JP4769866B2 - クロロ置換グアニジン - Google Patents
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Description
本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されている−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、或いは−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−Ｎ−ジ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、アダマンチル、又は−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体に関する。
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されている−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、或いは−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−Ｎ−ジ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、アダマンチル、又は−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体に関する。
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉炭素を含有していてもよい。したがって、本発明は、それぞれの鏡像異性体及びその混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態を包含する。
式Ｉの化合物が、５−ＨＴ5A受容体に対する良好な活性を有することが見出された。したがって、本発明は、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張型特徴、憂鬱型特徴、非定型特徴若しくは分娩後発症を伴う若しくは伴わない単発性若しくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害及び気分変調、心筋梗塞、糖尿病、流産若しくは妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的な病的状態から招来されるうつ障害を包含する）、不安障害（これは、全般性不安障害及び社会不安障害を包含する）、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に、神経因性疼痛）、記憶障害（認知症、記憶喪失症及び加齢による記憶減退を包含する）、摂食挙動障害（神経性及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠不調、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物乱用からの禁断症状（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン類、例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静睡眠薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物のものなど）、パーキンソン病のような運動障害、パーキンソン病における認知症、精神安定剤で誘起されたパーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジー、ならびに他の精神障害及び過敏性腸症候群等の胃腸障害の処置用の医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する（ＷＯ２００４／０９６７７１）。
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食行動及びうつを含む、中枢神経系及び末梢における広範な生理学的及び病理学的プロセスを調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的な特徴付け及び分子クローニングから、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多様性を通して様々なその生理学的作用を媒介することが明らかになっている。これらの受容体は、少なくとも２種の異なるタンパク質スーパーファミリー：リガンド依存性イオンチャンネル受容体（５−ＨＴ3）及びＧ−タンパク質共役型７−膜貫通型受容体（１３種の異なる受容体がこれまでにクローニングされている）に属している。さらに、Ｇ−タンパク質共役型受容体内で、セロトニンは、シグナル形質導入メカニズムの多様性を通してその作用を発揮する。
ヒト５−ＨＴ5Aセロトニン受容体のクローニングと特徴付けは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。その配列は、これまでに公知のいずれのセロトニン受容体の配列とも密接には関連しておらず、最高の相同性は、ヒト５−ＨＴ1B受容体に対する３５％である。それは、Ｇ−タンパク質共役受容体のものと合致して、７個の推定の膜貫通ドメインを有する予測された３５７アミノ酸タンパク質をコードしている。配列は、膜貫通ドメインＶ及びＶＩの間にイントロンを含むことにより特徴付けられる。より近年、Ｇｉ／ｏαメカニズムへの共役が、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害で示されており、また、より複雑なＧ−タンパク質媒介共役メカニズムに対する証拠が提案されている（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998；Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。さらに、ＷＯ２００４／０９６７７１には、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、ヒト５−ＨＴ5Aセロトニン受容体に対して活性な、化合物の使用が記載されている。Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)には、統合失調症、より具体的には、発症がより遅い年齢の患者における５−ＨＴ5A遺伝子の潜在的な有意な役割についての証拠が記載されている。
本発明に関して好ましい適応は、不安、うつ病、睡眠障害、及び統合失調症の処置である。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子の基である。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和の環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル等を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳよりなる群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１又は２つの部分からなる環状基を意味する。好ましい基は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、［１，４］ジオキサン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、１−ピロリジン−２−オン、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イミダゾリジン−２−オンであり、そのヘテロシクリル基は、さらに低級アルキルで置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記の低級アルキル基であって、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているもの、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３等を意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を含む。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルであるもの、例えば以下の化合物である：
５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン又は
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン。
５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン又は
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がクロロであり、Ｒ2がメチルであるもの、例えば以下の化合物である：
