JP4796624B2 - 5−ht受容体に作用する(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−アリールオキシ−エチル)−アミン類 - Google Patents
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Description
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
Rは、水素又はハロゲンであるか;あるいは
R1とRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−CH=CH−CH=CH−であり;
R2は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、又は場合により低級アルキルにより置換されているヘテロアリールであり;
R3は、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、S−低級アルキル、ハロゲン、CN、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されているO−低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
アリールは、フェニル又はナフチルであり;
nは、1、2又は3であり;
mは、1又は2である]で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体に関する。
症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置のための、5−HT5Aセロトニン受容体に作用する化合物の使用が記述されている。The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)は、統合失調症における、そして更に具体的には高齢発症の患者における5−HT5A遺伝子の潜在的な顕著な役割の証拠を記述している。
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン又は
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン。
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−エトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−m−トリルオキシ−エチル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−プロペニル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メチルスルファニル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
2−[2−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−エトキシ]−ベンゾニトリル、
[2−(2−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン又は
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン。
式(VIII):
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。
HBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
NMM=N−メチルモルホリン
THF=テトラヒドロフラン
[3H]LSD放射性リガンド結合アッセイを利用して、ヒト胎児腎臓−EBNA(HEK−EBNA)細胞で一時的に(cDNA)発現される5−HT5A受容体由来の膜において、組換えヒト5−HT5A受容体に対する化合物の親和性を測定した。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA、10mM MgCl2(pH7.4)及び10μMパルギリンを含むトリス(50mM)緩衝液からなるものとした。結合アッセイは、[3H]LSD(およそ1nM)、およそ2μg/ウェルの膜タンパク質、及び0.5mgのYsi−ポリ−l−リシンSPAビーズの存在下で、緩衝液200μlの最終容量で96ウェルプレートで実施した。非特異結合は、メチオテピン(methiothepin)2μMを用いて規定した。化合物は、10種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実行して、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートは、室温で120分間インキュベートした後に遠心分離した。結合リガンドは、パッカード・トップカウント(Packard Topcount)シンチレーションカウンターを用いて測定した。IC50値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて算出し、そしてKi値は、チェン・プルソフ(Cheng-Prussoff)式を用いて算出した。
項目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
窒素雰囲気下、(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(584mg、3.62mmol)及びトリフェニルホスフィン(951mg、3.63mmol)を、THF(8ml)中のオルト−メトキシフェノール(500mg、4.03mmol)の溶液に加えた。続いて、ジエチルアゾジカルボキシラート(772mg、4.44mmol)を0℃で加え、次に反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、洗浄し(H2O)、乾燥させた(Na2SO4)。標記化合物(320mg、30%)をクロマトグラフィーによる精製で得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (9H, s), 3.53 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, t), 5.23 (1H, bs), 6.89-6.96 (4H, m)。
窒素雰囲気下、3N HCl(3ml)をジオキサン(3ml)中の[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(320mg、1.20mmol)の溶液に加えた。混合物を加熱還流した(2時間)。冷却して、反応混合物を酢酸エチルに取り、H2Oで数回抽出した。次に合わせたH2O抽出物を、2N NaOHの添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発した。得られた生成物(180mg、90%)を更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.65 (2H, bs), 3.11 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, t), 6.88-6.94 (4H, m)。
窒素雰囲気下、ジエチルエーテル中のチオホスゲンの溶液を、2−アミノベンジルアミン、トリエチルアミン及びジエチルエーテルの混合物に−78℃でゆっくりと加えた。更に−78℃で15分間保持した後、反応混合物を室温に温めた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、MeOHに溶解した。この溶液に、KOHを加え、沈殿したKClを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発した。得られた生成物(7.55g、70%)を、更に精製しないで次の工程に使用した。ヨウ化メチル(11.5ml、184mmol)を、エタノール(150ml)中の3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(7.55g、46mmol)の溶液に加え、混合物を加熱還流した(3.5時間)。次に溶媒のほとんどを減圧下で蒸発し、沈殿物を濾過により回収し、冷エタノールの少量で洗浄した。このように得られた標記化合物(9.60g、68%)を更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.74 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.35 (1H, m)。
