KR20110038179A - 5-ｈｔ-5ａ 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진 - Google Patents

5-ｈｔ-5ａ 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진 Download PDF

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사빈 콜체브스키
올리비에 로슈
루신다 스튜어드
유에르겐 비크만
토마스 볼터링
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 6-치환된 벤족사진 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 5-HT5A 수용체 길항제이다:
화학식 I
Figure pct00212

상기 식에서,
X, Y, R1 및 R2는 명세서에 기술된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ-5Ａ 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진{6-SUBSTITUTED BENZOXAZINES AS 5-HT-5A RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5-HT5A 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 본 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 우수한 활성을 갖는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 우울증(이 용어는 비제한적으로 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 양상, 긴장성 양상, 우울성 양상, 비정형 양상 또는 산후 발병의 존재 또는 부재의 일회성 또는 재발성 주요 우울 에피소드, 계절성 정동 장애 및 기분 저하증, 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태를 비롯한 의학적 상태로부터 유발되는 우울 장애를 포함함), 불안 장애(범불안 장애 및 사회불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애를 포함함), 정신 장애(정신 분열증, 정신 분열 정동 장애, 양극성 질병, 조증, 정신증적 우울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 기타 정신병을 포함함), 통증(특히, 신경병적 통증), 기억 장애(치매, 기억 상실 장애 및 연령관련 기억력 장애를 포함함), 섭식 장애(거식증 및 신경성 거식증을 포함함), 성기능 장애, 수면 장애(일주기 리듬 장애, 수명 이상, 불면증, 수면 무호흡 및 발작 수면을 포함함), 약물(예를 들면, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알콜, 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘형 화합물, 아편, 예를 들면 대마초, 헤로인, 모르핀, 진정수면제, 암페타민 또는 암페타민 관련 약물)의 남용으로부터의 금단 증상, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 파킨슨병의 치매, 신경 이완제 유도 파킨슨병 및 지연성 운동 장애, 및 기타 정신 질환, 및 위장관 장애, 예를 들면 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제 제조에서의 이들의 용도를 제공한다(국제특허공개 제WO 2004/096771호 참조).
신경전달물질인 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 중추 신경계 및 말초 신경계에서 다양한 생리학적 및 병리학적 과정, 예를 들면 불안, 수면 조절, 공격, 섭식 및 우울증을 조절한다(문헌[Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994] 참조). 몇몇의 5-HT 수용체 유전자의 약리학적 특성화와 분자 클로닝에 의해, 5-HT가 수용체 아형의 다원성을 통해 다른 종류의 생리학적 활동을 매개한다는 점이 밝혀졌다. 이러한 수용체는 2개 이상의 상이한 단백질 상과: 즉, 리간드-게이트화 이온 채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질-커플링된 7-막횡단 수용체(현재까지 13개의 별개의 수용체가 클로닝 됨)에 속한다. 추가로, G-단백질-커플링된 수용체, 세로토닌은 일련의 신호 전달 기작을 통해 작용한다.
인간 5-HT5A 세로토닌 수용체의 클로닝 및 특성화는 문헌[FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)]에 기재되어 있다. 서열은 이전에 공지된 임의의 세로토닌 수용체의 서열과 밀접하게 관련되지 않으며, 인간 5-HT1B 수용체와의 최고 상동성이 35%이다. 이는 7개의 추정 막횡단 도메인을 갖는 예측된 357개의 아미노산으로 이루어진 단백질을 코딩하고, 이점은 G-단백질 커플링된 수용체와 일치한다. 서열은 막횡단 도메인 V 및 VI 사이에 인트론을 함유함을 특징으로 한다. 최근에, Gi/o α 기작으로의 커플링은 포스콜린 자극된 cAMP의 억제로 입증되었고, 또한 더 복잡한 G-단백질 매개 커플링 기작에 대한 증거가 제안되어 왔다(문헌[Francken et al., Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998]; 문헌[Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003] 참조). 추가로, 국제특허공개 제WO 2004/096771호에는, 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단 증상, 파킨슨병과 같은 운동 장애, 정신과 질환 또는 위장관 장애의 치료에 5-HT5A 세로토닌 수용체에 대한 활성을 갖는 화합물의 사용이 기재되어 있다. 문헌[The Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)]은 일주기 리듬, 수면 장애, 기분 장애, 정신 분열증, 인지 장애 및 자폐증의 치료에 대한 5-HT5A 수용체 리간드의 잠재적 치료상의 유용성을 기재하고 있다. 문헌[The Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)]은 래트의 척수(spinal cord)에서의 수용체 위치 특정 패턴에 기초하여, 5-HT5A 수용체가 중앙 운동 제어, 통각 및 자율 기능, 예를 들면 스트레스-유도 요실금 및 과활동성 방광에서 역할을 할 수 있음을 시사한다. 문헌[The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)]은 정신 분열증에서, 보다 구체적으로는 고령에 발병한 환자에 있어서 5-HT5A 유전자의 잠재적인 중요한 역할에 대한 증거를 기재한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 일부 비대칭성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 즉 이들의 개별적인 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명과 관련된 바람직한 징후는 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위하여 기술된다.
일반적인 용어의 하기 정의는 각각 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는 경우에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C1-7-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 일가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메틸, 에틸, 이소프로필 및 2-메틸-프로필이 특히 바람직하다.
용어 "C1-7-알콕시"는 R'가 상기 정의된 C1-7-알킬인 기 -O-R', 바람직하게는 메톡시를 나타낸다.
용어 "C1-7-알콕시-알킬"은 R' 및 R"가 상기 정의된 C1-7-알킬인 기 -R"-O-R', 바람직하게는 메톡시-메틸 및 메톡시-에틸을 나타낸다.
용어 "할로 또는 할로겐"은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "C1-7-할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된, 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다. C1-7-할로알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 수소 원자가 Cl, F, Br 또는 I 원자로 대체된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된 C1-7-할로알킬 기를 나타낸다. 바람직한 C1-7-할로알킬 기는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필이고, 특히 바람직한 예는 트라이플루오로-메틸 및 2,2,2-트라이플루오로-에틸이다.
용어 "C1-7-하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 알킬 기를 나타낸다. C1-7-하이드록시알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 수소 원자가 OH로 대체된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된 C1-7-하이드록시알킬 기를 포함한다. 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸 및 2-하이드록시-2-메틸-프로필이 특히 바람직하다.
용어 "C1-7-사이아노알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이아노 기로 대체된, 상기 정의된 알킬 기를 나타낸다. C1-7-사이아노알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 수소 원자가 사이아노 기로 대체된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 예시된 C1-7-사이아노알킬 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자로 이루어진 일가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바이사이클릭은 공통된 2개의 탄소 원자(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄임)를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 구성됨을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 바람직한 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자로 이루어진 모노사이클릭 탄화수소 라디칼이고, 바람직한 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 일가 포화 5- 내지 9-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 경우, 고리는 바람직하게는 5- 또는 6-원이고, 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬의 경우, 바이사이클릭 고리는 바람직하게는 7-, 8- 또는 9-원이다. "헤테로사이클로알킬"은 본원에 기술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬상의 치환기의 예는 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-하이드록시알킬, 벤질, 옥소, -C(O)O-C1-7-알킬, 사이클로알킬, 알킬렌-O-C1-7-알킬, -C(O)-C1-7-할로알킬, -C(O)-알킬렌-O-C1-7-알킬, C1-7-사이아노알킬, 알킬렌-S(O)x-C1-7-알킬, -알킬렌-C(O)N(C1-7-알킬)2, 할로, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로부터 독립적으로 선택된다(이때, x는 0, 1 또는 2임). 특히 바람직한 예는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린일, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일 및 3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일이다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 일가 포화 모노사이클을 지칭한다. 바람직하게는, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 일가 포화 모노사이클릭 고리이다. 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일 및 피페라진일이다. 바람직한 예는 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일 또는 피페라진일이다. 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 잔기는 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "아릴"은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 아릴은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 페닐이 특히 바람직하다.
용어 "방향족"은 휘켈(Huckel) 규칙에 따르는, 고리내의 전자 섹스텟의 존재를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 나타낸다. 바람직하게는, 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 5- 또는 6-원이고, 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 9- 또는 10-원이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 잔기의 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자는 하나의 고리 또는 둘다의 고리에 위치한다. 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함한다. 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥시졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일 또는 프테리딘일을 포함한다. 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴의 바람직한 예는 이미다졸릴, 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, [1,2,4]-옥사다이아졸릴, [1,3,4]-옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴의 바람직한 예는 벤족사졸릴이다. 헤테로아릴은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬"은 6-치환된 벤족사진 유도체에 대한 부착 지점이 하기 화학식 G에 도시된 바와 같이 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리상에 있음을 의미한다:
[화학식 G]
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 나타낸다.
인단일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일, 2,3-다이하이드로-벤조푸란일 및 크로만일이 특히 바람직하다.
용어 "융합된"을 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해 존재하는 고리에 추가의 고리가 부착됨, 즉 고리가 둘다 하나의 단일 또는 이중 결합을 공유함을 나타낸다. 따라서, 환형 잔기는 측면 축합된 사이클릭 분절로부터 구성된다.
용어 "비닐"은 이중 결합을 통해 함께 결합된 2개의 탄소 및 3개 이하의 수소 원자로 이루어진 일가 불포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 비닐은 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 비닐 기는 비닐, 스티릴 및 피리딘일-비닐이다.
용어 "치환된"은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 잔기의 특정 기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 기가 수 개의 치환기를 가질 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정 기가 어떠한 치환기도 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가장 높은 가능한 수의 치환(즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 대체부터 모든 수소의 대체)을 의미한다. 이에 의해, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 생리적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산에 의한 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기, 예컨대 COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기에 의해 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기가 살아있는 유기체에 비-독성인 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 결합, -NH-, -NH-S(O)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-NH-, -NRa-C(O)-NRb- 또는 -NH-S(O)2-NH-이고;
R1은 할로; OH, C1-7-알콕시 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 비닐이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-사이아노알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-알킬, -NRaRb 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 비닐은 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
R2는 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, X는 결합, -NH-, -NH-S(O)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2NH-, -NRa-C(O)-NRb- 또는 -NH-S(O)2-NH-이고; R1은 할로; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 비닐이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-사이아노알킬, C1-7-알콕시, -NRaRb 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 비닐은 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고; R2는 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
R1이 피리딘일, 피리미딘일, [1,3,4]옥사다이아졸릴 및 2H-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-7-알킬, C1 -7-할로알킬 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되고; R2가
Figure pct00005
라디칼이고, 상기 라디칼이 하나 이상의 할로 또는 C1 -7-알콕시로 선택적으로 치환되는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다:
N2-(R)-인단-1-일-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N6-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N2-(R)-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N6-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민, 및
N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬; -NRaRb; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 또는 아릴이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합 또는 -CH2-CH2-O-이고;
R2는 사이클로알킬; 아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
R1이 메틸; -N(CH3)2; 사이클로프로필; 페닐; 및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고; Y가 결합 또는 -CH2-CH2-O-이고; R2가 사이클로옥틸; 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 또는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다:
N,N-(다이메틸)-N'-{2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
피페리딘-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
모폴린-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
피페리딘-1-설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-모폴린-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
4-메틸-피페라진-1-설폰산 {2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
4-메틸-피페라진-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
사이클로프로판설폰산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
N,N-(다이메틸)-N'-{2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤젠설폰아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
rac-사이클로프로판설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
N,N-(다이메틸)-N'-{2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
사이클로프로판설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
사이클로프로판설폰산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드, 및
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬 또는 사이클로알킬이고;
Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
R2는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
R1이 메틸 또는 사이클로프로필이고; Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고; R2가 사이클로옥틸; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 푸란일; 또는
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 Ic의 화합물이 특히 바람직하다:
사이클로프로판카복실산 [2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
사이클로프로판카복실산 {2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드, 및
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Id]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 할로, C1-7-알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-하이드록시알킬로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
R2는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
R1이 할로; 메톡시; 이미다졸릴; 또는 9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일, 9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일,
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 C1 -7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-하이드록시알킬로 선택적으로 치환되고; Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고; R2가 사이클로옥틸; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 메틸로 선택적으로 치환된 푸란일; 또는
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환되는 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 더욱 더 바람직하다.