５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン、
シクロブチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ペンチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン又は
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン。
５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン、
シクロブチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ペンチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン又は
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の方法であって、
式ＩＩ：
式ＩＩ：
の化合物を、式ＩＩＩ：
のアミンと反応させて、式Ｉ：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、上記のとおりであり、Ｒ4は、低級アルキルである）の化合物とすること、および
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
実施例１〜４３及び以下のスキーム１に、式Ｉの化合物の製造を、より詳細に記載する。出発原料は、公知化合物であるか、又はこの分野で公知の方法に従って製造しうる。
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に従って製造しうる：
置換基は、上記のとおりであり、Ｒ4は、低級アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである。
１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−アルカノンＶＩＩを、好適な溶媒、例えばエタノール中で、ヒドリド移動試薬（「Ｈ−」）、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、中間体を得て、これは、ＨＳＣＮ（これは、チオシアネート塩、例えばＫＳＣＮと酸、例えばＨＣｌから系内で発生しうる）で変換して環状チオ尿素ＶＩＩＩにすることができる。ＶＩＩＩを、適切な溶媒、例えばアセトン中で、アルキル化剤Ｒ4−Ｘ、例えばヨウ化メチルと反応させると、２−アルキルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンＩＩを得て、これは、通常、濾過により、反応混合物からヨウ化水素酸塩として単離することができる。次いで、ＩＩを、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高周波レンジ中で、アミンＲ3−ＮＨ2と加熱する。５−クロロ−４−アルキル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミンＩは、次いで、慣用の精製により、反応混合物から単離することができる。
１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−アルカノンＶＩＩは、いくつかの方法で製造することができる。一つの方法において、置換２−アミノ−６−クロロ−安息香酸を、例えば、カップリング試薬、例えばＨＢＴＵで好適に活性化し、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、場合により塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで変換し、式ＶのWeinrebアミドとする。慣用の手段で単離及び精製したのち、Ｖを、その後、ＴＨＦのような好適な溶媒中で、例えば、反応混合物を低温、例えば−７８℃から室温へ温めることにより、金属有機試薬Ｒ2−Ｍ、例えばアルキルリチウムで変換する。次いで、慣用の後処理及び精製により、１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−アルカノンＶＩＩが得られる。他の方法において、１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−アルカノンＶＩＩは、好適な溶媒、例えばジエチルエーテル中で、（置換）２−アミノ−６−クロロベンゾニトリルＩＶと金属有機試薬Ｒ2−Ｍ、例えば臭化アルキルマグネシウムと反応させ、次いで、酸性条件、例えばＨＣｌの添加により加水分解することによって製造される。
以下の略語が使用される：
ＨＢＴＵ＝六フッ化リン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｍ＝金属有機基
ＨＢＴＵ＝六フッ化リン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｍ＝金属有機基
前述のように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬学的特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ5A受容体に対して活性であり、したがって、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害、又は胃腸障害の処置に好適である。
試験の記述
［3Ｈ］ＬＳＤ放射リガンド結合アッセイを、ヒト胎児腎臓EBNA（HEK-EBNA）細胞中で一時的に（ｃＤＮＡ）発現された５−ＨＴ5A受容体からの膜中で、組み換えヒト５−ＨＴ5A受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ ７．４）及び１０μＭパルギリン（pargyline）を含有するトリス（５０ｍＭ）より構成した。結合アッセイを、最終容積２００μｌの緩衝液中、［3Ｈ］ＬＳＤ（約１ｎＭ）、約２μｇ／ウエルの膜タンパク質、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズの存在下に、９６ウエルプレート中で行った。非特異的結合は、メチオセピン（methiothepin）２μＭを用いて決定した。化合物を、１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイは、二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、室温で１２０分間インキュベートし、その後遠心分離した。結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて決定した。ＩＣ50値を、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて算出し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff式を用いて算出した。
［3Ｈ］ＬＳＤ放射リガンド結合アッセイを、ヒト胎児腎臓EBNA（HEK-EBNA）細胞中で一時的に（ｃＤＮＡ）発現された５−ＨＴ5A受容体からの膜中で、組み換えヒト５−ＨＴ5A受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ ７．４）及び１０μＭパルギリン（pargyline）を含有するトリス（５０ｍＭ）より構成した。結合アッセイを、最終容積２００μｌの緩衝液中、［3Ｈ］ＬＳＤ（約１ｎＭ）、約２μｇ／ウエルの膜タンパク質、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズの存在下に、９６ウエルプレート中で行った。非特異的結合は、メチオセピン（methiothepin）２μＭを用いて決定した。化合物を、１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイは、二重に行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、室温で１２０分間インキュベートし、その後遠心分離した。結合したリガンドを、Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて決定した。ＩＣ50値を、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて算出し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff式を用いて算出した。
本発明の好ましい化合物（Ｋｉ≦０．０２μＭ）の活性を、以下の表に記載する。