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミン(42mg、0.25mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(70mg、0.23mmol)の溶液に加え、混合物をねじ蓋つきバイアル中で一晩加熱(80℃)した。次に標記化合物(42mg、62%)を、分取逆相HPLCにより反応混合物から単離した(YMC CombiPrep C18カラム50x20mm、溶媒勾配:0.1% TFA(水溶液)中の5〜95% CH3CNで6.0分間かけて、λ=230nm、流速40ml/分)。MS:m/e=298.2[M+H+]。
1H NMR (CDCl3): δ 3.71 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.57 (2H, s), 6.85-7.01 (8H, m), 7.80 (IH, bs), 8.63 (IH, s)。
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 3.80 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.61 (2H, s), 6.92-7.16 (4H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, m), 8.69 (1H, s), 10.40 (1H, s)。
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
アルゴン雰囲気下、THF(25ml)中の2−アミノ−5−メチルベンズアミド(1.2g、80mmol)の溶液を、THF(25ml)中のLiAlH4(1.54g、40mmol)の懸濁液に20分間かけて加えた。懸濁液を加熱還流した(4時間)。処理のために、混合物を0℃に冷却し、H2O 1.5ml、4N NaOH 3ml及びH2O 3mlを続いて加えた。懸濁液を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。標記化合物(700mg、63%)を、クロマトグラフィーの精製により残渣から単離した(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH(2M NH3)=9:1)。MS:m/e=136[M+]。
1H NMR (CDCl3): δ 2.23 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.88 (2H, m)。
標記化合物(MS:m/e=282.4[M+H+])を、実施例1と同様にして、2−フェノキシエチルアミン及び2−アミノメチル−4−メチル−フェニルアミンから調製した。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.69 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.54 (2H, s), 6.88-7.00 (5H, m), 7.28-7.36 (3H, m)。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−エトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 1.44 (m, 3H), 3.72 (2H, t), 4.16 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.87-7.03 (4H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 8.73 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
(5−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.70 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.54 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.20-7.36 (3H, m)。
(5−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
H NMR (d6-DMSO): δ 3.70 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.48 (2H, s), 6.87-6.99 (5H, m), 7.14-7.34 (3H, m), 7.88 (1H, bs), 8.42 (1H, bs), 10.13 (1H, bs)。
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
65℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム(281mg、4.4mmol)を、エタノール(6ml)中の2−アミノアセトフェノン(1.00g、7.4mmol)の溶液に加えた。混合物を一晩撹拌(65℃)した。室温にて、H2O(1.5ml)、チオシアン酸カリウム(H2O 1.5ml中の800mg、8.2mmol)及びHCl(H2O 2ml中の濃HCl 1.5ml)の溶液を続いて加えた。次に混合物を、65℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を蒸発し、残渣をイソプロパノールから再結晶化し、標記化合物(410mg、31%)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.55 (1H, q), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 8.71 (1H, bs), 10.43 (1H, bs)。
ヨウ化メチル(0.43ml、6.94mmol)を、アセトン(5ml)中の4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(410mg、2.30mmol)の溶液に加えた。混合物を15分間(室温)撹拌し、標記化合物(500mg、67%)を反応混合物から濾過により単離した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.46 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.02 (1H, q), 7.11 (1H, d), 7.27-7.39 (3H, m), 10.25 (1H, bs), 12.03 (1H, bs)。
2−フェノキシエチルアミン(26mg、0.19mmol)を、アセトニトリル(1ml)中の4−メチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(50mg、0.16mmol)の溶液に加え、混合物をねじ蓋つきバイアル中で一晩加熱(80℃)した。次に溶媒を蒸発し、混合物をジエチルエーテルに懸濁した。標記化合物(52mg、62%)を、この混合物から濾過により得た。
MS:m/e=282.1[M+H+]。
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (3H, d), 3.72 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.80 (2H, q), 6.94-7.07 (3H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.89 (1H, bs), 8.56 (1H, bs), 10.25 (1H, bs)。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−m−トリルオキシ−エチル)−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 2.33 (3H, s), 3.71 (2H, t), 4.17 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.05-7.09 (3H, m), 7.19 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.80 (1H, s).