하기 화학식 Id의 화합물이 특히 바람직하다:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-2-메톡시-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
rac-2-메톡시-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
2-모폴린-4-일-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-티오모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-이미다졸-1-일-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드,
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
2-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-모폴린-4-일-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-(2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드,
2-((3SR,5SR)-3,5-비스-(메톡시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드, 및
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, X는 결합, -CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-S(O)2- 또는 -NRa-C(O)-NRb-이고, Ra 및 Rb는 H 또는 C1-7-알킬이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 X가 결합, -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-CH2-, -NH-S(O)2- 또는-NRa-C(O)-NRb-이고, Ra 및 Rb가 H 또는 메틸인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R1은 할로; OH 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; Ra 및 Rb가 H 또는 C1-7-알킬인 -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시-알킬, 5- 내지 9-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 아릴; 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 비닐이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R1이 할로; C1-7-알킬; Ra 및 Rb가 H 또는 C1-7-알킬인 -NRaRb; 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 하나 이상의 C1-7-알킬 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
R1이 이소프로필, NH2, 사이클로프로필, 메틸로 치환된 피페라진일, 메틸 또는 사이클로프로필로 치환된 [1,3,4]옥사다이아졸릴, 피리딘일 또는 티아졸릴인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 Y가 결합인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R2는 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴; 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 하나 이상의 할로, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R2가 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬인 화합물이다.
R2가 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 하나의 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일, 또는 하나의 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 인단일인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00014
이고, R2가 (R)-입체 이성질체로서 존재하는 화합물이다.
구체적으로, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터이다. 하기 구체적인 실시예에서 발견되는 치환기는 본 발명의 별개의 개별적인 바람직한 양태를 구성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
(2-메톡시-벤질)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
(R)-N2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N2-(2-메톡시-벤질)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 [2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아,
rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-1-메틸-우레아,
rac-1-이소프로필-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아,
rac-2-메톡시-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-2-메톡시-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N,N-(다이메틸)-N'-{2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
피페리딘-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
모폴린-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
(R)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
2-모폴린-4-일-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N6-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N2-(R)-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
피페리딘-1-설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민,
rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-모폴린-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-티오모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-이미다졸-1-일-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드,
4-메틸-피페라진-1-설폰산 {2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
4-메틸-피페라진-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민,
rac-N2-크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-아세트아미드,
N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 {2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-피리딘-3-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N6-벤질-N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
사이클로프로판설폰산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
N2-사이클로헵틸-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N,N-(다이메틸)-N'-{2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤젠설폰아미드,
N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
rac-사이클로프로판설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
N2-사이클로헵틸-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
N,N-(다이메틸)-N'-{2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N6-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
2-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
2-모폴린-4-일-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아,
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
(6-아미노메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카복스아미딘,
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일메틸]-벤즈아미드,
(R)-인단-1-일-[6-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
(R)-인단-1-일-(6-비닐-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
N'-{2-[(3-사이클로프로필페닐)아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-N,N-다이메틸설프아미드,
N6-벤질-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
1-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
1-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아,
(R)-인단-1-일-[6-((E)-스티릴)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
rac-2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
rac-2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
(R)-인단-1-일-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판설폰산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
1-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아,
(6-사이클로프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
N2-사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-이소프로필-우레아,
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
N-(2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드,
2-((3SR,5SR)-3,5-비스-(메톡시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드, 및
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다:
사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
(R)-N2-인단-1-일-4-H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N2-(R)-인단-1-일-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
N2-(R)-인단-1-일-N6-피리딘-3-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-이소프로필-우레아.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 출발 물질, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 광학 이성질체는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 단계를 포함하는 대표적인 화학식 I의 화합물의 합성 방법이 사용될 수 있다:
(a) 하기 화학식 1의 화합물의 알콜 작용기를 보호하는 단계, 바람직하게는 화학식 1의 화합물을 실릴 기-함유 화합물, 더욱 바람직하게는 tert-부틸다이메틸실릴 또는 tert-부틸다이페닐실릴과 반응시켜 알콜 작용기가 실릴 보호기로 보호된 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 화학식 2의 화합물의 아미노 기를 이소티오사이안에이트로 변형시키는 단계, 바람직하게는 화학식 2의 화합물을 염화 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄 또는 클로로폼중에서 나트륨 수소 카본에이트의 존재하에 티오포스겐과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 3의 화합물을 아민 H2N-Y-R2와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 3의 화합물의 이소티오사이안에이트 작용기와 H2N-Y-R2의 아미노 작용기 사이의 반응이 화학식 4의 화합물의 티오우레아 작용기를 형성하는 단계;
(d) 화학식 4의 화합물의 알콜 작용기의 보호기를 제거하는 단계, 바람직하게는 화학식 4의 화합물을 플루오라이드 화합물, 더욱 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 (2-하이드록시메틸-페닐)-티오우레아를 제조하는 단계; 및
(e) 화학식 5의 (2-하이드록시메틸-페닐)-티오우레아를 카보다이이미드 시약, 바람직하게는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 다이이소프로필카보다이이미드와 반응시켜 화학식 I의 4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일-아민을 제조하는 단계:
[화학식 1]
Figure pct00015
[화학식 2]
Figure pct00016
[화학식 3]
Figure pct00017
[화학식 4]
Figure pct00018
[화학식 5]
Figure pct00019
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00020
상기 식에서,
X, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 따라서, 화학식 I의 화합물은 4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일-아민의 일반적인 합성의 하기 기재내용에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다:
염기, 예컨대 이미다졸, 또는 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 4-다이메틸아미노피리딘 또는 이미다졸의 조합의 존재하에, 유기 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘온중에서, 0 내지 40℃의 온도에서 상응하는 클로로실란, 예컨대, tert-부틸다이메틸(클로로)실란(t-BuMe2SiCl) 또는 tert-부틸다이페닐(클로로)실란과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조함으로써, 5-위치에서 X-R1(이때, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 화학식 1의 2-아미노벤질 알콜의 알콜 작용기를 실릴 보호기, 예컨대 tert-부틸다이메틸실릴 또는 tert-부틸다이페닐실릴로 보호한다. 예를 들어, 문헌[Tetrahedron Letters 2006, 47, 3953]에 기술된 바와 같이, 나트륨 수소 카본에이트의 존재하에 염화 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM) 또는 클로로폼중에서 0 내지 35℃의 온도에서, 예컨대 티오포스겐과 반응시킴으로써, 화학식 2의 화합물의 아미노 기를 화학식 3의 이소티오사이안에이트로 변형시킨다. 이어서, 화학식 3의 이소티오사이안에이트를 화학식 R2-Y-NH2(이때, Y 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 유기 용매, 예컨대 아세토나이트릴(MeCN) 또는 테트라하이드로푸란중에서, -20 내지 50℃의 온도에서 반응시켜 화학식 4의 티오우레아를 제조한다. 이어서, 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용하여 유기 용매, 예컨대 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄중에서, -20 내지 35℃의 온도에서 처리함으로써, 화학식 4의 화합물의 실릴 보호기를 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조한다. 이어서, 이러한 화학식 5의 (2-하이드록시메틸-페닐)-티오우레아를 카보다이이미드 시약, 예컨대 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCㅇHCl), 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 또는 다이이소프로필카보다이이미드를 사용하여, 유기 용매, 예컨대 아세토나이트릴 또는 테트라하이드로푸란중에서 50 내지 90℃의 온도에서 처리하여 목적하는 화학식 I의 4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일-아민을 제조한다. 이러한 환화와 유사한 과정을 문헌[Bulletin of the Korean Chemical Society 2001, 22(11), 1270]에서 찾을 수 있다. 목적하는 화학식 I의 4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일-아민이 최종적으로 단리될 때까지 화학식 3의 이소티오사이안에이트를 화학식 R2-Y-NH2와 반응시키는 단계를, 상기 시약을 연속적으로 첨가함으로써, 하나의 반응 용기에서 수행할 수 있다. 실험에 관한 상세한 사항은 상응하는 실시예에서 찾을 수 있다.
산과의 상응하는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF중에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 적절한 양의 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기에 의한 약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 상기 화합물을 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결 건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 상기 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 다시 생체내에서 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정될 것이다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 부가 염은 중요한 약학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 5-HT5A 수용체에 대해 활성이고, 따라서, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 치료에 적합함이 발견되었다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 활성 물질, 특히 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
우울증, 불안, 수면 장애 또는 정신분열증의 치료 또는 예방이 바람직하다.
화합물을 하기 시험에 따라 조사하였다:
시험에 대한 설명
[3H]LSD 방사선리간드 결합 시험법은, 인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 전이적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체로부터의 막에서, 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 시험용 완충액은 1mM EGTA를 함유하는 트리스(50mM) 완충액, 10mM MgCl2(pH 7.4) 및 10μM의 파르길린으로 구성된다. 결합 시험법은, 최종 체적이 200㎕인 완충액에서 [3H]LSD(약 1nM), 약 2㎍/웰의 막 단백질, 및 0.5mg의 Ysi-폴리-l-라이신 SPA 비드의 존재하에서 96-웰-플레이트에서 수행되었다. 비-특이적 결합은 2μM의 메티오테핀을 사용하여 정의하였다. 화합물은 10개의 농도에서 시험하였다. 모든 시험은 2세트씩 수행되고 2회 이상 반복하였다. 시험용 플레이트는 실온에서 120분 동안 배양한 후, 원심분리하였다. 결합된 리간드는 팩커드 탑카운트 섬광 계수기(Packard Topcount scintillation counter)를 사용하여 측정하였다. IC50값은 비-선형 곡선 피팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 계산하고, Ki 값은 쳉-프루소프 식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물의 활성을 하기 표에 예시하였다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약제, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌제의 형태로 직장내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다. 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라, 통상적으로 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 비활성인 부형제를 함유하는 약제뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투약 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 있어서 가장 바람직한 징후는, 중추 신경계의 장애를 포함하는 징후로서, 예를 들어 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신 분열증의 치료를 위한 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 경구 투여의 성인 투여량은 0.01 내지 약 1,000 mg/kg/일의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양이다. 1일 투여량은 한번에 투여되거나 나눠서 투여될 수 있고, 게다가 상한이 제시된 경우에도 이를 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure pct00032
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적당한 분쇄 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후, 적당한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00033
제조방법
1. 적당한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
하기 실시예가 본 발명의 설명을 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 이의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
NMR: 1H NMR 스펙트럼을 25℃에서 내부 표준으로서 제공된 중수소화된 용매의 잔류하는 1H 또는 TMS(테트라메틸실란)을 사용하여 브루커(Bruker) AC-300 분광계상에서 기록하였다.
MS: 질량 스펙트럼(MS)을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300상에서의 이온 분무 양성 및 음성(ISP 또는 ISN) 방법, 또는 핀니간(Finnigan) MAT SSQ 7000 분광계상에서의 전자 충격 방법(EI, 70eV)으로 측정하였다.
HPLC: 컬럼 보호를 위한 5μM 필터 플레이트 및 30℃ 및 2.5 ㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/H2O(+ 0.05% 폼산)/(5분내에 15:85 → 98:2, 이어서 98:2에서 1분)를 사용하는 마커레이-나겔(Macherey-Nagel) EC 50/46 뉴클레오더(Nucleodur) 100-3 C18 ec 컬럼을 갖는 아길런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC상에서 분석을 수행하였다[주사 부피 10㎕, 254nm에서 검출].
실시예 A1:
(2-아미노-5-나이트로-페닐)-메탄올 CAS-No. [77242-30-9]
Figure pct00034
보란ㅇ테트라하이드로푸란 착물(500㎖, 500mmol)의 1M 용액을 0℃의 테트라하이드로푸란(900㎖)중 시판중인 5-나이트로안트라닐산(28.37g, 156mmol; HPLC 1.428분)의 용액에 캐뉼레이팅(cannulating)하였다[기체 주의, 그러나, 거의 발열 반응 아님]. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(142㎖)을 첨가하고[첫 번째 약 30㎖의 첨가 시 강한 기체 발생], 이어서 1M HCl(71㎖)을 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(35㎖)중 칼륨 카본에이트의 1M 용액을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 진공중에 농축하여 모든 테트라하이드로푸란을 제거하고, 생성된 황색 침전물을 얼음 물(약 100㎖)로 희석하고, 침전물을 여과 제거하고, 얼음 물로 세척하고, 진공중에 건조하여 황색 고체를 수득하였다(19.0g, 73%; HPLC 0.998분 100%). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=4.39(d, 3J(H,H)=5.4Hz, 2H, CH 2OH), 5.32(t, 3J(H,H)=5.4Hz, 1H, OH), 6.46(bs, 2H, NH 2), 6.65(d, 4J(H,H)=9.0Hz, 1H, H3), 7.89(dd, 4,5J(H,H)=8.7, 2,7Hz, 1H, H4), 8.05(d, 5J(H,H)=2.7Hz, H6); MS (ISN) m/e = 167.1 [(M-H)-].