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、例えば、注射溶液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールなどである。しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール及び植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変更する塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬は、また、それらの製造方法と同様に、本発明の目的であり、それは、１以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに、所望により１以上の他の治療上有益な物質を、１以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤投与形態にすることを含むものである。
本発明に係る最も好ましい適応は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、不安、うつ病、睡眠障害、及び統合失調症の処置である。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然のことながら、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。経口投与の場合、成人に対する用量は、一般式Ｉの化合物を１日あたり約０．０１mg〜約１０００mg或いはその薬学的に許容しうる塩の対応する量の範囲で変えることができる。１日用量は、単回投与として又は分割投与で投与してもよく、また、上限は、これが指示されていることが判明した場合には、超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta−Rx １500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta−Rx １500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物を下記の説明に示したとおり調製してもよい。
実施例１
５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
ａ）１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−エタノン
ジエチルエーテル（６０ml）中の２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル（３．６７ｇ、２４mmol）の懸濁液を臭化メチルマグネシウム（５６ml、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、１７０mmol）にゆっくりと加え、混合物を、全ての出発物質が消費されるまで（３時間、ＨＰＬＣ制御）加熱還流した。次に、混合物を氷浴に置き、ＨＣｌ（６Ｍ、５８ml）をゆっくりと加えた（激しい反応）。次に、混合物を再び加熱還流し、冷却し、固体のＮａ2ＣＯ3を加えてアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）により精製して、標記化合物（２．７２ｇ，６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．６５（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ、ｂｓ），６．５８（１Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）。
ジエチルエーテル（６０ml）中の２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル（３．６７ｇ、２４mmol）の懸濁液を臭化メチルマグネシウム（５６ml、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、１７０mmol）にゆっくりと加え、混合物を、全ての出発物質が消費されるまで（３時間、ＨＰＬＣ制御）加熱還流した。次に、混合物を氷浴に置き、ＨＣｌ（６Ｍ、５８ml）をゆっくりと加えた（激しい反応）。次に、混合物を再び加熱還流し、冷却し、固体のＮａ2ＣＯ3を加えてアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）により精製して、標記化合物（２．７２ｇ，６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．６５（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ、ｂｓ），６．５８（１Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）。
ｂ）５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール中の１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−エタノンの溶液に加え、混合物を一晩加熱した（６５℃）。次に、水、ＫＳＣＮ及びＨＣｌを続いて加え、混合物を再び加熱した（３時間、６５℃）。標記化合物の大部分を冷却しながら沈殿させ、濾過により十分に純粋な形態で単離することができた。更に少量の所望の生成物を、母液の処理（溶媒の蒸発、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶媒勾配 ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０］）により得た。標記化合物を１．４６ｇ（４３％）の合わせた収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．２６（３Ｈ，ｄ）、４．５８（１Ｈ，ｑ）、６．９７（１Ｈ，ｄ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｔ）、８．９９（１Ｈ，ｂｓ）、１０．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール中の１−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−エタノンの溶液に加え、混合物を一晩加熱した（６５℃）。次に、水、ＫＳＣＮ及びＨＣｌを続いて加え、混合物を再び加熱した（３時間、６５℃）。標記化合物の大部分を冷却しながら沈殿させ、濾過により十分に純粋な形態で単離することができた。更に少量の所望の生成物を、母液の処理（溶媒の蒸発、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶媒勾配 ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０］）により得た。標記化合物を１．４６ｇ（４３％）の合わせた収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．２６（３Ｈ，ｄ）、４．５８（１Ｈ，ｑ）、６．９７（１Ｈ，ｄ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｔ）、８．９９（１Ｈ，ｂｓ）、１０．７３（１Ｈ，ｂｓ）。
ｃ）５−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（１．１６ml、１９mmol）をアセトン（１５ml）中の５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（１．３２ｇ、６．２mmol）の懸濁液に加え、混合物を週末にかけて室温で撹拌した（反応は通常１２時間後に完了する）。沈殿した生成物（２．０８ｇ、８７％）は次の工程のために十分に純粋であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．４２（３Ｈ，ｄ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｑ）、７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ）、１０．５８（１Ｈ，ｂｓ）、１２．３８（１Ｈ，ｂｓ）。
ヨウ化メチル（１．１６ml、１９mmol）をアセトン（１５ml）中の５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（１．３２ｇ、６．２mmol）の懸濁液に加え、混合物を週末にかけて室温で撹拌した（反応は通常１２時間後に完了する）。沈殿した生成物（２．０８ｇ、８７％）は次の工程のために十分に純粋であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．４２（３Ｈ，ｄ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｑ）、７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ）、１０．５８（１Ｈ，ｂｓ）、１２．３８（１Ｈ，ｂｓ）。