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 3.76 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.58 (2H, s), 6.99-7.14 (4H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 8.70 (1H, s), 10.80 (1H, s)。
(5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンヨウ化水素酸塩
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.69 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.57 (2H, s), 6.94-7.08 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.15 (3H, bs)。
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 3.74 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.06-7.10 (3H, m), 7.20 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.00 (1H, s)。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−o−トリルオキシ−エチル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 3.68 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.86-7.31 (9H, m), 7.99 (1H, bs), 8.50 (1H, bs)。
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミン
[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミンヨウ化水素酸塩
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−p−トリルオキシ−エチル)−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 2.28 (3H, s), 3.72 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.77 (2H, d), 7.04-7.11 (5H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 8.70 (1H, s), 10.30 (1H, s)。
(8−ブロモ−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
窒素下で−78℃にて、THF(3.06ml、5.5mmol)中の1.8M フェニルマグネシウムクロリド溶液を、THF(25ml)中の2,6−ジブロモ−4−クロロアニリン(1.426g、5.0mmol)に滴下した。清澄な溶液を−20℃に温め、この温度で5分間撹拌した。清澄な黄色の溶液を、−78℃に冷却し、ヘキサン(6.25ml、10mmol)中の1.6M n−ブチルリチウム溶液を滴下した。反応物を−10℃まで温め、再び−78℃に冷却し、この温度でTHF(5ml)に溶解したアセトアルデヒド(440mg、10mmol)を加えた。−78℃で10分間撹拌した後、1N 塩化水素水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物をジエチルエーテルで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を、対応するアミン、イミン及びアミナールの混合物として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。
前工程からの粗混合物を、エタノール(4ml)、水(6ml)及び濃塩化水素水溶液(1.5ml)の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム(496mg、5.1mmol)を加え、反応物を3時間加熱還流した。反応物から沈殿した生成物を冷却後に濾別し、エタノール、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(810mg、56%)を、ベージュ色の固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.61 (1H, q), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.55 (1H, bs), 9.33 (1H, bs)。
ヨウ化メチル(0.51ml、8.23mmol)を、アセトン(8ml)中の8−ブロモ−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(800mg、2.74mmol)の懸濁液に加えた。混合物を3時間(室温)撹拌し、標記化合物(690mg、58%)を、反応混合物から濾過により単離した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.40 (3H, d), 2.68 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.44 (1H, s), 7.74 (1H, s), 10.0 (1H, bs), 11.0 (1H, bs)。
8−ブロモ−6−クロロ−4−メチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(141mg、0.33mmol)及び2−フェノキシエチルアミン(53.5mg、0.39mmol)を、アセトニトリル(1ml)に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で200℃に30分間加熱した。冷却後、反応物を、1N 水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン、及び30%過酸化水素水溶液の5〜7滴で処理した。反応が止まった後で、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液=9:1:0.1)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(60mg、47%)として得た。
(MS:m/e=394.0、396.0、398.1[M+H+])。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (3H, d); 3.64 (2H, q), 4.12 (2H, t), 4.47 (2H. q), 6.25 (t, 1H), 6.50 (1H, s) 6.89-7.03 (4H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.35 (1H, s)。
(6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
窒素下で−78℃にて、ヘキサン(4.89ml、7.8mmol)中の1.6M ブチルリチウム溶液を、THF(20ml)中の[2−ブロモ−4−クロロ−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.09g、3.56mmol)に滴下した。反応物を−78℃で15分間撹拌し、アセトアルデヒド(235mg、5.33mmol)を滴下した。−78℃で15分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=4:l)により精製した。生成物を、無色の粘性油状物(525mg、54%)として単離した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.81 (9H, s), 1.58 (3H, d), 2.15 (1H, d), 4.90 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.93 (1H, bs)。