실시예 B1:
2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-나이트로-페닐아민
Figure pct00035
tert-부틸(클로로)다이메틸실란(33.6g, 223mmol)을 0℃의 N,N-다이메틸폼아미드(68㎖)중 (2-아미노-5-나이트로-페닐)-메탄올(실시예 A1)(22.7g, 135mmol; HPLC 0.998분) 및 이미다졸(28.5g, 419mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 밤새 23℃에 도달하게 하였다. 물(+ 약간의 NaH2PO4-완충액, pH 4)에 붓고, tert-부틸메틸 에터로 2회 추출하고, 포화 NaCl-용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 증발시켜 갈색 액체를 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 1:4를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(38.02g, 99%; HPLC 3.200분 100%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ=0.10(s, 6H, 2 ㅧ CH 3), 0.92(s, 9H, C(CH 3)3), 4.72(s, 2H, CH 2), 5.03(bs, 2H, NH 2), 6.62(d, 4J(H,H)=9.0Hz, 1H, H3), 7.97(d, 5J(H,H)=2.7Hz, H6), 8.03(dd, 4,5J(H,H)=8.7, 2,7Hz, 1H, H4); MS (ISN) m/e = 281.2 [(M-H)-].
실시예 C1:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란
Figure pct00036
티오포스겐(90%, 12.4㎖, 145mmol)을 0℃의 메틸렌 클로라이드(650㎖)중 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-나이트로-페닐아민(실시예 B1)(38.0g, 135mmol; HPLC 3.200분) 및 고체 나트륨 수소 카본에이트(56.5g, 673mmol)의 혼합물에 첨가하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 물(300㎖)에 붓고, 상을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 진공중에 용매를 제거하여, 담황색 고체를 수득하였다(40.81g, 93%; HPLC 4.45분 100%)(문헌[Tetr. Lett. 2006, 47, 3953]에 따른 과정). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ=0.18(s, 6H, 2 ㅧ CH 3), 0.99(s, 9H, C(CH 3)3), 4.85(s, 2H, CH 2), 7.36(d, 4J(H,H)=9.0Hz, 1H, H3), 8.14(dd, 4,5J(H,H)=8.7, 2,7Hz, 1H, H4), 8.43(d, 5J(H,H)=2.7Hz, H6), MS (ISP) m/e = 342.2 [(M+NH4)+].
실시예 1:
(2-메톡시-벤질)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민
Figure pct00037
2-메톡시벤질아민(0.82㎖, 6.0mmol; HPLC: 1.773분)을 23℃의 아세토나이트릴(30㎖)중 tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(2.0g, 6.0mmol; HPLC: 4.446분)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하였다(HPLC: 3.487분 100%). 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(TBAFㅇ3H2O)(1.945g, 6.0mmol)을 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다(HPLC: 2.188분 100%). 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCㅇHCl)(1.772g, 9.0mmol)를 첨가하고, 90℃에서 4 내지 18시간 동안 교반하였다(1.667분에서의 HPLC 생성물, 0.31분에서 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸-티오우레아). 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 약간의 1M NaH2PO4ㅇ2H2O 용액을 첨가하여 pH 4를 달성하고, 상을 분리하고, 염수로 유기 층을 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 진공중에 용매를 제거하여 황색 포말을 수득하고, n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.43g, 74%), MS (ISP) m/e = 288.8 [(M+H)+].
실시예 2:
(R)-N 2 -인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00038
단계 A: (R)-인단-1-일-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(3.89g, 12.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 시판중인 (R)-(-)-1-아미노인단(1.54㎖, 12.0mmol; HPLC 0.4분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.45g, 93%; HPLC 1.954분), MS (ISN) m/e = 308.5 [(M-H)-].
단계 B: (R)-N-2-인단-1-일-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,6- 다이아민 :
3 파스퇴르(Pasteur) 피펫의 라니-니켈(물중 즉석 10% 현탁액)을 23℃의 테트라하이드로푸란(85㎖)중 상기 (R)-인단-1-일-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(3.44g, 11.1mmol; HPLC 1.954분)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압하에 23시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 용매를 진공중에 제거하여 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.19g, 103%; HPLC 0.642분 98%), MS (ISP) m/e = 280.1 [(M+H)+].
실시예 3:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00039
단계 A: 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
아세톤(40㎖)중 (R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(1g, 3.579mmol) 및 나트륨 카본에이트(759mg, 7.159mmol)의 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였다. 아세톤(8㎖)중 클로로아세틸 클로라이드(300㎕, 3.759mmol)의 0.5M 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 완전히 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.27g, 100%), MS (ISP) m/e = 356.1 [(M+H)+] 및 358 [(M+2+H)+].
단계 B: N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드:
상기 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(800mg, 2.248mmol) 및 1-메틸피페라진(5㎖, 45mmol)의 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액으로 세척하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여과하고, 진공중에 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 + 10% 메탄올-암모늄 하이드록사이드(10:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(320mg, 34%), MS (ISP) m/e = 420.2 [(M+H)+].
실시예 4:
N 2 -(2-메톡시-벤질)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00040
(2-메톡시-벤질)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(실시예 1)(1.43g, 5mmol; HPLC 1.667분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.30g, 100%; HPLC 0.650분), MS (ISP) m/e = 284.1 [(M+H)+].
실시예 5:
rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민
Figure pct00041
단계 A: 4-메톡시-벤조푸란-3-온 옥심:
에탄올(310㎖)중 4-메톡시-벤조푸란-3-온(CAS 7169-35-9)(30g, 183mmol; HPLC 1.241분), 나트륨 아세테이트(30.9g, 375mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.14g, 57mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 23℃까지 냉각하고, 침전물을 여과 제거하고, 수성 에탄올로 세척하고, 높은 진공에서 건조하여 연적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(27.74g, 88%; HPLC 1.448분); MS (ISP) m/e = 180.2 [(M+H)+].
단계 B: rac-4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민:
테트라하이드로푸란(700㎖) 및 메탄올(700㎖)중 상기 4-메톡시-벤조푸란-3-온 옥심(27.7g, 155mmol; HPLC 1.448분) 및 라니-니켈(13.85g)의 혼합물을 100bar 수소압 및 100℃에서 22시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 모든 휘발성 물질을 진공중에 바로 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(24.7g, 98%, HPLC 0.4분), MS (ISP) m/e = 166.2 [(M+H)+].
단계 C: rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(4.24g, 13.1mmol; HPLC: 4.446분) 및 상기 rac-4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(2.16g, 13.1mmol; HPLC 0.4분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.94g, 88%; HPLC 1.999분), MS (ISP) m/e = 342.1 [(M+H)+].
실시예 6:
rac-N 2 -(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00042
rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(실시예 5)(3.93g, 11.5mmol; HPLC 1.999분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.77g, 106%; HPLC 0.580분, 90% 순도), MS (ISP) m/e = 312.2 [(M+H)+].
실시예 7:
사이클로프로판카복실산 [2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00043
사이클로프로판카본일 클로라이드(50㎕, 0.54mmol)를 23℃의 에틸 아세테이트(2㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액(1.2㎖)중 N2-(2-메톡시-벤질)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 4)(128mg, 0.45mmol; HPLC 0.41분)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 염수로 유기 층을 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 진공중에 용매를 제거하여 회백색 고체를 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 1:1 내지 0:1을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(95mg, 55%, HPLC 0.998분 100%), MS (ISP) m/e = 352.3 [(M+H)+].
실시예 8:
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00044
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(320mg, 1.03mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(85.8㎕, 1.08mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(380mg, 95%), MS (ISP) m/e = 388.2 [(M+H)+] 및 390 [(M+2+H)+].
실시예 9:
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00045
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 8)(370mg, 0.95mmol) 및 1-메틸피페라진(2.12㎖, 19.08mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(340mg, 79%), MS (ISP) m/e = 452.3 [(M+H)+].
실시예 10:
rac-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00046
단계 A: rac-7-메톡시-인단-1-일아민:
테트라하이드로푸란(570㎖) 및 메탄올(570㎖)중 7-메톡시-인단-1-온 옥심(CAS 908108-58-7, (E)-옥심 179899-16-2)(22.3g, 126mmol) 및 라니-니켈(11.26g)의 혼합물을 100bar 수소압 및 60℃에서 22시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(19.95g, 97%, HPLC 0.4분), MS (ISP) m/e = 164.2 [(M+H)+].
단계 B: rac-(7-메톡시-인단-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(3.89g, 12.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 상기 rac-7-메톡시-인단-1-일아민(1.96g, 12.0mmol; HPLC 0.4분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.99g, 73%; HPLC 1.683분), MS (ISP) m/e = 340.1 [(M+H)+].
단계 C: rac-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 rac-(7-메톡시-인단-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(2.97g, 8.75mmol; HPLC 1.683분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.43g, 90%; HPLC 0.66분), MS (ISP) m/e = 310.2 [(M+H)+].
실시예 11:
rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00047
단계 A: rac-(5-플루오로-인단-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(1.22g, 3.76mmol; HPLC: 4.446분) 및 rac-5-플루오로-인단-1-일아민(CAS 148960-33-2)(568mg, 3.76mmol; HPLC 0.4분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.93g, 90%), MS (ISP) m/e = 328.2 [(M+H)+].
단계 B: rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 rac-(5-플루오로-인단-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(930mg, 2.84mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.84g, 99%), MS (ISP) m/e = 298.2 [(M+H)+].
실시예 12:
rac-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00048
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 8)(50mg, 0.129mmol) 및 1-(이소프로필)피페라진(330mg, 2.578mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다(이때, 반응물을 2분 동안 초음파처리하여 즉시 완전한 전환을 야기함). 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(45mg, 73%), MS (ISP) m/e = 480.3 [(M+H)+].
실시예 13:
rac -N-[2-(4- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2- 모폴린 -4-일- 아세트아미드
Figure pct00049
rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 8)(50mg, 0.129mmol) 및 모폴린(225㎕, 2.578mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다(이때, 반응물을 2분 동안 초음파처리하여 즉시 완전한 전환을 야기함). 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 35%), MS (ISP) m/e = 439.3 [(M+H)+].
실시예 14:
rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아
Figure pct00050
4-나이트로페닐 클로로폼에이트(101mg, 0.5mmol)를 0℃의 다이클로로메탄(2㎖)중 rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(156mg, 0.5mmol; HPLC 0.595분) 및 피리딘(40㎕, 0.5mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다(HPLC 1.689분). N-이소프로필-4-아미노피페리딘(71.1mg, 0.50mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(300㎕, 1.75mmol) 및 다이클로로메탄(2㎖)을 첨가하고, 투명한 용액을 23℃에서 18시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄/메탄올/Et3N을 사용하는 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피로 바로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(183mg, 76%, HPLC 0.523분), MS: m/e = 480.4(M+H+).
실시예 15:
rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-1-메틸-우레아
Figure pct00051
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(156mg, 0.5mmol; HPLC 0.595분), 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(101mg, 0.5mmol) 및 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-메틸-아민 다이하이드로클로라이드(유리 염기의 CAS 503126-34-9)(115mg, 0.50mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(300㎕, 1.75mmol)으로부터 실시예 14에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 11%, HPLC 0.522분), MS (ISP) m/e = 494.4 [(M+H)+].
실시예 16:
rac-1-이소프로필-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아
Figure pct00052
이소프로필 이소사이안에이트(49㎕, 0.5mmol)를 23℃의 아세토나이트릴(5㎖)중 rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(156mg, 0.5mmol; HPLC 0.595분)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 60분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 완전히 증발시키고, 다이에틸 에터로 2회 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 25%, HPLC 1.247분), MS (ISP) m/e = 397.2 [(M+H)+].
실시예 17:
rac -2- 메톡시 -N-[2-(4- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]- 아세트아미드
Figure pct00053
메톡시아세틸 클로라이드(35㎕, 0.385mmol)를 0℃의 에틸 아세테이트(5㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액중 rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.321mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여과한 후, 용매를 진공중에 제거하고, 조질 생성물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 73%), MS (ISP) m/e = 384.2 [(M+H)+].
실시예 18:
사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00054
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(300mg, 1.074mmol) 및 사이클로프로필카본일 클로라이드(109㎕, 1.128mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 80%), MS (ISP) m/e = 348.3 [(M+H)+].
실시예 19:
N-[2-((R)-인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2- 메톡시 - 아세트아미드
Figure pct00055
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(100mg, 0.358mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(36㎕, 0.394mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 24%), MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+].
실시예 20:
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00056
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 11)(100mg, 0.336mmol) 및 사이클로프로필카본일 클로라이드(34㎕, 0.370mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 57%), MS (ISP) m/e = 366.1 [(M+H)+].
실시예 21:
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드
Figure pct00057
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 11)(100mg, 0.336mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(34㎕, 0.370mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 40%), MS (ISP) m/e = 370.2 [(M+H)+].
실시예 22:
rac-N 2 -(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00058
단계 A: rac-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(2.76g, 8.5mmol; HPLC: 4.446분) 및 rac-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민(CAS 535935-61-6)(1.51g, 8.5mmol; HPLC 0.403분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.38g, 79%, HPLC 1.805분), MS (ISP) m/e = 354.2 [(M+H)+].
단계 B: rac - N 2 -(8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,6- 다이아민 :
상기 rac-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(2.30g, 7.0mmol, HPLC 1.805분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(2.33g, 100%, HPLC 1.090분 90%), MS (ISP) m/e = 324.3 [(M+H)+].
