JP4769867B2

JP4769867B2 - ８−アルコキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン及び５−ｈｔ５ａ受容体リガンドとしてのそれらの使用

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Publication number: JP4769867B2
Application number: JP2008518783A
Authority: JP
Inventors: アラニン，アレキザンダー; ゴッビ，ルカ・クラウディオ; コルツェヴスキ，サビーネ; リュッベルス，トーマス; ペータース，イエンス−ウーヴェ; スチュワード，ルシンダ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2011-09-07
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Description

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキルであるか、あるいは場合によりハロゲンで置換されているベンジルであり；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

式Ｉの化合物は、いくつかの不斉炭素を含有していてもよい。したがって、本発明は、それぞれの鏡像異性体及びその混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態を包含する。

式Ｉの化合物は、５−ＨＴ_5A受容体に対し良好な活性を有することが見出された。したがって、本発明は、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張型特徴、憂鬱型特徴、非定型特徴若しくは分娩後発症を伴う若しくは伴わない単発性若しくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害及び気分変調、心筋梗塞、糖尿病、流産若しくは妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的な病的状態から招来されるうつ障害を包含する）、不安障害（これは、全般性不安障害及び社会不安障害を包含する）、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に、神経因性疼痛）、記憶障害（認知症、記憶喪失症及び加齢による記憶減退を包含する）、摂食挙動障害（神経性及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠不調、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物乱用からの禁断症状（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン類、例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静睡眠薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物のものなど）、パーキンソン病のような運動障害、パーキンソン病における認知症、精神安定剤で誘起されたパーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジー、並びに他の精神障害及び過敏性腸症候群等の胃腸障害の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する（ＷＯ２００４／０９６７７１）。

神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食行動及びうつを含む、中枢神経系及び末梢における広範な生理学的及び病理学的プロセスを調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的な特徴付け及び分子クローニングから、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多様性を通してその様々な生理学的作用を媒介することが明らかになっている。これらの受容体は、少なくとも２種の異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ₃）及びＧ−タンパク質共役型７回膜貫通型受容体（１３種の異なる受容体がこれまでにクローニングされている）に属している。さらに、Ｇ−タンパク質共役型受容体内で、セロトニンは、シグナル形質導入メカニズムの多様性を通してその作用を発揮する。

ヒト５−ＨＴ_5Aセロトニン受容体のクローニングと特徴付けは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。その配列は、これまでに公知のいずれのセロトニン受容体の配列とも密接には関連しておらず、最高の相同性は、ヒト５−ＨＴ_1B受容体に対する３５％である。それは、Ｇ−タンパク質共役受容体のものと合致して、７個の推定の膜貫通ドメインを有する予測された３５７アミノ酸タンパク質をコードしている。配列は、膜貫通ドメインＶ及びＶＩの間にイントロンを含むことにより特徴付けれれる。より近年、Ｇｉ／ｏαメカニズムへの共役が、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害で示されており、また、より複雑なＧ−タンパク質媒介共役メカニズムに対する証拠が提案されている（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998；Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。さらに、ＷＯ２００４／０９６７７１には、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、５−ＨＴ_5Aセロトニン受容体に対して活性な、化合物の使用が記載されている。Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)には、統合失調症、より具体的には、発症がより遅い年齢の患者における５−ＨＴ_5A遺伝子の潜在的な有意な役割についての証拠が記載されている。

本発明に関して好ましい適応は、不安、うつ病、睡眠障害、及び統合失調症の処置である。

本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子の基である。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和の環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル等を意味する。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記のとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。

用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記の低級アルキル基であって、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているもの、例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３等を意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸との塩を含む。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が低級アルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン又は
（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がシクロアルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン又は
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン。

さらに好ましい化合物は、Ｒ¹が低級アルキル及び／又はハロゲンであり、Ｒ²が低級アルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン又は
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン。

式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の方法であって、
式ＩＩ：

の化合物を、式ＩＩＩ：

のアミンと反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³並びにｎは、上記のとおりである）の化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。