ｄ）５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１００mg、０．２８mmol）を水酸化アンモニウム（１ml、Ｈ2Ｏ中２５％）及びアセトニトリル（１ml）の混合物に懸濁し、マイクロ波オーブン中で１３０℃に加熱し（１５分）、その後１７０℃に加熱した（３０分）。標記化合物（３５mg、６２％）を、分取逆相ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、溶媒勾配：０．１％ＴＦＡ（水溶液）中ＣＨ3ＣＮ ５〜９５％、６．０分間かけて、λ＝２３０nm、流速４０ml／分）により、反応混合物から白色の固体として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３５（３Ｈ，ｄ）、４．８３（１Ｈ，ｑ）、６．８５（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、７．０６（３Ｈ，ｔ）。
５−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１００mg、０．２８mmol）を水酸化アンモニウム（１ml、Ｈ2Ｏ中２５％）及びアセトニトリル（１ml）の混合物に懸濁し、マイクロ波オーブン中で１３０℃に加熱し（１５分）、その後１７０℃に加熱した（３０分）。標記化合物（３５mg、６２％）を、分取逆相ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、溶媒勾配：０．１％ＴＦＡ（水溶液）中ＣＨ3ＣＮ ５〜９５％、６．０分間かけて、λ＝２３０nm、流速４０ml／分）により、反応混合物から白色の固体として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３５（３Ｈ，ｄ）、４．８３（１Ｈ，ｑ）、６．８５（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、７．０６（３Ｈ，ｔ）。
実施例２
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．９［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、メチルアミンから調製した。
実施例３
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、シクロブチルアミンから調製した。
実施例４
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２，２，２−トリフルオロエチルアミンから調製した。
実施例５
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２，２−ジフルオロエチルアミンから調製した。
実施例６
Ｎ’−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミン
Ｎ’−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミンから調製した。
実施例７
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−アミンから調製した。
実施例８
５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリルから調製した。２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリルは、Trinka, P.; Slegel, P.; Reiter, J. J. Prakt. Chem. 1996, 338(7), 675-678の方法により調製することができる。
実施例９
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びメチルアミンから調製した。
実施例１０
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及び２，２−ジフルオロエチルアミンから調製した。
実施例１１
５−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、臭化エチルマグネシウムから調製した。
実施例１２
５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及び臭化エチルマグネシウムから調製した。
実施例１３
（５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
（５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル、臭化エチルマグネシウム及びメチルアミンから調製した。
実施例１４
（５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
（５，６−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル、臭化エチルマグネシウム及び２，２−ジフルオロエチルアミンから調製した。
実施例１５
シクロブチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
シクロブチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びシクロブチルアミンから調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０８（３Ｈ，ｄ）、１．５２−１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７７（２Ｈ，ｄ）、２．１１−２．１７（２Ｈ、ｄ）、４．１７（１Ｈ，ｔｔ）、４．５５（１Ｈ，ｑ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、６．３７（１Ｈ，ｂｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０８（３Ｈ，ｄ）、１．５２−１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７７（２Ｈ，ｄ）、２．１１−２．１７（２Ｈ、ｄ）、４．１７（１Ｈ，ｔｔ）、４．５５（１Ｈ，ｑ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、６．３７（１Ｈ，ｂｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）。
実施例１６
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びＮ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミドから調製した。
実施例１７
アダマンタン−１−イルメチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
アダマンタン−１−イルメチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びアダマンタン−１−イル−メチルアミンから調製した。
実施例１８
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ペンチル−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ペンチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びペンチルアミンから調製した。
実施例１９
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及び３−メトキシ−プロピルアミンから調製した。
実施例２０
Ｎ’−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミン
Ｎ’−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタン−１，２−ジアミンから調製した。
実施例２１
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及び［１，４］ジオキサン−２−イル−メチルアミンから調製した。
実施例２２
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミン
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゾニトリル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルアミンから調製した。
実施例２３
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