실시예 23:
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00059
rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 22)(162mg, 0.50mmol, HPLC 1.090분) 및 사이클로프로판카본일 클로라이드(53㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(190mg, 90%, HPLC 1.479분 93%), MS (ISP) m/e = 392.2 [(M+H)+].
실시예 24:
rac-2-메톡시-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00060
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(32㎕, 0.356mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 61%), MS (ISP) m/e = 382.2 [(M+H)+].
실시예 25:
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00061
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 사이클로프로판카본일 클로라이드(32㎕, 0.356mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 74%), MS (ISP) m/e = 378.3 [(M+H)+].
실시예 26:
N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00062
단계 A: 2-클로로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
N2-(2-메톡시-벤질)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 4)(1.26g, 4.45mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.39㎖, 4.89mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(842mg, 42%, HPLC 0.889분 81%), MS (ISP) m/e = 360.3 [(M+H)+] 및 362.1 [(M+2+H)+].
단계 B: N-[2-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 아세트아미드 :
상기 2-클로로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(50mg, 0.129mmol, HPLC 0.889분 81%) 및 N-메틸피페라진(900㎕, 8mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(123mg, 73%, HPLC 0.531분 100%), MS (ISP) m/e = 424.4 [(M+H)+].
실시예 27:
N,N-(다이메틸)-N'-{2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00063
다이메틸설파모일 클로라이드(59.1㎕, 0.551mmol)를 23℃의 아세토나이트릴(5㎖)중 (R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(140mg, 0.501mmol), 다이이소프로필에틸 아민(172㎕, 1.002mmol) 및 4-DMAP(약 10mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여과한 후, 용매를 진공중에 제거하고, 수득한 조질 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 46%), MS (ISP) m/e = 387.2 [(M+H)+].
실시예 28:
2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00064
아세토나이트릴(3㎖)중 2-클로로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 26 단계 A)(50mg, 0.129mmol, HPLC 0.889분 81%) 및 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(1㎖, 8mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(143mg, 79%, HPLC 0.379분), MS (ISP) m/e = 454.3 [(M+H)+].
실시예 29:
2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00065
2-클로로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 26 단계 A)(50mg, 0.129mmol, HPLC 0.889분 81%) 및 N-이소프로필피페라진(1㎖, 8mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 72%, HPLC 0.492분 87%), MS (ISP) m/e = 452.3 [(M+H)+].
실시예 30:
피페리딘-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00066
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(100mg, 0.358mmol, HPLC 0.642분) 및 피페리딘-1-설폰일 클로라이드(72mg, 0.394mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 46%, HPLC 1.613분), MS (ISP) m/e = 427.2 [(M+H)+].
실시예 31:
모폴린-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00067
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(100mg, 0.358mmol, HPLC 0.642분) 및 모폴린-4-설폰일 클로라이드(73mg, 0.394mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(85mg, 55%, HPLC 1.342분), MS (ISP) m/e = 429.3 [(M+H)+].
실시예 32:
(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민
Figure pct00068
단계 A: 4-브로모-2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-페닐아민:
표제 화합물(30.2g, 64%)(무색 액체, MS (ISP): m/e = 317.8.2(M+H+))을 시판중인 (2-아미노-5-브로모페닐)메탄올[CAS No. 20712-12-3](30.2g, 0.15mol)로부터 실시예 B1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: (5-브로모-2-이소티오사이아나토-벤질옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란:
표제 화합물(33.7g, 98%)(연황색 액체, MS (EI): m/e = 302.0(M-tert-부틸+))을 4-브로모-2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-페닐아민(30.2g, 95.5mmol)으로부터 실시예 C1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민:
표제 화합물(1.21g, 63%)(연갈색 고체, 융점 123℃, MS (ISP): m/e = 344.9(M+H+))을 (5-브로모-2-이소티오사이아나토-벤질옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란(1.99g, 5.55mmol) 및 시판중인 (R)-인단-1-일-아민(0.74g, 5.55mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 33:
(R)-N 2 -(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00069
단계 A: (6-나이트로-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-(R)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(3.894g, 12.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 (R)-1-아미노테트랄린(CAS 21966-60-9)(1.767g, 12.0mmol; HPLC: 0.390분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.11g, 80%, HPLC 2.211분), MS (ISP) m/e = 324.2 [(M+H)+].
단계 B: (R)-N 2 -(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 (6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일-아민(3.04g, 9.0mmol, HPLC 2.211분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.01g, 100%, HPLC 0.946분 92%), MS (ISP) m/e = 294.2 [(M+H)+].
실시예 34:
rac-N 2 -(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00070
단계 A: 6-플루오로-벤조푸란-3-온 옥심:
에탄올(70㎖)중 6-플루오로-벤조푸란-3-온(CAS 351528-80-8)(5.93g, 39mmol), 나트륨 아세테이트(6.587g, 80mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.553g, 80mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 23℃까지 냉각하고, 침전물을 여과 제거하고, 수성 에탄올로 세척하고, 높은 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.19g, 80%, HPLC 1.489분); MS (ISN) m/e = 168.1 [(M-H)-].
단계 B: rac-6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민:
테트라하이드로푸란(125㎖) 및 메탄올(125㎖)중 상기 6-플루오로-벤조푸란-3-온 옥심(5.38g, 32mmol; HPLC 1.489분) 및 라니-니켈(2.4g)의 혼합물을 100bar 수소압 및 50℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 모든 휘발성 물질을 진공중에 바로 제거하여 조질 생성물을 수득하고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 Si-NH2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.65g, 34%, HPLC 0.367분 100%), MS (ISP) m/e = 154.0 [(M+H)+].
단계 C: rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(1.947g, 6.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 상기 rac-6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(0.919g, 6.0mmol; HPLC 0.367분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.52g, 77%; HPLC 2.319분), MS (ISP) m/e = 330.0 [(M+H)+].
단계 D: rac-N 2 -(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(1.5g, 9.0mmol; HPLC 2.319분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.53g, 100%; HPLC 0.641분 89%), MS (ISP) m/e = 300.2 [(M+H)+].
실시예 35:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00071
(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(172mg, 0.5mmol), 시판중인 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘(162mg, 1.0mmol), tert-Bu-XPhos(34mg, 0.08mmol), Pd2dba3(18mg, 0.02mmol), 나트륨 tert-부틸레이트(53mg, 0.55mmol), tert-부탄올(0.5㎖) 및 다이옥산(3㎖)의 혼합물을 120℃의 밀봉 관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 더욱 정제하여 연갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(127mg, 60%). MS (ISP): m/e = 425.2(M+H+).
실시예 37:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00072
2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(355mg, 0.998mmol) 및 모폴린(1.3㎖, 15mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 49%), MS (ISP) m/e = 407.3 [(M+H)+].
실시예 38:
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드
Figure pct00073
단계 A: 2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드:
아세토나이트릴(2㎖)중 (R)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 33)(293mg, 1mmol) 및 클로로-아세트산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터(CAS 27243-15-8)(192mg, 1mmol)의 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 완전히 증발시켜 연적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(370mg, 100%, HPLC 1.185분), MS (ISP) m/e = 370.1 [(M+H)+] 및 372 [(M+2+H)+].
단계 B: 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드:
상기 2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(150mg, 0.406mmol, HPLC 1.185분) 및 N-메틸피페라진(901㎕, 8.1mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(176mg, 100%, HPLC 0.503분), MS (ISP) m/e = 434.4 [(M+H)+].
실시예 39:
2-모폴린-4-일-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드
Figure pct00074
2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(실시예 38 단계 A)(150mg, 0.406mmol, HPLC 1.185분) 및 모폴린(707㎕, 8.1mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(157mg, 92%, HPLC 0.586분), MS (ISP) m/e = 421.2 [(M+H)+].
실시예 40:
2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-N-{2-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미노]-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일}- 아세트아미드
Figure pct00075
2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(실시예 38 단계 A)(150mg, 0.406mmol, HPLC 1.185분) 및 2-메톡시에틸아민(700㎕, 8.1mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(156mg, 94%, HPLC 0.576분), MS (ISP) m/e = 409.3 [(M+H)+].
실시예 41:
2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드
Figure pct00076
아세토나이트릴(3㎖)중 2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(실시예 38 단계 A)(150mg, 0.406mmol, HPLC 1.185분) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(723mg, 8.1mmol)로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(151mg, 88%, HPLC 0.563분), MS (ISP) m/e = 423.3 [(M+H)+].
실시예 42:
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드
Figure pct00077
단계 A: rac-2-클로로-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
rac-N2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 34)(748mg, 2.5mmol, HPLC 0.641분) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.21㎖, 2.625mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(250mg, 27%, HPLC 1.056분), MS (ISP) m/e = 376.1 [(M+H)+] 및 378 [(M+2+H)+].
단계 B: rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드:
상기 rac-2-클로로-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(50mg, 0.133mmol, HPLC 1.056분) 및 2-메톡시에틸아민(230㎕, 2.66mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(38mg, 70%, HPLC 0.466분 100%), MS (ISP) m/e = 415.3 [(M+H)+].
실시예 43:
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-아세트아미드
Figure pct00078
아세토나이트릴(3㎖)중 rac-2-클로로-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 42 단계 A)(50mg, 0.133mmol, HPLC 1.056분) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(237mg, 2.66mmol)로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(57mg, 100%, HPLC 0.473분 100%), MS (ISP) m/e = 429.3 [(M+H)+].
실시예 44:
rac -N-[2-(6- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 아세트아미드
Figure pct00079
rac-2-클로로-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 42 단계 A)(50mg, 0.133mmol, HPLC 1.056분) 및 1-메틸피페라진(300㎕, 2.66mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(58mg, 99%, HPLC 0.468분 100%), MS (ISP) m/e = 440.3 [(M+H)+].
실시예 45:
rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00080
rac-2-클로로-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 42 단계 A)(50mg, 0.133mmol, HPLC 1.056분) 및 모폴린(231㎕, 2.66mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(57mg, 100%, HPLC 0.525분 100%), MS (ISP) m/e = 427.1 [(M+H)+].
실시예 46:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00081
표제 화합물(100mg, 47%)(황색 포말, MS (ISP): m/e = 426.1 (M+H+))을 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(172mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(163mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47:
N 6 -(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N 2 -(R)-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00082
표제 화합물(22mg, 11%)(연갈색 포말, MS (ISP): m/e = 422.2(M+H+))을 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(172mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-4,6-다이메틸-피리미딘(123mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 48:
N-[2-((R)-인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]- 아세트아미드
Figure pct00083
아세트산(1㎖)중 (R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(100mg, 0.358mmol) 및 아세트산 무수물(67.7㎕, 0.716mmol)의 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 완전히 증발시키고, HV에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(115mg, 100%), MS (ISP) m/e = 322.2 [(M+H)+].
실시예 49:
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00084
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(100mg, 0.321mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(37.9㎕, 0.353mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 67%), MS (ISP) m/e = 419.2 [(M+H)+].
실시예 50:
rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00085
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(100mg, 0.321mmol) 및 피페리딘-1-설폰일 클로라이드(65mg, 0.353mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연적색 포말로서 수득하였다(70mg, 48%), MS (ISP) m/e = 459.3 [(M+H)+].
실시예 51:
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00086
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(100mg, 0.321mmol) 및 아세트산 무수물(60.7㎕, 0.642mmol)로부터 실시예 48에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 88%), MS (ISP) m/e = 354.2 [(M+H)+].
실시예 52:
rac -N-[2-(7- 메톡시 -인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]- 아세트아미드
Figure pct00087
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 아세트산 무수물(61.1㎕, 0.646mmol)로부터 실시예 48에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 97%), MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+].
실시예 53:
rac -(6- 브로모 -4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-(5- 플루오로 -인단-1-일)-아민
Figure pct00088
(5-브로모-2-이소티오사이아나토-벤질옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란(실시예 32 단계 B)(4.0g, 11.2mmol) 및 rac-5-플루오로-인단-1-일아민(CAS 148960-33-2)(1.69mg, 11.2mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(2.77g, 69%), MS (ISP) m/e = 361.1 [(M+H)+].
실시예 54:
rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민
Figure pct00089
(5-브로모-2-이소티오사이아나토-벤질옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란(실시예 32 단계 B)(4.0g, 11.2mmol) 및 rac-4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아민(실시예 5 단계 B)(1.84g, 11.2mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.09g, 50%), 융점 132.5℃; MS (ISP) m/e = 375.1 [(M+H)+].
실시예 55:
rac -N-[2-(7- 메톡시 -인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2- 모폴린 -4-일- 아세트아미드
Figure pct00090
단계 A: rac-2-클로로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(620mg, 2.00mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(168㎕, 2.10mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(750mg, 97%), MS (ISP) m/e = 386.1 [(M+H)+] 및 388 [(M+2+H)+].
단계 B: rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드:
아세토나이트릴(1㎖)중 상기 rac-2-클로로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(100mg, 0.259mmol) 및 모폴린(226㎕, 2.59mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(110mg, 97%), MS (ISP) m/e = 437.2 [(M+H)+].
