns 200 10 123 ± 12 + 14 ns 300 10 102 ± 7 - 6 ns 40 ΡΕ1745786 2.3 Hipóxia por KCN (i.v.) em ratos A administração de 4 mg/kg i.v. de KCN resultou na morte em 50 até 60 segundos em ratos que não receberam tratamento ou que receberam veiculo liquido. A etifoxina aumenta de maneira significativa o tempo de aparecimento da morte a partir de 50 mg/Kg i.p. e 200 mg/Kg p.o. (Tabela 3 e Figuras 6A-6B).

Tabela 3: Efeitos da etifoxina sobre o tempo de sobrevivência em hipóxia histotóxica induzida por cianeto de potássio (4 mg/Kg i.v.) em ratos {n número de animais, m média, sem desvio padrão da média).

Vias Doses n Tenpos de sobrevivência em segundos (m ± sem) Percentagens de variação Teste estatístico HOffl. i.p. 0 10 56,6 ±2,6 30 10 60,3 ±2,0 + 7 ns 50 10 107,3 ±6,1 + 90 p < 0,05 75 10 144,3 ± 11,5 + 155 p < 0,05 p.o. 0 9 55,4 ±1,1 50 10 59,5 ±2,1 + 7 ns 100 10 60,1 ± 1,2 + 8 ns 200 10 63,9 ±2,0 + 15 p < 0,05 EXEMPLO 4 A metodologia desetil-etifoxina que foi do Exemplo 3 foi aplicada dissolvida em Tween 80 a 1%. a 41 ΡΕ1745786 1 Hipóxia hipobárica em murganhos A desetil-etifoxina exibe uma atividade anti-hipóxica a partir de 30 mg/Kg i.p.. Por via oral, provoca um aumento significativo do tempo de sobrevivência a partir de 200 mg/Kg (Tabela 4 e Figuras 7A-7B).

Tabela 4; Efeitos da desetil-etifoxina sobre o tempo de sobrevivência em hipóxia hipobárica induzida pela diminuição da pressão atmosférica até 160 mm Hg em murganhos (n número de animais, m média, sem desvio padrão da média).

Vias Doses n Tenpos de sobrevivência em segundos (m ± sem) Percentagens de variação Teste estatístico ÍNCVA i.p. 0 10 53,5 ± 2,2 30 9 71,7 ± 4,8 + 34 p < 0,05 50 19 70,7 ± 4,3 + 32 p < 0,05 75 10 69,8 ± 2,7 + 30 p < 0,05 p.o. 0 10 42,0 ± 2,3 100 10 61,0 +2,6 + 45 ns 200 10 94,9 ± 9,9 + 126 p < 0,05 300 10 94,8 ± 11,2 + 126 p < 0,05 2 Hipóxia por KCN (i.p.) em ratos

Neste teste, a desetil-etifoxina aumenta o tempo de sobrevivência de forma não significativa a 75 mg/Kg i.p., devido a uma elevada variabilidade. Por via oral, exibe uma atividade anti-hipóxica a partir de 100 mg/Kg (Tabela 5 e Figuras 8A-8B). 42 ΡΕ1745786

Tabela 5: Efeitos de desetil-etifoxina sobre o tempo de sobrevivência em hipóxia histotóxica induzida por cianeto de potássio (4 mg/ Kg i.p.) em ratos (n número de animais, m média, sem desvio padrão da média).

Vias Doses n Tenpos de sobrevivência em segundos (m ± sem) Percentagens de variação Teste estatístico MA i.p. 0 10 57,1 ± 1,2 30 10 55,0 ±1,5 - 4 ns 50 10 55,6 ±1,5 - 3 ns 75 10 72,7 ±5,5 + 27 ns p.o. 0 10 57,3 ±1,0 50 10 58,8 ±1,9 + 3 ns 100 10 81,3 ± 3,8 + 42 p < 0,05 200 10 81,7 ± 4,1 + 43 p < 0,05

Lisboa, 28 de março de 2014

Claims

ΡΕ1745786 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de pelo menos um composto de fór mula (I) seguinte: <?> R R

R. R* R* 4

em que: - a representa 0 ou 1; - b representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - c representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - d é 0 ou 1 ; - X representa um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, desde que quando X representar um átomo de oxigénio então d tem o valor 0 e quando X representa um átomo de nitrogénio então d tem o valor 1; - Ri, R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, em particular selecionado a partir de F, Cl, Br, ou I, um grupo hidroxilo, ou um grupo alcoxi de 1 ou 2 átomos de carbono; - R5 e Rê, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo arilo de 6 átomos de carbono em que o anel aromático é eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos hidroxilo, 2 ΡΕ1745786 alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, trifluorometilo ou nitro; - R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono; - R8 representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NRgRio, R9 e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono, na condição de que quando R8 representa um átomo de oxigénio então a tem o valor 1, b representa uma ligação simples e c representa uma ligação dupla e quando R8 representa um grupo -NR9R10, então a tem o valor 0, b representa uma ligação dupla e c representa uma ligação simples; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento que possui atividade neuroprotetora destinado ao tratamento de deteriorações neuronais.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento que possui uma atividade de regeneração das células no sistema nervoso central para o tratamento de deteriorações neuronais.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que aquelas deteriorações neuronais estão relacionadas com patologias selecionadas da lista que compreende: 3 ΡΕ1745786 - epilepsia, - acidentes vasculares cerebrais, isquémicos ou hemorrágicos, - doenças neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth ou a Doença de Friedreich, - facomatoses, em particular as neurofibromatoses, - neuropatias, tais como neuropatias carenciais em particular alcoólicas, neuropatias tóxicas ou medicamentosas, em particular de vincristina, neuropatias associadas a uma patologia metabólica, tal como a diabetes, neuropatias associadas a um processo inflamatório, em particular a sindrome de Guillain-Barré, neuropatias infecciosas, em particular a zona, e neuropatias induzidas por radiação, - polineuropatia paraneoplásica, - esclerose múltipla, - esclerose lateral amiotrófica, - esquizofrenia, - depressão, - tumores cerebrais, - doença de Parkinson, e - demências, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a demência vascular. das reivin-seguinte:
4. Utilização de acordo com uma dicações 1 a 3, de um composto de fórmula (II)
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, dos compostos de fórmulas (III) e (IV) seguintes:

(TV)
6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, de um composto de fórmula (V) seguinte:

(V) 5 ΡΕ1745786 em que Ri, R2, R3, R5, Re, e R7 são como definido na reivindicação 1.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 6, dos compostos de fórmulas (VI) e (VII) seguin tes :

7 N \ R 10 9 4 ΡΕ1745786 em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rõ, R9 e Rio são como definido acima.
8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que o medicamento adequado para administração a um indivíduo em necessidade deste de uma dose unitária de 50 mg a 1500 mg, especialmente 150 a 200 mg do composto tal como definido numa das reivindicações 1 e 4 até 7.
9. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que o medicamento adequado para administração a um indivíduo em necessidade deste de uma dose de 6 ΡΕ1745786 50 mg/dia a 1500 mg/dia, especialmente de 150 mg/ dia a 200 mg/dia do composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 4 até 7.
10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que o medicamento é adequado para administração por via oral.
11. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que o medicamento está na forma de um pó, de comprimidos, de cápsulas ou de saquetas.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é etifoxina e o medicamento exerce um efeito neurotrófico.
13. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, em que o composto tal como definido numa das reivindicações 1 e 4 até 7 é combinado com pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das patologias definidas na reivindicação 3.
14. Produtos que contêm: • pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido numa das reivindicações 1 e 4 até 7 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e • pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das patologias selecionadas a partir da lista 7 ΡΕ1745786 que compreende: - epilepsia, acidentes vasculares cerebrais, isquémicos ou hemorrágicos, - doenças neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth ou a Doença de Friedreich, - facomatoses, em particular as neurofibromatoses, neuropatias, tais como neuropatias carenciais em particular alcoólicas, neuropatias tóxicas ou medicamentosas, em particular de vincristina, neuropatias associadas a uma patologia metabólica, tal como a diabetes, neuropatias associadas a um processo inflamatório, em particular a sindrome de Guillain-Barré, neuropatias infecciosas, em particular a zona, e neuropatias induzidas por radiação, - polineuropatia paraneoplásica, - esclerose múltipla, - esclerose lateral amiotrófica, - esquizofrenia, - depressão, - tumores cerebrais, - doença de Parkinson, e - demências, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a demência vascular. como produto de combinação para uma utilização separada, em simultâneo ou sequencial no tempo para o tratamento das deteriorações neuronais relacionadas com estas patologias. ΡΕ1745786
15. Um composto de fórmula (I) tal como definido em uma das reivindicações 1 e 4 até 7, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para sua utilização como um medicamento com atividade neuroprotectora no tratamento de deteriorações neuronais.
16. Um composto de fórmula (I), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a sua utilização de acordo com a reivindicação 15 como um medicamento com atividade de regeneração de células do sistema nervoso central no tratamento de deteriorações neuronais.
17. Um composto de fórmula (I), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que as deteriorações neuronais estão relacionadas com as patologias selecionadas a partir da lista que compreende: - epilepsia, - acidentes vasculares cerebrais, isquémicos ou hemorrágicos, - doenças neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth ou a Doença de Friedreich, - facomatoses, em particular as neurofibromatoses, - neuropatias, tais como neuropatias carenciais em particular alcoólicas, neuropatias tóxicas ou medicamentosas, em particular de vincristina, neuropatias associadas a uma patologia metabólica, tal como a diabetes, neuropatias associadas a um processo inflamatório, em particular a 9 ΡΕ1745786 síndrome de Guillain-Barré, neuropatias infeciosas, em particular a zona, e neuropatias induzidas por radiação, - polineuropatia paraneoplásica, - esclerose múltipla, - esclerose lateral amiotrófica, - esquizofrenia, - depressão, - tumores cerebrais, - doença de Parkinson, e - demências, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick ou a demência vascular.
18. 0 composto de fórmula (I), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que o composto tal como definido numa das reivindicações 1 e 4 até 7 está associado a pelo menos um composto adicional destinado à prevenção ou ao tratamento das patologias definidas na reivindicação 17.
19. 0 composto de fórmula (I), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a sua utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o composto é etifoxina e exerce um efeito neurotrófico. Lisboa, 28 de março de 2014