MX2011001926A - Benzoxazinas 6-sustituidas. - Google Patents

Benzoxazinas 6-sustituidas.

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MX2011001926A
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Sabine Kolczewski
Juergen Wichmann
Lucinda Steward
Olivier Roche
Thomas Woltering
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención está relacionada con los derivados de benzoxazina 6-sustituidos de la fórmula (I), en donde X, Y, R' y R2 son como se describen en la presente, así como su fabricación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son antagonistas del receptor de 5-HT5A, útiles en la prevención y/o tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

Description

BENZOXAZINAS 6 - SUSTITUIDAS Descripción de la Invención La presente invención está relacionada con los derivados de benzoxazina 6 -sustituidos como antagonistas del receptor 5-HT5A, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
En particular, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula general (I) en donde R1, R2, X e Y son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
REF.:217321 Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I) , incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, por ejemplo, sus isómeros ópticos individuales y mezclas de los mismos .
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen buena actividad sobre el receptor de 5-HT5A. Por lo tanto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión (cuyo término incluye la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos simples o mayores recurrentes con o sin rasgos sicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos, o inicio post-parto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no está limitada a, infarto del miocardio, diabetes, o aborto), trastornos de ansiedad, (que incluyen actividad generalizada, y ansiedad social, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático) , trastornos sicóticos (que incluye esquizofrenia, trastornos esquisoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucra paranoia y delirios) , dolor (particularmente dolor neuropático) , trastornos de la memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociada a la edad) , trastornos de comportamientos alimenticios (incluyendo nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia) , abstinencia de abuso de fármaco (tales como cocaína, nicotina, benzodiazepinas, alcohol (etanol) , cafeína, feniciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados a la anfetamina) , trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido neurológicamente y discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable (WO 2004/096771) .
El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periférico, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol . Rev. 46, 157-204, 1994). La caracterización farmacológica y la clonación molecular de varios genes del receptor de 5-HT ha revelado que 5-HT es mediador de sus diversas acciones fisiológicas a través de una pluralidad de subtipos de receptores. Estos receptores pertenecen al menos dos diferentes superfamilias de proteínas: el receptor del canal de iones de entrada de ligando (5-HT3) y los receptores de 7-transmembranales acoplados a la proteína G (trece distintos receptores clonados a la fecha) . Además, dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de una pluralidad de mecanismos de transducción de señales.
La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT5A humano ha sido descrito en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994) . La secuencia de ésta está estrechamente relacionada a aquella de cualquier receptor de serotonina previamente conocido, con la mejor homología que es el 35% para el receptor de 5-HT1B humano. Éste codifica para una línea predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios transmembranales putativos, consistentes con aquel de un receptor Acoplado a la proteína G. La secuencia está caracterizada por contener un intrón entre los dominios transmembranales V y VI . Más recientemente, la unión a los mecanismos Gi/o ha sido demostrada con la inhibición de cAMP (fosfonato de adenosina cíclico) estimulado por forscolina, y también ha sido propuesta la evidencia para mecanismos de unión mediada por proteína G, más complicado (Francken et al. Eur. J. Pharmacol . 361, 299- 309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en WO 2004/096771 se describe el uso de los compuestos, que son activos sobre el receptor de serotonina 5-HT5A para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores tales como la ' enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales .
The Pharmacology & Therapeutics , 111, 707-714 (2006) describe la utilidad terapéutica potencial de los ligandos del receptor de 5-HT5A para el tratamiento del ritmo circadiano, perturbaciones del sueño, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos cognitivos y autismo. The Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004) sugiere, con base en el patrón de localización del receptor de 5-HT5A en la médula espinal de rata, que los receptores de 5-HT5A pueden jugar un papel en el control motor central, la nocicepción y la función autonómica tal como la incontinencia urinaria inducida por estrés y la vejiga sobreactiva.
The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) describe la evidencia para un papel significativo potencial del gen 5-HT5A en la esquizofrenia, y más específicamente en pacientes con mayor edad en el inicio.
Las indicaciones preferidas con respecto a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.
A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se describen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en la presente.
Las siguientes definiciones en los términos generales aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota la porción hidrocarburo saturada y lineal o ramificada, monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Particularmente preferidos son los grupos metilo, etilo, isopropilo y 2 -metil-propilo .
El término "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo -0-R' en donde R' es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como se define anteriormente, preferentemente metoxi .
El término "alcoxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo -R" -0-R' en donde R' y R" son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como se define anteriormente, preferentemente metoxi-metilo y metoxi-etilo.
El término "halo o halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo .
El término "haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, más preferentemente flúor. Los ejemplos de haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o varios átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, así como aquellos grupos haloalquilos de 1 a 7 átomos de carbono específicamente ilustrados por los ejemplos de la presente. Entre los grupos haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono preferidos están monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o - propilo, los ejemplos particularmente preferidos son trifluoro -metilo y 2 , 2 , 2 -trifluoro-etilo .
El término "hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo hidroxilo. Los ejemplos de hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no está limitado a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por OH, así como aquellos grupos hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono específicamente ilustrados por los ejemplos de la presente más adelante. Particularmente preferidos son hidroxi-metilo, hidroxi -etilo y 2-hidroxi-2-metil-propilo.
El término "cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo ciano. Los ejemplos de cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo, en donde uno más átomos de hidrógeno están reemplazados por ciano, así como aquellos grupos cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono específicamente ilustrados por los ejemplos de la presente.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o bicíclico, saturado, monovalente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común, por ejemplo, el puente que separa dos anillos ya sea un enlace simple o una cadena preferentemente de uno o dos átomos de carbono. Los ejemplos para el cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Los ejemplos de cicloalquilo bicíclicos son biciclo [2.2.1] heptanilo, y biciclo [2.2.2] octanilo . El cicloalquilo preferido es un radical hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, y los ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros, saturado, monovalente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo los demás átomos del anillo, átomos de carbono. En el caso del heterocicloalquilo monocíclico, el anillo es preferentemente de 5 ó de 6 miembros, en el caso del heterocicloalquilo bicíclico, el anillo bicíclico es preferentemente de , 8 ó 9 miembros. "Heterocicloalquilo" puede ser no sustituido o sustituido como se describe en la presente. Los ejemplos para los sustituyentes sobre el heterocicloalquilo son independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencilo, oxo, -C (O) O- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , cicloalquilo, alquilen-O- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), -C (O) - (haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono), -C (0) -alquilen-O- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilen-S (0) x- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), -alquilen-C (O) (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) 2, halo, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o (alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , en donde x es 0, 1, ó 2. Los ejemplos particularmente preferidos son piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, l-dioxo-??6-tiomorfolinilo, 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilo, 3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-ilo y 3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] non-7-ilo.
El término "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un monociclo saturado monovalente como se definió anteriormente. Preferentemente, el heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros es un anillo monocíclico saturado, monovalente, que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos para las porciones heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros son tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, y piperazinilo . Los ejemplos preferidos son morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o piperazinilo. La porción heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros está opcionalmente sustituida como se describe en la presente.
El término "arilo" denota una porción de hidrocarburo aromática cíclica, monovalente que consiste de un anillo mono o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo. El arilo está opcionalmente sustituido como se describe en la presente. Particularmente preferido es el fenilo.
El término "aromático" significa la presencia de un sexteto de electrones en un anillo, de acuerdo a la regla de Hückel .
El término "heteroarilo" denota un anillo monocíclico o bicíclico aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, el resto de los átomos del anillo son carbono. Preferentemente, el anillo heteroarilo monocíclico es de 5 ó de 6 miembros y el anillo heteroarilo bicíclico es de 9 ó de 10 miembros. Uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de la porción de heteroarilo bicíclico está localizado en uno no en ambos anillos. Los ejemplos de heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros incluyen, pero no están limitados a piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, o tetrazolilo. Los ejemplos de heteroarilo bicíclico de 9 ó de 10 miembros incluyen, pero no están limitados a indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxizolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, o pteridinilo. Los ejemplos preferidos de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros son imidazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, [1, 2 , 4] -oxadiazolilo, [1 , 3 , 4] -oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, o pirimidinilo . Un ejemplo preferido para un heteroarilo bicíclico de 9 miembros es el benzoxazolilo . El heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe en la presente.
El término "cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo" significa que el enlace al derivado de benzoxazina 6-sustituido, está sobre el cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o sobre el anillo de heterocicloalquilo, tal como se muestra en la fórmula G: en donde R denota el anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros. Particularmente preferido es el indanilo, 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalenilo, 2 , 3 -dihidro-benzofuranilo y cromanilo.
El término "anillado" denota el enlace de un anillo adicional a un anillo existente vía un enlace común o doble enlace, por ejemplo, ambos anillos comparten un enlace sencillo o doble. Los residuos anulares son por lo tanto construidos a partir de los segmentos cíclicos condensados lateralmente.
El término "vinilo" denota una porción hidrocarburo insaturada, monovalente, que consiste de dos carbonos, enlazados entre sí vía un doble enlace, y hasta tres átomos de hidrógeno. El vinilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo. Los grupos vinilo preferidos son vinilo, estirilo y piridinil-vinilo .
El término "sustituido", a no ser que se defina específicamente de otro modo, significa que el grupo o porción especificado puede poseer 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes . Donde cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y una variedad de posibles sustituyentes es proporcionada, los sustituyentes son independientemente seleccionados y no necesitan ser los mismos. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no posee sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes , independientemente elegidos del grupo de posibles sustituyentes . Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa de un sustituyente al número más alto posible de sustituciones, por ejemplo, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. Por lo tanto, se prefieren uno, dos o tres sustituyentes.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a tales sales. Los compuestos de la fórmula (I) que comprende un grupo ácido, tal como por ejemplo, un grupo COOH, pueden además formar sales con bases. Los ejemplos de tales sales son sales de metal alcalino, alcalino térreo y de amonio, tales como por ejemplo, la sales de sodio, de potasio, de calcio, y de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales sales.
El término ésteres farmacéuticamente aceptables II abarca los compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxilo han sido convertidos a los ásteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivientes.
En detalle, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en donde X es un enlace, -NH- , -NH-S(0)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(0) -, -NH-C(O) -CH2-, -NH-C (0) -CH2-NH- , -NRa-C (0) -NRb- , -NH-S(0)2-NH-; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb; -C(NH2)N(OH) ; ciano; nitro; cicloalquilo; heterocicloalquilo ; arilo; heteroarilo; o vinilo ; en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0-; R2 es cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) , X es un enlace, -NH-, -NH-S(0)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C (O) - , -NH-C (O) -CH2- , -NH-C (0) -CH2-NH- , -NRa-C (O) -NRb- , -NH-S (O) 2-NH- ; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRRb; -C (NH2)N(0H) ; ciano; nitro; cicloalquilo; heterocicloalquilo ; arilo ; heteroarilo; o vinilo; en donde cada uno de cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0-; R2 es cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo ; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (la) : en donde R1 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; R2 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros anillados con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula (la) en donde R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, [1 , 3 , 4] oxadiazolilo, y 2H-tetrazolilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y cicloprop R2 es o en donde los radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se dan preferencia especial a los siguientes compuestos de la fórmula (la) : N2- (R) -indan-l-il-iV6- (6-trifluorometil-piridin-2 -il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N2- (R) -indan-1-il-.N6- (4 -trifluorometil -pirimidin- 2 -il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N6- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -N2- (R) -indan-l-il-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin- 2- il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (4-trifluoromet i 1 -pirimidin- 2 - il ) -4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-iV2- (5-ciclopropil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [ (d] [1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N6- (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-W6- (5-metil- [1, 3 , 4 ] oxadiazol -2 -il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-iV6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N5- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -4H-benzo [ (d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina, N2- (4-metoxi-indan-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, y N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina .
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (Ib) : (Ib) en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb; cicloalquilo ; heterocicloalquilo; arilo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace o -CH2-CH2-0- ; R2 es cicloalquilo; arilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula (Ib) , en donde R1 es metilo; -N(CH3)2; ciclopropilo ; fenilo; y heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste de Y es un enlace o -CH2-CH2-0-; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con ciclopropilo; un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de en donde cada uno de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se da preferencia especial a los siguientes compuestos de la fórmula (Ib) : N,N- (dimetil) -N-{2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- ' benzo [d] [1,3] oxazin-6- il } -sulfamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4 -sulfónico, rac-N,N- (dimetil) -N'-{2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il } -sulfamida , [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-1-sulfónico, rac--V,-V- (dimetil) -N'-{2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-piperidin-1-sulfónico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-morfolin-4 -sulfónico, rac--V,N- (dimetil) -N'-{2- ( 5- fluoro- indan- 1- ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il } -sulfamida, {2- [ (R) - (1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6- il } -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico, [2 - ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3 Joxazin-6-il] -metans lfonamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [l,3]oxazin- 6-il] -bencensulfonamida, rac-?,?- (dimetil) -N' - {2- (croman-4 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico, N,N- (dimetil) -N' - { 2 -cicloheptilamino-4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-6-il- } -sulfamida, N- (2 -cicloheptilamino-4íí-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il) -bencensulfonamida , rac-iV- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[(d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropansulfónico, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, ?,?- (dimetil) -N' - { 2 - (2 -fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il } -sulfamida, [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6 - il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, N- [2 - (4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il] -bencensulfonamida, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, y N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida .
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (Ic) : en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0- ; R2 es cicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, anillados con un anillo benzo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
Aún más preferido, son los compuestos de la fórmula (Ic) en donde R1 es metilo o ciclopropilo; Y es un enlace o -CH2-CH2-0-; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con ciclopropilo; o un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de en donde cada uno de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se da preferencia especial a los siguientes compuestos de la fórmula (Ic) : [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (5-fluoro- indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico [2- (8-metoxi-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-1-ilamino) - 4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) - indan-l-ilamino) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -acetamida, {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, y (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (Id) : en donde R1 es halo; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; heterocicloalquilo; o heteroarilo; en donde cada uno del heterocicloalquilo y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-0-; R2 es cicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún más preferidos están los compuestos de la fórmula (Id) en donde R1 es halo; metoxi ; imidazolilo; o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste de 9-metil-3-oxa-7, 9-diaza-biciclo [3.3.1] ???-7-ilo, 9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-ilo, en donde cada uno del heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-0- ; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; furanilo, opcionalmente sustituido con metilo; o un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de en donde cada uno del cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Se da preferencia especial a los siguientes compuestos de la fórmula (Id) : N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-2-cloro-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-2-metoxi-N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-metoxi-acetamida, rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-metoxi-acetamida, rac-2-metoxi-N- [2- (7 -metoxi- indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2 - (2 -metoxi -bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il] -2 -morfolin-4 - il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- { 2 - [ (R) - (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il } -acetamida, 2-morfolin-4-il-iV- {2 - [ (R) - (1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2, 3 -dihidro-benzofuran- 3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 -ilamino) -4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -morfolin-4 - il -acetamida, rac-N- [2- (5-fluoro- indan- 1- ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, N- [2- ( (R) - indan-l-ilamino) -4íT-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -2-tiomorfolin-4-il-acetamida, 2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -N- [2- ( (R) -indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-imidazol-l-il-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -piperazin- 1 - il ] -acetamida, N- {2- t (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -2 -morfolin-4 -il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) - 2- (4 -metil -piperazin- 1 - il ) -acetamida, 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (croman-4 -ilamino) - fí-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il] -2 -morfolin-4 - il -acetamida , 2- (4-metil-piperazin-l-il) -2\7- [2- (2-fenoxi- etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin- 1- il) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4Jí-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- ( 2 -ciclooctilamino- H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, endo-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida, 2- ( (3SR,5SR) -3,5-bis- (metoximetil ) -4-metil-piperazin-l-il) -4H- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, y N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -2- (9-metil-3-oxa-7, 9-diaza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida .
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I), X es un enlace, -CH2-, -CH2 -NH-C (O) - , -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C (0) -CH2- , -NH-C(O) -CH2-NH-, -NH-CH2- , -NH-S(0)2- ó -NRa- C(0)-NRb-, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde X es un enlace, -NH-, - NH-C(O)-, -NH-C(O) -CH2- , -NH-C¾-, - H-S(0)2- o -NRa-C(0)-NRb-, en donde Ra y Rb son hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) , R1 es : halo ; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -C(NH2)N(OH) ; ciano; ni ro; cicloalquilo ; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más halo; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros ; o vinilo; opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros.
Los compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R1 es: halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros .
Los más preferidos son los compuestos en donde R1 es isopropilo, NH2, ciclopropilo, piperazinilo sustituido con metilo, [1, 3 , ] oxadiazolilo sustituido con metilo o ciclopropilo, piridinilo o tiazolilo.
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I), Y es un enlace, CH2- o -CH2-CH2-0-. Los compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde Y es un enlace.
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) , R2 es : cicloalquilo ; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros ; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
Los compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R2 es: cicloalquilo; o cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
Los más preferidos son los compuestos en donde R2 es cicloheptilo, ciclooctilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalenilo sustituidas con un metoxi, indanilo opcionalmente sustituido con un flúor o metoxi .
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde R2 es 000 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde R2 está presente como el (R) -estereoisómero .