[4−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(525mg、1.93mol)を、エタノール(1.5ml)、水(2.3ml)及び濃塩化水素水溶液(0.6ml)の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム(206mg、2.1mmol)を加え、反応物を3時間加熱還流した。生成物を反応物から沈殿させ、冷却後に濾別し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(347mg、84%)を、白色の固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.56 (1H, q), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.25 (1H, s), 8.80 (1H, bs), 10.56 (1H, bs)。
ヨウ化メチル(0.30ml、4.86mmol)を、アセトン(4.8ml)中の6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(345mg、1.62mmol)の懸濁液に加えた。混合物を2時間(室温)撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、標記化合物(538mg、94%)を、反応混合物から濾過により単離した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.47 (3H, d), 2.74 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.12 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.47 (1H, s), 10.3 (1H, bs), 12.8 (1H, bs)。
6−クロロ−4−メチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(106mg、0.30mmol)及び2−フェノキシエチルアミン(168mg、1.2mmol)を、アセトニトリル(0.9ml)に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で170℃に30分間加熱した。冷却後、反応物を1N 水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン及び30%過酸化水素水溶液の5〜7滴で処理した。反応が止まった後で、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:濃NH3水溶液=9:1:0.1)により精製して、標記化合物を白色の固体(88mg、93%)として得た。
(MS:m/e=316.0、318.0[M+H+])。
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, d), 3.56 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.47 (1H, q), 5.95 (1H, bs), 6.27 (1H, bs), 6.69 (1H, d), 6.90-7.01 (4H, m), 7.29 (2H, t)。
(7−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (3H, d), 3.72 (2H, t), 4.11 (2H, t), 4.60 (1H, q), 6.84 (s, 2H), 6.89-7.00 (1H, m) 7.21-7.32 (6H, m)。
(5,8−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.28g、33mmol)及び2−アミノ−3,6−ジクロロ安息香酸(4.76g、22mmol)を、DMF(110ml)に溶解した。N−メチルモルホリン(9.99g、99mmol)及びHBTU(12.5g、33mmol)を加え、反応物を一晩(室温)撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をヘプタン及び少々のジエチルエーテルで結晶化した。濾液をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)により精製して、生成物を、オフホワイトの固体(5.52g、100%)として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.29 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.26 (1H, d)。
2−アミノ−3,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(2491 mg、10mmol)を、THF(100ml)に溶解した。窒素下で−78℃にて、ジエチルエーテル(25.0ml、40mmol)中の1.6M メチルリチウム溶液を滴下し、反応物を室温にし、一晩撹拌した。反応物を冷却浴で冷却し、2N塩化水素水溶液(30ml)を加え、反応物を30分間(室温)撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、生成物を、橙色の油状物(565mg、28%)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (3H, s), 5.32 (2H, bs), 6.69 (1H, d), 7.21 (1H, d)。
1−(2−アミノ−3,6−ジクロロ−フェニル)−エタノン(1160mg、57mmol)をエタノール(12ml)に溶解した。窒素下で65℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(129mg、34mmol)を加え、反応物を65℃に一晩加熱した。水(6ml)、水(3.6ml)中のチオシアン酸カリウム(608mg、63mmol)及び濃塩化水素水溶液(3.6mlを水4.8mlで希釈した)を加えた。油状物が沈殿し、反応物を95℃に3時間加熱した。冷却後、生成物を濾別し、水及びエタノールで洗浄して、明黄色の固体(963mg、69%)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.28 (3H, d), 4.61 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, d), 9.32 (1H, s), 9.41 (1H, s)。
5,8−ジクロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(963mg、3.9mmol)を、アセトン(12ml)に懸濁した。ヨウ化メチル(0.73ml、11.7mmol)を加え、反応物を一晩(室温)撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過し、減圧下で乾燥して、白色の固体(1307mg、86%)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.29 (3H, d), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, q), 7.26 (1H, d), 7.46 (1H, d)。
5,8−ジクロロ−4−メチル−2−メチルスルファニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(116mg、0.30mmol)及び2−フェノキシエチルアミン(126mg、0.9mmol)を、アセトニトリル(0.9ml)に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で170℃に30分間加熱した。冷却後、反応物を1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.9ml)及び30%過酸化水素水溶液の5〜7滴で処理した。反応物を水で希釈し、生成物が白色の固体として沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(98mg、93%)を得た。
(MS:m/e=350.2、352.2[M+H+])。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.07 (3H, d), 3.57 (2H, q), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q), 6.39 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, t), 6.92 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.22 (2H, t).