実施例１〜２１並びに以下のスキーム１及び２に、式Ｉの化合物の製造を、より詳細に記載する。出発原料は、公知化合物であるか、又はこの分野で公知の方法に従って製造しうる。

式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に従って製造しうる：

２’−アミノ−３’−ヒドロキシアセトフェノンＩＶは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に、アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル（Ｒ²Ｘ）でＯ−アルキル化される。得られた１−（２−アミノ−３−アルコキシ−フェニル）−エタノンＶを、好適な溶媒、例えばエタノール中で、ヒドリド移動試薬（「Ｈ⁻」）、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、中間体を得、これを、ＨＳＣＮ（これは、チオシアネート塩、例えばＫＳＣＮと酸、例えばＨＣｌから系内で発生しうる）で環状チオ尿素ＶＩに変換することができる。式ＶＩの化合物を、適切な溶媒、例えばアセトン中で、メチル化剤、例えばヨウ化メチルと反応させ、８−アルコキシ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンＩＩを得、これを、通常、濾過により、反応混合物からヨウ化水素酸塩として単離することができる。次いで、式ＩＩの化合物を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、場合によりマイクロウェーブオーブン中で、式Ｒ³ＮＨ₂のアミンと加熱する。８−アルコキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミンＩを、次いで、慣用の精製により、反応混合物から単離することができる。

あるいは環状チオ尿素ＶＩを、モノｂｏｃ保護２−ブロモ−アニリンＶＩＩＩを経由してアニリンＶＩＩから合成してもよく、これは、極性溶媒、例えばアセトニトリル中、周囲温度で臭素化剤、例えばＮＢＳによる臭素化と、続いて、溶媒、例えば塩化メチレン中で、塩基、例えばＤＭＡＰの存在下にｂｏｃ無水物で直接モノｂｏｃ保護するか、又は２工程法：溶媒、例えばＴＨＦ中、還流下にｂｏｃ無水物でジｂｏｃ化し、求核溶媒、例えばメタノール中で、塩基、例えば炭酸カリウムで選択的なモノ脱保護することにより生成することができる。

脱保護及び極性溶媒、例えばＴＨＦ中で低温における有機金属試薬、例えばｎ−ＢｕＬｉでの金属−ハロゲン交換並びに有機金属中間体のアセトアルデヒドでのクエンチにより、アルコール誘導体ＩＸ又は環状カーバメートＸが得られる。Ｘを、極性溶媒、例えば水／メタノール中、加温温度で、塩基、例えば水酸化カリウムを用いて加水分解して、アルコールＸＩとすることができる。双方の中間体ＩＸ及びＸを、スキーム１に記載の方法を介して、環状チオ尿素ＶＩに変換することができる。

以下の略語が使用される：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＲＭ＝金属有機試薬
ＭＯＨ＝無機水酸化物、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム

前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬学的特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ_5A受容体に対して活性であり、したがって、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置に好適である。

試験の記述
［³Ｈ］ＬＳＤ放射リガンド結合アッセイを、ヒト胎児腎臓EBNA（HEK-EBNA）細胞中で一時的に（ｃＤＮＡ）発現された５−ＨＴ_5A受容体からの膜中で、組み換えヒト５−ＨＴ_5A受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ₂（ｐＨ７．４）及び１０μMパルギリン（pargyline）を含有するトリス（５０mM）より構成した。結合アッセイを、最終容積２００μlの緩衝液中、［³Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、約２μg／ウエルの膜タンパク質、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズの存在下に、９６ウエルプレート中で行った。非特異的結合は、メチオセピン（methiothepin）２μMを用いて決定した。化合物を、１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイは、二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、室温で１２０分間インキュベートし、その後遠心分離した。結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて決定した。ＩＣ₅₀値を、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて算出し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff式を用いて算出した。

本発明の好ましい化合物（Ｋｉ≦０．０５μM）の活性を、以下の表に記載する。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬、例えば、薬学製剤の形態で使用することができる。薬学製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、例えば、注射溶液の形態で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、薬学製剤の製造用の薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオール等である。しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、及び植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