En particular, los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos como compuestos individuales, así como las sales farmacéuticamente aceptables, así como los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los sustituyentes como son encontrados en los ejemplos específicos descritos más adelante, constituyen individualmente modalidades preferidas separadas de la presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a: (2 -metoxi -bencil) - (6-nitro-4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 - il ) -amina , (R) -N2-indan-l-il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N2- (2 -metoxi -bencil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, rae- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - fe-nitro- 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina, rac-iV2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (2 -metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, rac-2 -cloro-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2 - (4 -metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [ d] [1, 3] oxazin-6-il] -urea, rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi- 2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -1-metil-urea, rac-l-isopropil-3- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -urea, rac-2-metoxi-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3-ilamino) -4ff-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - 2 -metoxi-acetamida, [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -metoxi -acetamida, rac-N2- (8-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) -4fí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2 - (8-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rae- 2 -metoxi -N- [2- (7 -metoxi -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- (7 -metoxi -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N,N- (dimetil) -N' - {2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -N- [2- (2- metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- enzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4-sulfónico, (6-bromo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina, (R) -N2- (1, 2, 3 ,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- (2-[(R)-(l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- (2- [ (R) - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 - il } -acetamida, 2- (2-metoxi-etilamino) -N- (2- [ (R) - (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il} -acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- { 2 - [ (R) -(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2-metoxi-etilamino) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il] -2 - (2 -hidroxi -2 -metil -propilamino) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4 -metil -piperazin- 1 -il) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-i] -2-morfolin-4-il-acetamida, N2- (R) -indan-l-il-N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il ) - 4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, N6- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -N2- (R) -indan-l-il-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, iV- [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -acetamida, rac-N,iV- (dimetil) -N - (2- (4 -metoxi - 2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2 - (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) - 4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-1- sulfónico, N- [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - ilamino) -4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-l-il) -amina, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -amina, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-W- [2- (5-fluoro- indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- ( 6 -trifluorometil -piridin-2-il) -4íí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-iV2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (6-trifluorometil -piridin-2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina , rac-?,?- (dimetil) -N' - {2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il } -sulfamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-piperidin-1-sulfónico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-morfolin-4 -sulfónico, rac-N, N- (dimetil) -N' - { 2 - ( 5-fluoro-indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-tiomorfolin-4-il-acetamida, 2- (1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -N- [2- { (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-imidazol-l-il-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (2 -metoxi-etilamino) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- [4- (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il] -acetamida, {2-[(R)-(l,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] - 4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6 - il } -amida del ácido 4-metil-piperazin-1-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico, 2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino) -N- { 2 - [ (R) - (1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina, rae-N2-croman-4 -il-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino) -acetamida, N2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2 - ( (R) - indan-1-ilamino) - H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, rac-iV2- (7 -metoxi-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (7 -metoxi-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6- il } -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il } -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -2 - (4 -metil-piperazin- 1 - il ) -acetamida , N2- (2-fenoxi-etil) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-iVé-piridin-3-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il- -tiazol-2-ilmetil-4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (croman-4 - ilamino) -4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-iV,!^- (dimetil) -N' - {2- (croman-4 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida, i\72-cicloheptil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N- (2 -cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, iV6-bencil-iV2-cicloheptil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , ( 2 -cicloheptilamino- H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (2 -cicloheptilamino- 4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico, N2-cicloheptil-W€-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N,N- (dimetil) -N' -{ 2 -cicloheptilamino- 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il- } -sulfamida, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -bencensulfonamida, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina , rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropansulfónico, rac-iV- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, W^-cicloheptil-W6- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fl oro- indan- 1 - il ) -N5- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2- il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-iV2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il ) -N6- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4JÍ-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6- diamina, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, N,N- (dimetil) -N'-{2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il } -sulfamida, N6- (5-ciclopropil- [1,3 , 4 ] oxadiazol- 2 - il ) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N6- (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2 - (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2 - ( (R) - indan-1- ilamino) -4H-benzo [ d] [1,3] oxazin-6 -carbonitrilo, N2- (R) -indan-l-il-I^- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (croman-4 - ilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -2-morfolin-4- il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 1- (2-cicloheptilamino-4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -3- (l-isopropil-piperidin-4-il) -urea, N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6-tiazol-2 - ilmetil - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina , [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (6-aminometil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan- 1- i1-amina, .V-hidroxi-2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-carboxamidina, N2- (2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il) -N6- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 4-fluoro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-ilmetil] -benzamida, (R) -indan-l-il- [6- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il] amina, (R) -indan-l-il- (6-vinil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina, N'-{2- [ (3-ciclopropilfenil) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -N, lV-dimetilsulfamida, -V^-bencil-i^2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -3 - ( 1- isopropil-piperidin-4 - il ) -urea, N2- (R) -indan-l-il-N6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 1- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-7 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -3-isopropil-urea, (R) -indan-l-il- [6- ( (E) -estiril) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 - il] -amina , rac-2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) - 4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-carbonitrilo, rac-2- (7-metoxi- indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-carbonitrilo, (R) -indan-l-il- [6- ( (E) -2-piridin-3-il-vinil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il] -amina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- ( 5 -trifluorometil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin 2 , 6-diamina, N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -2 - ( 3 -metoximetil-4 -metil -piperazin-1-il) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N2- (5-fluoro- indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida , 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -3-isopropil-urea, (6-ciclopropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1- i1-amina, iV2-ciclooctil-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina, 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-6-il) -3-isopropil-urea, (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- (2 -ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il) - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, endo-N- [2- ( (R) - indan- 1 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1 ] ???-7-il) -acetamida, 2- ( (3SR, 5SR) -3 , 5 -bis- (metoximetil ) -4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, y N- [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-7, 9-diaza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida.
Los compuestos aún más preferidos de la fórmula (I) de la presente invención son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) - 4H-benzo id] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (R) -N-indan-l-il-4-H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N2- (R) -indan-l-il-N6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (5-fluoro-indan-l-il) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 2 , 6-diamina, (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N2- (R) -indan-l-il-N6- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida , W6- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-N5-piridin-3-ilmetil-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin- 6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, [2- (8-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-1- ilamino) - 4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin- 6 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxí lico , 1- ( 2 -cicloheptilamino- H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) - 3 - isopropil -urea , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los presentes compuestos de la fórmula (I), sus materiales iniciales, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus isómeros ópticos pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un proceso para sintetizar los compuestos representativos de la fórmula (I) , en donde R1 , R2 , X e Y son como se definen anteriormente, puede ser utilizado, el cual comprende uno de los siguientes pasos : a) proteger el grupo funcional alcohol del compuesto ( 1 ) , preferentemente al hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto que contiene el grupo sililo, más preferentemente ter-but ildimet ilsililo o ter-butildifenilsililo , para proporcionar el compuesto (2) en donde el grupo funcional alcohol está protegido con un grupo protector de sililo; b) transformar el grupo amino del compuesto (2) en isotiocianato, preferentemente al hacer reaccionar el compuesto (2) con tiofosgeno en presencia de carbonato ácido de sodio en un solvente clorado, más preferentemente diclorometano o cloroformo, para producir el compuesto (3) c) hacer reaccionar al compuesto (3) con una amina H2N-Y-R2 para producir el compuesto (4) en donde la reacción entre el grupo funcional isotiocianato del compuesto (3) y el grupo funcional amino de H2N-Y-R2 forman un grupo funcional tiourea en un compuesto (4) ; d) eliminar el grupo protector funcional del alcohol del compuesto (4), preferentemente mediante la reacción del compuesto (4) con un compuesto de fluoruro, más preferentemente fluoruro de tetrabutilamonio para producir la (2-hidroximetil-fenil) -tiourea de la fórmula general (5) (5), e) y hacer reaccionar la (2 -hidroximetil-fenil) -tiourea de la fórmula general (5) con un reactivo de carbodiimida, preferentemente el clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida , diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida para producir la 4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2il-amina de la fórmula general (I) .
Esquema de Reacción 1 en donde X, Y, R1 y R2 son como se definieron anteriormente .
De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados como se muestra en la siguiente descripción de la síntesis general de la 4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2il -aminas : El grupo funcional alcohol de un 2-aminobencilalcohol con la fórmula general (1) sustituida en la posición 5 con X-R1 en la cual X y R1 son como se definen anteriormente, es protegido con un grupo protector de sililo, por ejemplo, el ter-butildimetilsililo o ter-butildifenilsililo, mediante reacción con el clorosilano correspondiente, como por ejemplo ter-butildimetil (cloro) silano (t-BuMe2SiCl) o ter-butildifenil (cloro) silano, en presencia de una base, por ejemplo, imidazol o la combinación de trietilamina o diisopropiletilamina con 4 -dimetilaminopiridina o imidazol, en un solvente orgánico, como por ejemplo dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona , a temperaturas entre 0 y 40° C para producir los compuestos de fórmula general (2) . El grupo amino de los compuestos de fórmula general (2) es transformado en un isotiocianato de la fórmula general (3) mediante reacción con, por ejemplo, tiofosgeno en presencia de carbonato ácido de sodio en un solvente clorado, como por ejemplo el diclorometano (DCM) o cloroformo, a temperaturas entre 0 y 35° C como se describe por ejemplo en Tetrahedron Letters 2006, 47, 3953. El isotiocianato de la fórmula general (3) se hace reaccionar luego con una amina de la fórmula general R2 -Y-NH2 en la cual Y y R2 son como se definen anteriormente en un solvente orgánico, por ejemplo, como el acetonitrilo (MeCN) o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -20 y 50° C para producir tioureas de la fórmula general (4) . El grupo protector de sililo en los compuestos de fórmula general (4) es luego removido mediante tratamiento con una fuente de fluoruro, como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) , en un solvente orgánico, como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano o diclorometano, a temperaturas entre -20 y 35° C para dar los compuestos de la fórmula general (5) . Estas (2-hidroximetil-fenil) -tioureas de la fórmula general (5) son luego tratadas con un reactivo de carbodiimida , como por ejemplo el clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDOHCl) , diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida, en un solvente orgánico, como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, a temperaturas entre 50 y 90° C, para producir las 4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-2il-aminas deseadas de la fórmula general (I) . Un procedimiento similar para esta ciclización puede ser encontrado en Bulletin of the Korean Chemical Society 2001, 22(11), 1270. Los pasos de hacer reaccionar el isotiocianato de la fórmula general (3) con una amina de la fórmula general R2-Y-NH2 hasta el aislamiento final de las 4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2il-aminas deseadas de la fórmula general (I) , se puede realizar en un recipiente de reacción mediante adición sucesiva de los reactivos como se describió anteriormente. Los detalles experimentales pueden ser encontrados en los ejemplos correspondientes.
Las sales correspondientes con ácidos pueden ser obtenidas mediante métodos estándares conocidos para la persona experta en la materia, por ejemplo, mediante disolución del compuesto de la fórmula (I) en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o THF, y agregando una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden ser aislados usualmente mediante filtración o mediante cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable con una base, puede ser llevada a cabo mediante tratamiento de tal compuesto con tal base. Un posible método para formar tal sal es por ejemplo mediante la adición de l/n equivalentes de una sal básica como por ejemplo M(0H)n, en donde M = catión metálico o amonio y n = número de aniones de hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-água, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el solvente mediante evaporación o liofilización.
En cuanto a su preparación no se describen en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los productos intermediarios pueden ser preparados de acuerdo a los métodos análogos o de acuerdo a los métodos descritos anteriormente. Los materiales iniciales son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica, o preparados mediante métodos conocidos en la técnica o en analogía a éstos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de realizar la conversión nuevamente al compuesto progenitor in vivo.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales por adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son activos con el receptor de 5-HT5A y por lo tanto adecuados para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
La invención de igual modo abarca compuestos de la fórmula (I) para el uso como un medicamento.
La invención se refiere también por lo tanto, a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable, especialmente para el uso en la prevención o tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos , trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
La invención abarca de igual modo un compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de trastornos que están relacionados al receptor de 5-HT5A, particularmente para el tratamiento o prevención de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos , trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de trastornos que están relacionados al receptor de 5-HT5A, particularmente para el tratamiento o prevención de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales, cuyo método comprende administrar un compuesto como se define anteriormente a un ser humano o animal .
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos que están relacionados al receptor de 5-HT5A, particularmente para el tratamiento o prevención de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se describe anteriormente.
El tratamiento o prevención de la depresión, ansiedad, trastornos del sueño y esquizof enia, es preferido.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con la prueba dada más adelante en la presente: Descripción de la prueba Se utilizó un ensayo de enlace a radioligando [3H] LSD para determinar la afinidad de los compuestos para el receptor de 5-HT5A humano recombinante , en membranas provenientes de los receptores de 5-HT5A expresados transitoriamente (cADN) en las células de Riñon Embrionario Humano-EBNA (HEK-EBNA) . El amortiguador de ensayo consistió de amortiguador Tris (50 mM) que contenía EGTA 1 mM, cloruro de magnesio 10 mM (pH 7.4) y pargilina 10 µ . El ensayo de enlace fue llevado a cabo en cajas de 96 pozos en presencia de [3H] LSD (aproximadamente 1 nM) , aproximadamente 2 µg/pozo de proteína membranal, y 0.5 mg de esferas SPA de Isi-poli-1-lisina en un volumen final de 200 µ? de amortiguador. El enlace no específico fue definido utilizando metiotepina 2µ?. Los compuestos fueron probados a 10 concentraciones. Todos los ensayos fueron conducidos por duplicado y repetidos al menos dos veces. Las placas de ensayo fueron incubadas por 120 minutos a temperatura ambiente antes de la centrifugación. Los ligandos enlazados fueron determinados utilizando un Contador de Cintilación Packard Topcount. Los valores de IC50 fueron calculados utilizando un programa de ajuste de curva no lineal, y los valores Ki calculados utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff .
La actividad de los compuestos de acuerdo a la invención es ejemplificada en la Tabla siguiente: Nombre Sistemático Ki/µ? [2- (2 -metoxi-bencilamino) -4H- 0.00298 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico rae-2 -cloro-W- [2 - (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro- 0.02065 benzofuran-3 - ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida rac-N- [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 0.00569 3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4 -metil-piperazin-1- il ) -acetamida rae-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H- 0.0012 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2 , 6-diamina rac-JJ2- ( 5 - fluoro- indan- 1 - il ) -4H- 0.00126 benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina rac-2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (4- 0.00928 metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) - 4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida rac-N- [2 - (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 0.0406 3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- morfolin-4-il -acetamida rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4- 0.00437 metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -urea Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 15 rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4- 0.00608 metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -1-metil-urea 16 rac-l-isopropil-3- [2- (4 -metoxi -2 , 3-dihidro- 0.00293 benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -urea 17 rae-2 -metoxi -N- [2- (4 -metoxi -2, 3-dihidro- 0.02609 benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida 18 [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00Ó83 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico 19 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.0041 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-metoxi-acetamida 20 [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H- 0.00136 benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rae -ciclopropancarboxí1ico 21 rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H- 0.0055 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2 -metoxi - acetamida 22 rae -isñ- {8-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1- 0.00772 il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 23 [2- (8-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1- 0 0018 ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida 5 del ácido rac-ciclopropancarboxílico 24 rac-2-metoxi-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0 .0048 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida 3 25 [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0 .0010 benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido 6 ciclopropancarboxílico 26 N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H- 0 .0061 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil- 2 piperazin-l-il) -acetamida 27 N,N- (dimetil) -N' - { 2 - ( (R) - indan- 1- ilamino) - 0 .0023 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -sulfamida 6 28 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -N- [2- 0. 01024 ( 2-metoxi-bencilamino) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida 29 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2- 0. 01093 metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -acetamida 30 [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H- 0 .0042 benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 31 [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00438 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4 -sulfónico 32 (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 -il) - (R) - 0.02524 indan- 1- i1 - mina 33 (R) -N2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - 0.00785 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 34 rac-N2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- 0.00426 il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina 35 N2- (R) -indan-l-il-N6- (6- trifluorometil- 0.00616 piridin-2-il) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6- diamina 37 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00874 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il- acetamida 38 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N-{2- [ (R) - 0.00316 (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida 39 2-morfolin-4-il-N-{2- [ (R) - ( 1 , 2 , 3 , 4 - 0.02282 tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il } -acetamida Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 48 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00363 benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida 49 rac-iV,N- (dimetil) -N'-{2 - (4-metoxi-2, 3- 0.0211 dihidro-benzofuran- 3 - ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida 50 [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- 0.02687 ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico 51 N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- 0.02367 ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - acetamida 52 N- [2- ( 7 -metoxi- indan-l-ilamino) -4H- 0.00498 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida 53 rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (5- 0.04364 fluoro-indan-l-il) -amina 54 rae- (6-Bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (4- 0.12466 metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -amina 55 rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0.0103 benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -2-morfolin-4-il- acetamida 56 rac-W- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H- 0.01303 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 57 rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (6- 0.00606 trifluorometil-piridin-2-il) -4H- benzo[d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina 58 rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N5- (4- 0.0068 trifluorometil-pirimidin-2 - il ) -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina 59 rac-iV2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il) - 0.00782 N5- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina 60 rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - 0.01254 N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina 61 rac-N,N- (dimetil) -N'-{2- ( 7 -metoxi -indan-1- 0.0026 ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} - sulfamida 62 [2- (7 -metoxi -indan-l-ilamino) -4H- 0.00326 benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rae-piperidin-l-sulfónico 63 [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0.00332 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rae-morfolin-4 -sulfónico Ej. Nombre Sistemático ??/µ? 64 rac-?,?- (dimetil) -N' - {2- (5-fluoro- indan- 1- 0.00408 ilamino) -4H-benzo fdj [1, 3] oxazin-6-il} - sulfamida 65 iV- [2- ( (R) - indan- 1-ilamino) -4H- 0.00762 benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -2-tiomorfolin-4-il- acetamida 66 2- (1, l-dioxo-l 6-tiomorfolin-4-il) -N- [2- ( (R) - 0.01598 indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -acetamida 67 2-imidazol-l-il-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) - 0.00742 0 4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida 68 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- [2- ( (R) -indan-l- 0.00923 ilamino) - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida 69 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00834 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2-metoxi- etilamino) -acetamida 70 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.03301 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- [4 - (2,2,2- trifluoro-etil ) -piperazin-1- il] -acetamida 71 {2- [ (R) - (1, 2, 3 ,4 -tetrahidro-naftalen- 1- 0.13815 il) amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico Ej. Nombre Sistemático ??/µ? 72 [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.02859 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido 4- meti1-piperazin-l-sulfónico 73 2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct- 0.06134 3-ilamino) -N- {2-[(R)-(l,2,3, 4 -tetrahidro- naftalen- 1- il ) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 6 - il } -acetamida 74 rae- ( 6 -bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (7- 0.01384 metoxi-indan-l-il) -amina 75 rac-N2- croman-4 -il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6- 0.01628 diamina 76 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.01345 benzo [ d] [1,3] oxazin-6-il] -2- ( (exo) -8- isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - ilamino) - acetamida 77 N2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H- 0.01354 benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina 78 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00444 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida 79 [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00181 benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico Ej . Nombre Sistemático ??/µ? 80 rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (6- 0.00426 trifluorometil-piridin-2-il) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 81 rac-W2- (7-metoxi-indan-l-il) -N5- (4- 0.00716 trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H- benzo[d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina 82 {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -araino] -4H- 0.01172 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -amida del ácido ciclopropancarboxílico 83 N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00369 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida 84 N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H- 0.02677 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -2- (4-metil- piperazin-l-il) -acetamida 85 N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H- 0.25145 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il } -2 -morfolin-4 - il- acetamida 86 rac-AT- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0.00143 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil- piperazin-l-il) -acetamida 87 N2- (2-fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6- 0.0036 diamina Ej. Nombre Sistemático Ki/µ? 88 N2- (R) -indan-l-il-N6-piridin-3-ilmetil-4H- 0.00168 benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 89 N2- (R) -indan-l-il-N5-tiazol-2-ilmetil-4H- 0.00118 benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 90 [2- (croman-4 - ilamino) -4H- 0.00828 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico 91 rac-?,?- (dimetil) -N' - (2- (croman-4- ilamino) - 0.0525 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il } -sulfamida 92 N2-cicloheptil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina 0.01674 93 N- (2 -cicloheptilamino-4H- 0.01084 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -2- (4-metil- piperazin-l-il) -acetamida 94 N5-benci1 -?G2-cic1ohepti1 - 4H- 0.06351 benzo[d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina 95 (2 -cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 0.00553 6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico 96 [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H- 0.0033 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico 97 (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 0.03861 6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico Ej . Nombre Sistemático ??/µ? 107 rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) - 0.01011 N6- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina 108 [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H- 0.02906 benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico 109 N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H- 0.03227 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida 110 N,N- (dimetil) -N'-{2- (2-fenoxi-etilamino) -4H- 0.02412 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida 111 N6- (5-ciclopropil- [1 , 3 , 4] oxadiazol -2 - il ) -N2- 0.00165 (7 -metoxi -indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6-diamina 112 N6- (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) -4H- (7- 0.00456 metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6- diamina 113 [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - 0.01256 ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico 114 N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - 0.03039 ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - metansulfonamida Ej. Nombre Sistemático ??/µ? 115 N- [2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 - 0.0209 ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - bencensulfonamida 116 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- 0.00289 [2- ( 7 -metoxi-indan-1- ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida 117 2- ( (R) -indan-1- ilamino) -4H- 0.01567 benzo [d] [1, 3] oxazin-6-carbonitrilo 118 N2- (R) -indan-l-il-N6- (5-metil- 0.0014 [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 119 N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H- 0.03782 benzo[d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina 120 rac-N- [2- (coman-4 - ilamino) -4H- 0.01432 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil- piperazin-l-il) -acetamida 121 rac-N- [2- (croman- - ilamino) -4H- 0.13545 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -morfolin-4 - il- acetamida 122 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-fenoxi- 0.00511 etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - acetamida Ej . Nombre Sistemático Ki/µ? 123 2-morfolin-4-il-2\T- [2- (2-fenoxi -etilamino) -4H- 0 .0414 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida 124 1- (2-cicloheptilamino-4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin- 0. 00332 6-il) -3- (l-isopropil-piperidin-4-il) -urea 125 N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6- (lH-imidazol-2- 0. 03719 ilmetil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina 126 N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H- 0. 03769 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-me il- piperazin-l-il) -acetamida 127 N2- (3-ciclopropil-fenil) -iV*-tiazol-2-ilmetil- 0. 03794 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina 128 [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H- 0. 02351 benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico 129 (6-aminometil-4H-benzo [d] [1,3 ] oxazin-2-il) - 0. 01332 (R) -indan-l-il-amina 130 iV-hidroxi-2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0. 01163 benzo [d] [1,3] oxazin-6-carboxamidina 131 N2- ( 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) - 0 01792 N6- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H- benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina Ej. Nombre Sistemático Ki/µ 141 rac-2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- 0.1597 ilamino) -4íT-benzo [d] [1,3] oxazin-6-carbonitrilo 142 rac-2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0.02704 benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-carbonitrilo 143 (R) -indan-l-il- [6- ( (E) -2-piridin-3-il-vinil) - 0.00762 4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il] -amina 144 N2- ( 7 -metoxi- indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- 0.00844 [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6 -diamina 145 N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- 0.0402 (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina 146 N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- 0.0037 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4- metil-piperazin-l-il) -acetamida 147 N- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00355 benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -2 - (3 -metoximetil-4 - metil-piperazin-l-il) -acetamida 148 N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- ( 5 -trifluorometil - 0.01409 [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6-diamina Ej . Nombre Sistemático Ki/µ? 149 [2- (3 -ciclopropil-fenilamino) -4H- 0.13774 benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico 150 N- [2- (3 -ciclopropil-fenilamino) -4H- 0.29932 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida 151 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H- 0.11376 benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -3-isopropil-urea 152 (6-ciclopropil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - 0.02734 (R) -indan-l-il -amina 153 J^-ciclooctil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina 0.01188 154 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 0.00186 6-il) -3-isopropil-urea 155 (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- 0.0013 il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico 156 N- (2 -ciclooctilamino-4fí-benzo [d] [1,3] oxazin- 0.00216 6-il) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida 157 endo-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- 0.00298 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-9- aza-biciclo [3.3.1] non- 7 - il) -acetamida 158 2- ( (3SR, 5SR) -3, 5-bis- (metoximetil ) -4-metil- 0.01606 piperazin-l-il) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 -il] -acetamida Ej. Nombre Sistemático ??/µ? 159 N- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H- 0.0189 benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa- 7, 9-diaza-biciclo [3.3. l]non-7-il) -acetamida Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede también ser efectuada, no obstante, de manera rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo, en la forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser procesados con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, tales como portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanca son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, no son usualmente requeridos portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal, y similares. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites natural o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizadores, agentes de humectación, emulsificantes , endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Éstos pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, como lo es un proceso para su producción, que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) y/o las sales por adición de ácido farmacéutico aceptables, y si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes .
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.
La dosis puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, tendrá que ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general (I) o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis simple o en una dosis dividida y, además el límite superior puede también ser excedido cuando éste se encuentra para ser indicado .
Formulación de Comprimido (Granulación en base húmeda) Artículo Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 500 mg mg 1. compuesto de la fórmula 5 25 100 150 (I) 2. lactosa anhidra 125 105 30 150 3. almidón de maíz 6 6 6 30 Artículo Ingredientes mg/comprimido 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimientos de Fabricación Mezclar los artículos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada . 2. Secar los gránulos a 50 °C. 3. Pasar los gránulos a través del equipo de molienda adecuado . 4. Agregar el artículo 5 y mezclar por tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de Cápsula Artículo Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 500 mg mg 1. compuesto de la fórmula 5 25 100 500 (I) 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 5. estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimientos de Fabricación 1. Mezclar los artículos 1, 2, 3 y 4 en un mezclador adecuado por 30 minutos. 2. Agregar los artículos 4 y 5 y mezclar por 3 minutos. 3. Llenar dentro de una cápsula adecuada.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustración de la invención. Éstos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como representativos de los mismos.
NMR: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (XK NMR.) registrado en un espectrómetro Bruker AC-300 a 25 °C con TMS (tetrametilsilano) o ? residual de los solventes deuterados dados, como estándares internos.
MS : Los espectros de masa (MS) fueron medidos ya sea con un método positivo o negativo de rocío de iones (ISP ó ISN) sobre un Perkin-Elmer SCIEX API 300 o con el método de impacto de electrones (El, 70 eV) en un espectrómetro Finnigan MAT SSQ 7000.
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución, analítica fue listada sobre un aparato de HPLC Agilent de la serie 1100 con una columna Macherey-Nagel EC 50/46 Nucleodur 100-3 C18 utilizando una placa de filtro de 5 uM para la protección de la columna y un gradiente de acetonitrilo/agua (+ 0.05% de ácido fórmico) / (15 : 85 ? 98:2 dentro de 5 minutos, luego 1 minuto a 98:2) a un flujo de 2.5 ml/minuto a 30°C [volumen de inyección 10 uL, detección a 254 nm] .
Ejemplo Al: (2-Amino-5-nitro-fenil) -metanol CAS- A una solución comercialmente disponible de ácido 5-nitroantranílico (28.37 g, 156 mmol ; HPLC 1.428 min) en tetrahidrofurano (900 mi) a 0 °C fue canulada una solución 1 M del complejo borano-tetrahidrof rano (500 mi, 500 mmol) [desprendimiento de gas, pero casi no hay reacción exotérmica] . El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a 23 °C por 16 h. Luego se agregó agua (142 mi) [fuerte desprendimiento de gas después de la adición de los primeros aproximadamente 30 mi] seguida por HC1 1 M (71 mi) y la mezcla amarilla resultante se agitó a 23 °C por 1 h. Luego se agregó una solución de carbonato de potasio 1 M en agua (35 mi) y la mezcla de reacción entera se concentró a vacío en un evaporador giratorio para retirar todo el tetrahidrofurano, el precipitado amarillo resultante se diluyó con agua con hielo (-100 mi) , el precipitado se filtró, se lavó con agua con hielo y se secó a vacío para dar un sólido amarillo (19.0 g, 73%; HPLC 0.998 min 100%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5=4.39 (d, 3J(H,H)=5.4 Hz , 2H, CH2OH) , 5.32 (t, 3J(H,H)=5.4 Hz, IH, OH), 6.46 (bs, 2H, NH2) , 6.65 (d, 4J(H,H)=9.0 Hz, IH, H3), 7.89 (dd, 415J (H, H) =8.7 , 2,7 Hz, IH, H4), 8.05 (d, 5J(H,H)=2.7 Hz, H6); MS (ISN) m/e = 167.1 [ (M-H) "] .
Ejemplo Bl: 2- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -4-nitro-fenilamina A una mezcla de ( 2 - amino- 5 -nitro- fenil ) -metanol (Ejemplo Al) (22.7 g, 135 mmol ; HPLC 0.998 min) e imidazol (28.5 g, 419 mmol) en N, -dimetilformamida (68 mi) a 0 °C se agregó ter-butil (cloro) dimetilsilano (33.6 g, 223 mmol) y la mezcla se agitó y se dejó reaccionar a 23 °C toda la noche. Se vació en agua (más poco amortiguador de NaH2P04, pH 4) , se extrajo dos veces con éter ter-butilmetílico, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un líquido café, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 1:4 para dar un sólido amarillo (38.02 g, 99%; HPLC 3.200 min 100%) . XH NMR (300 MHz, CDCl3) 5=0.10 (s, 6H, 2 x CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3_)3) , 4.72 (s, 2H, CH , 5.03 (bs, 2H, NHz) , 6.62 (d, 4J(H,H)=9.0 Hz, IH, H3), 7.97 (d, 5J(H,H)=2.7 Hz , H6), 8.03 (dd, 4,5J(H,H)=8.7, 2,7 Hz, IH, H ) ; MS (ISN) m/e = 281.2 [ (M-H) "] .
Ejemplo Cl : ter-butil - (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano Se agregó tiofosgeno (90%, 12.4 mi, 145 mmol) a una mezcla de 2 - ( ter-butil-dimetil -silaniloximetil ) -4 -nitro-fenilamina (Ejemplo Bl) (38.0 g, 135 mmol; HPLC 3.200 min) y carbonato ácido de sodio sólido (56.5 g, 673 mmol) en cloruro de metileno (650 mi) a 0 °C, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a 23 °C por 16 h. Se vació en agua con hielo (300 mi) , las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente a vacío dejó un sólido amarillo claro (40.81 g, 93%; HPLC 4.45 min 100%) . [procedimiento de acuerdo a Tetr. Lett . 2006, 47, 3953.] XH NMR (300 MHz, CDCl3) 5=0.18 (s, 6H, 2 x CH3) , 0.99 (s, 9H, C(CH3)3), 4.85 (s, 2H, C¾) , 7.36 (d, J(H,H)=9.0 Hz, IH, H3), 8.14 (dd, 4'5J (H, H) =8.7 , 2,7 Hz , IH, H4), 8.43 (d, 5J(H,H)=2.7 Hz, H6), MS (ISP) m/e = 342.2 [ (M+NH4) +] .
Ejemplo 1: (2-metoxi-bencil) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina Se agregó 2 -metoxibencilamina (0.82 mi, 6.0 mmol; HPLC: 1.773 min) a una solución agitada de ter-butil - ( 2 - isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (2.0 g, 6.0 mmol; HPLC: 4.446 min) en acetonitrilo (30 mi) a 23 °C y la mezcla se agitó a 23 °C por 15 min (HPLC: 3.487 min 100%) . Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (TBAF-3H20) (1.945 g, 6.0 mmol) y se agitó a 23 °C por 1 h (HPLC: 2.188 min 100%). Se agregó clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC-HC1) (1.772 g, 9.0 mmol) y se agitó a 90 °C de 4 a 18 horas (producto de HPLC a 1.667 min, 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etil-tiourea a 0.31 min) . Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y agua, se agregó una pequeña solución de NaH2P04H20 1 M para alcanzar un pH = 4, las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente a vacío dejó una espuma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con n-heptano y acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.43 g, 74%), MS (ISP) m/e = 288.8 [(M+H)+] Ejemplo 2: (R) - N2-indan-l-il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina Paso A: (R) -indan-l-il- (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2- il ) -amina : Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato- 5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (3.89 g, 12.0 mmol ; HPLC: 4.446 min) y el (R) - ( - ) - 1 -aminoindano comercialmente disponible (1.54 mi, 12.0 mmol; HPLC 0.4 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (3.45 g, 93%; HPLC 1.954 min), MS (ISN) m/e = 308.5 [ (M-H) ].
Paso B: (R) -N-2-indan-l-il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina : A una solución de la (R) -indan-l-il- (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (3.44 g, 11.1 mmol; HPLC 1.954 min) descrita anteriormente en tetrahidrofurano (85 mi) a 23 °C se le agregaron 3 pipetas Pasteur de Níquel de Raney (suspensión al 10% en agua, lista para su uso) y la mezcla se agitó vigorosamente bajo una presión atmosférica de hidrógeno por 23 h. El catalizador se filtró, se lavó con tetrahidrofurano, el solvente se retiró a vacío para dar el compuesto del título como una espuma amarilla clara (3.19 g, 103%; HPLC 0.642 min 98%), MS (ISP) m/e = 280.1 [(M+H)+] .
Ejemplo 3: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4- metil-piperazin-l-il) - acetamida Paso A: 2 -cloro-iV- [2 -( (R) -indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il] -acetamida: A una mezcla de (R) -N-2- indan- 1-il -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (1 g, 3.579 mmol) y carbonato de sodio (759 mg, 7.159 mmol) en acetona (40 mi) se agitó a 23 °C por 10 min, luego se enfrió a -78 °C. Una solución de cloruro de cloroacetilo 0.5 (300 µ?, 3.759 mmol) en acetona (8 mi) se agregó gota a agota y la mezcla se agitó a -78 °C por 30 min. Se vació en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó totalmente para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma café clara (1.27 g, 100%), MS (???) m/e = 356.1 [(M+H)+] y 358 [(M+2+H)+] .
Paso B : N- [2- ( (R) -indan- 1 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 -il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida : Una mezcla de la 2-cloro-W- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin- 6 - il] -acetamida (800 mg, 2.248 mmol) anteriormente descrita y 1-metilpiperazina (5 mi, 45 mmol) se agitó a 23 °C por 18 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y la eliminación del solvente a vacío dejó un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo hasta acetato de etilo + hidróxido amonio-metanol al 10% (10:1) y se trituraron con éter dietílico para dar el compuesto del título como una espuma blanca (320 mg, 34%) , MS (ISP) m/e = 420.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 4: -V2- (2-metoxi-bencil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina Se preparó a partir de ( 2 -metoxi -bencil ) - ( 6 -nitro -4íí-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin- 2 - i 1 ) - amina (Ejemplo 1) (1.43 g, 5 mmol; HPLC 1.667 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (1.30 g, 100%; HPLC 0.650 min), MS (ISP) m/e = 284.1 [ (M+H)+] .
Ejemplo 5: rae- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - (6-nitro-4H- benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina Paso A: Oxima de la 4-metoxi-benzofuran-3-ona : Una mezcla de 4 -metoxi -benzofuran- 3 -ona (CAS 7169-35-9) (30 g, 183 mmol; HPLC 1.241 min), acetato de sodio (30.9 g, 375 mmol) y clorhidrato de hidroxi lamina (5.14 g, 57 mmol) en etanol (310 mi) se sometió a reflujo por 4 h. Se enfrió a 23 °C, se filtró el precipitado, se lavó con etanol acuoso y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido rojo claro (27.74 g, 88%; HPLC 1.448 min); MS (ISP) m/e = 180.2 [ (M+H) +] .
Paso B: rac - 4 -metoxi - 2 , 3 - dihidro - benzo furan - 3 - i 1 amina : Una mezcla anteriormente descrita de oxima de 4 -metoxi -benzofuran- 3 -ona (27.7 g, 155 mmol; HPLC 1.448 min) y Níquel de Raney (13.85 g) en tetrahidrofurano (700 mi) y metanol (700 mi) se hidrogenó a presión de hidrógeno de 100 bar a 100 °C por 22 h. El catalizador se filtró, se lavó con metanol y tetrahidrofurano, todos los materiales volátiles fueron retirados a vacío para dar el compuesto del título como un aceite café (24.7 g, 98%, HPLC 0.4 min), MS (ISP) m/e = 166.2 [(M+H)+] .
Paso Cj rae - (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - (6-nitro-4H-benzo (dj [1,3] oxazin-2-i 1 ) - amina : Se preparó a partir de ter-butil - (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (4.24 g, 13.1 mmol; HPLC: 4.446 min) y la rae - 4 - me toxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamina (2.16 g, 13.1 mmol; HPLC 0.4 min) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (3.94 g, 88%; HPLC 1.999 min), MS (ISP) m/e = 342.1 [ ( +H ) + ] .
Ejemplo 6: rae -N2 - (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6 -diamina preparó a partir de rae- (4-metoxi -2 , 3 -dihidro benzofuran-3-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (Ejemplo 5) (3.93 g, 11.5 mmol ; HPLC 1.999 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (3.77 g, 106%; HPLC 0.580 min, 90% de pureza), MS (ISP) m/e = 312.2 [(?+?? .
Ej emplo 7 : [2- (2-metoxi-bencilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico A una solución vigorosamente agitada de N2- (2-metoxi-bencil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 4) (128 mg, 0.45 mmol; HPLC 0.41 min) en acetato de etilo (2 mi) y una solución saturada de carbonato ácido de sodio (1.2 mi) a 23 °C se agregó gota a gota cloruro de ciclopropancarboni lo (50 µ? , 0.54 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 20 min. Se diluyó con acetato de etilo y agua, las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente a vacío dejó un sólido blanquecino el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 1:1 a 0:1, seguido por trituración con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (95 mg , 55%, HPLC 0.998 min 100%), MS (ISP) m/e = 352.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 8: rac-2 -cloro -iV- [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de rae -N2- ( 4 -metoxi - 2 , 3 -dihidro -benzofuran- 3 - i 1 ) -4H-benzo [dj [ 1 , 3 ] oxa z in - 2 , 6 - diamina (Ejemplo 6) (320 mg , 1.03 mmol) y cloruro de cloroacetilo (85.8 µ?, 1.08 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (380 mg, 95%), MS (ISP) m/e = 388.2 [ (M+ H) +] y 390 [ (M+2+H) +] .
Ej emplo 9 : rae -N- [2- (4 -meto i -2,3 -dihidro-benzofuran- 3 -i lamino) - 4JJ-benzofdJ [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l- i 1 ) - ace tamida Se preparó a partir de rae - 2 -cloro -N- [2 - ( 4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilaraino) -4H-benzo fdj [1,3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 8) (370 mg , 0.95 mmol) y 1- met ilpiperazina (2.12 mi, 19.08 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (340 mg , 79%) , MS (ISP) m/e = 452.3 [ (M+ H) +] .
Ejemplo 10: rac-W2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6- diamina Paso A: rac-7-metoxi-indan-l-ilamina: A una mezcla de oxima de la 7-metoxi-indan-l-ona (CAS 908108-58-7, (E) -oxima 179899-16-2) (22.3 g, 126 mmol) ) y Níquel de Raney (11.26 g) en tetrahidrofurano (570 mi) y metanol (570 mi) se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 100 bar a 60 °C por 22 h. Se filtró el catalizador, se lavó con metanol y tetrahidrofurano, todos los materiales volátiles se retiraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite café (19.95 g, 97%, HPLC 0.4 min) , MS (ISP) m/e = 164.2 [ ( +H) +] .
Paso B: rae- (7-metoxi-indan-l-il) - (6 -nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina : Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato- 5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (3.89 g, 12.0 mmol HPLC: 4.446 min) y rac-7-metoxi-indan-l-ilamina (1.96 g, 12.0 mmol; HPLC 0.4 min) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (2.99 g, 73%; HPLC 1.683 min) , MS (ISP) m/e = 340.1 [ (M+H) +] .
Paso Cj rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina: Se preparó a partir de rae- (7-metoxi-indan-l-il) -(6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (2.97 g, 8.75 mmol; HPLC 1.683 min) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.43 g, 90%; HPLC 0.66 min), MS (ISP) m/e = 310.2 [(M+H)+].
Ejemplo 11: rac-N2- (5-fInoro-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6- diamina Paso A: rae- (5-fluoro- indan-l-il) - (6-nitro-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina: Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (1.22 g, 3.76 mmol; HPLC: 4.44'6 min) y rac-5-fluoro- indan-l-ilamina (CAS 148960-33-2) (568 mg, 3.76 mmol; HPLC 0.4 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (0.93 g, 90%), MS (ISP) m/e = 328.2 [(M+H)+] .
Paso Bj rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina : Se preparó a partir de la rae- (5-fluoro-indan-l-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (930 mg, 2.84 mmol) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (0.84 g, 99%), MS (ISP) m/e = 298.2 [(M+H)+].