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
1H NMR (CDCl3): δ 3.64 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.79-6.97 (6H, m)。
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−((S)−1−メチル−2−フェノキシ−エチル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−((R)−1−メチル−2−フェノキシ−エチル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フェノキシ−フェノキシ)−エチル] −アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−イソプロポキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−プロペニル−フェノキシ)−エチル]−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メチルスルファニル−フェノキシ)−エチル]−アミン
(4−メチル−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[h]キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
[2−(2−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
2−[2−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−エトキシ]−ベンゾニトリル
[2−(2−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−エチル−フェノキシ)−エチル]−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2,3−ジメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
2−[2−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンゾニトリル
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−エチル]−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−イソプロピル−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(2−ベンジル−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
[6−クロロ−4−(2−クロロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
[2−(2−クロロ−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[2−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(2−フェノキシ−エチル)−(4−チオフェン−3−イル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−クロロ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(4−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(6−クロロ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−(4−フェニル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
(4−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
3−アミノ−4−ブロモベンゾトリフルオリド(4.90g、20mmol)及びDMAP(244mg、2mmol)を、THF(140ml)に溶解した。窒素下で室温にて、THF(60ml)に溶解したジ−tert−ブチル−ジカルボナート(9.60g、44mmol)の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷1N HCl水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、生成物(8.49g、96%)を、次の工程に更に精製しないで使用できる程十分に純粋な黄色の粘性油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (18H, s), 7.14 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.77 (1H, d)。
N,N′−ビス(tert−ブチルオキシカルボニル)−2−ブロモ−5−トリフルオロメチルアニリン(8.49g、19.5mmol)を、メタノール(195ml)に溶解した。炭酸カリウム(8.09g、58.5mmol)を加え、反応物を2時間加熱還流した。室温に冷却後、反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷1N HCl水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、生成物(6.78g、97%)を、次の工程に更に精製しないで使用できる程十分に純粋な黄色の粘性油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (9H, s), 7.13 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.62 (1H, d), 8.51 (1H, br s)。
窒素下で−78℃にて、ヘキサン(13.8ml、20mmol)中の1.6M ブチルリチウム溶液を、THF(60ml)中の(2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.4g、10mmol)に滴下した。反応物を−78℃で15分間撹拌し、アセトアルデヒド(881mg、20mmol)を滴下した。−78℃で15分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=7:3)により精製した。生成物を、黄色の粘性油状物(1.78g、58%)として単離した。
1H NMR (CDCl3): δ 1.53 (9H, s), 1.60 (3H, d), 2.19 (1H, d), 5.03 (1H, m), 7.23 (2H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s)。
2−(1−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(153mg、0.5mmol)を、エタノール(0.4ml)、水(0.6ml)及び濃塩化水素水溶液(0.15ml)の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム(53mg、0.55mmol)を加え、反応物を3時間加熱還流した。生成物を反応から沈殿させ、冷却後に濾別し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(90mg、73%)を、白色の固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.35 (3H, d), 4.65 (1H, q), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.95 (1H, bs), 10.68 (1H, bs)。
ヨウ化メチル(0.94ml、15.1mmol)を、アセトン(15ml)中の4−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−チオン(1.24g、5.04mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、3時間(室温)撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、標記化合物(1.66g、85%)を、反応混合物から濾過により白色の固体として単離した。
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.49 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.10 (1H, q), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H, d), 10.5 (1H, bs), 12.5 (1H, bs)。
4−メチル−2−メチルスルファニル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩(116mg、0.30mmol)及び2−フェノキシエチルアミン(126mg、0.9mmol)を、アセトニトリル(0.9ml)に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で170℃に30分間加熱した。冷却後、反応物を1N水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン及び30%過酸化水素水溶液の5〜7滴で処理した。反応が止まった後、反応物を少量の水で希釈し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を白色の固体(104mg、94%)として得た。
(MS:m/e=350.2、351.1[M+H+])。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (3H, d), 3.58 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q), 6.08 (1H, bt), 6.37 (1H, s), 6.91-7.01 (5H, m), 7.11 (1H, d), 7.29 (2H, t)。
Claims (11)
- 一般式(I):
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
Rは、水素又はハロゲンであるか;あるいは
R1とRは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−CH=CH−CH=CH−であり;
R2は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、又は場合により低級アルキルにより置換されているヘテロアリールであり;
R3は、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、S−低級アルキル、ハロゲン、CN、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されているO−低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
アリールは、フェニル又はナフチルであり;
nは、1、2又は3であり;
mは、1又は2である]で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - R2が、水素であり、そしてアリールが、非置換フェニルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、下記:
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−クロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン、
(5,6−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン又は
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
である、請求項2記載の化合物。 - R2が、メチルであり、そしてアリールが、非置換フェニルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、(4−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−フェノキシ−エチル)−アミンである、請求項4記載の化合物。
- R2が、水素であり、そしてアリールが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、S−低級アルキル、ハロゲン、CN、又はハロゲンにより置換されているO−低級アルキルにより置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が、下記:
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−エトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−(2−m−トリルオキシ−エチル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−プロペニル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メチルスルファニル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
2−[2−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−エトキシ]−ベンゾニトリル、
[2−(2−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−エチル]−アミン、
(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−(3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチル]−(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン、
[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン又は
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン
である、請求項6記載の化合物。 - 鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病、又は精神病の処置のための、請求項1記載の式(I)の1種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病、又は精神病の処置のための、請求項1記載の式(I)の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤。
- 鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病、又は精神病の処置のための医薬の製造のための、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
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