실시예 56:
rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00091
단계 A: rac-2-클로로-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 11)(300mg, 1.01mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(85㎕, 1.06mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(370mg, 98%), MS (ISP) m/e = 374.2 [(M+H)+] 및 376 [(M+2+H)+].
단계 B: rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드:
아세토나이트릴(1㎖)중 상기 rac-2-클로로-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(100mg, 0.268mmol) 및 모폴린(117㎕, 1.338mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(110mg, 97%), MS (ISP) m/e = 437.2 [(M+H)+].
실시예 57:
rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-N 6 -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00092
표제 화합물(91mg, 41%)(연갈색 포말, MS (ISP): m/e = 443.3(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민(실시예 53)(181mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘(162mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 58:
rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-N 6 -(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00093
표제 화합물(113mg, 51%)(황색 포말, MS (ISP): m/e = 444.2(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민(실시예 53)(181mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(163mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 59:
rac-N 2 -(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N 6 -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00094
표제 화합물(28mg, 12%)(연갈색 포말, MS (ISP): m/e = 457.3(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민(실시예 54)(188mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘(162mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 60:
rac-N 2 -(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N 6 -(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00095
표제 화합물(135mg, 59%(황색 포말, MS (ISP): m/e = 458.2(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민(실시예 54)(188mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(163mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 61:
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00096
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(38.1㎕, 0.356mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 56%), MS (ISP) m/e = 417.3 [(M+H)+].
실시예 62:
rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00097
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 피페리딘-1-설폰일 클로라이드(65mg, 0.353mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 75%), MS (ISP) m/e = 457.4 [(M+H)+].
실시예 63:
rac-모폴린-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00098
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(100mg, 0.323mmol) 및 모폴린-4-설폰일 클로라이드(66mg, 0.356mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 54%), MS (ISP) m/e = 459.2 [(M+H)+].
실시예 64:
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00099
rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 11)(100mg, 0.336mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(39.7㎕, 0.370mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(90mg, 59%), MS (ISP) m/e = 405.3 [(M+H)+].
실시예 65:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-티오모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00100
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 티오모폴린(0.141㎖, 1.405mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(90mg, 76%), MS (ISP) m/e = 423.2 [(M+H)+].
실시예 66:
2-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00101
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(190mg, 1.405mmol)로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 12%), MS (ISP) m/e = 455.3 [(M+H)+].
실시예 67:
2-이미다졸-1-일-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00102
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 이미다졸(96mg, 1.405mmol)로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 73%), MS (ISP) m/e = 388.3 [(M+H)+].
실시예 68:
2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00103
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(126mg, 1.405mmol)로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 52%), MS (ISP) m/e = 409.3 [(M+H)+].
실시예 69:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드
Figure pct00104
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 1-메톡시에틸아민(0.12㎖, 1.405mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 63%), MS (ISP) m/e = 395.2 [(M+H)+].
실시예 70:
N-[2-((R)-인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-피페라진-1-일]- 아세트아미드
Figure pct00105
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 시판중인 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진 하이드로클로라이드(CAS 13349-91-2)(87mg, 0.422mmol)와 다이이소프로필에틸 아민(0.24㎖, 1.405mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 77%), MS (ISP) m/e = 488.3 [(M+H)+].
실시예 71:
4- 메틸 -피페라진-1- 설폰산 {2-[(R)-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일)-아미노]-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일}-아미드
Figure pct00106
(R)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 33)(100mg, 0.341mmol) 및 4-메틸-피페라진-1-설폰일 클로라이드(CAS 1688-95-5)(74mg, 0.375mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(94mg, 61%), MS (ISP) m/e = 456.3 [(M+H)+].
실시예 72:
4-메틸-피페라진-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00107
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(100mg, 0.341mmol) 및 4-메틸-피페라진-1-설폰일 클로라이드(CAS 1688-95-5)(78mg, 0.394mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(45mg, 29%), MS (ISP) m/e = 442.3 [(M+H)+].
실시예 73:
2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드
Figure pct00108
단계 A: 8-이소프로필-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-온 옥심 :
에탄올(500㎖) 및 피리딘(14.5㎖, 179mmol)중 8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(CAS 3423-28-7)(20.0g, 120mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.81g, 127mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 23℃까지 냉각하고, 침전물을 여과 제거하고, 다이에틸 에터로 세척하여 고체를 수득하고, 다이클로로메탄 및 나트륨 카본에이트 용액 사이에 분할하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(17.7g, 82%), MS: m/e = 183.2(M+H+).
단계 B: (3-엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민 다이하이드로클로라이드:
펜탄올(108㎖)중 상기 8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심(4.31g, 24mmol)의 용액을 환류하에 가열하였다(150℃). 나트륨(6.685g, 290.8mmol)을 2시간에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 추가로 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 더 이상의 수소 기체가 발생하지 않을 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 6N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 6N HCl로 2회 추출하였다. 합한 수성 추출물을 NaOH 펠렛을 사용하여 빙 욕중에서 알칼리화시켜 pH 12를 달성하였다. 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 완전히 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다(5g, 펜탄올을 함유함). 20㎖ 에탄올에 용해시키고, 트라이메틸클로로실란(18.2㎖, 144.1mmol)을 첨가한 후, 250㎖ 다이에틸 에터를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, HV에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(5.7g, 100%), MS: m/e = 169.2(M+H+).
단계 C: 2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드:
아세토나이트릴(3㎖)중 2-클로로-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(실시예 38 단계 A)(150mg, 0.406mmol, HPLC 1.185분) 및 상기 (3-엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민 다이하이드로클로라이드(242mg, 1.0mmol)와 다이이소프로필에틸 아민(0.51㎖, 3.0mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(82mg, 33%, HPLC 1.681분), MS (ISP) m/e = 502.3 [(M+H)+].
실시예 74:
rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민
Figure pct00109
(5-브로모-2-이소티오사이아나토-벤질옥시)-tert-부틸-다이메틸-실란(실시예 32 단계 B)(4.0g, 11.2mmol) 및 rac-7-메톡시-인단-1-일아민(실시예 10, 단계 A)(1.82g, 11.2mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.79g, 67%), 융점 151℃; MS (ISP) m/e = 375.1 [(M+H)+].
실시예 75:
rac-N 2 -크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00110
단계 A: rac-크로만-4-일-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(2.271g, 7.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 rac-크로만-4-일아민(CAS 53981-38-7)(1.044g, 7.0mmol; 0.374분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.98g, 87%, HPLC 2.031분), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+].
단계 B: rac-N 2 -크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 rac-크로만-4-일-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(1.95g, 6.0mmol, HPLC 2.031분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.77g, 100%, HPLC 0.699분), MS (ISP) m/e = 296.3 [(M+H)+].
실시예 76:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-아세트아미드
Figure pct00111
아세토나이트릴(1㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol) 및 (3-엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민 다이하이드로클로라이드(실시예 73 단계 B)(102mg, 0.422mmol)와 다이이소프로필에틸 아민(0.287㎖, 1.69mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(35mg, 26%), MS (ISP) m/e = 488.4 [(M+H)+].
실시예 77:
N 2 -(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00112
단계 A: (5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-(6-나이트로-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(2.0g, 6.16mmol; HPLC: 4.446분) 및 5-메틸-2-푸란메탄아민(CAS 14003-16-8)(0.685g, 6.163mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.40g, 79%, HPLC 1.624분), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+].
단계 B: N-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(1.4g, 4.873mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.15g, 92%), MS (ISP) m/e = 258.1 [(M+H)+].
실시예 78:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드
Figure pct00113
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(140mg, 0.50mmol, HPLC 0.642분) 및 메탄설폰일 클로라이드(43㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(100mg, 56%, HPLC 1.278분), MS (ISP) m/e = 358.2 [(M+H)+].
실시예 79:
사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00114
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(140mg, 0.50mmol, HPLC 0.642분) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드(77mg, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(138mg, 72%, HPLC 1.294분), MS (ISP) m/e = 358.2 [(M+H)+].
실시예 80:
rac-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-N 6 -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00115
표제 화합물(144mg, 63%)(연갈색 포말, MS (ISP): m/e = 455.3(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘(162mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 81:
rac - N 2 -(7- 메톡시 -인단-1-일)- N 6 -(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-4H-벤조[ d][1,3]옥사진 -2,6- 다이아민
Figure pct00116
표제 화합물(141mg, 62%)(황색 포말, MS (ISP): m/e = 456.3(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-아미노-4-트라이플루오로메틸-피리미딘(163mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82:
사이클로프로판카복실산 {2-[(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-아미노]-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일}-아미드
Figure pct00117
N-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 77)(100mg, 0.389mmol) 및 사이클로프로필카본일 클로라이드(38㎕, 0.408mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 71%), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+].
실시예 83:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00118
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(140mg, 0.50mmol, HPLC 0.642분) 및 벤젠설폰일 클로라이드(97mg, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(116mg, 55%, HPLC 1.542분), MS (ISP) m/e = 420.1 [(M+H)+].
실시예 84:
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00119
단계 A: 2-클로로-N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드:
N-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 77)(500mg, 1.943mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(163㎕, 2.04mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(610mg, 94%), MS (ISP) m/e = 334.2 [(M+H)+] 및 336 [(M+2+H)+].
단계 B: N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드:
아세토나이트릴(1㎖)중 상기 2-클로로-N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(100mg, 0.300mmol) 및 1-메틸피페라진(0.333㎖, 2.996mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(85mg, 71%), MS (ISP) m/e = 398.2 [(M+H)+].
실시예 85:
N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00120
아세토나이트릴(1㎖)중 상기 2-클로로-N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드(100mg, 0.300mmol) 및 모폴린(0.260㎖, 2.996mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 87%), MS (ISP) m/e = 385.3 [(M+H)+].
실시예 86:
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00121
아세토나이트릴(1㎖)중 rac-2-클로로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 55 단계 A)(100mg, 0.259mmol) 및 1-메틸피페라진(0.289㎖, 2.595mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(90mg, 77%), MS (ISP) m/e = 450.2 [(M+H)+].
실시예 87:
N 2 -(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00122
단계 A: (6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(2-펜옥시-에틸)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(1.95g, 6.0mmol; HPLC: 4.446분) 및 2-펜옥시에틸아민(CAS 1758-46-9)(807mg, 6.0mmol; HPLC: 0.381분)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.80g, 96%, HPLC 1.789분), MS (ISP) m/e = 314.0 [(M+H)+].
단계 B: N 2 -(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 (6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(2-펜옥시-에틸)-아민(0.55g, 1.755mmol, HPLC 1.789분)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(0.50g, 100%, HPLC 0.708분), MS (ISP) m/e = 284.2 [(M+H)+].
실시예 88:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -피리딘-3-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00123
나트륨 사이아노보로하이드라이드(50mg, 0.788mmol)를 0℃의 메탄올(5㎖) 및 아세트산(0.5㎖)중 (R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(200mg, 0.716mmol) 및 3-피리딘카복스알데하이드(CAS 500-22-1)(68㎕, 0.716mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여과한 후, 용매를 진공중에 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(170mg, 64%), MS (ISP) m/e = 371.2 [(M+H)+].
실시예 89:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00124
(R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 2)(200mg, 0.716mmol) 및 2-티아졸카복스알데하이드(CAS 10200-59-6)(63㎕, 0.716mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 26%), MS (ISP) m/e = 377.3 [(M+H)+].
실시예 90:
rac-사이클로프로판카복실산 [2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00125
rac-N2-크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 75)(295mg, 1.0mmol, HPLC 0.699분) 및 사이클로프로판카본일 클로라이드(115mg, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(100mg, 28%, HPLC 1.353분), MS (ISP) m/e = 364.3 [(M+H)+].
실시예 91:
rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00126
rac-N2-크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 75)(295mg, 1.0mmol, HPLC 0.699분) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(91㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(187mg, 46%, HPLC 1.254분), MS (ISP) m/e = 403.4 [(M+H)+].
실시예 92:
N 2 -사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00127
단계 A: 사이클로헵틸-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(5.0g, 15mmol) 및 사이클로헵틸아민(1.8g, 16mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(4.3g, 100%), MS (ISP) m/e = 288.3 [(M-H)+].
단계 B: N 2 -사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 사이클로헵틸-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(4.3g, 15mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(3.5g, 90%), MS (ISP) m/e = 260.3 [(M+H)+].
실시예 93:
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00128
(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산(167mg, 1.1mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(398mg, 3.1mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(452mg, 1.4mmol)를 다이클로로메탄(25㎖) 및 다이메틸폼아미드(5㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(228mg, 0.88mmol)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 → 110:10:1)로 정제하였다. 표제 화합물(144mg, 41%)을 회백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 400.5(M+H+).