さらに、薬学製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変更する塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬は、また、それらの製造方法と同様に、本発明の目的であり、それは、１以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩並びに、所望により１以上の他の治療上有益な物質を、１以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤投与形態にすることを含むものである。

本発明に係る最も好ましい適応は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、不安、うつ病、睡眠障害、及び統合失調症の処置である。

用量は、広い範囲で変えることができ、当然のことながら、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。経口投与の場合、成人に対する用量は、一般式Ｉの化合物を１日あたり約０．０１mg〜約１０００mg又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量の範囲で変えることができる。１日用量は、単回投与として又は分割投与で投与してもよく、また、上限は、これが指示されていることが判明した場合には、超えることもできる。

錠剤の処方（湿式造粒）
項目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx１５００６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
項目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ −−−
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

式Ｉの化合物を下記の説明に示した通り調製してもよい。

実施例１
８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン

ａ）１−（２−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−エタノン
窒素雰囲気下、ヨウ化メチル（１．３５ｇ、１０mmol）及び炭酸カリウム（４．３９ｇ、３２０mmol）を、ＤＭＦ（６ml）中の２’−アミノ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（９６０mg、６mmol、TCI Europe）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その間混合物の色が明褐色から暗緑色に変化した。次に混合物を、Ｈ_２Ｏ／酢酸エチルでの抽出、有機相の乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び溶媒の蒸発により処理した。標記化合物（９６０mg、９２％）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）により、残渣から単離した。
¹H NMR(d⁶-DMSO):δ2.50(6H, s), 6.54(1H, dd), 6.90(2H, bs), 6.99(1H, d), 7.36(1H, d)。

ｂ）８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
窒素雰囲気下及び６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（１５４mg、４mmol）を、エタノール（８ml）中の１−（２−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−エタノン（９６０mg、６mmol）の溶液に加えた。６５℃で一晩撹拌した後、水（５ml）、水（３ml）中のチオシオン酸カリウム（６２０mg、６mmol）の溶液及び水（４ml）中の濃ＨＣｌ（３ml）の溶液を順次加えた。次に、混合物を６５℃で更に３時間撹拌した。冷却しながら溶媒を蒸発させ、残渣を水／酢酸エチルに取った。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）により標記化合物（７００mg、５８％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃):δ1.53(3H, d), 3.87(3H, s), 4.73(1H, q), 6.66(1H, d), 6.77(1H, d), 7.01(1H, dd), 8.26(2H, bs)。

ｃ）８−メトキシ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（１．９２ｇ、１４mmol）を、アセトン（６ml）中の８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（９４０mg、５mmol）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿した標記化合物（１．２ｇ、７６％）を濾別し、更に精製しないで次の工程で使用した。
¹HNMR(d⁶-DMSO):δ1.43(3H, d), 2.71(3H, s), 3.89(3H, s), 4.97(1H, q), 6.90(1H, d), 7.07(1H, d), 7.25(1H, dd)。

ｄ）８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
アセトニトリル（６ml）とアンモニア水（２５％、１．２ml）の混合物中の８−メトキシ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（６１０mg、１．７mmol）の溶液を、シェーカー上の密閉管中で、８０℃にて４８時間加熱した。標記化合物（１５８mg、４６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、分取逆相ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、溶媒勾配：０．０５％トリエチルアミン（水溶液）中ＣＨ_３ＣＮ１〜９９％、５．０分間かけて、λ＝２３０nm、流速４０ml／分）により、反応混合物から固体として単離した。

実施例２
８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化イソプロピルを使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）で加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例３
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．４［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化エチルを使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例４
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化イソプロピル及び工程ｄ）で２，２−ジフルオロエチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例５
（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化イソプロピル及び工程ｄ）でメチルアミン（エタノール中８Ｍ、１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例６
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．４［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｄ）で２，２−ジフルオロエチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。