ａ）２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２８ｇ、３３mmol）及び２−アミノ−３，６−ジクロロ安息香酸（４．７６ｇ、２２mmol）をＤＭＦ（１１０ml）に溶解した。窒素下で撹拌しながら、室温にて、最初にＮ−メチルモルホリン（１０ｇ、９９mmol）、次に、ＨＢＴＵ（１２．５ｇ、３３mmol）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン及び僅かなジエチルエーテルで処理して、生成物４ｇを得た。母液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製して、別のバッチの標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５．５２ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｂｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２８ｇ、３３mmol）及び２−アミノ−３，６−ジクロロ安息香酸（４．７６ｇ、２２mmol）をＤＭＦ（１１０ml）に溶解した。窒素下で撹拌しながら、室温にて、最初にＮ−メチルモルホリン（１０ｇ、９９mmol）、次に、ＨＢＴＵ（１２．５ｇ、３３mmol）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン及び僅かなジエチルエーテルで処理して、生成物４ｇを得た。母液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製して、別のバッチの標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５．５２ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｂｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）。
ｂ）１−（２−アミノ−３，６−ジクロロ−フェニル）−エタノン
−７８℃で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２５ml、４０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．５ｇ、１０mmol）の溶液に滴下した。添加の完了後、反応物を室温まで温めた。暗色の溶液を室温で３時間撹拌した。氷冷下、２Ｎ塩酸水溶液（２５ml）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（０．５９ｇ、２９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．６５（３Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｂｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）。
−７８℃で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２５ml、４０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．５ｇ、１０mmol）の溶液に滴下した。添加の完了後、反応物を室温まで温めた。暗色の溶液を室温で３時間撹拌した。氷冷下、２Ｎ塩酸水溶液（２５ml）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（０．５９ｇ、２９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．６５（３Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｂｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）。
ｃ）５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．４mmol）をエタノール（１２ml）中の１−（２−アミノ−３，６−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１．１６ｇ、５．７mmol）の溶液に加え、混合物を一晩加熱した（６５℃）。次に、水（１４．４ml）及びＫＳＣＮ（０．６１ｇ、６．３mmol）及び濃塩化水素水溶液（３．６ml）をその後加え、混合物を再び加熱した（３時間、６５℃）。標記化合物の大部分を冷却しながら沈殿させると、濾過ならびに水及びエタノールでの洗浄により純粋な形態で単離することができ、明黄色の固体を得た（０．９６ｇ、６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．５６（３Ｈ，ｄ）、４．８５（１Ｈ，ｍｑ）、７．０２（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４５．８／２４８．０［Ｍ＋］
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．４mmol）をエタノール（１２ml）中の１−（２−アミノ−３，６−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１．１６ｇ、５．７mmol）の溶液に加え、混合物を一晩加熱した（６５℃）。次に、水（１４．４ml）及びＫＳＣＮ（０．６１ｇ、６．３mmol）及び濃塩化水素水溶液（３．６ml）をその後加え、混合物を再び加熱した（３時間、６５℃）。標記化合物の大部分を冷却しながら沈殿させると、濾過ならびに水及びエタノールでの洗浄により純粋な形態で単離することができ、明黄色の固体を得た（０．９６ｇ、６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．５６（３Ｈ，ｄ）、４．８５（１Ｈ，ｍｑ）、７．０２（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２４５．８／２４８．０［Ｍ＋］
ｄ）５，８−ジクロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．７３ml、１１．７mmol）をアセトン（１２ml）中の５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（０．９６ｇ、３．９mmol）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した生成物（１．３１ｇ、８６％）を濾過により白色の固体として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．２９（３Ｈ，ｄ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｑ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０／２６３．０［Ｍ＋Ｈ+］。
ヨウ化メチル（０．７３ml、１１．７mmol）をアセトン（１２ml）中の５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（０．９６ｇ、３．９mmol）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した生成物（１．３１ｇ、８６％）を濾過により白色の固体として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．２９（３Ｈ，ｄ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｑ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０／２６３．０［Ｍ＋Ｈ+］。
ｅ）５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
５，８−ジクロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１１６mg、０．３０mmol）を水酸化アンモニウム（０．２２ml、Ｈ２Ｏ中２５％、３mmol）及びアセトニトリル（０．９ml）の混合物に懸濁し、マイクロ波オーブン中で１７０℃に加熱した（３０分）。反応を氷浴中で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ml）及び濃過酸化水素水溶液５〜６滴で処理した。僅かな水を加え、標記化合物（３６mg、５２％）を白色の固体として濾別した。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．０７（３Ｈ，ｄ）、４．５４（１Ｈ，ｍｑ）、５．９６（２Ｈ，ｂｓ）、６．５７（１Ｈ，ｂｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．１／２３２．０［Ｍ＋Ｈ+］。