Ejemplo 12: rae-2 - (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2 - (4 -metoxi -2 , 3 - dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - acetamida Se preparó a partir de rae -2 -cloro -N- [2- (4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 8) (50 mg, 0.129 mmol) y 1- ( isopropil) piperazina (330 mg, 2.578 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B (aquí la reacción fue sonicada por 2 min, lo cual condujo ya a la conversión completa) . Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 73%), MS (ISP) m/e = 480.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 13: rae -N- [2- (4-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida Se preparó a partir de rae- 2 -cloro -N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 8) (50 mg, 0.129 mmol) y morfolina (225 µ? , 2.578 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B (aquí la reacción fue sonicada por 2 min, lo cual condujo ya a la conversión completa) . Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 35%) , MS (ISP) m/e = 439.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 14: rae - 1 - (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi -2 , 3 - dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] - urea A una solución de rac-N2- (7 -metoxi-indan-1- il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 10) (156 mg, 0.5 mmol ; HPLC 0.595 min) y piridina (40 µ? , 0.5 mmol) en diclorometano (2 mi) a 0 °C se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (101 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1.5 h dando como resultado una suspensión amarilla (HPLC 1.689 min) . Se agregó -V-isopropil-4-aminopiperidina (71.1 mg, 0.50 mmol) y diisopropiletilamina (300 µ? , 1.75 mmol) y diclorometano (2 mi) y la solución clara se agitó a 23 °C por 18 h, luego se purificó directamente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/Et3N para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (183 mg, 76%, HPLC 0.523 min), MS: m/e = 480.4 (M+H+) .
Ejemplo 15: rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -1- metil-urea Se preparó a partir de rae- 7 -metoxi - indan- 1 -il) -4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (156 mg, 0.5 mmol; HPLC 0.595 min) , cloroformiato de 4 -nitrofenilo (101 mg, 0.5 mmol) y diclorhidrato de (1-isopropil-piperidin-4-il) -metil-amina (CAS de base libre 503126-34-9) (115 mg, 0.50 mmol) y diisopropiletilamina (300 µ? , 1.75 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (28 mg, 11%, HPLC 0.522 min), MS (ISP) m/e = 494.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 16: rac-l-isopropil-3- [2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -urea A una solución de rac-iV2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (156 mg, 0.5 mmol; HPLC 0.595 min) en acetonitrilo (5 mi) a 23 °C se le agregó isocianato de isopropilo (49 µ?, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 18 h, seguido por irradiación con microondas a 120 °C por 60 min. La mezcla de reacción se evaporó completamente y se trituró dos veces con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (50 mg, 25%, HPLC 1.247 min) , MS (ISP) m/e = 397.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 17: rae-2 -metoxi -N- [2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida A una solución de rac-N2- (7 -metoxi -indan-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.321 mmol) en acetato de etilo (5 mi) y solución saturada de carbonato ácido de sodio, a 0 °C se le agregó cloruro de metoxiacetilo (35 µ? , 0.385 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 16 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se retiró a vacío y el producto crudo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 73%) , MS (ISP) m/e = 384.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 18: [2- ( (R) -indan-1- ilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de (R) -N-2-indan-l-il-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (300 mg, 1.074 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (109 µ? , 1.128 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (300 mg, 80%), MS (ISP) m/e = 348.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 19: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- metoxi-acetamida Se preparó a partir de (R) -N-2-indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (100 mg, 0.358 mmol) y cloruro de metoxiacetilo (36 µ?, 0.394 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 24%) , MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 20: [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de la rac-iV2- (5-fluoro-indan-1-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 11) (100 mg, 0.336 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (34 µ? , 0.370 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 57%), MS (ISP) m/e = 366.1 [(M+H)+].
Ejemplo 21: rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -2-metoxi-ace amida Se preparó a partir de rac-N2- (5-fluoro-indan-1-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 11) (100 mg, 0.336 mmol) y cloruro de metoxiacetilo (34 µ? , 0.370 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 40%), MS (ISP) m/e = 370.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 22: rac-iV2- (8-metoxi- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftalen-l-il) - 4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina Paso A: rae- (8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen- 1-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina: Se preparó a partir de ter-butil- (2-isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (2.76 g, 8.5 mmol; HPLC: 4.446 min) y rac-8-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (CAS 535935-61-6) (1.51 g, 8.5 mmol; HPLC 0.403 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (2.38 g, 79%, HPLC 1.805 min), MS (ISP) m/e = 354.2 [(M+H)+].
Paso B : rac-N2- (8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -4JJ-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina: Se preparó a partir de la rac- (8-metoxi-l,2, 3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina (2.30 g, 7.0 mmol, HPLC 1.805 min) anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (2.33 g, 100%, HPLC 1.090 min 90%), MS (ISP) m/e = 324.3 [(?+??.
Ejemplo 23: [2- (8-metoxi-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -4H- benzofdJtl , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac- Se preparó a partir de la rae -N2- ( 8 -metoxi-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 22) (162 mg, 0.50 mmol, HPLC 1.090 min) y cloruro de ciclopropancarbonilo (53 µ? , 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (190 mg, 90%, HPLC 1.479 min 93%), MS (ISP) m/e = 392.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 24: rac-2-metoxi-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de rae -N2 - ( 7 -metoxi - indan-1- il ) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y cloruro de metoxiacet ilo (32 µ? , 0.356 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 61%) , MS (ISP) m/e = 382.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 25: [2- (7 -metoxi- indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de rae -N2 -( 7 -metoxi - indan-1 - il ) -4-fí-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin- 2 , 6 -diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y cloruro de ciclopropancarbonilo (32 µ? , 0.356 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 74%) , MS (ISP) m/e = 378.3 [(?+??.
Ejemplo 26: N- [2 - (2 -metoxi -bencilamino) -4H-benzo [N] [1,3] oxazin- 6 -il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Paso A: 2-cloro-iV- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida: Se preparó a partir de N2- (2-metoxi-bencil ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 4) (1.26 g, 4.45 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0.39 mi, 4.89 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (842 mg, 42%, HPLC 0.889 min 81%), MS (ISP) m/e = 360.3 [(M+H)+] y 362.1 [(M+2+H)*].
Paso Bj N- [2- (2-metoxi-bencilamino) 4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) - acetamida : Se preparó a partir de la 2-cloro-N- [2- (2-metoxi- bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (50 mg, 0.129 mmol, HPLC 0.889 min 81%) anteriormente descrita y N- metilpiperazina (900 µ?, 8 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (123 mg, 73%, HPLC 0.531 min 100%), MS (ISP) m/e = 424.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 27: N,N- (dimetil) -N> -{2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida A una solución de (R) -?-2-indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (140 mg, 0.501 mmol) , diisopropiletilamina (172 µ?, 1.002 mmol) y 4-DMAP (aproximadamente 10 mg) en acetonitrilo (5 mi) a 23 °C se agregó cloruro de dimetilsulfamoilo (59.1 µ?, 0.551 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 24 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se retiró a vacío y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma amarilla clara (90 mg, 46%), MS (ISP) m/e = 387.2 [(M+H)+].
Ejemplo 28: 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- 1-il] -iV- [2- (2-metoxi- bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro-N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 26 paso A) (50 mg, 0.129 mmol , HPLC 0.889 min 81%) y 1- (2-hidroxietil) piperazina (1 mi, 8 mmol) en acetonitrilo (3 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (143 mg, 79%, HPLC 0.379 min), MS (ISP) m/e = 454.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 29: 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2 -metoxi-bencilamino) - 4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2 - cloro -N- [2 - ( 2 -metoxi -benc i lamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 - il ] - acetamida (Ejemplo 26 paso A) (50 mg, 0.129 mmol, HPLC 0.889 min 81%) y N- isopropilpiperazina (1 mi, 8 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (150 mg, 72%, HPLC 0.492 min 87%) , MS (ISP) m/e = 452.3 [ (M+H)+] .
Ejemplo 30: [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del acido piperidin-l-sulfónico Se preparó a partir de (R) -N- 2 - indan- 1 - il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 2) (100 mg, 0.358 mmol, HPLC 0.642 min) y cloruro de piperidin-l-sulfonilo (72 mg, 0.394 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (70 mg, 46%, HPLC 1.613 min), MS (ISP) m/e = 427.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 31: [2- ( (R) -indan- 1-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4-sulfónico Se preparó a partir de (R) -N-2-indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (100 mg, 0.358 mmol, HPLC 0.642 min) y cloruro de morfolin-4-sulfonilo (73 mg , 0.394 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café claro (85 mg, 55%, HPLC 1.342 min) , MS (ISP) m/e = 429.3 [(?+?? .
Ejemplo 32: (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina Paso Aj 4-bromo-2- ( fcer-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenilamina El compuesto del título (30.2 g, 64%), líquido incoloro, MS (ISP) : m/e = 317.8.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo Bl a partir del (2-amino-5-bromofenil) metanol comercialmente disponible [CAS -No. 20712-12-3] (30.2 g, 0.15 mol) .
Paso B: (5-bromo-2 -isotiocianato-benciloxi) - ter-buti1 -dimeti1- si1ano El compuesto del título (33.7 g, 98%), líquido amarillo claro, MS (El): m/e = 302.0 (M- ter-butil+) , se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo Cl a partir de la 4-bromo-2- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenilamina (30.2 g, 95.5 mmol) .
Paso C: (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) - indan- 1 - i1 -amina El compuesto del título (1.21 g, 63%), sólido café claro, p.f. 123°C, MS (ISP) : m/e = 344.9 (M+H+) , se preparó de acuerdo al método general del Ejemplo 1 a partir de (5-bromo-2 -isotiocianato-j enciloxi) - ter-butil-dimetil-silano (1.99 g, 5.55 mmol) y la (R) -indan- 1-il -amina comercialmente disponible (0.74 g, 5.55 mmol) .
Ejemplo 33: (R) - N2- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -4H- benzo.d] ti, 3] oxazin-2, 6-diamina Paso A: (6-nitro-4tf-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) - 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-amina: Se preparó a partir del ter-but il - ( 2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimet il- silano (Ejemplo Cl) (3.894 g, 12.0 mmol; HPLC: 4.446 min) y (R) -1-aminotetralina (CAS 21966-60-9) (1.767 g, 12.0 mmol; HPLC: 0.390 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (3.11 g, 80%, HPLC 2.211 min) , MS (ISP) m/e = 324.2 [(M+H)+] .
Paso B : (R) -üf- (1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-naftalen- 1- il ) - 4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina : Se preparó a partir de (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 -il) - (R) -1,2,3 , 4 - tetrahidro-naftalen- 1-il-amina (3.04 g, 9.0 mmol, HPLC 2.211 min) anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (3.01 g, 100%, HPLC 0.946 min 92%), MS (ISP) m/e = 294.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 34: rae -N2- (6 - fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -il) -4H- benzo.d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Paso A: oxima de la 6-fluoro-benzofuran-3-ona : Una mezcla de 6-fluoro-benzofuran-3 -ona (CAS 351528-80-8) (5.93 g, 39 mmol) , acetato de sodio (6.587 g, 80 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (5.553 g, 80 mmol) en etanol (70 mi) se sometió a reflujo por 4 h. Se enfrió a 23 °C, se filtró el precipitado, se lavó con etanol acuoso y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5.19 g, 80%, HPLC 1.489 min) ; MS (ISN) m/e = 168.1 [ (M-H) "] .
Paso B: rae - 6 - fluoro- 2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - ilamina : Una mezcla de oxima de la 6-fluoro-benzofuran-3 -ona (5.38 g, 32 mmol ; HPLC 1.489 min) anteriormente descrita y Níquel de Raney (2.4 g) en tetrahidrofurano (125 mi) y metanol (125 mi) se hidrogenó a presión de hidrógeno . de 100 bar a 50 °C por 18 h. Se filtró el catalizador, se lavó con metanol y tetrahidrofurano, todos los materiales volátiles fueron retirados a vacío para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de Si-2VH2 con n-heptano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un líquido café claro (1.65 g, 34%, HPLC 0.367 min 100%), MS (ISP) m/e = 154.0 [(M+H)+].
Paso C: rae- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - (6-nitro-4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina : Se preparó a partir del ter-butil - (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (1.947 g, 6.0 mmol; HPLC: 4.446 min) y rac-6 - fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamina (0.919 g, 6.0 mmol; HPLC 0.367 min) anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1.52 g, 77%; HPLC 2.319 min), MS (ISP) m/e = 330.0 [(?+?? .
Paso D: rac-IN^-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina : Se preparó a partir de la rae- (4 -metoxi dihidro-benzofuran-3-il) - ( 6 -nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin il) -amina (1.5 g, 9.0 mmol ; HPLC 2.319 min) anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1.53 g, 100%; HPLC 0.641 min 89%), MS (ISP) m/e = 300.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 35: N2- (R) -indan-l-il-W6- ( 6 - trifluorometil -piridin-2 -il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6 -diamina Una mezcla de (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina (Ejemplo 32) (172 mg, 0.5 mmol), comercialmente disponible 2-amino-6-trifluorometil-piridina (162 mg, 1.0 mmol), ter-Bu-XPhos (34 mg, 0.08 mmol), Pd2dba3 (18 mg, 0.02 mmol), ter-butilato de sodio (53 mg, 0.55 mmol), ter-butanol (0.5 mi) y dioxano (3 mi) se calentó en un tubo sellado a 120 °C por 16 h. La mezcla de reacción se vació en agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. Posteriormente la purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) produjo el compuesto del título (127 mg, 60%) como espuma café clara. MS (ISP) : m/e = 425.2 (M+H+) .
Ejemplo 37: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- morfolin-4-il-acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (355 mg, 0.998 mmol) y morfolina (1.3 mi, 15 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (200 mg, 49%), MS (ISP) m/e = 407.3 [(M+H)+l.
Ejemplo 38: 2- (4-metil-piperazin-l-il) -iV-{2- [ (R) - (1, 2 , 3 , 4- tetrahidro- naftalen-1-il) amino] -4H-jenzo [d] [1,3] oxazin- 6 -il} -acetamida Paso A: 2-cloro-N- (2- [ (R) - (1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro- naftalen-l-il) amino] -4H-benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il } -acetamida : Una mezcla de fJ?J -J^2- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo /"d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 33) (293 mg, 1 mmol) y éster 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ílico del acido cloroacético (CAS 27243-15-8) (192 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se agitó a 23 °C por 1 h. Se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron totalmente para dar el compuesto del título como un aceite rojo claro (370 mg, 100%, HPLC 1.185 min) , S (ISP) m/e = 370.1 [(M+H)+] y 372 [(?+2+?) ] · Paso B : 2 - (4 -metil -piperazin- 1 - il ) -N- { 2 - [ (R) - (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxaz in- 6 -il- acetamida : Se preparó a partir de 2 -cloro -N- { 2 - [ (R) - (1,2,3,4 - tet ahidro-naf talen- 1 - i 1 ) amino] -4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin- 6 - i 1 } - acetamida (150 mg, 0.406 mmol, HPLC 1.185 min) anteriormente descrita y N-metilpiperazina (901 µ? , 8.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (176 mg, 100%, HPLC 0.503 min) , MS (ISP) m/e = 434.4 t(M+H)+] .
Ejemplo 39: 2-morfolin-4-il-W-{2- [ (R) - (1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-1- il) amino] -4fT-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-acetaniida Se preparó a partir de 2 -cloro-N- { 2- [ (R) - (1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -acetamida (Ejemplo 38 paso A) (150 mg, 0.406 mmol , HPLC 1.185 min) y morfolina (707 µ?, 8.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (157 mg, 92%, HPLC 0.586 min), MS (ISP) m/e = 421.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 40: 2- (2-metoxi-etilamino) -iV-{2- [ (R) - (1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro- naftalen-l-il) amino] -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida Se preparó a partir de 2 - cloro -N- { 2 - [ (R) - (1,2,3,4 - tetrahidro-naftalen- 1 - il ) amino] -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin- 6 - i 1 } -acetamida (Ejemplo 38 paso A) (150 mg, 0.406 mmol, HPLC 1.185 min) y 2 -metoxietilamina (700 µ? , 8.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (156 mg, 94%, HPLC 0.576 min), MS (ISP) m/e = 409.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 41: 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N-{2- [ (R) - (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} - acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro-N- { 2 - [ (R) - (1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il } -acetamida (Ejemplo 38 paso A) (150 mg, 0.406 mmol, HPLC 1.185 min) y 1 -amino- 2 -metil -propan- 2 -ol (723 mg, 8.1 mmol) en acetonitrilo (3 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (151 mg, 88%, HPLC 0.563 min), MS (ISP) m/e = 423.3 [ (M+H)+] .
Ejemplo 42: rac-N- [2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2-metoxi-etilamino) -acetamida Paso A: rac-2-cloro-N- [2- (6-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran- 3 - ilamino) -4H-benzo[d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida: Se preparó a partir de rac-N2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - 4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxaz in - 2 , 6 - diamina (Ejemplo 34) (748 mg , 2.5 mmol, HPLC 0.641 min) y cloruro de cloroacetilo (0.21 mi, 2.625 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (250 mg , 27%, HPLC 1.056 min), MS (ISP) m/e = 376.1 [(M+H)+] y 378 [ (M+2+H) +] .
Paso Bj rae -N- [2 - (6-fluoro-2>3-dihidro-benzofuran-3-i lamino ) -4H-benzo[d] [l,3]oxazin-6-il]-2- ( 2 -metoxi -et i lamino) -acetamida : Se preparó a partir de la rae - 2 - cloro -N- [ 2 - ( 6 - f luoro - 2 , 3 - dihidro -benzofuran - 3 - i lamino ) - H-benzo [d] [1,3] oxaz in- 6-il] -acetamida (50 mg , 0.133 mmol, HPLC 1.056 min) anteriormente descrita y 2 -metoxi et i 1 amina ( 230 µ? , 2.66 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg , 70%, HPLC 0.466 rain 100%) , MS (ISP) m/e = 415.3 [ (M+ H) +] .
E j emplo 43 : rac-iV- [2 - (6-fluoro-2,3- dihidro -benzo furan- 3 - i lamino ) - 4ff-be zo [d] [1,3] oxazin-6 -il] - 2 - (2-hidroxi-2 -me til - propilamino) -acetamida Se preparó a partir de rac-2-cloro-W- [2- (6-f luoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- i lamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxaz in- 6 - i 1 ] - acetamida (Ejemplo 42 paso A) (50 mg, 0.133 mmol, HPLC 1.056 min) y l-amino-2-metil -propan-2 -ol (237 mg , 2.66 mmol) en acetonitrilo (3 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (57 mg , 100%, HPLC 0.473 min 100%) , MS (ISP) m/e = 429.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 44: rae -N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) - acetamida Se preparó a partir de rae- 2 -cloro -N- [2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 -il] -acetamida (Ejemplo 42 paso A) (50 mg, 0.133 mmol, HPLC 1.056 min) y 1-metilpiperazina (300 µ? , 2.66 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito por Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 99%, HPLC 0.468 min 100%), MS (ISP) m/e = 440.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 45: rac-N- [2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo.d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -morfolin-4-il-acetamida Se preparó a partir de rae-2-cloro -N- [2- (6-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 42 paso A) (50 mg, 0.133 mmol, HPLC 1.056 min) y morfolina (231 µ? , 2.66 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (57 mg, 100%, HPLC 0.525 min 100%), MS (ISP) m/e = 427.1 [(M+H)+] .
Ejemplo 46: N2- (R) -indan-l-il-iV6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6 -diamina El compuesto del título (100 mg, 47%), espuma amarilla, MS (ISP) : m/e = 426.1 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il -amina (Ejemplo 32) (172 mg, 0.5 mmol) y 2 -amino-4 -trifluorometil -pirimidina comercialmente disponible (163 mg, 1.0 mmol).