실시예 94:
N 6 -벤질-N 2 -사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00129
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(200mg, 0.77mmol) 및 벤즈알데하이드(90mg, 0.85mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(259mg, 96%), MS (ISP) m/e = 350.5 [(M+H)+].
실시예 95:
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드
Figure pct00130
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(200mg, 0.77mmol) 및 사이클로프로판카복실산(80mg, 0.93mmol)으로부터 실시예 93에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(104mg, 41%), MS (ISP) m/e = 328.4 [(M+H)+].
실시예 96:
사이클로프로판카복실산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00131
N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 87)(142mg, 0.50mmol, HPLC 0.776분) 및 사이클로프로필카본일 클로라이드(53㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 17에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(145mg, 83%, HPLC 1.071분), MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+].
실시예 97:
사이클로프로판설폰산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드
Figure pct00132
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(200mg, 0.77mmol) 및 사이클로프로필설폰일 클로라이드(119mg, 0.85mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7mg, 2.5%), MS (ISP) m/e = 364.3 [(M+H)+].
실시예 98:
N 2 -사이클로헵틸-N 6 -티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00133
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(188mg, 0.73mmol) 및 2-폼일티아졸(90mg, 0.80mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(101mg, 39%), MS (ISP) m/e = 357.3 [(M+H)+].
실시예 99:
N,N-(다이메틸)-N'-{2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00134
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(200mg, 0.77mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(122mg, 0.85mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(105mg, 37%), MS (ISP) m/e = 365.5 [(M-H)+].
실시예 100:
N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤젠설폰아미드
Figure pct00135
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(200mg, 0.77mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이드(136mg, 0.77mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 5.5%), MS (ISP) m/e = 400.3 [(M+H)+].
실시예 101:
N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-N 6 -(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00136
표제 화합물(67mg, 34%)(백색 고체, MS (ISP): m/e = 392.2(M+H+); 융점 162℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(99mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 102:
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드
Figure pct00137
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.776분) 및 메탄설폰일 클로라이드(43㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(84mg, 43%, HPLC 1.178분), MS (ISP) m/e = 388.3 [(M+H)+].
실시예 103:
rac - 사이클로프로판설폰산 [2-(7- 메톡시 -인단-1- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-아미드
Figure pct00138
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.776분) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드(77mg, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(127mg, 61%, HPLC 1.366분), MS (ISP) m/e = 414.2 [(M+H)+].
실시예 104:
rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00139
rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 10)(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.776분) 및 벤젠설폰일 클로라이드(70㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(58mg, 26%, HPLC 1.576분), MS (ISP) m/e = 450.2 [(M+H)+].
실시예 105:
N 2 - 사이클로헵틸 - N 6 -(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,6- 다이아민
Figure pct00140
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 92)(150mg, 0.58mmol) 및 2-폼일이미다졸(67mg, 0.70mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(145mg, 74%), MS (ISP) m/e = 338.5 [(M-H)+].
실시예 106:
rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-N 6 -(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00141
표제 화합물(66mg, 35%)(회백색 고체, MS (ISP): m/e = 380.2(M+H+); 융점 121℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민(실시예 53)(181mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(99mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 107:
rac-N 2 -(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N 6 -(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00142
표제 화합물(84mg, 43%)(백색 고체, MS (ISP): m/e = 393.1 (M+H+); 융점 191℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민(실시예 54)(188mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(99mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 108:
사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00143
단계 A: (6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(2-펜옥시-에틸)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(2.0g, 6mmol) 및 펜옥시에틸아민(807mg, 6mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 30%), MS (ISP) m/e = 314.0 [(M+H)+].
단계 B: N 2 -(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 (6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(2-펜옥시-에틸)-아민(550mg, 1.76mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 100%), MS (ISP) m/e = 284.3 [(M+H)+].
단계 C: 사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드:
상기 N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.691분) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드(77mg, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(140mg, 73%, HPLC 1.261분), MS (ISP) m/e = 388.3 [(M+H)+].
실시예 109:
N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00144
N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 108 단계 B)(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.691분) 및 벤젠설폰일 클로라이드(70㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(158mg, 75%, HPLC 1.452분), MS (ISP) m/e = 424.1 [(M+H)+].
실시예 110:
N,N-(다이메틸)-N'-{2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드
Figure pct00145
N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 108 단계 B)(155mg, 0.50mmol, HPLC 0.691분) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(59㎕, 0.55mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(140mg, 72%, HPLC 1.127분), MS (ISP) m/e = 391.2 [(M+H)+].
실시예 111:
rac-N 6 -(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00146
표제 화합물(82mg, 39%)(백색 고체, MS (ISP): m/e = 418.2(M+H+); 융점 204℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(125mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112:
rac-N 6 -(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00147
표제 화합물(34mg, 16%)(회백색 포말, MS (ISP): m/e = 434.4(M+H+))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일-아민(141mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 113:
rac-사이클로프로판설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00148
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(150mg, 0.482mmol) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드(75mg, 0.53mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(85mg, 43%), MS (ISP) m/e = 416.1 [(M+H)+].
실시예 114:
rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드
Figure pct00149
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(150mg, 0.482mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(61mg, 0.53mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 43%), MS (ISP) m/e = 390.1 [(M+H)+].
실시예 115:
rac -N-[2-(4- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -3- 일아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]- 벤젠설폰아미드
Figure pct00150
rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 6)(150mg, 0.482mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이드(94mg, 0.53mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 55%), MS (ISP) m/e = 452.3 [(M+H)+].
실시예 116:
2-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00151
아세토나이트릴(5㎖)중 rac-2-클로로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 55, 단계 A)(150mg, 0.39mmol), 시판중인 rac-(1-메틸-피페라진-2-일)-메탄올(CAS No. 141108-61-4)(76mg, 0.58mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(198㎕, 1.17mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(125mg, 67%), MS (ISP) m/e = 480.2 [(M+H)+].
실시예 117:
2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴
Figure pct00152
N,N-다이메틸폼아미드(20㎖)중 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(2.0g, 5.83mmol), 아연 사이아나이드(1.03mg, 8.77mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(673mg, 0.58mmol)의 교반된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 70㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 40㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(693mg, 41%). MS (ISN): m/e = 288.2(M-H-).
실시예 118:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00153
표제 화합물(67mg, 37%)(회백색 고체, MS (ISP): m/e = 362.2(M+H+); 융점 137℃)을 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(172mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(99mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 119:
N 2 -(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00154
단계 A: (3-사이클로프로필-페닐)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(5.8g, 18mmol) 및 3-사이클로프로필-페닐아민(2.5g, 19mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(4.1g, 74%), MS (ISP) m/e = 310.5 [(M+H)+].
단계 B: N 2 -(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 사이클로헵틸-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(4.0g, 13mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(32g, 88%), MS (ISP) m/e = 280.1 [(M+H)+].
실시예 120:
rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00155
단계 A: rac-2-클로로-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
rac-N2-크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 75)(591mg, 2.0mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(167㎕, 2.1mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(618mg, 83%), MS (ISP) m/e = 372.1 [(M+H)+] 및 374 [(M+2+H)+].
단계 B: rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드:
상기 rac-2-클로로-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(186mg, 0.50mmol; HPLC 1.092분) 및 1-메틸피페라진(1.1㎖, 10mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(218mg, 100%; HPLC 0.413분), MS (ISP) m/e = 436.1 [(M+H)+].
실시예 121:
N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드
Figure pct00156
rac-2-클로로-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 120, 단계 A)(186mg, 0.50mmol; HPLC 1.092분) 및 모폴린(0.87㎖, 10mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(217mg, 100%; HPLC 0.504분), MS (ISP) m/e = 423.2 [(M+H)+].
실시예 122:
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00157
단계 A: 2-클로로-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 87)(591mg, 2.0mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(167㎕, 2.1mmol)로부터 실시예 3 단계 A에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(585mg, 81%), MS (ISP) m/e = 360.1 [(M+H)+] 및 362 [(M+2+H)+].
단계 B: 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
상기 2-클로로-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(180mg, 0.50mmol; HPLC 1.096분) 및 1-메틸피페라진(1.1㎖, 10mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(214mg, 100%; HPLC 0.494분), MS (ISP) m/e = 424.1 [(M+H)+].
실시예 123:
2-모폴린-4-일-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00158
2-클로로-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 122, 단계 A)(180mg, 0.50mmol; HPLC 1.096분) 및 모폴린(0.87㎖, 10mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(206mg, 100%; HPLC 0.588분), MS (ISP) m/e = 411.2 [(M+H)+].
실시예 124:
1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아
Figure pct00159
N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민 및 N-이소프로필-4-아미노피페리딘으로부터 실시예 14에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ISP) m/e = 428.4 [(M+H)+].
실시예 125:
N 2 -(3-사이클로프로필-페닐)-N 6 -(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00160
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(197mg, 0.71mmol) 및 2-폼일이미다졸(81mg, 0.84mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 39%), MS (ISP) m/e = 358.5 [(M-H)+].
실시예 126:
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00161
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(160mg, 0.57mmol) 및 4-메틸피페라진-1-아세트산(109mg, 0.69mmol)으로부터 실시예 93에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 25%), MS (ISP) m/e = 420.3 [(M+H)+].
실시예 127:
N 2 -(3-사이클로프로필-페닐)-N 6 -티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00162
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(158mg, 0.57mmol) 및 2-폼일티아졸(70mg, 0.62mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(99mg, 46%), MS (ISP) m/e = 377.2 [(M-H)+].
실시예 128:
사이클로프로판카복실산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드
Figure pct00163
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(200mg, 0.72mmol) 및 사이클로프로판 카복실산(80mg, 0.93mmol)으로부터 실시예 93에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(93mg, 37%), MS (ISP) m/e = 348.3 [(M+H)+].
실시예 129:
(6- 아미노메틸 -4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-(R)-인단-1-일-아민
Figure pct00164
메탄올(15㎖) 및 7N 메탄올-NH3(7.5㎖)에 용해된 2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴(실시예 117)(310mg, 1.07mmol)을 실온에서 17시간 동안 Ra-Ni(310mg)상에서 수소화시키고, 촉매를 여과 및 증발에 의해 제거하여 황색 오일을 수득하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 15:1:0.1)로 더욱 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(254mg, 81%). MS (ISP): m/e = 294.2(M+H+).
실시예 130:
N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카복스아미딘
Figure pct00165
에탄올(4㎖) 및 물(4㎖)중 2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴(실시예 117)(310mg, 1.07mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(275mg, 3.96mmol), 나트륨 카본에이트(227mg, 2.14mmol)의 교반된 현탁액을 환류 조건하에 17시간 동안 가열하고, 물(10㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 조질 생성물을 결정화(다이에틸 에터/메탄올 10:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(280mg, 81%). MS (ISP): m/e = 323.3(M+H+); 융점 206℃.
실시예 131:
N 2 -(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-N 6 -(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00166
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 139 단계 B) 및 2-이미다졸카복스알데하이드로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다, MS (ISP) m/e = 390.3 [(M+H)+].
실시예 132:
4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일메틸]-벤즈아미드
Figure pct00167
4-플루오로벤조일 클로라이드(119mg, 0.75mmol)를 테트라하이드로푸란(4㎖)중 (6-아미노메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 129)(200mg, 0.68mmol) 및 트라이에틸아민(76mg, 0.75mmol)의 냉각되고(빙 욕) 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(191mg, 67%). MS (ISP): m/e = 416.3(M+H+).
실시예 133:
(R)-인단-1-일-[6-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민
Figure pct00168
1,1'-카본일-다이이미다졸(193mg, 1.19mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(7.5㎖)중 아세트산(67mg, 1.12mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안, 이어서 70℃에서 90분 동안 교반하였다. N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카복스아미딘(실시예 130)(240mg, 0.74mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 아세트산(10㎖)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시키고, 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 x 20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(137mg, 53%). MS (ISP): m/e = 347.1 (M+H+); 융점 138℃.
실시예 134:
(R)-인단-1-일-(6-비닐-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민
Figure pct00169
톨루엔(30㎖)중 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(1.03g, 3.0mmol), 트라이부틸-(비닐)-스탄난(0.98g, 3mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0.07g, 0.06mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 3시간 동안 가열하고, 증발시키고, 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(526mg, 60%). MS (ISP): m/e = 291.2(M+H+).
실시예 135:
N'-{2-[(3-사이클로프로필페닐)아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-N,N-다이메틸설프아미드
Figure pct00170
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(200mg, 0.72mmol) 및 다이메틸설파모일 클로라이드(122mg, 0.85mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(104mg, 37%), MS (ISP) m/e = 385.3 [(M-H)+].
실시예 136:
N 6 -벤질-N 2 -(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00171
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(200mg, 0.72mmol) 및 벤즈알데하이드(68mg, 0.66mmol)로부터 실시예 88에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(134mg, 67%), MS (ISP) m/e = 370.1 [(M+H)+].