実施例７
（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化エチル及び工程ｄ）でメチルアミン（エタノール中８Ｍ、１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例８
８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．２［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化エチルを使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例９
（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｄ）でメチルアミン（エタノール中８Ｍ、１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１０
シクロブチル−（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．４［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化イソプロピル及び工程ｄ）でシクロブチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１１
エチル−（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｄ）でエチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。

実施例１２
シクロブチル−（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｄ）でシクロブチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。

実施例１３
シクロブチル−（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でヨウ化エチル及び工程ｄ）でシクロブチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１４
［８−（１−エチル−プロポキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）で３−ブロモペンタン及び工程ｄ）でメチルアミン（エタノール中８Ｍ、１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１５
（２，２−ジフルオロ−エチル）−［８−（１−エチル−プロポキシ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）で３−ブロモペンタン及び工程ｄ）で２，２−ジフルオロエチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１６
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でブロモシクロペンタン及び工程ｄ）でメチルアミン（エタノール中８Ｍ、１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１７
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ａ）でブロモシクロペンタン及び工程ｄ）で２，２−ジフルオロエチルアミン（１０当量）を使用して、実施例１と同様に調製した。工程ｄ）の加熱のために、マイクロウェーブオーブンを使用した［１３０℃（１５分）、続いて１７０℃（３０分）］。

実施例１８
６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン

ａ）２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｇ、２２mmol）を、アセトニトリル（２００ml）に溶解した４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルアニリン（４．０４ｇ、２０mmol）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）により精製して、標記化合物（３．１ｇ、６２％）を橙色の固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃):δ2.42(3H, s), 3.84(3H, s), 4.22(2H, bs), 6.77(1H, s)。
MS(EI):m/e=249.0/250.9[M⁺]。

ｂ）Ｎ，Ｎ−ジ（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン
ＴＨＦ（３０ml）に溶解したＢｏｃ無水物（６．１ｇ、２８mmol）を、ＴＨＦ（１００ml）に溶解した２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン（３．２ｇ、１２．８mmol）及びＤＭＡＰ（１５６mg、１．３mmol）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に２０時間還流した。更にＢｏｃ無水物（６．１ｇ、２８mmol）及びＤＭＡＰ（１５６mg、１．３mmol）を加え、反応物を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷１Ｎ塩酸水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタンとジエチルエーテルの１：１混合物と共に１５分間撹拌した。生成物が固体として沈殿し、濾別した（２．５ｇ）。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ジエチルエーテル＝１／１）により精製して、標記化合物（４．３３ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃):δ1.41(18H, s), 2.48(3H, s), 3.80(3H, s), 6.91(1H, s)。
MS:m/e=450.1/452.2[M+H⁺]。

ｃ）（２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール（９０ml）中のＮ，Ｎ−ジ（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン（４．１ｇ、９．１mmol）の懸濁液を炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７mmol）で２日間加熱還流した。反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、冷１Ｎ塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタンと共に１５分間撹拌した。生成物（２．６ｇ、８２％）がオフホワイトの固体として沈殿し、濾過により単離した。
¹H NMR(CDCl₃):δ1.49(9H, s), 2.47(3H, s), 3.83(3H, s), 5.95(1H, sb), 6.92(1H, s)。
MS(EI):m/e=349.0/351.1[M⁺]

ｄ）６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．１ml、８．１mmol）を、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（２２ml）中の（２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３ｇ、３．７mmol）の溶液に滴下した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、アセトアルデヒド（４８０ul、８．４mmol）を加えた。反応物を一晩温めて室温にした。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）を加え、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン及び僅かな塩化メチレンで処理した。標記化合物を黄色の固体として濾別した。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、別のバッチの生成物を得て、それは７０８mg（７９％）の合わせた収率であった。
¹H NMR(CDCl₃):δ1.56(3H, d), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 5.60(1H, q), 6.85(1H, s)。
MS:m/e=242.3[M+H⁺]。