Ejemplo 47: N6- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -N2- (R) -indan-l-il-4ff- benzo.d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (22 mg, 11%) , espuma café clara, MS (ISP) : m/e = 422.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de ( 6 -bromo -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina (Ejemplo 32) (172 mg, 0.5 mmol) y 2 -amino-4 , 6 -dimetil-pirimidina (123 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 48: N- [2 - ( (R) -indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 -il] - acetamida A una mezcla de (R) -N- 2 - indan- 1 - il -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (100 mg, 0.358 mmol) en ácido acético (1 mi) y anhídrido acético (67.7 µ? , 0.716 mmol) se agitó a 23 °C por 18 h. Se vació en solución saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó totalmente, se secó en HV para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (115 mg, 100%) , %) , MS (ISP) m/e = 322.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 49: rac-?,?- (dimetil) -N' -{2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro- benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il}-sulfamida Se preparó a partir de rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 6) (100 mg, 0.321 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (37.9 µ?, 0.353 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (90 mg, 67%) , MS (ISP) m/e = 419.2 [(M+H)+].
Ejemplo 50: [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo.d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del acido rae-piperidin-l-sulfónico Se preparó a partir de rac-iV2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 6) (100 mg, 0.321 mmol) y cloruro de piperidin-1- sulfonilo (65 mg( 0.353 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma roja clara (70 mg, 48%), MS (ISP) m/e = 459.3 [(M+H)+].
Ejemplo 51: rae -N- [2- (4-metoxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo.d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de rac-N2- ( -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzof ran-3 - il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 6) (100 mg, 0.321 mmol) y anhídrido acético (60.7 µ? , 0.642 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 48. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 88%), MS (ISP) m/e = 354.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 52: rac-iV- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -acetamida Se preparó a partir de rac-N2- (7-metoxi-indan-l- il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y anhídrido acético (61.1 µ? , 0.646 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 48. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma café clara (110 mg, 97%), MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+].
Ejemplo 53: rae- (6-bromo-4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-1- il) -amina Se preparó a partir de (5-bromo-2-isotiocianato-benciloxi) -ter-butil-dimetil-silano (Ejemplo 32, paso B) (4.0 g, 11.2 mmol) y rac-5-fluoro-indan-l-ilamina (CAS 148960-33-2) (1.69 mg, 11.2 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite café claro (2.77 g, 69%), MS (ISP) m/e = 361.1 [ (M+H) +] .
E emplo 54 : rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (4-metoxi - 2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il) -amina Se preparó a partir de (5-bromo-2 -isotiocianato-benciloxi) - ter-butil-dimetil-silano (Ejemplo 32, paso B) (4.0 g, 11.2 mmol) y rac-4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamina (Ejemplo 5, paso B) (1.84 g, 11.2 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (2.09 g, 50%), p.f. 132.5°C; MS (ISP) m/e = 375.1 [(M+H)+] .
Ejemplo 55: rae -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -2 -morfolin-4 -il-acetamida Paso Aj rae-2 -cloro -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 - il] -acetamida : Se preparó a partir de rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo /"dj [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 10) (620 mg, 2.00 mmol) y cloruro de cloroacetilo (168 µ?, 2.10 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (750 mg, 97%), MS (ISP) m/e = 386.1 [(M+H)+] y 388 [ (M+2+H)+] .
Paso B: rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida : Se preparó a partir de la rac-2-cloro-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (100 mg, 0.259 mmol) anteriormente descrita y morfolina (226 µ? , 2.59 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (110 mg, 97%) , MS (ISP) m/e = 437.2 [(M+H)+].
Ejemplo 56: rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -2-morfolin-4-il-acetamida Paso A: rae -2 -cloro -IV- [2- (5-fluoro-indan- 1 ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] - acetamida: Se preparó a partir de rae -N2 -( 5 - fluoro- indan- 1- il ) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 11) (300 mg, 1.01 mmol) y cloruro de cloroacetilo (85 µ?, 1.06 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma café clara (370 mg, 98%), MS (ISP) m/e = 374.2 [(M+H)+] y 376 [ (M+2+H) +] .
Paso B: rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida: Se preparó a partir de la rac-2 -cloro-N- [2- (5-fluoro-indan-1- ilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (100 mg, 0.268 mmol) anteriormente descrita y morfolina (117 µ? , 1.338 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (110 mg, 97%) , MS (ISP) m/e = 437.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 57: rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -.N6- (6-trifluorometil-piridin-2 - il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina El compuesto del título (91 mg, 41%), espuma café clara, MS (ISP): m/e = 443.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6- bromo-4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-l-il) - amina (Ejemplo 53) (181 mg, 0.5 mmol) y 2-amino-6- trifluorometil -piridina comercialmente disponible (162 mg, 1.0 mmol ) .
Ejemplo 58: rae -N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2- il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina El compuesto del título (113 mg, 51%) , espuma amarilla, MS (ISP) : m/e = 444.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-l-il) -amina (Ejemplo 53) (181 mg, 0.5 mmol) y la 2-amino-4-trifluorometil-pirimidina comercialmente disponible (163 mg, 1.0 mmol) .
Ejemplo 59: rac-N2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -il) -N6- (6- trifluorometil-piridin-2 -il) - 4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 - diamina El compuesto del título (28 mg , 12%) , espuma café clara, MS (ISP) : m/e = 457.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6- bromo-4H-benzo fdj [1,3] oxazin-2-il) -(4 -metoxi - 2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - il ) -amina (Ejemplo 54) (188 mg, 0.5 mmol) y 2 - amino - 6 - t ri f luoromet i 1 -piridina (162 mg , 1.0 mmol) comerc ialmente di sponible .
Ej em lo 60 : rae -N2 - (4 -meto i -2,3- dihidro -benzofuran- 3 -il) -W6 - ( 4 - trif luorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2,6 -diamina El compuesto del título (135 mg , 59%), espuma amarilla, MS (ISP) : m/e = 458.2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae - ( 6 -bromo -4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxaz in- 2 - i 1 ) - ( 4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - il )- amina (ejemplo 54) (188 mg , 0.5 mmol) y 2 - amino - 4 - 1ri fluoromet i 1 -p irimidina (163 mg, 1.0 mmol) comerc ialmente disponible.
Ej em lo 61 : rac-?,??- (dimetil) -N' -{2- ( 7 -metoxi - indan- 1 - ilamino ) -4H- benzo [d] [1,3] oxaz in- 6 - i 1 } - sul famida Se preparó a partir de rae -iV2- ( 7-metoxi- indan- 1-il) -4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (38.1 µ?, 0.356 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (75 mg, 56%), MS (ISP) m/e = 417.3 [(M+H)+].
Ejemplo 62: [2 - (7 -metoxi-indan- 1-ilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - amida del ácido rac-piperidin-l-sulfónico Se preparó a partir de rac-N2- ( 7-metoxi-indan- 1-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y cloruro de piperidin-l-sulfonilo (65 mg, 0.353 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (110 mg, 75%), MS (ISP) m/e = 457.4 [(M+H)+].
Ejemplo 63: (7 -metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- amida del ácido rac-morfolin-4-sulfónico Se preparó a partir de rac-.N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 10) (100 mg, 0.323 mmol) y cloruro de morfolin-4-sulfonilo (66 mg , 0.356 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (80 mg, 54%), MS (ISP) m/e = 459.2 [(M+H)+].
Ejemplo 64: rac-W,W- (dimetil) -Nl -{2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il}-sulfamida Se preparó a partir de rac-iV2- (5-fluoro-indan-l-il ) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 11) (100 mg, 0.336 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (39.7 µ? , 0.370 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (90 mg, 59%), MS (ISP) ra/e = 405.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 65: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- tiornorfo1in-4 - i1-acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y tiomorfolina (0.141 mi, 1.405 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (90 mg, 76%), MS (ISP) m/e = 423.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 66: 2- (1, l-dioxo-l\6-tiomorfolin-4-il) -N- [2- ( (R) -indan-l- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-.W- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (190 mg, 1.405 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 12%) , MS (ISP) m/e = 455.3 [(M+H)+].
Ejemplo 67: 2-imidazol-l-il-lV- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-N- [2- ( (i?) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) e imidazol (96 mg, 1.405 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 73%), MS (ISP) m/e = 388.3 [ (?+?? .
Ejemplo 68: 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-W- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4fí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y l-amino-2-metil-propan-2-ol (126 mg, 1.405 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 52%) , MS (ISP) m/e = 409.3 t( +H)+].
Ejemplo 69: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2- metoxi-etilamino) -acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y 1-metoxietilamina (0.12 mi, 1.405 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 63%) , MS (ISP) m/e = 395.2 [(M+H)+].
Ejemplo 70: iV- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- [4- (2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il] -acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro -N- [2 -( (R) - indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxaz in- 6 - i 1 ] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y clorhidrato de 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) piperazina (CAS 13349-91-2) (87 mg, 0.422 mmol) comercialmente disponible en acetonitrilo (1 mi) con diisopropiletilamina (0.24 mi, 1.405 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (105 mg, 77%) , MS (ISP) m/e = 488.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 71: {2- [ (R) -(1,2,3 , 4- tetrahidro-naftalen- 1-il) amino] -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-amida del ácido 4-metil-piperazin- 1-sulfónico Se preparó a partir de (R) -N2- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 33) (100 mg, 0.341 mmol) y cloruro de 4-metil-piperazin-l-sulfonilo (CAS 1688-95-5) (74 mg, 0.375 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite café claro (94 mg, 61%), MS (ISP) m/e = 456.3 [(M+H)+].
Ejemplo 72: [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico Se preparó a partir de (R) -?-2-indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (100 mg, 0.341 mmol) y cloruro de 4-metil-piperazin-l-sulfonilo (CAS 1688- 95-5) (78 mg, 0.394 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite café claro (45 mg, 29%) , MS (ISP) m/e = 442.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 73: 2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino) -N-{2- [ (R) - (1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-;l-il) amino] -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-acetamida Paso A: oxima de la 8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1] octan-3 -ona : Una mezcla de 8-isopropil -8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona (CAS 3423-28-7) (20.0 g, 120 mmol) en etanol (500 mi) y piridina (14.5 mi, 179 mmol) con clorhidrato de hidroxilamina (8.81 g, 127 mmol) se sometió a reflujo por 16 h. Se enfrió a 23 °C, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico dejando un sólido, el cual se dividió en solución de diclorometano y carbonato de sodio, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (17.7 g, 82%), MS : m/e = 183.2 (M+H+) .
Paso B: diclorhidrato de (3-exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamina : Una solución de la oxima de 8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona (4.31 g, 24 mmol) anteriormente descrita en pentanol (108 mi) se calentó bajo reflujo (150 °C) . Se agregó sodio en porciones (6.685 g, 290.8 mmol) durante 2 h. La reacción se calentó luego bajo reflujo por 2 horas adicionales, luego se enfrió a 0 °C. Se agregó agua hasta que no se desprendiera más gas hidrógeno. La mezcla se acidificó utilizando HCl 6N. Las fases se separaron, la capa orgánica se extrajo dos veces con HCl 6N. Los extractos acuosos combinados se alcalinizaron en un baño de hielo con pellas de NaOH para lograr un pH = 12. Se extrajo 3 veces con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó totalmente para dar un aceite amarillo claro (5 g contiene pentanol) . Se disolvió en 20 mi de etanol y se agregó trimetilclorosilano (18.2 mi, 144.1 mmol) , luego se agregó 250 mi de éter dietílico y se agitó toda la noche. El sólido se filtró y se secó en HV para dar el compuesto del título como cristales blancos (5.7 g, 100%), S : m/e = 169.2 (M+H+) .
Paso Cj 2- ( (exo) - 8 - i sopropil - 8 - aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilamino) -N- (2- [ (R) - (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen- 1- il ) amino] -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin- 6 - il } -acetamida : Se preparó a partir de 2 - cloro -N- { 2 - [ (R) - ( 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen- 1-il) amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il } - acetamida (Ejemplo 38 paso A) (150 mg, 0.406 mmol , HPLC 1.185 min) y diclorhidrato de ( 3 -exo) - 8 - isopropil -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamina (242 mg, 1.0 mmol) anteriormente descrita, en acetonitrilo (3 mi) con diisopropilet ilamina (0.51 mi, 3.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (82 mg, 33%, HPLC 1.681 min), MS (ISP) m/e = 502.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 74: rae - ( 6 -bromo - 4H-benzo [d] [1,3] oxaz in- 2 - il ) - (7 -metoxi - indan- 1 - il) -amina Se preparó a partir de (5-bromo-2-isot iocianato -benciloxi) - ter-but il -dimetil - s i laño (Ejemplo 32, paso B) (4.0 g, 11.2 mmol) y la rac-7-metoxi - indan- 1 - i lamina (Ejemplo 10, paso A) (1.82 g, 11.2 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (2.79 g, 67%), p.f. 151 °C; MS (ISP) m/e = 375.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 75: rae -rf - croman- 4 -il-4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina Paso A: rae -croman- 4 -il- ( 6 -nitro -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina: Se preparó a partir de ter-butil- (2-isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (2.271 g, 7.0 mmol; HPLC: 4.446 min) y rac-croman-4-ilamina (CAS 53981-38-7) (1.044 g, 7.0 mmol; 0.374 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1.98 g, 87%, HPLC 2.031 min), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+] .
Paso B: rac-N2-croman-4-il-4J-"-benzo [d] [13] oxazin- 2 , 6-diamina : Se preparó a partir de rae -croman- 4 - il- (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (1.95 g, 6.0 mmol, HPLC 2.031 min) anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B.
Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (1.77 g, 100%, HPLC 0.699 min), MS (ISP) m/e = 296.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 76: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- ( (exo) - 8 -isopropil- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino) - acetamida Se preparó a partir de 2 -cloro-W- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4íí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) y diclorhidrato de (3-exo)-8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamina (Ejemplo 73 paso B) (102 mg, 0.422 mmol) en acetonitrilo (1 mi) con diisopropiletilamina (0.287 mi, 1.69 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (35 mg, 26%), MS (ISP) m/e = 488.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 77: iV2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6- diamina Paso A: (5-metil-furan-2-ilmetil) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina : Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (2.0 g, 6.16 mmol ; HPLC: 4.446 min) y 5-metil-2-furanmetanamina (CAS 14003-16-8) (0.685 g, 6.163 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1.40 g, 79%, HPLC 1.624 min), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+].
Paso Bj N-2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1.3] oxazin-2 , 6 -diamina : Se preparó a partir de (5-metil-furan-2-ilmetil) - (6 -nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina (1.4 g, 4.873 mmol) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café claro (1.15 g, 92%), MS (ISP) m/e = 258.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 78: N- [2 - ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - metansulfonamida Se preparó a partir de (R) -N-2 - indan-1- il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (140 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.642 min) y cloruro de metansulfonilo (43 µ? , 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (100 mg, 56%, HPLC 1.278 min) , MS m/e = 358.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 79: del [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- amida del ácido ciclopropansulfónico Se preparó a partir de (R) -?-2-indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 2) (140 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.642 min) y cloruro de ciclopropansulfonilo (77 mg, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (138 mg, 72%, HPLC 1.294 min), MS (ISP) m/e = 358.2 [(M+H)+].
Ejemplo 80: rac-ÍJ2- (7 -metoxi-indan-l-il) -W6- (6-trifluorometil-piridin-2- il) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (144 mg, 63%) , espuma café clara, MS (ISP) : m/e = 455.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (7 -metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y 2-amino-6-trifluorometil-piridina (162 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 81: rac-W2- (7 -metoxi-indan-l-il) -W6- (4-trifluorometil-pirimidin-2- il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina El compuesto del título (141 mg, 62%) , espuma amarilla, MS (ISP): m/e = 456.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y 2-amino-4-trifluorometil-pirimidina (163 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible .
Ejemplo 82: {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin- 6 -il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico Se preparó a partir de N-2- (5-metil-furan-2- ilmetil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 77) (100 mg, 0.389 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (38 µ? , 0.408 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 71%), MS (ISP) m/e = 326.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 83: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1/3] oxazin-6-il] - bencensulfonamida Se preparó a partir de (R) -N-2-indan-l-il-4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (140 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.642 min) y cloruro de bencensulfonilo (97 mg, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (116 mg, 55%, HPLC 1.542 min), MS (ISP) m/e = 420.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 84: N-{2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il}-2- (4-metil-piperazin-l-il) - Paso A: 2-cloro-lV- {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) - amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il } -acetamida : Se preparó a partir de N-2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 77) (500 mg, 1.943 mmol) y cloruro de cloroacetilo (163 µ? , 2.04 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (610 mg, 94%), MS (ISP) m/e = 334.2 [ (M+H) +] y 336 [ (M+2+H)+] .
Paso B: N- { 2 - [ (5 -metil - furan- 2 - ilmetil ) amino] -4H- benzo [ d] [1,3] oxazin-6-il} -2- (4-metil-piperazin-l-il) - acetamida : Se preparó a partir de 2-cloro-N- {2- [ (5- metil- furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} - acetamida (100 mg, 0.300 mmol) anteriormente descrita y 1- metilpiperazina (0.333 mi 2.996 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una e blanquecina (85 mg, 71%), MS (ISP) m/e = 398.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 85: IV- {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-il}-2-morfolin-4-il-acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-N- [2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -acetamida (100 mg, 0.300 mmol) anteriormente descrita y morfolina (0.260 mi 2.996 mmol) en acetonitrilo (1 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 87%), MS (ISP) m/e = 385.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 86: rac-iV- [2- (7 -metoxi-indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Se preparó a partir de rae-2-cloro-N- [2- (7-metoxi-indan- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 55 paso A) (100 mg, 0.259 mmol) y 1- metilpiperazina (0.289 ml 2.595 mmol) en acetonitrilo (1 ml) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (90 mg, 77%), S (ISP) m/e = 450.2 [( +H)+].
Ejemplo 87: N2 - (2 - fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6 -di mina Paso A: (6-nitro-4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 - il) - ( 2 -fenoxi-etil) -amina: Se preparó a partir de fcer-butil- (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil -silano (Ejemplo Cl) (1.95 g, 6.0 mmol; HPLC: 4.446 min) y 2 -fenoxiet ilamina (CAS 1758-46-9) (807 mg, 6.0 mmol; HPLC: 0.381 min) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (1.80 g, 96%, HPLC 1.789 min), MS (ISP) m/e = 314.0 [(M+H)+] .
Paso B: N2- (2 -fenoxi-etil ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6 -diamina : Se preparó a partir de ( 6 -nitro-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 - il ) - (2 -fenoxi -etil ) -amina (0.55 g, 1.755 mmol, HPLC 1.789 min) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (0.50 g, 100%, HPLC 0.708 rain), MS (ISP) m/e = 284.2 [(M+H)+].
Ejemplo 88: W2- (R) -indan-l-il-J^-piridin-S-ilmetil-ÍH-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6 -diamina benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 2) (200 mg, 0.716 mmol) y 3 -piridincarboxaldehído (CAS 500-22-1) (68 µ? , 0.716 mmol) en metanol (5 mi) y ácido acético (0.5 mi) a 0 °C se agregó cianoborohidruro de sodio (50 mg, 0.788 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1 h. Se vació en solución saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración el solvente se eliminó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma amarilla clara (170 mg , 64%), MS (ISP) m/e = 371.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 89: W2- (R) -indan-l-il-iV6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6-diamina Se preparó a partir de (R) -?-2-indan-l-il -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 2) (200 mg, 0.716 mmol) y 2 -tiazolcarboxaldehído (CAS 10200-59-6) (63 µ? , 0.716 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (70 mg, 26%), MS (ISP) m/e = 377.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 90: [2- (croman- 4 -ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de rae -N2-croman-4 - il -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 75) (295 mg, 1.0 mmol, HPLC 0.699 min) y cloruro de ciclopropancarbonilo (115 mg, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (100 mg, 28%, HPLC 1.353 min), MS (ISP) m/e = 364.3 [ (M+H)+] .