실시예 137:
1-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아
Figure pct00172
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민 및 N-이소프로필-4-아미노피페리딘으로부터 실시예 14에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ISP) m/e = 448.3 [(M+H)+].
실시예 138:
N 2 -(R)-인단-1-일-N 6 -(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00173
표제 화합물(88mg, 42%)(담황색 고체, MS (ISP): m/e = 416.2(M+H+); 융점 155℃)을 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(172mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(153mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 139:
1-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아
Figure pct00174
단계 A: (2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조푸란 -7-일)-(6-나이트로-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(3.75g, 11mmol) 및 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조푸란(CAS 68298-46-4)(1.86g, 11mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.5g, 65%), MS (ISP) m/e = 340.3 [(M+H)+].
단계 B: N 2 -(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 (2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(2.43g, 7.2mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.0g, 91%), MS (ISP) m/e = 310.1 [(M+H)+].
단계 C: 1-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아:
상기 N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(150mg, 0.49mmol) 및 이소프로필 이소사이안에이트(42mg, 0.49mmol)로부터 실시예 16에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(131mg, 68%), MS (ISP) m/e = 395.3 [(M+H)+].
실시예 140:
(R)-인단-1-일-[6-((E)-스티릴)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민
Figure pct00175
아세토나이트릴(5㎖)중 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(200mg, 0.58mmol), 스타이렌(91mg, 0.87mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(14.2mg, 0.047mmol), 트라이에틸아민(295mg, 2.91mmol) 및 팔라듐 아세테이트(5.23mg, 0.023mmol)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에 23시간 동안 가열하고, 증발시키고, 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34mg, 16%). MS (ISP): m/e = 367.2(M+H+); 융점 162℃.
실시예 141:
rac-2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴
Figure pct00176
표제 화합물(40mg, 31%)(백색 포말, MS (ISN): m/e = 320.2(M-H-))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민(실시예 54)(150mg, 0.4mmol)으로부터 실시예 117의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 142:
rac-2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴
Figure pct00177
표제 화합물(38mg, 30%)(백색 포말, MS (ISP): m/e = 318.2(M-H-))을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(150mg, 0.4mmol)으로부터 실시예 117의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 143:
(R)-인단-1-일-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일]-아민
Figure pct00178
N,N-다이메틸폼아미드(3㎖)중 (R)-인단-1-일-(6-비닐-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(실시예 134)(250mg, 0.86mmol), 3-브로모피리딘(177mg, 1.12mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(21mg, 0.07mmol), 트라이에틸아민(261mg, 2.58mmol) 및 팔라듐 아세테이트(7.73mg, 0.034mmol)의 교반된 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헵탄)로 더욱 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(70mg, 22%). MS (ISP): m/e = 368.2(M+H+); 융점 132℃.
실시예 144:
rac-N 2 -(7-메톡시-인단-1-일)-N 6 -(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00179
표제 화합물(96mg, 43%)(백색 고체, MS (ISP): m/e = 446.2(M+H+); 융점 173℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민(실시예 74)(187mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(153mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 145:
rac-N 2 -(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N 6 -(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00180
표제 화합물(38mg, 17%)(담황색 고체, MS (ISP): m/e = 448.1 (M+H+); 융점 212℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민(실시예 54)(188mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(153mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 146:
N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00181
아세토나이트릴(2㎖)중 rac-2-클로로-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 55, 단계 A)(328mg, 0.85mmol), 시판중인 rac-2-메톡시메틸-1-메틸-피페라진(CAS No. 734507-92-7)(123mg, 0.85mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(723㎕, 4.25mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(137mg, 33%), MS (ISP) m/e = 494.3 [(M+H)+].
실시예 147:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00182
아세토나이트릴(2㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3, 단계 A)(70mg, 0.197mmol), 시판중인 rac-2-메톡시메틸-1-메틸-피페라진(CAS No. 734507-92-7)(28.5mg, 0.197mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(167㎕, 0.984mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 연황색의 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 55%), MS (ISP) m/e = 464.3 [(M+H)+].
실시예 148:
rac-N 2 -(5-플루오로-인단-1-일)-N 6 -(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00183
표제 화합물(82mg, 38%)(회백색 고체, MS (ISP): m/e = 434.3(M+H+); 융점 142℃)을 rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민(실시예 53)(181mg, 0.5mmol) 및 시판중인 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일-아민(153mg, 1.0mmol)으로부터 실시예 35의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 149:
사이클로프로판설폰산 [2-(3- 사이클로프로필 - 페닐아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-아미드
Figure pct00184
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 119)(200mg, 0.72mmol) 및 사이클로프로판설폰일 클로라이드(161mg, 1.1mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(25mg, 9%), MS (ISP) m/e = 382.4 [(M-H)-].
실시예 150:
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00185
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 119)(200mg, 0.72mmol) 및 벤젠설폰일 클로라이드(139mg, 0.78mmol)로부터 실시예 27에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(174mg, 58%), MS (ISP) m/e = 420.3 [(M+H)+].
실시예 151:
1-[2-(3- 사이클로프로필 - 페닐아미노 )-4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -6-일]-3-이소프로필- 우레아
Figure pct00186
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(실시예 119)(215mg, 0.77mmol) 및 이소프로필 이소사이안에이트(72mg, 0.84mmol)로부터 실시예 16에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(144mg, 51%), MS (ISP) m/e = 363.5 [(M-H)-].
실시예 152:
(6- 사이클로프로필 -4H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2-일)-(R)-인단-1-일-아민
Figure pct00187
톨루엔(2㎖) 및 물(0.1㎖)중 (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민(실시예 32)(171.6mg, 0.5mmol), 사이클로프로필보론산(85.9mg, 1.0mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(28mg, 0.1mmol), 칼륨 포스페이트(371.5mg, 1.75mmol) 및 팔라듐 아세테이트(11.2mg, 0.05mmol)의 교반된 혼합물을 밀봉 관에서 110℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)에 붓고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헵탄)로 더욱 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(69mg, 41%). MS (ISP): m/e = 305.2(M+H+).
실시예 153:
N 2 -사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
Figure pct00188
단계 A: 사이클로옥틸-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민:
tert-부틸-(2-이소티오사이아나토-5-나이트로-벤질옥시)-다이메틸-실란(실시예 C1)(4.0g, 12mmol) 및 사이클로옥틸아민(1.6g, 12mmol)으로부터 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다(3.2g, 83%), MS (ISP) m/e = 304.1 [(M+H)+].
단계 B: N 2 -사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민:
상기 사이클로옥틸-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민(3.05g, 10mmol)으로부터 실시예 2 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(2.55g, 92%), MS (ISP) m/e = 274.2 [(M+H)+].
실시예 154:
1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-이소프로필-우레아
Figure pct00189
N2-사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(210mg, 0.81mmol) 및 이소프로필 이소사이안에이트(76mg, 0.89mmol)로부터 실시예 16에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다(55mg, 20%), MS (ISP) m/e = 345.3 [(M+H)+].
실시예 155:
사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드
Figure pct00190
N2-사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(150mg, 0.55mmol) 및 사이클로프로판 카복실산(64mg, 0.62mmol)으로부터 실시예 93에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(195mg, 99%), MS (ISP) m/e = 342.2 [(M+H)+].
실시예 156:
N-(2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00191
N2-사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(150mg, 0.55mmol) 및 4-메틸피페라진-1-아세트산(95mg, 0.60mmol)으로부터 실시예 93에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(140mg, 62%), MS (ISP) m/e = 414.4 [(M+H)+].
실시예 157:
엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드
Figure pct00192
단계 A: (9-벤질-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일리덴)-아세트산 에틸 에스터:
트라이에틸 포스포노아세테이트(2.8㎖, 14.2mmol)를 0℃의 1,2-다이메톡시에탄(20㎖)중 나트륨 하이드라이드(55%, 585mg, 13.62mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 1,2-다이메톡시에탄(10㎖)중 9-벤질-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-7-온(CAS 81514-40-1)(2.93g, 12.89mmol)을 첨가하고, 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 23℃까지 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 및 물로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(454mg, 12%), MS (ISP) m/e = 302.2 [(M+H)+].
단계 B: 엔도-(3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산 에틸 에스터:
상기 (9-벤질-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일리덴)-아세트산 에틸 에스터(290mg, 0.960mmol)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 탈기하고, 팔라듐 하이드록사이드(20mg, 0.029mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(206mg, 100%), MS (ISP) m/e = 214.2 [(M+H)+].
단계 C: 엔도-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산 에틸 에스터:
상기 엔도-(3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산 에틸 에스터(206mg, 0.966mmol)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(320mg, 4.829mmol), 및 이어서 수성 폼알데하이드 용액(36.5%, 119mg, 1.449mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙초산을 적가함으로서 pH 7까지 중화시키고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. Si-NH2 컬럼상에서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(140mg, 64%), MS (ISP) m/e = 228.2 [(M+H)+].
단계 D: 엔도-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산:
상기 엔도-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산 에틸 에스터(140mg, 0.616mmol)를 3N HCl(3㎖)에 용해시키고, 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(123mg, 100%), MS (ISP) m/e = 200.2 [(M+H)+].
단계 E: 엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드:
상기 엔도-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트산(123mg, 0.617mmol)을 다이클로로메탄(15㎖) 및 다이이소프로필에틸 아민(315㎕, 1.851mmol)에 용해시킨 후, 23℃에서 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(238mg, 0.74mmol)를 첨가하고, 23℃에서 15분 동안 교반하였다. (R)-N-2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민(172mg, 0.617mmol; HPLC: 0.618분)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄, 얼음 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트-용액으로 추출하고, 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 다이클로로메탄 및 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 5.6%; HPLC 0.604분), MS (ISP) m/e = 461.2 [(M+H)+].
실시예 158:
2-((3SR,5SR)-3,5-비스-(메톡시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드
Figure pct00193
단계 A: (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-피페라진-2,6-다이카복실산 다이에틸 에스터:
벤질아민(8.81㎖, 80.4mmol)을 톨루엔(54㎖)중 (SR)-3-[벤젠설폰일-((SR)-2-브로모-2-에톡시카본일에틸)-아미노]-2-브로모-프로피온산 에틸 에스터(CAS 58661-68-0)(13.8g, 26.8mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 23℃까지 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, 톨루엔으로 세척하고, 여액을 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, tert-부틸 메틸 에터 및 n-헵탄 3:7을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다(7.0g, 57%), MS (ISP) m/e = 461.2 [(M+H)+].
단계 B: ((2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-6-하이드록시메틸-피페라진-2-일)-메탄올:
테트라하이드로푸란(c = 1 mol/l, 45.6㎖, 45.6mmol)중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액을 23℃의 테트라하이드로푸란(165㎖)중 상기 (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-피페라진-2,6-다이카복실산 다이에틸 에스터(7.0g, 15mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃까지 냉각하고, 물(1.75㎖), 및 이어서 NaOH 15%(1.75㎖) 및 물(5.24㎖)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 유기 층을 완전히 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.45g, 78%), MS (ISP) m/e = 377.3 [(M+H)+].
단계 C: (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-2,6-비스-메톡시메틸-피페라진:
NaH(광유중 55%, 1.677g, 38.45mmol)를 23℃의 N,N-다이메틸폼아미드(26㎖)중 상기 ((2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-6-하이드록시메틸-피페라진-2-일)-메탄올(4.45g, 11.81mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(1.65㎖, 26.6mmol)를 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물에 붓고, tert-부틸 메틸 에터로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 진공중에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(2.36g, 49%), MS (ISP) m/e = 405.3 [(M+H)+].
단계 D: (3SR,5SR)-1-벤젠설폰일-3,5-비스-메톡시메틸-피페라진:
에탄올(300㎖)중 상기 (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-1-벤질-2,6-비스-메톡시메틸-피페라진(2.355g, 5.82mmol)과 탄소상 10% 팔라듐(620mg, 10 mol%)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 완전히 증발시키고, 높은 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.74g, 95%), MS (ISP) m/e = 315.0 [(M+H)+].
단계 E: (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-2,6-비스-메톡시메틸-1-메틸-피페라진:
나트륨 사이아노보로하이드라이드(1.679g, 26.71mmol)를 23℃에서 아세토나이트릴(40㎖)중 상기 (3SR,5SR)-1-벤젠설폰일-3,5-비스-메톡시메틸-피페라진(1.68g, 5.343mmol) 및 물중 36.5% 폼알데하이드 용액(0.653㎖, 8.015mmol) 및 5 내지 7 점적의 아세트산의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 모든 휘발성 물질을 완전히 증발시키고, 높은 진공에서 건조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.05g, 60%), 추가 단계를 위해 충분히 순수하였다; MS (ISP) m/e = 329.1 [(M+H)+].