５，８−ジクロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１１６mg、０．３０mmol）を水酸化アンモニウム（０．２２ml、Ｈ２Ｏ中２５％、３mmol）及びアセトニトリル（０．９ml）の混合物に懸濁し、マイクロ波オーブン中で１７０℃に加熱した（３０分）。反応を氷浴中で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ml）及び濃過酸化水素水溶液５〜６滴で処理した。僅かな水を加え、標記化合物（３６mg、５２％）を白色の固体として濾別した。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ １．０７（３Ｈ，ｄ）、４．５４（１Ｈ，ｍｑ）、５．９６（２Ｈ，ｂｓ）、６．５７（１Ｈ，ｂｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．１／２３２．０［Ｍ＋Ｈ+］。
実施例２４
シクロブチル−（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
シクロブチル−（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１／２８６．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例２３と同様に、シクロブチルアミンから調製した。
実施例２５
（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１／２９６．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例２３と同様に、２，２−ジフルオロエチルアミンから調製した。
実施例２６
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−フェネチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−フェネチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、フェネチルアミンから調製した。
実施例２７
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、３−フェニル−プロピルアミンから調製した。
実施例２８
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−メトキシ−エチルアミンから調製した。
実施例２９
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンから調製した。
実施例３０
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−エチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、エチルアミンから調製した。
実施例３１
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｃ−シクロプロピル−メチルアミンから調製した。
実施例３２
Ｎ−［２−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−［２−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−アセトアミドから調製した。
実施例３３
ブチル−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
ブチル−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、ブチルアミンから調製した。
実施例３４
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。
実施例３５
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから調製した。
実施例３６
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、３−メトキシ−プロピルアミンから調製した。
実施例３７
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソブチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−イソブチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、イソブチルアミンから調製した。
実施例３８
１−［３−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン
１−［３−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−プロピル］−ピロリジン−２−オン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンから調製した。
実施例３９
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、ヒスタミンから調製した。
実施例４０
１−［２−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−イミダゾリジン−２−オン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、１−（２−アミノ−エチル）−イミダゾリジン−２−オンから調製した。
実施例４１
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンから調製した。
実施例４２
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｃ−（１−エチル−ピロリジン−２−イル）−メチルアミンから調製した。
実施例４３
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ+］）を、実施例１と同様に、Ｃ−［１，４］ジオキサン−２−イル−メチルアミンから調製した。
Claims (9)
- 一般式Ｉ：
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されている−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、或いは−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−Ｎ−ジ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、アダマンチル、又は−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩又は互変異性体。 - Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
- その化合物が、
５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロブチル−アミン又は
（５−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。 - Ｒ1がクロロであり、Ｒ2がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
- その化合物が、
５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン、
シクロブチル−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
Ｎ−［２−（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ペンチル−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−アミン又は
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。 - うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、１種以上の請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
- うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
- うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食挙動障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用からの禁断症状、パーキンソン病、精神障害、又は胃腸障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
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