Ejemplo 91: ,N- (dimetil) -?' -{2- (croman-4-ilamino) benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-sulfamida Se preparó a partir de rae -^-croman-4 - il -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 75) (295 mg, 1.0 mmol, HPLC 0.699 min) y cloruro de dimetilsulfamoilo (91 µ? , 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como . aceite amarillo claro (187 mg, 46%, HPLC 1.254 min), MS (ISP) m/e = 403.4 [ (M+H) +] .
Ejemplo 92: N2-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Paso A: cicloheptil- (6-nitro-4H-benzo [d] [13] oxazin-2 - il ) -amina : Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil -silano (Ejemplo Cl) (5.0 g, 15 mmol) y cicloheptilamina (1.8 g, 16 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (4.3 g, 100%), MS (ISP) m/e = 288.3 [(M-H)+].
Paso B: iV2-cicloheptil-4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina : Se preparó a partir de cicloheptil- (6-nitro-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) -amina (4.3 g, 15 mmol) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (3.5 g, 90%), MS (ISP) m/e = 260.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 93: N- (2 -cicloheptilamino -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin- 6-il) -2 - (4 - metil-piperazin-l-il) -acetamida Acido (4-metil-piperazin-l-il) -acético (167 mg, 1.1 mmol), N, W-diisopropiletilamina (398 mg, 3.1 mmol) y tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazol-1- il ) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (452 mg, 1.4 mmol) se disolvieron en diclorometano (25 mi) y dimetilformamida (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó IV2-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (228 mg, 0.88 mmol) y la agitación se continuó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 100:0:0 -> 110:10:1) . El compuesto del título (144 mg, 41%) se obtuvo como una espuma blanquecina; MS : m/e = 400.5 (M+H+) .
Ejemplo 94: l^-bencil -^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Se preparó a partir de J^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (200 mg, 0.77 mmol) y benzaldehído (90 mg, 0.85 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (259 mg, 96%) , MS (ISP) m/e = 350.5 [(M+H)+] .
Ejemplo 95: (2-cicloheptilamino-4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de iv^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (200 mg, 0.77 mmol) y ácido ciclopropancarboxílico (80 mg, 0.93 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (104 mg, 41%), MS (ISP) m/e = 328.4 [(M+H)+].
Ejemplo 96: [2- (2 - fenoxi-etilamino) -4fT-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de iV2- (2-fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 87) (142 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.776 min) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (53 µ?, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (145 mg, 83%, HPLC 1.071 min), MS (ISP) m/e = 352.2 [(M+H)+].
Ejemplo 97: (2 -cicloheptilamino -4JT-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico Se preparó a partir de A^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (200 mg, 0.77 mmol) y cloruro de ciclopropilsulfonilo (119 mg, 0.85 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 2.5%), MS (ISP) m/e = 364.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 98: J^-cicloheptil-W6- tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6- diamina Se preparó a partir de f^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (188 mg, 0.73 mmol) y 2-formiltiazol (90 mg, 0.80 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (101 mg^ 39%) , MS (ISP) m/e = 357.3 [(M+H)+].
Ejemplo 99: N,N- (dimetil) -N - {2 -cicloheptilamino -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il-} -sulfamida Se preparó a partir de A^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (200 mg, 0.77 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (122 mg, 0.85 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (105 mg, 37%), MS (ISP) m/e = 365.5 [(M-H)+].
Ejemplo 100: N- (2-cicloheptilamino-4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) - bencensulfonamida Se preparó a partir de I^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (200 mg, 0.77 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (136 mg, 0.77 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito por el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (17 mg, 5.5%), MS (ISP) m/e = 400.3 [(M+H)+].
Ejemplo 101: N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) - 4ff-benzo [d] [1,3] oxazln-2 , 6-diamina El compuesto del título (67 mg, 34%) , sólido blanco, MS (ISP): m/e = 392.2 (M+H+) ; p.f. 162°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzofdj [1 , 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y 5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il-amina (99 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 102 : rae -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- 11] -metansulfonamida Se preparó a partir de rae-A/2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (155 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.776 min) y cloruro de metansulfonilo (43 µ?, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café claro (84 mg, 43%, HPLC 1.178 min), MS (ISP) m/e = 388.3 [(M+H)+].
Ejemplo 103: [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - amida del ácido rac-ciclopropansulfónico Se preparó a partir de rac-IV2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (155 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.776 min) y cloruro de ciclopropansulfonilo (77 mg, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café claro (127 mg, 61%, HPLC 1.366 min), MS (ISP) m/e = 414.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 104: rac-JV- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -bencensulfonamida Se preparó a partir de rae- 7 -metoxi-indan- 1-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 10) (155 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.776 min) y cloruro de bencensulfonilo (70 µ?, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (58 mg, 26%, HPLC 1.576 min), MS (ISP) m/e = 450.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 105: i^-cicloheptil-N6- (lff-imidazol-2 -ilmetil) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina Se preparó a partir de Z^-cicloheptil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (ejemplo 92) (150 mg, 0.58 mmol) y 2-formilimidazol (67 mg, 0.70 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (145 mg, 74%), MS (ISP) m/e = 338.5 [(M-H)+] .
Ejemplo 106: rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -W6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2- il) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (66 mg, 35%) , sólido blanquecino, MS (ISP) : m/e = 380.2 (M+H+) ; p.f. 121°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- ( 6 -bromo -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2- il ) - (5 -fluoro-indan-l-il) -amina (Ejemplo 53) (181 mg, 0.5 mmol) y 5-metil-1, 3 , 4-oxadiazol-2-il-amina (99 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 107: rac-W2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -il) -IVs- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina El compuesto del título (84 mg, 43%) , sólido blanco, S (ISP) : m/e = 393.1 (M+H+) ; p.f. 191 °C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6 -bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 - il ) - (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-il) -amina (Ejemplo 54) (188 mg, 0.5 mmol) y 5 -metil-1 , 3 , -oxadiazol-2- il -amina (99 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 108: [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico Paso A: ( 6 -nitro-4fí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) - ( 2 - fenoxi - et i 1 ) -amina: Se preparó a partir de ter-butil- ( 2 -isot iocianato -5 -nitro-benci loxi ) -dimet i 1 - si laño (Ejemplo Cl) (2.0 g, 6 mmol) y fenoxiet ilamina (807 mg, 6 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (550 mg, 30%), MS (ISP) m/e = 314.0 [ (M+H)+] .
Paso B: N2- (2 - fenoxi -etil ) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin-2 , 6 -diamina : Se preparó a partir de la ( 6 -nitro -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2- il) - (2 -fenoxi-etil) -amina (550 mg, 1.76 mmol) , anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (500 mg, 100%) , MS (ISP) m/e = 284.3 [(M+H)+].
Paso Cj [2- ( 2 - fenoxi -etilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico : Se preparó a partir de la N2-(2-fenoxi - etil )- H-benzo [d] [1 , 31] oxazin-2 , 6-diamina (155 mg , 0.50 mmol, HPLC 0.691 min) anteriormente descrita y cloruro de ciclopropansulfonilo (77 mg, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (140 mg, 73%, HPLC 1.261 min), MS (ISP) m/e = 388.3 [ (M+H)+] .
Ejemplo 109: N- [2- (2 -fenoxi -etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - bencensulfonamida Se preparó a partir de iV - (2-fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 108, paso B) (155 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.691 min) y cloruro de bencensulfonilo (70 µ?, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (158 mg, 75%, HPLC 1.452 min) , MS (ISP) xa/e = 424.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 110: N,N- (dimetil) -N' -{2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-sulfamida Se preparó a partir de N2- (2-fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 108. paso B) (155 mg, 0.50 mmol, HPLC 0.691 min) y cloruro de dimet ilsulfamoilo (59 µ?, 0.55 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (140 mg, 72%, HPLC 1.127 min) , MS (ISP) m/e = 391.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 111: rac-N6- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -íí2- (7-metoxi- indan-l-il) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (82 mg, 39%) , sólido blanco, MS (ISP): m/e = 418.2 (M+H+) ; p.f. 204°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y la 5-ciclopropil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il-amina (125 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 112: rac-N6- (2- er-butil-2H- tetrazol-5-il) -N2- (7 -metoxi-indan-1- il) -41í-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (34 mg, 16%) , espuma blanquecina, MS (ISP) : m/e = 434.4 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rac-(6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y 2 -ter-butil -2H-tetrazol-5-il-amina (141 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible .
Ejemplo 113: [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H- Jenzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac- ciclopropansulfónico Se preparó a partir de rae -N2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 6) (150 mg, 0.482 mmol) y cloruro de ciclopropansulfonilo (75 mg, 0.53 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (85 mg, 43%), MS (ISP) m/e = 416.1 [(M+H)+].
Ejemplo 114: rae -N- [2- (4 -metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida Se preparó a partir de rac-N2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 6) (150 mg, 0.482 mmol) y cloruro de metansulfonilo (61 mg, 0.53 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 43%), MS (ISP) m/e = 390.1 [(M+H)+] .
Ejemplo 115: rac-N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida Se preparó a partir de rae -N2- (4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 6) (150 mg, 0.482 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (94 mg, 0.53 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 55%), MS (ISP) m/e = 452.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 116: 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (7-metoxi- indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de rae- 2 -cloro -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 55, paso A) (150 mg, 0.39 mmol) , rae- (1-metil-piperazin-2-il) -metanol (CAS no. 141108-61-4) (76 mg, 0.58 mmol) comercialmente disponible y diisopropiletilamina (198 µ? , 1.17 mmol) en acetonitrilo (5 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg, 67%) , MS (ISP) m/e = 480.2 [(M+H)+].
Ejemplo 117: 2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-carbonitrilo Se agitó una mezcla de (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il -amina (Ejemplo 32) (2.0 g, 5.83 mmol), cianuro de zinc (1.03 mg, 8.77 mmol) y tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio (673mg, 0.58 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se calentó a 160°C por 15 min en un reactor de microondas . La mezcla de reacción se vació en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) sobre gel de sílice para producir el compuesto del título como espuma amarilla clara (693 mg, 41%). MS (ISN) : m/e = 288.2 (M- H") .
Ejemplo 118: N2- (R) -indan-l-il-W6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6 -diamina El compuesto del título (67 mg, 37%) , sólido blanquecino, MS (ISP) : m/e = 362.2 (M+H+) ; p.f. 137°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina (Ejemplo 32) (172 mg, 0.5 mmol) y 5-metil - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-il-amina (99 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible .
Ejemplo 119: N2- (3 -ciclopropil- fenil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina Paso 3-ciclo ro il-fenil) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxaz in-2-il) - amina : Se preparó a partir de t er-but i 1 - ( 2 - i sot iocianato - 5 -ni t ro-benc i loxi ) -dime t i 1 - s i 1 ano (Ejemplo Cl) (5.8 g, 18 mmol) y 3-c i c 1 oprop i 1 - f eni 1 amina (2.5 g, 19 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (4.1 g, 74%) , MS (ISP) m/e = 310.5 [(M+H)+] .
Paso Bj N2 - (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6- di amina : Se preparó a partir de cicloheptil- (6-nitro-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (4.0 g, 13 mmol) anteriormente descrita de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla clara (32 g, 88%) , MS (ISP) m/e 280.1 [ (M+ H) +] .
Ejemplo 120: rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Paso A: rac-2-cloro-N- [2- (croman-4 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida : Se preparó a partir de rae- -croman-4 - il - H-benzo [d] [1,3] oxazin- 2 , 6-diamina (Ejemplo 75) (591 mg, 2.0 mmol) y cloruro de cloroacetilo (167 µ? , 2.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (618 mg, 83%), MS (ISP) m/e = 372.1 [ (M+H) +] y 374 [ (M+2+H) +] .
Paso Bj rac-N- [2- (croman-4 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxaz in- -il] -2- (4 -met i 1-piperazin-l-il) -acetamida : Se preparó a^ partir de rae- 2 -cloro -N- [2 - (croman- 4 - i lamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6 - il ] -acetamida (186 mg, 0.50 mmol) anteriormente descrita; HPLC (1.092 min) y 1 - met i lpiperaz ina (1.1 mi, 10 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (218 mg, 100%; HPLC 0.413 min), MS (ISP) m/e = 436.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 121: N- [2 - (croman-4 -ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- morfolin-4 -il-acetamida Se preparó a partir de rae- 2 -cloro -N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 120, paso A) (186 mg, 0.50 mmol ; HPLC 1.092 min) y morfolina (0.87 mi, 10 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el" compuesto del título como una espuma blanca (217 mg, 100%; HPLC 0.504 min), MS (ISP) m/e = 423.2 [ (M+H) +] .
Ejemplo 122: (4 -metil-piperazin- 1-il) -N- [2- (2-fenoxi-etilamino) benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Paso A: 2-cloro-iV- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4tf-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -acetamida : Se preparó a partir de N2- (2 -fenoxi-etil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina (Ejemplo 87) (591 mg, 2.0 mmol) y cloruro de cloroacetilo (167 µ? , 2.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso A. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (585 mg, 81%), MS (ISP) m/e = 360.1 [ (M+H)+] y 362 [ (M+2+H)+] .
Paso B : 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4JJ-benzo [d] [1,3] oxazin-6 -il] -acetamida : Se preparó a partir de 2-cloro-N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -acetamida (180 mg, 0.50 mmol) anteriormente descrita; HPLC (1.096 min) y 1-metilpipérazina (1.1 mi, 10 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (214 mg, 100%; HPLC 0.494 min), MS (ISP) m/e = 424.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 123: 2 -morfolin-4 - il -N- [2- (2 - fenoxi-etilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-2V- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 122, paso A) (180 mg, 0.50 mmol; HPLC 1.096 min) y morfolina (0.87 mi, 10 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (206 mg, 100%; HPLC 0.588 min), MS (ISP) m/e = 411.2 [ (M+H)+] .
Ejemplo 124: 1- (2 -cicloheptilamino -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -3 - (1- isopropil-piperidin-4-il) -urea Se preparó a partir de i^-cicloheptil -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina y N-isopropil-4- aminopiperidina de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, MS (ISP) m/e = 428.4 [ (M+H) +] .
Ejemplo 125: N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H- benzo[d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H- benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6-diamina (197 mg, 0.71 mmol) y 2- formilimidazol (81 mg, 0.84 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 39%) , MS (ISP) m/e = 358.5 [ (M-H)+] .
Ejemplo 126: iV- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (160 mg, 0.57 mmol) y ácido 4-metilpiperazin-l-acético (109 mg, 0.69 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito por ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (60 mg, 25%) , MS (ISP) m/e = 420.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 127: N2 - (3 -ciclopropil- fenil) -iV6-tiazol-2-ilmetil-4ii- benzo.d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Se preparó a partir de iV2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (158 mg, 0.57 mmol) y 2-formiltiazol (70 mg, 0.62 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarilla (99 mg, 46%) , MS (ISP) m/e = 377.2 [ (M-H)+] .
Ejemplo 128: [2- (3 -ciclopropil- fenilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - amida del ácido ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (200 mg, 0.72 mmol) y acido ciclopropancarboxílico (80 mg, 0.93 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg, 37%), MS (ISP) m/e = 348.3 [(M+H)+].
Ejemplo 129: (6-aminometil-4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il- amina La hidrogenación de 2 - ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-carbonitrilo (ejemplo 117) (310 mg, 1.07 mmol) disuelto en metanol (15 mi) y metanol 7N-_VH3 (7.5 mi) en Ra-Ni (310 mg) por 17 horas a temperatura ambiente produjo, después de la eliminación del catalizador por filtración y evaporación, un aceite amarillo el cual posteriormente se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 15:1:0.1) sobre gel de sílice para producir el compuesto del título como aceite incoloro (254 mg, 81%). MS (ISP) : m/e = 294.2 (M+H+) .
Ejemplo 130: W-hidroxi-2 - ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- carboxamidina A se agitó una suspensión de 2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-carbonitrilo (ejemplo 117) (310 mg, 1.07 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (275 mg, 3.96 mmol), carbonato de sodio (227 mg, 2.14 mmol) en etanol (4 mi) y agua (4 mi) , se calentó bajo condiciones de reflujo por 17 h, se agregó agua (10 mi), el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y hexano. El producto crudo posteriormente se purificó por cristalización (éter dietílico/metanol 10:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (280 mg, 81%) . MS (ISP): m/e = 323.3 (M+H+) ; p.f . 206°C.
Ejemplo 131: N2- (2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-7-il) -N6- (1H- imidazol- 2-ilmetil) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina Se preparó a partir de N2- (2 , 2 -dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran-7-il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin- 2 , 6 -diamina (ejemplo 139, paso B) y 2-imidazolcarboxaldehído de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. El compuesto del título se obtuvo como un sólido café, MS (ISP) m/e = 390.3 [(?+?? .
Ejemplo 132: 4-fluoro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- ilmetil] -benzamida A una solución agitada y enfriada (baño de hielo) y de (6-aminometil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina (ejemplo 129) (200 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (76 mg, 0.75 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) se agregó cloruro de 4-fluorobenzoilo (119 mg, 0.75 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 0°C por 1 h y posteriormente a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se vació en agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como una espuma blanca (191 mg, 67%) . MS (ISP) : m/e = 416.3 (M+H+) .
Ejemplo 133: (R) -indan-l-il- [6- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol -3 -il) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il] -amina A una solución agitada de ácido acético (67 mg, 1.12 mmol) en tetrahidrofurano (7.5 mi) se agregó a temperatura ambiente 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol (193 mg, 1.19 mmol) . L a mezcla se dejó en agitación por 15 min a temperatura ambiente y posteriormente por 90 min a 70°C. Se agregó iV-hidroxi-2- ( (R) -indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-carboxamidina (Ejemplo 130) (240 mg, 0.74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó en agitación por 1 h a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se diluyó con ácido acético (10 mi) . La mezcla de reacción se dejó en agitación por 2h a 100°C, se evaporó, se vació en una solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) sobre gel de sílice y se cristalizaron (diclorometano/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (137 mg, 53%) . MS (ISP) : m/e = 347.1 (M+H+) ; p.f. 138°C.
Ejemplo 134: (R) -indan-l-il- (6-vinil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina Se agitó una mezcla de ( 6 -bromo -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina (Ejemplo 32) (1.03 g, 3.0 mmol) , tributil- (vinil) -estannano (0.98 g, 3 mmol) y tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio (0.07 g, 0.06 mmol) en tolueno (30 mi) se calentó bajo condiciones de reflujo por 3 h, se evaporó y purificó por cromatografía (acetato de etilo/heptano)¦ sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (526 mg, 60%) . MS (ISP): m/e = 291.2 (M+H+) .
Ejemplo 135: N-{2- [ (3 -ciclopropilfenil) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il} -?,?-dimetilsulfamida Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina (200 mg, 0.72 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (122 mg, 0.85 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (104 mg, 37%) , MS (ISP) m/e = 385.3 [ (M-H) +] .