단계 F: (2SR,6SR)-2,6-비스-메톡시메틸-1-메틸-피페라진 하이드로클로라이드:
톨루엔(2.154㎖, 7.065mmol)중 나트륨 다이하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루민에이트를 자일렌(20㎖)중 상기 (2SR,6SR)-4-벤젠설폰일-2,6-비스-메톡시메틸-1-메틸-피페라진(910mg, 2.771mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 23℃까지 냉각하고, 2M HCl에 붓고, tert-부틸 메틸 에터로 2회 추출하고, 수성 층을 10M NaOH-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, tert-부틸 메틸 에터로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 에탄올(5㎖) 및 클로로트라이메틸실란(약 0.5㎖)을 여액에 첨가하고, 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(350mg, 56%), MS (ISP) m/e = 189.3 [(M+H)+].
단계 G: 2-((3SR,5SR)-3,5-비스-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
아세토나이트릴(2㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(100mg, 0.281mmol), 상기 (2SR,6SR)-2,6-비스-메톡시메틸-1-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(69.5mg, 0.309mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(144㎕, 0.843mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15mg, 11%), MS (ISP) m/e = 508.4 [(M+H)+].
실시예 159:
N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드
Figure pct00194
단계 A: 7-벤젠설폰일-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난:
에탄올(130㎖)중 7-벤젠설폰일-9-벤질-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난(CAS 335620-96-7)(2.074g, 5.66mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(780mg, 10mol%)의 혼합물을 대기 수소압 및 50℃에서 1.5일 동안 수소화시켰다. 23℃까지 냉각하고, 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(1.253g, 83%), MS (ISP) m/e = 269.2 [(M+H)+].
단계 B: 7- 벤젠설폰일 -9- 메틸 -3-옥사-7,9- 다이아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 :
나트륨 사이아노보로하이드라이드(1.464g, 23.29mmol)를 23℃에서 아세토나이트릴(40㎖)중 상기 7-벤젠설폰일-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난(1.25g, 4.658mmol) 및 물중 36.5% 폼알데하이드 용액(0.53㎖, 6.987mmol) 및 5 점적의 아세트산의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 모든 휘발성 물질을 완전히 증발시키고, 높은 진공에서 건조하고, 에틸 아세테이트 및 추가의 메탄올 및 수성 암모니아 용액을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.88g, 67%), MS (ISP) m/e = 283.1 [(M+H)+].
단계 C: 9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난 하이드로클로라이드:
톨루엔(2.423㎖, 7.947mmol)중 나트륨 다이하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루민에이트를 자일렌(20㎖)중 상기 7-벤젠설폰일-9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난(880mg, 3.177mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 23℃까지 냉각하고, 2M HCl에 붓고, tert-부틸 메틸 에터로 2회 추출하고, 10M NaOH-용액을 사용하여 수성 층을 알칼리성으로 만들고, tert-부틸 메틸 에터로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 에탄올(5㎖) 및 클로로트라이메틸실란(약 0.5㎖)을 여액에 첨가하고, 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(190mg, 43%), MS (ISP) m/e = 143.2 [(M+H)+].
단계 D: 2-((3SR,5SR)-3,5-비스-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드:
아세토나이트릴(5㎖)중 2-클로로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드(실시예 3 단계 A)(250mg, 0.703mmol), 상기 9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]노난 하이드로클로라이드(138mg, 0.773mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(359㎕, 2.11mmol)으로부터 실시예 3 단계 B에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16mg, 5%), MS (ISP) m/e = 462.3 [(M+H)+].

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00195

    상기 식에서,
    X는 결합, -NH-, -NH-S(O)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-NH-, -NRa-C(O)-NRb- 또는 -NH-S(O)2-NH-이고;
    R1은 할로; OH, C1-7-알콕시 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 비닐이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-사이아노알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-알킬, -NRaRb 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 비닐은 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2는 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 결합, -NH-, -NH-S(O)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2NH-, -NRa-C(O)-NRb- 또는 -NH-S(O)2-NH-이고;
    R1이 할로; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 비닐이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 하나 이상의 할로, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-사이아노알킬, C1-7-알콕시, -NRaRb 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 비닐이 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2가 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00196

    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 피리딘일, 피리미딘일, [1,3,4]옥사다이아졸릴 및 2H-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되고;
    R2가
    Figure pct00197
    라디칼이고, 상기 라디칼이 하나 이상의 할로 또는 C1 -7-알콕시로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N6-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N2-(R)-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N6-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민, 및
    N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민
    으로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    Figure pct00198

    상기 식에서,
    R1은 C1-7-알킬; -NRaRb; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 또는 아릴이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환되고;
    Y는 결합 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2는 사이클로알킬; 아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 메틸; -N(CH3)2; 사이클로프로필; 페닐; 및
    Figure pct00199
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고;
    Y가 결합 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2가 사이클로옥틸; 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 또는
    Figure pct00200
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    피페리딘-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    모폴린-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    피페리딘-1-설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-모폴린-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    4-메틸-피페라진-1-설폰산 {2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
    4-메틸-피페라진-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    사이클로프로판설폰산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤젠설폰아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    rac-사이클로프로판설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    사이클로프로판설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    사이클로프로판설폰산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드, 및
    N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드
    로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ic
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    R1은 C1-7-알킬 또는 사이클로알킬이고;
    Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2가 사이클로옥틸; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 푸란일; 또는
    Figure pct00202
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 제 9 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    사이클로프로판카복실산 {2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    사이클로프로판카복실산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드, 및
    사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드
    로부터 선택된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Id
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    R1은 할로, C1-7-알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고; 각각의 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-하이드록시알킬로 선택적으로 치환되고;
    Y는 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 할로; 메톡시; 이미다졸릴; 또는 9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일, 9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일,
    Figure pct00204
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-하이드록시알킬로 선택적으로 치환되고;
    Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이고;
    R2가 사이클로옥틸; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 페닐; 메틸로 선택적으로 치환된 푸란일; 또는
    Figure pct00205
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 상기 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 12 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-2-메톡시-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
    rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
    rac-2-메톡시-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    2-모폴린-4-일-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-티오모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-이미다졸-1-일-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    2-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-모폴린-4-일-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-(2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드,
    2-((3SR,5SR)-3,5-비스-(메톡시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드, 및
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 결합, -CH2-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-S(O)2- 또는 -NRa-C(O)-NRb-이고, Ra 및 Rb가 H 또는 C1-7-알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 결합, -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-CH2-, -NH-S(O)2- 또는-NRa-C(O)-NRb-이고, Ra 및 Rb가 H 또는 메틸인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로; OH 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된 C1-7-알킬; C1-7-알콕시; Ra 및 Rb가 H 또는 C1-7-알킬인 -NRaRb; -C(NH2)N(OH); 사이아노; 나이트로; 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시-알킬, 5- 내지 9-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 아릴; 하나 이상의 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 비닐인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로; C1-7-알킬; Ra 및 Rb가 H 또는 C1-7-알킬인 -NRaRb; 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 하나 이상의 C1-7-알킬 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 이소프로필; NH2; 사이클로프로필; 메틸로 치환된 피페라진일; 메틸 또는 사이클로프로필로 치환된 [1,3,4]옥사다이아졸릴; 피리딘일 또는 티아졸릴인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-O-인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 결합인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로알킬; 하나 이상의 C1-7-알콕시 또는 3- 내지 7-원 모노사이클릭 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 아릴; 하나 이상의 C1-7-알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 하나 이상의 할로, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알콕시로 선택적으로 치환된, 벤조 고리와 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 하나의 메톡시로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일, 또는 하나의 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 인단일인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 하나 이상의 할로 또는 C1 -7-알콕시로 각각 선택적으로 치환된
    Figure pct00206
    이고, R2가 (R)-입체 이성질체로서 존재하는 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    (2-메톡시-벤질)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
    (R)-N2-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N2-(2-메톡시-벤질)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-(6-나이트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아,
    rac-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-1-메틸-우레아,
    rac-1-이소프로필-3-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-우레아,
    rac-2-메톡시-N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-메톡시-아세트아미드,
    rac-N2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-2-메톡시-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    피페리딘-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    모폴린-4-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    (6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
    (R)-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    2-모폴린-4-일-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N6-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-N2-(R)-인단-1-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    피페리딘-1-설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(5-플루오로-인단-1-일)-아민,
    rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-아민,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N-[2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    rac-피페리딘-1-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-모폴린-4-설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-티오모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-이미다졸-1-일-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    4-메틸-피페라진-1-설폰산 {2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
    4-메틸-피페라진-1-설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-N-{2-[(R)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아세트아미드,
    rac-(6-브로모-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(7-메톡시-인단-1-일)-아민,
    rac-N2-크로만-4-일-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-((엑소)-8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노)-아세트아미드,
    N2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 {2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N2-(2-펜옥시-에틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-피리딘-3-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-사이클로프로판카복실산 [2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N,N-(다이메틸)-N'-{2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N6-벤질-N2-사이클로헵틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    사이클로프로판설폰산 (2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    N2-사이클로헵틸-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    N-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤젠설폰아미드,
    N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    rac-사이클로프로판설폰산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    rac-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    N2-사이클로헵틸-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판설폰산 [2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    N,N-(다이메틸)-N'-{2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-설프아미드,
    N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N6-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판설폰산 [2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-메탄설폰아미드,
    N-[2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    2-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-N-[2-(크로만-4-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    2-모폴린-4-일-N-[2-(2-펜옥시-에틸아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드,
    1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아,
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    (6-아미노메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
    N-하이드록시-2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카복스아미딘,
    N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일)-N6-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    4-플루오로-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일메틸]-벤즈아미드,
    (R)-인단-1-일-[6-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
    (R)-인단-1-일-(6-비닐-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-아민,
    N'-{2-[(3-사이클로프로필페닐)아미노]-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일}-N,N-다이메틸설프아미드,
    N6-벤질-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    1-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-우레아,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    1-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란-7-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아,
    (R)-인단-1-일-[6-((E)-스티릴)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
    rac-2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
    rac-2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-카보나이트릴,
    (R)-인단-1-일-[6-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일]-아민,
    N2-(7-메톡시-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N2-(5-플루오로-인단-1-일)-N6-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판설폰산 [2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-벤젠설폰아미드,
    1-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-3-이소프로필-우레아,
    (6-사이클로프로필-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일)-(R)-인단-1-일-아민,
    N2-사이클로옥틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-이소프로필-우레아,
    사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    N-(2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    엔도-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드,
    2-((3SR,5SR)-3,5-비스-(메톡시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)-N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아세트아미드, 및
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(9-메틸-3-옥사-7,9-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-아세트아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로프로판카복실산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    (R)-N2-인단-1-일-4-H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 [2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-티아졸-2-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(5-플루오로-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판카복실산 (2-사이클로옥틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(5-플루오로-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N-[2-(7-메톡시-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    N6-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-N2-(7-메톡시-인단-1-일)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    N2-(R)-인단-1-일-N6-피리딘-3-일메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2,6-다이아민,
    사이클로프로판설폰산 [2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    N-[2-((R)-인단-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    사이클로프로판카복실산 [2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일]-아미드,
    1-(2-사이클로헵틸아미노-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-3-이소프로필-우레아
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  28. (a) 하기 화학식 1의 화합물의 알콜 작용기를 보호하는 단계, 바람직하게는 화학식 1의 화합물을 실릴 기-함유 화합물, 더욱 바람직하게는 tert-부틸다이메틸실릴 또는 tert-부틸다이페닐실릴과 반응시켜 알콜 작용기가 실릴 보호기로 보호된 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 2의 화합물의 아미노 기를 이소티오사이안에이트로 변형시키는 단계, 바람직하게는 화학식 2의 화합물을 염화 용매, 더욱 바람직하게는 다이클로로메탄 또는 클로로폼중에서 나트륨 수소 카본에이트의 존재하에 티오포스겐과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 3의 화합물을 아민 H2N-Y-R2와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 3의 화합물의 이소티오사이안에이트 작용기와 H2N-Y-R2의 아미노 작용기 사이의 반응이 화학식 4의 화합물의 티오우레아 작용기를 형성하는 단계;
    (d) 화학식 4의 화합물의 알콜 작용기의 보호기를 제거하는 단계, 바람직하게는 화학식 4의 화합물을 플루오라이드 화합물, 더욱 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 (2-하이드록시메틸-페닐)-티오우레아를 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 5의 (2-하이드록시메틸-페닐)-티오우레아를 카보다이이미드 시약, 바람직하게는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 다이이소프로필카보다이이미드와 반응시켜 화학식 I의 4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일-아민을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure pct00207

    화학식 2
    Figure pct00208

    화학식 3
    Figure pct00209

    화학식 4
    Figure pct00210

    화학식 5
    Figure pct00211

    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 28 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질, 특히 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  34. 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    약제가 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 유용한 용도.
  36. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 5-HT5A 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 구체적으로 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 거동의 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 운동 장애, 파킨슨병, 정신 질환 또는 위장관 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  39. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020117005345A 2008-09-08 2009-08-28 5-ｈｔ-5ａ 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진 KR20110038179A (ko)

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