ｅ）１−（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−６−メチル−フェニル）−エタノール
１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１３．５ml，１３．５mmol）を、メタノール（１３．５ml）に溶解した６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．６６ｇ、２．７mmol）に加えた。反応物を６時間加熱還流した。固体が沈殿した。冷却後、反応物を水で希釈し、標記化合物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固体を得た（５１２mg、８８％）。
¹H NMR(CDCl₃):δ1.56(3H, d), 2.26(3H, s), 3.81(3H, s), 5.37(1H, q), 6.72(1H, s)。
MS:m/e=216.4[M+H⁺]。

ｆ）６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
室温かつ窒素雰囲気下で、水（２．８ml）に溶解したチオシアン酸カリウム（２６２mg、２．７mmol）、次に濃塩酸水溶液（０．７ml）を、１−（２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−６−メチル−フェニル）−エタノールに加えた。反応物を２時間９５℃に加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌した。標記化合物が沈殿し、濾別し、水及びエタノールで洗浄して、黄色の固体を得た（４９４mg、７８％）。
¹H NMR(d⁶-DMSO):δ1.20(3H, d), 2.16(3H, s), 3.83(3H, s), 4.56(1H, mq), 7.05(1H, s), 8.73(1H, bs), 9.11(1H, bs)。
MS:m/e=257.3[M+H⁺]。

ｇ）６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（８１４mg、５．７mmol）を、アセトン（５．７ml）中の６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（４９１mg、１．９mmol）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した標記化合物（８０８mg、１００％）を白色の固体として濾別し、更に精製しないで次の工程で使用した。
¹H NMR(d⁶-DMSO):δ1.32(3H, d), 2.22(3H, s), 2.71(3H, s), 3.42(2H, bs), 3.90(3H, s), 4.94(1H, q), 7.23(1H, s)。
MS:m/e=271.3[M+H⁺]。

ｈ）６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１１９mg、０．３０mmol）を、水酸化アンモニウム（０．２２ml、Ｈ_２Ｏ中２５％、３mmol）とアセトニトリル（０．９ml）の混合物に懸濁し、マイクロウェーブオーブン中で１７０℃に加熱した（３０分）。反応物を氷浴中で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ml）及び５、６滴の過酸化水素水の濃縮溶液で処理した。僅かな水を加え、粗生成物が沈殿し、濾別した。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン／酢酸＝１２／４／１）により精製して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性にして、乾燥後標記化合物を明灰色の固体として得た（４５mg、６３％）。
¹H NMR(d⁶-DMSO):δ1.05(3H, d), 2.11(3H, s), 3.68(3H, s), 4.50(1H, q), 5.70(2H, bs), 6.72(1H, s)。
MS:m/e=240.1[M+H⁺]。

実施例１９
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｈ）でシクロブチルアミンを使用して、実施例１８と同様に調製した。生成物の濾過後は更なるクロマトグラフィーは不必要であった。

実施例２０
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｈ）でメチルアミンを使用して、実施例１８と同様に調製した。

実施例２１
（２−クロロ−ベンジル）−（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ⁺］）を、工程ｈ）で２−クロロベンジルアミン（２．５当量）を使用して、実施例１８と同様に調製した。生成物の濾過後は更なるクロマトグラフィーは不必要であった。

Claims

一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
Ｒ²は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキルであるか、あるいは場合によりハロゲンで置換されているベンジルであり；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
その化合物が、
８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（８−イソプロポキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（２，２−ジフルオロ−エチル）−（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
８−エトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン又は
（８−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
である、請求項２記載の化合物。
Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がシクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
その化合物が、
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン又は
（８−シクロペンチルオキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
である、請求項４記載の化合物。
Ｒ¹が低級アルキル及び／又はハロゲンであり、Ｒ²が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
その化合物が、
６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン又は
（６−クロロ−８−メトキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
である、請求項６記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：

の化合物を、式ＩＩＩ：

のアミンと反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³並びにｎは、請求項１に記載のとおりである）の化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、１種以上の請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。