Ejemplo 136: i^-bencil-íí2- (3-ciclopropil-fenil) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6- diamina Se preparó a partir de N2 - (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (200 mg, 0.72 mmol) y benzaldehído (68 mg, 0.66 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 88. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (134 mg, 67%) , MS (ISP) m/e = 370.1 [ (M+H) +] .
Ejemplo 137: 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - 3- (l-isopropil-piperidin-4-il) -urea Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina y lV-isopropil-4-aminopiperidina de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, MS (ISP) m/e = 448.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 138: N2- (R) -indan-l-il-N6- (5- rifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (88 mg, 42%) , sólido amarillo claro, MS (ISP): m/e = 416.2 (M+H+) ; p.f. 155°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de (6-bromo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1- il-amina (Ejemplo 32) (172 mg, 0.5 mmol) y 5 -trifluorometil 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il-amina (153 mg, 1.0 mmol) comercialment disponible.
Ejemplo 139: 1- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-ilamino) -4H- benzo.d] [1, 3] oxazin-6-il] -3 -isopropil-urea Paso A: (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina : Se preparó a partir de ter-butil - (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) - dimetil-silano (Ejemplo Cl) (3.75 g, 11 mmol) y 7-amino-2,3- dihidro-2 , 2-dimetilbenzofurano (CAS 68298-46-4) (1.86 g, 11 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (2.5 g, 65%), MS (ISP) m/e = 340.3 [ (M+H) +] .
Paso B: N2- (2,2 -dimetil -2 , 3 -dihidro-benzofuran-7 - il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina: Se preparó a partir de (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) - (6-nitro-4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2 -il) -amina (2.43 g, 7.2 mmol), anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (2.0 g, 91%), MS (ISP) m/e = 310.1 [ (M+H) +] .
Paso C: 1- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -3 - isopropil-urea : Se preparó a partir de N2- (2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 7 -il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (150 mg, 0.49 mmol) anteriormente descrita e isocianato de isopropilo (42 mg, 0.49 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 16. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, 68%), MS (ISP) m/e = 395.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 140: (J¾) -indan-l-il] - [6- ( (E) -estiril) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2- il] -amino Se agitó una mezcla de ( 6 -bromo -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 - il) - (R) -indan-1- il-amina (Ejemplo 32) (200 mg, 0.58 mmol), estireno (91 mg, 0.87 mmol), tri (o-tolil) fosfina (14.2 mg, 0.047 mmol), trietilamina (295 mg, 2.91 mmol) y acetato de paladio (5.23 mg, 0.023 mmol) en acetonitrilo (5 mi) , se calentó bajo condiciones de reflujo por 23 h, se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) sobre gel de sílice y se cristalizó (diclorometano/heptano) para dar el compuesto del título como sólido blanco (34 mg, 16%) . MS (ISP) : m/e = 367.2 (M+H+) ; p.f. 162°C.
Ejemplo 141: rac-2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6 -carbonitrilo El compuesto del título (40 mg, 31%) , espuma blanca, MS (ISN) : m/e = 320.2 (M-H") , se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 117 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 -il) - (4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -il ) -amina (Ejemplo 54) (150 mg, 0.4 mmol) .
Ejemplo 142: rac-2 - (7 -metoxi-indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- carbonitrilo El compuesto del título (38 mg, 30%) , espuma blanca, MS (ISP) : m/e = 318.2 (M-H"), se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 117 a partir de rac-(6-bromo-4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - ( 7 -metoxi - indan- 1 - il ) -amina (Ejemplo 74) (150 mg, 0.4 mmol).
Ejemplo 143: -indan-l-il- [6- ( (E) -2-piridin-3-il-vinil) benzo Id] [1, 3] oxazin-2-il] -amina Se agitó una mezcla de (R) -indan- 1 - i 1 - ( 6 -vini 1 -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina (Ejemplo 134) (250 mg , 0.86 mmol), 3 -bromopiridina (177 mg, 1.12 mmol), tri (o-tolil) fosf ina (21 mg, 0.07 mmol), trietilamina (261 mg, 2.58 mmol) y acetato de paladio (7.73 mg, 0.034 mmol) en N, -dimet ilformamida (3 mi) se calentó en un tubo sellado a 100°C por 3 h. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. Posteriormente se purificaron mediante cromatografía instantánea (acetato de et ilo/heptano) sobre gel de sílice y se cristalizaron (diclorometano/heptano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, 22%) . MS (ISP) : m/e = 368.2 (M+H+) ; p.f . 132°C.
Ejemplo 144: rae -N2 - ( 7 -metoxi- indan-l-il) -W6- (5- trifluorometil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6 -di amina El conpuesto del título (96 mg, 43%) , sólido blanco, MS (ISP) : m/e = 446.2 (M+FT) ; p.f. 173°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35, a partir de rae- (6- bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina (Ejemplo 74) (187 mg, 0.5 mmol) y 5-trif luorometil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il-amina (153 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 145: rae-N2 - ( 4 -metoxi -2,3- dihidro -benzof uran- 3 - i 1 ) -iV6- (5-trifluorametil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo td] [1,3] oxazin-2, 6-dlamina El compuesto del título (38 mg, 17%) , sólido amarillo claro, MS (ISP) : m/e = 448.1 (M+H+) ; p.f. 212°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- ( 6 -bromo -4Jí-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin- 2 - il ) - ( 4 -metoxi-2 , 3-dihidro-benzof uran-3 -il) -amina (Ejemplo 54) (188 rag, 0.5 mmol) y 5-trifluorometil- 1, 3 , 4-oxadiazol-2-il-amina (153 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 146: N- [2- (7 -metoxi-indan-l-ilamino) -4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - 2- (3 -metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Se preparó a partir de rac-2-cloro-i\7'- [2- (7-metoxi-indan- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 55, paso A) (328 mg, 0.85 mmol), rac-2-metoximetil-l-metil-piperazina (CAS no. 734507-92-7) (123 mg, 0.85 mmol), comercialmente disponible y diisopropiletilamina (723 µ?, 4.25 mmol) en acetonitrilo (2 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (137 mg, 33%), MS (ISP) m/e = 494.3 [(M+H)+].
Ejemplo 147: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3- metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida Se preparó a partir de 2-cloro-N- [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3, paso A) (70 mg, 0.197 mmol) , rac-2-metoximetil-l-metil-piperazina (CAS no. 734507-92-7) (28.5 mg, 0.197 mmol), comercialmente disponible y diisopropiletilamina (167 µ?, 0.984 mmol) en acetonitrilo (2 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un amarillo claro (50 mg, 55%), MS (ISP) m/e = 464.3 [(M+H)+].
Ejemplo 148: rae -N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (5- trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina El compuesto del título (82 mg, 38%) , sólido blanquecino, MS (ISP) : m/e = 434.3 (M+H+) ; p.f. 142°C, se preparó de acuerdo con el método general del Ejemplo 35 a partir de rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-l-il) -amina (Ejemplo 53) (181 mg, 0.5 mmol) y 5-trifluorometil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il-amina (153 mg, 1.0 mmol) comercialmente disponible.
Ejemplo 149: [2 - (3 -ciclopropil- fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] - amida del ácido ciclopropansulfonico Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 119) (200 mg, 0.72 mmol) y cloruro de ciclopropansulfonilo (161 mg, 1.1 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (25 mg, 9%), MS (ISP) m/e = 382.4 [ (M-H) "] .
Ejemplo 150: N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4ff-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - bencensulfonamida Se preparó a partir de N2 - ( 3 -ciclopropi 1 - fenil ) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina (Ejemplo 119) (200 mg, 0.72 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (139 mg, 0.78 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 27. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (174 mg, 58%), MS (ISP) m/e = 420.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 151: (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] 3-isopropil-urea Se preparó a partir de N2- (3-ciclopropil-feriil) -4H- benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina (Ejemplo 119) (215 mg, 0.77 mmol) y isocianato de isopropilo (72 mg, 0.84 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 16. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (144 mg, 51%), MS (ISP) m/e = 363.5 [ (M-H) "] .
Ejemplo 152: (6-ciclopropil-4if-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il- amina Se agitó una mezcla de (6 -bromo -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (R) -indan-l-il-amina (Ejemplo 32) (171.6 mg, 0.5 mmol), ácido ciclopropilborónico (85.9 mg, 1.0 mmol), triciclohexilfosfina (28 mg, 0.1 mmol), fosfato de potasio (371.5 mg, 1.75 mmol) y acetato de paladio (11.2 mg, 0.05 mmol) en tolueno (2 mi) y agua (0.1 mi), se calentó en un tubo sellado a 110°C por 17 h. La mezcla de reacción se vació en agua (20 mi) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. Posteriormente se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano) sobre gel de sílice y se cristalizó (diclorometano/heptano) para dar el compuesto del título como goma incolora (69 mg, 41%) . MS (ISP) : m/e = 305.2 (M+H+) .
Ejemplo 153: ¿^-ciclooctil -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina Paso A: ciclooctil- (6-nitro-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) -amina : Se preparó a partir de ter-butil- (2 -isotiocianato-5-nitro-benciloxi) -dimetil-silano (Ejemplo Cl) (4.0 g, 12 mmol) y ciclooctilamina (1.6 g, 12 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (3.2 g, 83%), MS (ISP) m/e = 304.1 [(M+H)+].
Paso B: N2- ciclooctil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina: Se preparó a partir de la ciclooctil- (6-nitro-4H-benzo"dJ [1,3] oxazin-2-il) -amina (3.05 g, 10 mmol), anteriormente descrita, de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café (2.55 g, 92%), MS (ISP) m/e = 274.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 154: 1- (2-cicloheptilamino-4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -3- isopropil-urea Se preparó a partir de N2-ciclooctil-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina (210 mg, 0.81 mmol) y isocianato de isopropilo (76 mg, 0.89 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 16. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanquecina (55 mg, 20%), MS (ISP) m/e = 345.3 [(M+H)+].
Ejemplo 155: (2 -ciclooctilamino -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se preparó a partir de iV2-ciclooctil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (150 mg, 0.55 mmol) y ácido ciclopropancarboxílico (64 mg, 0.62 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido café (195 mg, 99%), MS ( ISP) m/e = 342.2 [(M+H)+].
Ejemplo 156: iV- (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -2- (4- metil-piperazin-l-il) -acetamida Se preparó a partir de W2-ciclooctil-4H- benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina (150 mg, 0.55 mmol) y ácido 4-metilpiperazin-l-acético (95 mg, 0.60 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 93. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido "café (140 mg, 62%) , MS (ISP) m/e = 414.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 157: endo -N- [2- ( (R) -indan- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6-il] - 2- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida Paso A: Ester etílico del ácido (9-bencil-3-oxa-9- aza-biciclo[3.3.1] ???-7-iliden) -acético : A una suspensión de hidruro de sodio (55%, 585 mg, 13.62 mmol) en 1,2- dimetoxietano (20 mi) a 0 °C se agregó lentamente fosfonoacetato de trietilo (2.8 mi, 14.2 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1 h, se enfrió a 0o C, se agregó 9-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] nonan-7-ona (CAS 81514-40-1) (2.93 g, 12.89 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano (10 mi) y se agitó a reflujo por 2 h. Se enfrió a 23 °C, se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y agua, las capas orgánicas se secaron y se combinaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó para dar un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano y acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (454 mg, 12%), MS (ISP) m/e = 302.2 [ (M+H) +] .
Paso B: Ester etílico del ácido endo- ( 3 -oxa- 9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acético : El éster etílico del ácido (9-bencil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] non- 7- iliden) -acético (290 mg, 0.960 mmol) anteriormente descrito se disolvió en etanol (20 mi) , se desgasificó, se agregó hidróxido de paladio (20 mg, 0.029 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C bajo atmósfera de hidrogeno por 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con etanol y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (206 mg, 100%), MS (ISP) m/e = 214.2 [ (M+H) +] .
Paso C: Ester etílico del ácido endo- ( 9-metil-3 -oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acético: El éster etílico del ácido endo- (3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -ácido acético (206 mg, 0.966 mmol) anteriormente descrito se disolvió en etanol (20 nal) , se agregó cianoborohidruro de sodio (320 mg, 4.829 mmol) , seguido por solución 3?µ?e3 de formaldehído (36.5%, 119 mg, 1.449 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 23 °C por 1 h. La neutralizació a pH 7 se llevó acabo por la adición gota agota de ácido acético glacial y la mezcla se dejó en agitación por 2 h adicionales. La mezcla de reacción se extrajo con solución saturada de carbonato ácido de sodio, y acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea con n-heptano y acetato de etilo sobre una columna de Si- í2 dio el compuesto del título como un aceite incoloro (140 mg, 64%) , MS (ISP) m/e = 228.2 [(M+H)+] .
Paso Dj Acido endo- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1] ???-7-il) -acético : El éster etílico del ácido endo- ( 9-metil-3 -oxa- 9-aza-biciclo [3.3.1] non- 7 -il) -acético (140 mg, 0.616 mmol) anteriormente descrito se disolvió en HCl 3N (3 mi) y se agitó a 23 °C por 30 min. Los solventes se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (123 mg, 100%), MS ( ISP) m/e = 200.2 [ (M+H) +] .
Paso Ej endo-N- [2- ( (R) -indan-1- ilamino) -4H-benzo [d] [1.3] oxazin-6-il] -2- ( 9 -metil- 3 -oxa- 9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida: el ácido endo- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acético (123 mg, 0.617 mmol) anteriormente descrito se disolvió en diclorometano (15 mi) y diisopropiletilamina (315 µ? , 1.851 mmol), luego a 23 °C se agregó tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (238 mg, 0.74 mmol) y se agitó a 23 °C por 15 min. Se agregó (R) -N- 2- indan-l-il -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina (172 mg, 0.617 mmol; HPLC: 0.618 min) y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C por 6 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, agua con hielo y una solución saturada de carbonato ácido de sodio, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea con n-heptano y acetato de etilo, seguida por trituración con diclorometano y éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (16 mg, 5.6%; HPLC 0.604 min), MS (ISP) m/e = 461.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 158: 2- ( (3SR,5SR) -3,5-Bis- (metoximetil) -4-metil-piperazin-l-il) -W- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] - acetamida Paso A: áster dietílico del ácido (2SR 6SR) -4- bencensulfonil-l-bencil -piperazin-2 , 6 -dicarboxílico : A una solución del éster etílico del ácido (SR) -3- [bencensulfonil -( (SR) -2-bromo-2-etoxicarbonil-etil) -amino] -2 -bromo-propiónico (CAS 58661-68-0) (13.8 g, 26.8 mmol) en tolueno (54 mi) se agregó bencilamina (8.81 mi, 80.4 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C por 1.5 h. Se enfrió a 23 °C, el sólido se filtró, se lavó con tolueno y el filtrado se evaporó para dejar un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éter metílico de ter-butilo y n-heptano 3:7 para dar el compuesto del título como cristales amarillo claro (7.0 g, 57%), MS (ISP) m/e = 461.2 [(M+H)+].
Paso B : ( (2SR, 6SR) -4 -bencensulfonil-l-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-il) -metanol : A una solución del éster dietílico del ácido (2SR, 6SR) -4-bencensulfonil-1-bencil-piperazin-2 , 6 -dicarboxílico (7.0 g, 15 mmol) anteriormente descrito en tetrahidrofurano (165 mi) a 23 °C se agregó una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (c = 1 mol/1, 45.6 mi, 45.6 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C por 1 h. Luego la reacción se enfrió a 0 °C, se agregó agua (1.75 mi) muy lentamente, luego NaOH 15% (1.75 mi) y agua (5.24 mi). La mezcla se agitó a 23 °C por 1.5 h, el precipitado se filtró, se lavó con tetrahidrofurano y la capa orgánica se evaporó totalmente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.45 g, 78%), MS (ISP) m/e = 377.3 [(M+H)+].
Paso C: (2SR, 6SR) -4-bencensulfonil-l-bencil-2 , 6-bis-metoximetil -piperazina : A una solución del ( ( 2SR, 6SR) -4 -bencensulfonil-l-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-il) -metanol (4.45 g, 11.81 mmol) anteriormente descrito en N,N-dimetilformamida (26 mi) a 23 °C se agregó NaH (55% en aceite mineral, 1.677 g, 38.45 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1 h. Se agregó yoduro de metilo (1.65 mi, 26.6 mmol) y se agitó a 23 °C por 1 h. Se vació en agua, se extrajo con éter ter-butílico de metilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente a vacío dejó un aceite amarillo. La cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano y acetato de etilo dio un sólido amarillo claro (2.36 g, 49%), S (ISP) m/e = 405.3 [(M+H)+].
Paso Dj (3SR, 5SR) -l-bencensulfonil-3 , 5-bis-metoximetil-piperazina : Una mezcla de (2SR,6SR)-4-bencensulfonil-l-bencil-2 , 6-bis-metoximetil-piperazina (2.355 g, 5.82 mmol) anteriormente descrita en etanol (300 mi) con paladio sobre carbono al 10% (620 mg, 10 %mol) se hidrogenó a 50 °C por 2 h. El catalizador se filtró, se lavó con etanol, el filtrado se evaporó totalmente y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.74 g, 95%), MS (ISP) m/e = 315.0 [(M+H)+].
Paso Ej (2SR, 6SR) -4-bencensulfonil-2 , 6-bis-metoximetil-l-metil-piperazina : A una mezcla de la (3SR, 5SR) -l-bencensulfonil-3 , 5-bis-metoximetil-piperazina (1.68 g, 5.343 mmol) anteriormente descrita en acetonitrilo (40 mi) y solución formaldehído al 36.5% en agua (0.653 mi, 8.015 mmol) y 5-7 gotas de ácido acético a 23 °C se agregó cianoborohidruro de sodio (1.679 g, 26.71 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1.5 h. Se vació en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporaron todos los materiales volátiles totalmente y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.05 g, 60%) , suficientemente puro para los pasos posteriores; MS (ISP) m/e = 329.1 [(M+H)+].
Paso F: clorhidrato de (2SR, 6SR) -2,6-Bis-metoximetil-l-metil-piperazina : A una mezcla de la (2SR,6SR)-4-bencensulfonil-2 , 6-bis-metoximetil-l-metil-piperaziná (910 mg, 2.771 mmol) anteriormente descrita en xileno (20 mi) se agregó dihidro-bis (2 -metoxietoxi) aluminato de sodio en tolueno (2.154 mi, 7.065 mmol) y la mezcla se agitó a 140 °C por 18 h. Se enfrió a 23 °C, se vació en HC1 2M, se extrajo dos veces con éter ter-butílico de metilo, la capa acuosa se alcalinizó con 10 M NaOH-sol, se extrajo dos veces con éter ter-butílico de metilo, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, al filtrado se agregó etanol (5 mi) y clorotrimetilsilano (aproximadamente 0.5 mi) y todos los materiales volátiles se retiraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (350 mg, 56%) , MS (ISP) m/e = 189.3 [ (M+H) +] .
Paso G: 2- ( (2SR, 5SR) -3 , 5-Bis-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il] -acetamida : Se preparó a partir de la 2-cloro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (100 mg, 0.281 mmol) , el clorhidrato de (2SR, 6SR) -2 , 6-bis-metoximetil-l-metil-piperazina (69.5 mg, 0.309 mmol) anteriormente descrito y diisopropiletilamina (144 µ?, 0.843 mmol) en acetonitrilo (2 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (15 mg, 11%) , MS (ISP) m/e = 508.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 159: N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (9- metil-3-oxa-7 , 9 -diaza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida Paso Aj 7 -Bencensulfonil - 3 -oxa-7 , 9 -diaza-biciclo [3.3.1] nonano : Una mezcla de 7-bencensulfonil-9-bencil-3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] nonano (CAS 335620-96-7) (2.074 g, 5.66 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (780 mg, 10 % mol) en etanol (130 mi) se hidrogenó a presión atmosférica de hidrógeno a 50 °C por 1.5 días. Se enfrió a 23 °C, el catalizador se filtró, se lavó con etanol, el solvente se retiró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.253 g, 83%), MS (ISP) m/e = 269.2 [ (M+H)+] .
Paso B: 7-Bencensulfonil-9-metil-3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.] nonano : A una mezcla del 7-bencensulfonil-3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] nonano (1.25 g, 4.658 mmol) anteriormente descrito en acetonitrilo (40 mi) y solución de formaldehído al 36.5% en agua (0.53 mi, 6.987 mmol) y 5 gotas de ácido acético a 23 °C se agregó cianoborohidruro de sodio (1.464 g, 23.29 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 2 h. Se vació en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporaron todos los materiales volátiles totalmente y se secaron al alto vacío para dar, después de la cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo y metanol adicional y solución amoniacal acuosa el compuesto del título como un aceite incoloro (0.88 g, 67%), MS (ISP) mi Q = 283.1 [ (M+H)+] .
Paso C: clorhidrato de 9-metil-3 -oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] nonano : A una mezcla del 7-bencensulfonil-9-metil-3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] nonano (880 mg, 3.177 mmol) anteriormente descrito en xileno (20 mi) se agregó dihidro-bis (2-metoxietoxi) aluminato de sodio en tolueno (2.423 mi, 7.947 mmol) y la mezcla se agitó a 140 °C por 18 h. Se enfrió a 23 °C, se vació en HCl 2 , se extrajo dos veces con éter metílico de ter-butilo, la capa acuosa se alcalinizó con solución de NaOH 10M, se extrajo dos veces con éter metílico de ter-butilo, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, al filtrado se agregó etanol (5 mi) y clorotrimet ilsilano (aproximadamente 0.5 mi) y todos los materiales volátiles se retiraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (190 mg, 43%) , MS (ISP) m/e = 143.2 [ (M+H) +] .
Paso D: 2- ( (3SR, 5SR) -3, 5-bis-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida: Se preparó a partir de la 2-cloro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida (Ejemplo 3 paso A) (250 mg, 0.703 mmol) anteriormente descrita, clorhidrato de 9-metil-3-oxa-7, 9-diaza-biciclo [3.3.1] nonano (138 mg, 0.773 mmol) y diisopropiletilamina (359 µ? , 2.11 mmol) en acetonitrilo (5 mi) de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 3 paso B. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (16 mg, 5%), MS (ISP) m/e = 462.3 [(M+H)+] Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: l. Un compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porque X es un enlace, -NH-, -NH-S(0)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C (O) - , -NH-C (O) -CH2- , -NH-C (0) -CH2-NH- , -NRa-C (0) -NRb- , -NH-S(0)2-NH-; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb -C(NH2)N(OH) ; ciano; nitro ; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo ; heteroarilo; o vinilo; en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0-; R2 es cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y Ra y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es un enlace, -NH- , -NH-S(0)2-, - H-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C (O) - , -NH-C(O) -CH2- , -NH-C (0) -CH2-NH- , -NRa-C (O) -NRb- , -NH-S(0)2-NH-; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb; -C(NH2)N(0H) ; ciano; nitro ; cicloalquilo ; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo ; o vinilo; en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0- ; R2 es cicloalquilo ,- heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros ; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 : caracterizado porque R1 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; R2 es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros anillados con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, [1 , 3 , 4] oxadiazolilo, y 2H-tetrazolilo; en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; están opcionalmente sustituidos con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de: N2- (R) -indan-l-il-iV*- ( 6 -trifluorometil -piridin-2 -il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6 -diamina, N2- (R) -indan-l-il-iV6- (4-trifluorometil -pirimidin- 2 -il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N6- (4 , 6 -dimetil -pirimidin- 2 -il) -N2- (R) -indan-l-il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2 - il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-iV2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (4 -metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-iV2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (4-trifluorometil -pirimidin- 2 - il) -4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2 - il ) -4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin- 2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -Ne- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol -2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , rac-N2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 - il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol - 2 - il ) -4H-benzo[(d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- ( 5 -ciclopropil - [1,3,4] oxadiazol - 2 - il ) -N2- ( 7 -metoxi - indan- 1 - il ) -4H-benzo [ ( d] [1,3] oxaz in- 2 , 6 -diamina , N6- (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) -N2- (7-metoxi-indan- 1 - il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , N2- (R) - indan- 1-il-N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol -2 - i 1 ) - 4H-benzo [ d] [1,3] oxaz in- 2 , 6 -diamina , N2- (R) -indan-1-il-N6- (5- trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol -2 - il ) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina , N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -4H-benzo [ ( d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (4 -metoxi -indan- 2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - il ) N6- (5-trifluorometil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ) -4H-benzo[d] [ 1 , 3 ] oxazin- 2 , 6 -diamina , y N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- ( 5 -trifluorometil - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [ d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina . 6. El compuesto de la fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaR ; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace o -CH2-CH2-0- ; R2 es cicloalquilo; arilo,· o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1 es metilo; -N(CH3)2; ciclopropilo; fenilo; y heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste de Y es un enlace o -CH2-CH2-0-; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con ciclopropilo; o un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de en donde cada uno de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El compuesto de la fórmula (Ib) de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 6 ó 7, caracterizado porque se selecciona de: N,N- (dimetil) -N~ { 2 - ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1/3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4Jí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4 -sulfónico, rac-?,?- (dimetil) -N' -{2- (4-metoxi-2 , 3-'dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-sulfamida, [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6- il] -amida del ácido piperidin-1-sulfónico, rac-?,?- (dimetil) -N'-{2- (7-metoxi- indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-piperidin-1-sulfónico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-morfolin-4-sulfónico, rac-N,N- (dimetil) -N' -{2- (5-fluoro- indan-l-ilamino) - 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, {2- [ ( ) - (1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido 4 -metil-piperazin-l-sülfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3 ]oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, rac-?,?- (dimetil) -N'-{2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il} -sulfamida, (2-cicloheptilamino-4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico, N,N- (dimetil) -N' - {2-cicloheptilamino-4H-benzo [ (d] [1,3] oxazin-6-il- } -sulfamida, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il) -bencensulfonamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[(d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac- ciclopropansulfónico, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, N,N- (dimetil) -N' - {2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, y N- [2- (3 -ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida . 9. compuesto de la fórmula (Ic) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-0-; R2 es cicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, anillados con un anillo benzo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: R1 es metilo o ciclopropilo; Y es un enlace o -CH2-CH2-0-; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con ciclopropilo; o un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de y90; en donde cada uno de cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno; o más halo, y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 9 ó 10, caracterizado porque se selecciona de: [2- (2 -metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- ( (R) - indan- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico [2 - ( 8-metoxi -1,2,3, -tet ahidro-naftalen- 1-ilamino) -4Jí-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) -indan- 1-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6- il } -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, (2-cicloheptilamino-4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, y (2 -ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico. 12. El compuesto de la fórmula (Id) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque R1 es halo; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; heterocicloalquilo; o heteroarilo ; en donde cada uno del heterocicloalquilo y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-0- ; R2 es cicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R1 es halo; metoxi ; imidazolilo ; o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste de 9-metil-3 -oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3.1] non-7 - ilo, 9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] non-7- ilo, ' y HN N— \ / en donde cada uno del heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-0- ; R2 es ciclooctilo; fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y ciclopropilo ; furanilo, opcionalmente sustituido con metilo; o un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo, seleccionado del grupo que consiste de en donde cada uno del cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 1 . El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 12 ó 13, caracterizado porque se selecciona de: N- [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-2 -cloro-iV- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-iV- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida , rac-2-metoxi-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- [ (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-metoxi-acetamida, rac-iV- [2- (5-fluoro- indan- 1 -ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-metoxi-acetamida, rac-2 -metoxi-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N-{2- [ (R) - (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il } -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- {2- [ (R) - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4Jy-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il ) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-iV- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -2 -tiomorfolin-4-il-acetamida, 2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-imidazol-l-il-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzofd] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il]-2-[4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il] -acetamida, N- {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6- il } -2 - (4 -metil-piperazin- 1-il) -acetamida, N- {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -2 -morfolin-4 - il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- (2 -cicloheptilamino- 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il ) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (3 -ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida , N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- (2-ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, endo-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida, 2- ( (3SR, 5SR) -3 , 5 -bis- (metoximetil ) -4-metil-piperazin-l-il) -4H- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, y N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-7, 9-diaza-biciclo [3.3.1] ???-7-il) -acetamida . 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque X es un enlace, -CH2-, -CH2-NH-C (O) - , -NH-, -NH-C(O)-, -NH-C (O) -CH2- , -NH-C(O) -CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-S(0)2- ó -NRa-C (O) -NRb- , en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono . 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque X es un enlace, -NH- , - NH-C (O)-, -NH-C (O) -CH2- , -NH-CH2-, -NH-S(0)2- 0 -NRa-C (O) -NRb- , en donde Ra y Rb son hidrógeno o metilo. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R1 es : halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -C(NH2)N(OH) ; ciano; nitro ; cicloalquilo; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más halo; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; o vinilo; opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros. 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R1 es: halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R1 es isopropilo, NH2, ciclopropilo, piperazinilo sustituido con metilo, [1 , 3 , 4] oxadiazolilo sustituido con metilo o ciclopropilo, piridinilo o tiazolilo. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque Y es un enlace, CH2- o -CH2-CH2-0-. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque Y es un enlace . 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R2 es: cicloalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque R2 es: cicloalquilo; o cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R2 es cicloheptilo, ciclooctilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalenilo sustituidas con un metoxi, indanilo opcionalmente sustituido con un flúor o metoxi. 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque R2 es 0c—e cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde R2 está presente como el (R) -estereoisómero. 26. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (2 -metoxi -bencil) - ( 6 -nitro- 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina, (R) -N2-indan-l-il-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2, 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N2- (2 -metoxi -bencil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rae- (4 -metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) - (6-nitro-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) -amina, rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (2 -metoxi -bencilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin- 6 - il] -amida del ácido ciclopropancarboxilico, rac-2-cloro-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-iV2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, rac-iV2- (5-fluoro-indan-l-il) -4H-benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 6-diamina, rac-2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, rac-N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -urea, rac-1- (l-isopropil-piperidin-4-il) -3- [2- (4-metoxi- 2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -1-metil-urea, rac-l-isopropil-3- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -urea, rac-2-metoxi-N- [2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran- 3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2 -metoxi-acetamida, [2- (5-fluoro- indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-N- [2- (5-fluoro- indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -metoxi -acetamida, rac-N2- (8-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2 - (8-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-2-metoxi-N- [2- (7 -metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2 - (2 -metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N,N- (dimetil) -N' - {2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6 - il } -sulfamida, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -N- [2- (2- metoxi-bencilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-metoxi-bencilamino) - H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido morfolin-4-sulfónico, (6-bromo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina, (R) -N2- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, rac-N2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-iV6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4ií-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2 -morfolin-4-il -acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- (2- [(R) - (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4Jí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il } -acetamida, 2-morfolin-4-il-iV- (2- [ (R) - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -acetamida, 2- (2-metoxi-etilamino) -N- (2-[(R)-(l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo id] [1,3] oxazin-6-il} -acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- {2- [ (R) -(1,2,3 , -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- ( 2 -metoxi-etilamino) -acetamida, rae-¿7- [2 - ( 6 - fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -acetamida, rac-iV- [2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (6-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-i] -2-morfolin-4-il-acetamida, N2- (R) -indan-l-il-iV^- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N6- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -N2- (R) - indan-1 -il-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-1 -ilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -acetamida, rac-?,?- (dimetil) -N - (2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran- 3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida, [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido piperidin-l- sulfónico, N- [2- (4-metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-l-il) -amina, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) - (4r metoxi-2 , 3 -dihidro-benzofuran-3-il ) -amina, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N- [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-il] -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2 - il ) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, ' rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2 - il ) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-JJ2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2 -il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 ,6 -diamina, rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il;) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N, N- (dimetil) -N' - {2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6 - il } -sulfamida, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzotd] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-piperidin-1-sulfónico, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-morfolin-4 -sulfónico, rac-iV, N- (dimetil) -N' - { 2 - (5 - fluoro-indan-1- ilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-6- il } -sulfamida , N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2 -tiomorfolin- -il-acetamida, 2 - (1, l-dioxo-??6-tiomorfolin-4 -il) -N- [2- ( (R) - indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-imidazol-l-il-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1/ 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (2-metoxi-etilamino) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin- 6-il] -2 - [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -piperazin-l-il] -acetamida, {2-[(R)-(l,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) amino] - 4H-benzo[d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il } -amida del ácido 4-metil-piperazin-1-sulfónico, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6- il] -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-sulfónico, 2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino) -N- {2-[(R)-(l,2,3 , -tetrahidro-naftalen- 1- il ) amino] -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il } -acetamida, rae- (6-bromo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-l-il) -amina, rac-N-croman-4-il-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- : ilamino) -acetamida, N2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 -diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il}-amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [2- ( (R) -indan-1- ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, N-{2 - [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N- {2- [ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6- il] -2 - (4 -metil-piperazin-l-il ) -acetamida, N3- (2-fenoxi-etil) -4Ji-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-W*-piridin-3-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, N2- (R) -indan-l-il-iV6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-6 - il] -amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-N,N- (dimetil) -N'-{2- (croman-4 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida, N2-cicloheptil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N- (2-cicloheptilamino-4.H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N5-bencil-iV2-cicloheptil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, ( 2 -cicloheptilamino-4Jí-benzo [d] [1,3] oxazin-6 - il ) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico, iY2-cicloheptil-iVí-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N,N- (dimetil) -N' - {2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il- } -sulfamida, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -bencensulfonamida , N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -metansulfonamida , [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido rac-ciclopropansulfónico, rac-N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, I^-cicloheptil-N5- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-l-il) -N6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il ) -4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4JÍ-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6 - diamina, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3]oxazin-6-il] -bencensulfonamida, N,N- (dimetil) -N' - {2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il} -sulfamida, N6- (5-ciclopropil - [1, 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N6- (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) -N2- (7-metoxi-indan- 1- il ) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , [2- (4-metoxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) - 4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -metansulfonamida, N- [2 - (4 -metoxi -2 , 3 -dihidro-benzofuran- 3 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (7-metoxi -indan-l-ilamino) -4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-carbonitrilo, N2- (R) -indan-l-il- - (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2- il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, rac-N- [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo [d] [l,3]oxazin- 6-il] -2 -morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 2-morfolin-4-il-N- [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -acetamida, 1- (2-cicloheptilamino-4_:í-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -3- (l-isopropil-piperidin-4-il) -urea, N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida , N2- (3-ciclopropil-fenil) -N5-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (6-aminometil-4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il) - (R) -indan-1- i1 -amina, iV-hidroxi-2 - ( (R) - indan-1-ilamino) -4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-6 -carboxamidina, N2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -N6- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4fí-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 4-fluoro-N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-ilmetil] -benzamida, (R) -indan-l-il- [6- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il] amina, (R) -indan-l-il- (6-vinil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -amina, N' - {2- [ (3-ciclopropilfenil) amino] -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il} -N, W-dimetilsulfamida, i^-bencil-iV2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6 - il] -3 -( 1-isopropil -piperidin-4 - il) -urea, N2- (R) -indan-l-il-W6- ( 5 - rifluorometil - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, 1- [2- (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-7- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -3-isopropil-urea, (R) -indan-l-il- [6- ( (E) -estiril) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 -il] -amina, rac-2- (4-metoxi-2, 3 -dihidro-benzofuran-3 -ilamino) - 4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-6-carbonitrilo, rac-2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H- benzo [d] [1,3] oxazin-6-carbonitrilo, (R) -indan-l-il- [6- ( (E) -2-piridin-3-il-vinil) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2-il] -amina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina , N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-trifluorometil - [1,3,4] oxadiazol-2 - il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina , N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N2- (5-fluoro- indan-l-il) -N6- (5-trifluorometil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il ) -4íí-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -bencensulfonamida, 1- [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -3-isopropil-urea, (6-ciclopropil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 -il) - (R) -indan- 1- i1-amina, W2-ciclooctil-4íí-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 6-diamina, 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [ (d] [1, 3] oxazin-6-il) -3-isopropil-urea, (2-ciclooctilamino-4í_"-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- (2-ciclooctilamino-4fí-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) - 2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, endo-N- [2- ( (R) - indan- 1 - ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1 ] ???-7-il) -acetamida, 2- ( {3SR, 5SR) -3 , 5-bis- (metoximetil) -4-metil-piperazin-l-il) -N- [2- ( (R) - indan- 1- ilamino) -4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il] -acetamida, y N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -2- (9-metil-3-oxa-7 , 9-diaza-biciclo [3.3. l]non-7-il) -acetamida. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (R) -N2-indan-l-il-4-H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico. N2- (R) -indan-l-il-N6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6 -diamina, N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N2- (5-fluoro-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin- 2 , 6-diamina, ( 2 -ciclooctilamino-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (5-fluoro-indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico , N2- (R) -indan-l-il-N6- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 6-diamina, N- [2- (7-metoxi-indan-l-ilamino) -4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, N6- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -N2- (7-metoxi-indan-l-il) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2, 6-diamina, N2- (R) -indan-l-il-W6-piridin-3-ilmetil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2 , 6-diamina, [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4íí-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- [2- ( (R) -indan-l-ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida, [2 - ( 8-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-1- ilamino) -4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il] -amida del ácido ciclopropancarboxílico , 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -3 - isopropil-urea, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 28. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, X e Y tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes pasos: a) proteger el grupo funcional alcohol del compuesto (1) , preferentemente al hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto que contiene el grupo sililo, más preferentemente ter-butildimetilsililo o ter-butildifenilsililo, para proporcionar el compuesto (2) en donde el grupo funcional alcohol está protegido con un grupo protector de sililo; b) transformar el grupo amino del compuesto (2) en isotiocianato, preferentemente al hacer reaccionar el compuesto (2) con tiofosgeno en presencia de carbonato ácido de sodio en un solvente clorado, más preferentemente diclorometano o cloroformo, para producir el compuesto (3) c) hacer reaccionar al compuesto (3) con una amina H2N-Y-R2 para producir el compuesto (4) en donde la reacción entre el grupo funcional isotiocianato del compuesto (3) y el grupo funcional amino de H2N-Y-R2 forman un grupo funcional tiourea en un compuesto (4) ; d) eliminar el grupo protector funcional del alcohol del compuesto (4) , preferentemente mediante la reacción del compuesto (4) con un compuesto de fluoruro, más preferentemente fluoruro de tetrabutilamonio para producir la (2-hidroximetil-fenil) -tiourea de la fórmula general (5) e) y hacer reaccionar la (2-hidroximetil-fenil) -tiourea de la fórmula general (5) con un reactivo de carbodiimida, preferentemente el clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida para producir la 4H-benzo[d] [1 , 3] oxazin-2il -amina de la fórmula general (I) . 29. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque se puede obtener mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 28. 30. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 31. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque es para el uso como sustancias terapéuticamente activas. 32. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque es para el uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de trastornos que están relacionados al receptor de 5-HT5A. 33. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque es para el uso en la prevención o tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. 34. El uso del compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 27, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos que están relacionados al receptor 5-HT5A. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el medicamento es útil para la prevención o tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. 36. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque es para el uso en la prevención o tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-convulsivos , trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
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